DE2926895A1 - Selen- oder tellurderivate von gallensaeuren und deren salzen - Google Patents

Selen- oder tellurderivate von gallensaeuren und deren salzen

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DE2926895A1 DE19792926895 DE2926895A DE2926895A1 DE 2926895 A1 DE2926895 A1 DE 2926895A1 DE 19792926895 DE19792926895 DE 19792926895 DE 2926895 A DE2926895 A DE 2926895A DE 2926895 A1 DE2926895 A1 DE 2926895A1
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Description

DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER R. F. MEYER-ROXLAU
DIPL.-ING. (1934-1974) D)PL-CHEM. DIPL.-ING.
-3-
8000 MÖNCHEN LUCItE-GRAHN-STRASSE
TELEFON: (0 89) 4729 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
28. Juni 1979 2124
THE RADIOCHEMICAL CENTRE LIMITED
White Lion Road, Amersham, Buckinghamshire, HP7 9LL,
England
Selen- oder Tellurderivate von Gallensäuren und
deren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf Selen- und Tellurderivate, insbesondere γ-Strahlen emittierende radioaktive Derivate von Gallensäuren und Gallensauresalzen. Solche Verbindungen sind wertvoll für die Prüfung von Körperfunktionen, insbesondere der Funktion des Dünndarms.
Gallensalze werden in der Leber aus Cholesterin aufgebaut, gelangen über Leber- und Gallengänge in den Intestinaltrakt, werden im Ileum absorbiert und kehren über das Pfortadersystem zur Leber zurück. Während des enterohepatischen Kreislaufs in einem normalen Menschen werden mehr als 95 % der Gallensalze, die in den Dünndarm gelangen, wieder absorbiert, der Rest gelangt in den Dickdarm und erscheint gegebenenfalls in den Faeces. Eine gestörte Funktion des Ileum, die durch eine Reihe pathologischer
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Zustände ausgelöst werden kann, kann zu mangelhafter Absorption von Gallensalzen führen. Eine Messung der Gallensalzabsorption durch den Darm würde daher eine nützliche Information liefern, die es möglich machen würde, den distalen Dünndarm als Quelle für gastrointestinale Störungen zu erkennen oder auszuschließen.
Gallensäuren können durch die folgende Formel dargestellt werden:
COOH
(D,
worin R1, R-, R-, und R. unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-Hydroxylgruppe sind und H5 entweder in α- oder in ß-Stellung steht.
Gallensalze sind Komplexverbindungen der obigen Gallensäuren mit Aminosäuren, insbesondere Glycin und Taurin.
14
14
Carboxyl- C-Cholsäure (1, R2 = H, R1 = R3 = R4 = a-OH, H5 ist ß-ständig) und ihr Taurin-Komplex wurden zur Untersuchung der Absorption von Gallensalzen im Darm sowohl von Tieren als auch von Menschen unter einer Reihe pathologischer Zustände, z.B. örtlicher Ileitis, Ileum-Resektion und induzierter Diarrhöe , verwendet. Die Untersuchungen erforderten die Messung der C-Radioaktivität in Faeces, Urin und Galle. Beim Atmungstest, wie von Fromm und Hofmann
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-X-
1 4
angegeben, wird Glycin-1-[ C]glycocholat zum Nachweis verstärkter bakterieller Aufspaltung der Gallensalze verwendet. Nach der Spaltung oder Entkomplexierung im Dünndarm als Ergebnis überstarken Bakterienwachstums oder im Grimmdarm nach gestörter Gallensalzabsorption wird das freigesetzte Glycin in den Stoffwechsel einbezogen, absorbiert und
14
teilweise als CO9 ausgeatmet. Im Falle gestörter Gallen-
14 salzabsorption erscheint ein Teil der C-Radioaktivität in den Faeces. Eine C—Fäkalmessung ist wesentlich für die vollständige Auswertung des diagnostischen Bereichs des Atmungstests. Bei der Diagnose gestörter Gallensäureadsorption ist der Schilling-Test unter Anwendung markierten Cyano-cobalamins mit Intrinsic-Faktor häufig hilfreich, er selbst kann aber nicht zwischen übermäßigem Bakterien-, wachstum und gestörter Ileum-Funktion unterscheiden.
Die deutschen OffenlegungsSchriften 28 00 781.0 und 28 00 780.9 beziehen sich auf Selen- und Tellurderivate von Gallensäuren und Gallensalzen und auf ihre Verwendung bei der Untersuchung von Körperfunktionen, insbesondere der Funktion des Dünndarms.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte Selen- und Tellurderivate von Homocholsäure, die, wie sich herausgestellt hat, hervorragende und unerwartet gute Eigenschaften für diesen Zweck haben.
Die Erfindung führt zu Verbindungen der Formel (II)
HO
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worin X Se oder Te,
ζ 0 oder 1 und
R OH oder ein Rest ist, der aus der Entfernung eines Wasserstoffatoms aus der Aminogruppe einer Aminosäure hervorgeht.
Bevorzugt ist X Se, ζ ist 0 und R ist OH oder der aus Glycin oder Taurin stammende Rest. Die Erfindung umfaßt die nichtradioaktiven Verbindungen und auch die mit radioaktiven Isotopen von Selen und Tellur, z.B. Selen-75 und Tellur-123m, markierten Verbindungen. Die nicht-radioaktiven Verbindungen sind brauchbare Hilfsmittel zur Bestimmung der Eigenschaften der radioaktiven Verbindungen.
Die Herstellung der Verbindungen ist in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Tellurderivate können nach bereits in den deutschen Offenlegungsschriften 28 00 781.0 und 28 00 780.9 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die folgenden Verwendungen für die erfindungsgemäßen radioaktiven Derivate kommen in Betracht:
1) Zum Nachweis gestörter Funktion des enterohepatischen Kreislauf oder eines Teils hiervon, z.B. des Gedärms, der Leber oder Gallenblase, entweder durch Messung der Körper- oder Geweberadioaktivität oder durch Sichtbarmachung eines bestimmten Organs nach entweder oraler oder intravenöser Verabreichung der markierten Seleno- oder Telluro-Gallensäure. Diese Verwendung umfaßt die Untersuchung der Dünndarmabsorption und der Leberfunktion.
2) Zur Erkennung und quantitativen Erfassung des Gallenrückflusses vom Zwölffingerdarm in den Magen bei der Untersuchung von Gastritis.
3) Zur Messung der insgesamt umlaufenden Gallensäuremenge nach einer Isotopen-Verdünnungsmethode unter Anwendung
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ORIGINAL INSPECTED
■/■
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einer markierten Selenogallensäure. Diese Information kann beim Zumessen der Dosis, beim Auflösen von Cholesteringallensteinen mit Chenodesoxycholsäure von Wert sein.
Die erfindungsgemäßen radioaktiven Derivate können bequem für orale Verabreichung als Lösung oder in Form von Kapseln, für intravenöse Verabreichung als Sterillösung in Wasser oder isotonischer Salzlösung oder in Wasser/Alkohol-Gemisch zusammengestellt v/erden.
Beispiel 1
Herstellung von 3α,7α,12a-Trihydroxy-22-(carboxymethyl-[ Se]-seleno)-23,24-bis-nor-5ß-cholan (23-Selena-25-homocholsäure-75Se)
1) 3a,7ct,12a-Triacetoxy-22-jod-23,24-bis-nor-5ß-cholan
3cx,7a,12a-Triacetoxy-24-nor-5ß-cholansäure (4,1 g, hergestellt aus Methylcholat durch Barbier-Wieland-Abbau, vgl. z.B. Organic Synthesis, Band 24, 38-43; T. Shimizu und T. Kazuno, Z. physical. Chem, Z44, 167 (1936)) in trockenem Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) wurde mit trockenem, pulverförmigem Bleitetraacetat (4,1 g) behandelt und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde mit einer 275 W-IR-Atlaslampe bestrahlt, und eine Lösung von Jod (2,25 g) in trockenem Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurde portionsweise über 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bestrahlt und eine weitere Stunde gerührt und dann abkühlen gelassen. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde nacheinander mit 5%iger Natrxumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels hinterließ ein öl, das in Äthylacetat/Hexan (1/3) gelöst wurde. Die Lösung wurde auf eine mit Kieselgel 60 (150 g, entsprechend einer lichten Maschenweite von
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62 bis 210 μΐη bzw. 230 bis 70 mesh) hergestellte Säule gebracht und das Produkt durch Eluieren mit Äthylacetat/Hexan (1/3) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, um 3a,7a, 12a-Triacetoxy-22-jod-23,24-bis-nor-53-cholan (1,9 g) als festen Schaum zu ergeben, der nicht kristallisiert werden konnte.
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F354; Chloroform) : einzige Komponente Rf 0,80.
IR-Spektrum ν max: 2940, 2870, 1737, 1450, 1380, 1368, 1245,
1023 cm"1.
NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3)
T1 4,93 (1Η,S,C12-Proton) ;Τ 5,07 (1Η,S,C7-PrOtOn) ; T 5,40 (1H,m,C3-PrOtOn); f 6,73 (2H,m,C22-pr°tonen); T 7,87 -r7,94 (9H,3S,3-,7-ono 12-acetat-Protonen) ; τ 9,07 (6H,S (mit geringer Aufspaltung) ,C1. ,,-Protonen + C2.|-Protonen) ; T 9,22 (3H,S,C1Q-Protonen) .
2. 23-Selena-25-homocholsäure- Se
Rotes Se wurde durch Einleiten von Schwefeldioxid in eine Lösung von Natriumselenit (17 mg) in Wasser (2 ml) und konzentrierter Salzsäure (4 ml) mit Natriumselenit- Se (10,4 mCi, 1,0 mg Selen) ausgefällt. Die Fällung wurde abzentrifugiert, gründlich mit entionisiertem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet. Rotes 75Se (7,4 mg, 0,094 mA, 8,8 mCi) wurde in Äthanol (2 ml) suspendiert, und Kaliumcyanid (6,2 mg, 0,095 mMol) wurde zugegeben; das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann war vollständige Lösung eingetreten. Äthylbromacetat (10,5 μΐ) wurde der Lösung bei 00C zugesetzt, und es wurde 1,5 h gerührt.
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3a,7a,12a-Triacetoxy-22-jod-23,24-bis-nor-53-cholan (57 mg, 0,095 mMol) in Äthanol (1 ml) wurde zu Natriumborhydrid (9 mg) in Äthanol (1 ml) gegeben« Das Reakionsgemisch wurde in Eis gekühlt, und die äthanolische Lösung von Äthylselenocyanatoacetat- Se wurde über 10 min zugegeben. Es wurde weitere 2 h gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur stieg. Aceton (1 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Chloroform (2 ml) wurde zum Rückstand gegeben, unlösliches Material wurde abfiltriert und die Lösung auf eine kleine Menge eingeengt. Das Produkt wurde präparativ-chromatographisch isoliert (Anachem Kieselgel GF, 1 mm; Äthylacetat, Hexan 1:2). Die radioaktive Hauptkomponente, Rf 0,36, wurde autoradiographisch lokalisiert, von der Platte entfernt und in Äthylacetat extrahiert (3x4 ml). Ausbeute an Äthyl-3a,7a,12a-triacetoxy-23-selena-25-homo-5ß-cholanat-75Se 5,1 mCi.
IR-Spektrum
ν max: 2935, 2860, 1736, 1460, 1440, 1374, 1362, 1245, 1103, 1023 cm"1.
Die Lösung wurde verdampft, und Natriumhydroxid (200 mg) in Äthanol (5 ml) und Wasser (2 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt, 2,5 h auf Rückfluß erwärmt und 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wurde in Wasser (2 ml) gelöst und die Lösung durch Zusatz konzentrier ter Salzsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand in etwas Methanol gelöst und das Produkt präparativ-chomatographisch (Anachem Kieselgel GF, 1 mm; Chloroform/Methanol 3:1) isoliert.
Die verlangte Bande, Rf 0,33, wurde autoradiographisch lokalisiert; sie wurde von der Platte entfernt und das
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Produkt durch Extraktion in Methanol isoliert. Verdampfen
des Lösungsmittels lieferte 23-Selena-25-homocholsäure-75Se (3,0 mCi, 34 %).
DünnSchichtchromatographie (Merck Kieselgel 60
a) Chloroform/Methanol 3:1; Hauptkomponente (93 %) Rf 0,42.
b) Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:2:1,5; Hauptkomponen te (97 %) Rf 0,76.
IR-Spektrum
ν max: 3400, 2920, 2860, 1708, 1380, 1263, 1104, 1025 cm"1
3. Äthyl-3a,7a,12a-Triacetoxy-23-selena-25-homo-5ß-cholanat und 23-Selena-25-homocholsäure
Nicht-radioaktives Äthyl-3a,7a,12a-triacetoxy-23-selena-25-homo-5ß-cholanat und 23-Selena-25-homocholsäure wurden nach dem unter 2) beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Mengen der verwendeten Reagentien waren wie folgt:
Äthylselenocyanatoacetat (105 mg) in 1,5 ml Äthanol; Natriumborhydrid (36 mg); 3a,7a,12a-Triacetoxy-22-jod-23,24-bis-nor-5ß-cholan (305 mg); Äthanol (10 ml). Ausbeute an
Äthyl-3a,7a,12a-triacetoxy-23-selena-25-homo-5ß-cholanat
215 mg.
Rohes Äthyl-3a,7a,12a-triacetoxy-23-selena-25-homo-5ßcholanat (ca. 1,4 g) wurde säulenchromatographisch an
Merck Kieselgel 60 (62 bis 210 μπι bzw. 70 bis 230 mesh)
mit Äthylacetat/Hexan 2:5 als Elutionsmittel gereinigt.
Ein Teil des gereinigten Produkts wurde zweimal aus Hexan,
das einige wenige Tropfen Benzol enthielt, umkristallisiert und lieferte ein feinkristallines Produkt, Schmp. 118-119°C.
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Elementaranalyse:
ber. für C32H50OgSe: 59,89 % C; 7,85 % H; 19,95 % O;
gef.: 59,9 % C; 7,72 % H; 19,85 % 0.
IR-Spektrum:
ν max: 2940, 2865, 1738, 1470, 1445, 1380, 1368, 1250, 1025 cm"1.
NMR (220 MHz, CDCl3)
T 4,90 (1H; S,C12-Proton);T 5,06 (1H,S,C7-PrOtOn); T 5,39 (1H,m,C3-PrOtOn);T5,81 (2H,q,Äthyl-CH2);
T 6,87 (2H,S,C24-Protonen) ; Γ 7,04 ιιηάΓ7,38 (2Η, 2q,C22-Protonen) , Τ7,83, ΐ"7,88, T 7,94 (9H,3S,3-, 7- und 12-Acetat-Protonen); r 8,72 (3H,t,Äthyl-CH3);f9,02 (3H,d,C21-Protonen) ; T 9,08 (3H,S, C.Q-Protonen);T9,24 (3H, S, C .^-Protonen).
Äthyl-3a,7a,12a-triacetoxy-23-selena-25-homo-5ß-cholanat (215 mg) wurde wie unter 2) beschrieben hydrolysiert. Das Produkt wurde präparativ-chromatographisch (2 Anachem Kieselgelplatten, 1 mm; Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:2:1,5) gereinigt. Die gewünschte Bande wurde von der Platte entfernt und das Produkt in Methanol extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 23-Selena-25-homocholsäure (105 mg).
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 ^54)
a) Chloroform/Methanol 4:1; einzige Komponente Rf 0,31, entspricht 23-Selena-25-homocholsäure- Se.
b) Äthylacetat/Hexan/Essigsäure 10:5:4; einzige Komponen-
75 te Rf 0,3, entspricht 23-Selena-25-homocholsäure- Se.
IR-Spektrum:
ν max: 3430, 2925, 2855, 1700, 1374, 1255, 1072, 1038, 910, 852 cm"1.
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2926835
NMR-Spektrum (220 MHz, C5D5N)
T 1,26,Τ 2,40, T 2,77 (Lösungsmittel-Peaks);r 5,76 (1H,S,C12-Proton); r 5,90 (1H,S,C7-Proton);T6,23 (1H,m,C3-PrOtOn);T6,49 (2H,S,C24-Protonen); Γ8,58 (3H,d,C21-Protonen);T 9,00 (3H,S,C19-Protonen); T9,19 (3H,S,C18-Protonen) .
4. Tauro-23-selena-25-homocholsäure- Se
Eine Lösung von 23-Selena-25-homocholsäure- Se (0,97 mCi, 9,2 μΜοΙ) in Methanol wurde zur Trockne eingedampft. Trockenes Dimethylformamid (200 μΐ) und N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxydihydrochinolin (3,6 mg) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Taurin (1,3 mg) wurde mit Dimethylformamid (90 μΐ) behandelt, das trockenes Triäthylamin (1,8 μΐ) enthielt, und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung der selenierten Gallensäure wurde zu dem Taurin gegeben, zweimal 100 μΐ trockenes Dimethylformamid wurden verwendet, .um die Zugabe zu vervollständigen, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 90 bis 95° gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, Methanol wurde dem Rückstand zugesetzt, die Lösung wurde filtriert, durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure angesäuert und eingeengt. Das Produkt wurde präparativchromatographisch (Anachem Kieselgel GF, 1mm, Chloroform/-Methanol2:1) gereinigt. Die gewünschte Bande wurde autoradiographisch lokalisiert (Rf 0,3), von der Platte entfernt, und das Produkt wurde in Methanol extrahiert. Ausbeute an Tauro-23-selena-25-homocholsäure 0,64 mCi. DünnSchichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254^
a) n-Butanol/Wasser/Essigsäure 60:25:15; Hauptkomponente (96 %) Rf 0,53 (vgl. 23-Selena-25-homocholsäure Rf 0,88).
b) Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:2:2; Hauptkomponente Rf 0,05 (vgl. 23-Selena-25-homocholsäure Rf 0,93).
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2928895
IR-Spektrum
ν max: 3430, 2940, 2870, 1638, 1545, 1450, 1387, 1210, 1045 cm"1.
5. Tauro-23-selena-25-homocholsäure
Taurin (28,4 mg) wurde in der Mindestmenge an entionisiertem Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert. Trockenes Dimethylformamid (490 μΐ), das (37 μΐ) Triethylamin enthielt, wurde zum Taurin gegeben und die Aufschlämmung 20 min gerührt. 23-Selena-25-homocholsäure (100 mg) wurde in trockenem Dimethylformamid (1,1 ml) gelöst, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxydihydrochinolin (71,1 mg) wurde zugesetzt, und nach 15 min Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung in den das Taurin enthaltenden Kolben überführt. Eine weitere Dimethylformamidmenge (200 μΐ) wurde zum Waschen des Kolbens und zur vollständigen Überführung verwendet. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 90-950C und weitere 20 min beim Abkühlen gerührt. Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe konzentrierter Salzsäure angesäuert und über Nacht stehen gelassen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Mindestvolumen Methanol gelöst, und die Lösung auf eine präparative Dünnschichtchromatographie-Kieselgelplatte (Anachem 1 mm) gebracht, die in Chloroform/-Methanol 2:1 entwickelt wurde. Die gewünschte Bande wurde unter UV-Licht lokalisiert, von der Platte entfernt und das Produkt in Methanol extrahiert. Die methanolische Lösung wurde zur Trockne eingeengt, Chloroform (12 ml) und Methanol (3 ml) wurden zugesetzt, die Lösung wurde zum Entfernen von Kieselgelteilchen filtriert und zur Trockne eingeengt. Schließlich wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung durch ein 0,45 um-Filter (Millipore Millex) filtriert und lyophilisiert, um Tauro-23-selena-25-homocholsäure (78 mg) als weißes Pulver zu ergeben.
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IR-Spektrum
ν max: 3410, 2910, 2845, 1645, 1535, 1450, 1372,
1190, 1072, 1044, 976, 909 cm"1. NMR-Spektrum (220 MHz, D2O):
r5,97 (1H,S,12ß-H), r 6,09 (1Η, S, 7&-Η), r 6,38 (2Η, t, -CH2SO3H), r 6,49 (1H, breit S, 3B-H), τ 6,74 (2Η, S C24H), T 6,87 (2Η, t, -CH2CH2SO3H); tr 7,06 und 7,38 (2H, d+t, C22H),r8,87 (3H, d, C21 H), r 9,09 (3H, S, C19H) ,f 9,29 (3Η, S, C18H).
Beispiel 2
Herstellung von Glyco-23-selena-25-homocholsäure
1. Äthyl-23-selena-25-homocholylglycinat
Äthylglycinat-Hydrochlorid (19,5 mg, 0,14 mMol) wurde in trockenem Äthylacetat (1 ml) suspendiert, und Triäthylamin (19,8 μΐ) wurde zugesetzt. Die Suspension wurde 30 min gerührt. 23-Selena-25-homocholsäure (48,2 mg, 0,10 mMol) wurde in trockenem Äthylacetat (3 ml) gelöst, und N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxydihydrochinolin (34,2 mg, 0,14 mMol) wurde zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in einen Kolben überführt, der Äthylglycinat enthielt, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt und unter Rückfluß auf einem Wasserbad 6,5h erwärmt. Nach Stehen über Nacht -wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, Äthylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Äthylacetat (5 ml) extrahiert, und die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden nacheinander mit 0,5 m Natriumhydroxidlösung (10 ml), Wasser (10 ml), 0,5 m Salzsäurelösung (2x10 ml) und schließlich mit Wasser (2x10 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels hinterließ
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einen Rückstand von &thyl-23-selena-25-homocholylglycinat (40 mg) .
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F354; Chloroform/Methanol 10/1):
Produkt Rf 0,53, vgl. 23-Selena-25-homocholsäure Rf 0,03.
IR-Spektrum
ν max - 3380, 2935, 2865, 1740, 1655, 1530, 1470, 1380, 1206, 1080, 1030 cm"1.
2. Glyco-23-selena-25-homocholsäure
Äthyl-23-selena-25-homocholylglycinat (40 mg) in Äthanol (2 ml) wurde auf einem Warmwasserbad auf Rückfluß erwärmt, und 10%ige wässrige Kaliumcarbonatlösung (2 ml) wurde zugesetzt. Nach 15 min wurde die Lösung gekühlt und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde durch Zusatz von 0,5 in Salzsäurelösung angesäuert. Der Niederschlag wurde abzentrifugiert, einmal mit 0,5 m Salzsäurelösung gewaschen und im Vakuum getrocknet, um Glyco-23-selena-25-homocholsäure (25,4 mg) zu liefern.
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254^
a) n-Butanol/Wasser/Essigsäure 60:25:15: Glyco-23-selena-25-homocholsäure, Rf 0,76; vgl. 23-Selena-25-homocholsäure, Rf 0,88, und Glycocholsäure, Rf 0,69.
b) Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure -7:5:5:Glyco-23-selena-25-homocholsäure, Rf 0,70, vgl. 23-Selena-25-homocholsäure, Rf 0,89, und Glycocholsäure, Rf 0,46.
NMR-Spektrum, (220 MHz, D3O mit NaOD):r 5,97 (1H, S, 123H), f6,09 (1H, S,7ßH),r6,22 (2H, S, NH CH2CO2H) ,T 6 ,51 (1H, breit,S, 33H) , T 6,83 (1H,S ,C34H) , T 7 ,04 undT7,34 (2H,m,C22H) ,Γ 8,86 (3H, S ,C31H) , T 9 ,09 (3H,S,C19H), r 9,28 (3H,S C18H).
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X/ 2326895.
/IG
Beispiel 3
Herstellung von Glyco-23-selena-25-homochol-säure- Se
Die Synthese erfolgte, wie für das nicht-radioaktive Material beschrieben, unter Verwendung von Äthylglycinat-Hydrochlorid (1,3 mg, 9,3 μΜοΙ), Äthylacetat (70 μΐ), Triäthylamin (1,35 μΐ) , 23-[75Se]selena-25-homocholsäure (1,06 mCi, 6,6 μΜοΙ) , MDQ (2,3 mg) und Äthylacetat (200 μΐ). Nach 6-stündigem Erwärmen unter Rückfluß konnte das Reaktionsgemisch 88 h bei Raumtemperatur stehen. Es wurde wie zuvor beschrieben behandelt und ergab eine Lösung von Äthyl^S-selena^S-homocholylglycinat- Se (4,26 μΟΙ) in Äthylacetat. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt mit 10%iger Kaliumcarbonatlösung (2 ml) in Äthanol (2 ml) hydrolysiert. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst; die wässrige Lösung wurde mit 0,5 m Salzsäurelösung angesäuert und lyophilisiert. Der Rückstand wurde mit Aceton (4 ml) extrahiert, die Lösung wurde von unlöslichen organi schen Salzen abfiltriert und auf eine kleine Menge eingeengt. Sie wurde auf eine Kieselgelplatte (Merck Kieselgel 60 F554' 2 ™' gebracht, die mit Methylenchlorid/-Aceton/Essigsäure 7:5:5 entwickelt wurde. Die radioaktive Hauptbande wurde autoradiographisch lokalisiert, und das Produkt wurde durch Auswaschen des Kieselgels mit Aceton/-Essigsäure 2:1 isoliert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Aceton (5 ml) gelöst und die Lösung filtriert. Ausbeute an Glyco-23-selena-25-homocholsäure-Se 120 μθί.
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254^ a) Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:5:5 zeigte eine einzige Komponente, Rf 0,74, entsprechend dem nichtradioaktiven Standard; vgl. Glycocholsäure, Rf 0,47,
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und 23-Selena-25-homocholsäure, Rf 0,89, im selben System.
b) n-Butanol/Essigsäure/Wasser 60:15:25 zeigte eine einzige Komponente, Rf 0,78, entsprechend dem nicht-radioaktiven Standard; vgl. Glycocholsäure, Rf 0,70, und 23-Selena-25-homocholsäure, Rf 0,88 im selben System.
Beispiel 4
75
Herstellung von Tauro-23-[ Se]selena-25-homochoIsäureselenoxid
Tauro-23-[ Se] selena-25-homocholsäure (480 [iCl, 8 μΜοΙ) in Methanol (1,5 ml) wurde mit einer Teilmenge (40 μΐ) einer Lösung behandelt, die aus 29 gew./vol.-%iger Wasserstoffperoxidlösung (100 Ul) und entionisiertem Wasser (900 μΐ) hergestellt war, und das Reaktionsgemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Analytische Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 6Ö Fp54) zeigte die Produktbildung.
n-Butanol/Wasser/Essigsäure 60:25:15 -SelenoxidjRf 0,74, Selenid Rf 0,55
Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser 65:20:10:5 - Selenoxid, Rf 0,88, Selenid, Rf 0,41
Chloroform/Methanol 2:1 - Selenoxid, Rf 0,28, Selenid, Rf 0,40 Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:5:5 - Selenoxid, Rf 0,21,'Selenid, Rf 0,08.
Die Lösung wurde zu einer kleinen Menge konzentriert und das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert (Anachem 1 mm Kieselgel - Methylenchlorid/-Aceton/Essigsäure 1:1:1). Die gewünschte Bande wurde autoradiographisch lokalisiert; sie wurde von der Platte entfernt und das Produkt (160 μθί) durch Waschen des Kieselgels mit Methanol isoliert.
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Biologische Auswertung
A Untersuchungen zur Verteilung im Gewebe
Untersuchungen zur Verteilung im Gewebe von Ratten 10 Tage nach oraler Verabreichung von 23-[ Se]Selena-25-homocholsäure und ihrem Taurinkomplex zeigen, daß diese beiden Verbindungen in den Faeces zu mehr als 95 % ausgeschieden werden und die Retention im Körper 2,5 % oder weniger ist.
B Ganzkörper-Exkretionsuntersuchungen
Jeweils etwa 10-15 μθί 23-[ Se]Selena-25-homocholsäure und ihres Taurinkomplexes wurden Ratten über ein in den Verdauungstrakt gestecktes Rohr verabreicht. Ganzkörperzählungen wurden sofort mit Hilfe eines kleinen Ganzkörperzählers ermittelt, und die Messungen wurden in Zeitabständen über die nächsten 10 Tage wiederholt. Ein Ganzkörper-Standard ermöglichte Korrekturen zum radioaktiven Zerfall und zu Schwankungen der Zählerleistung. Halblogarithmische Diagramme der Retention der Aktivität gegen die Zeit wurden erstellt.
Im Falle von 23-[ Se]Selena-25-homocholsäure zeigte das Diagramm eine Hauptkomponente mit über 98 % an, für die die Ausscheidungszeit der Hälfte der Aktivität 1,2 Tage betrug.
75
Für Tauro-23-[ Se]selena-25-homocholsäure wurde ein lineares Diagramm erhalten, was eine einzige Komponente anzeigt, deren halbe Aktivität in 1,8 Tagen ausgeschieden wurde, ein
14 Ergebnis, das gut mit den in der Literatur für C-markierte Gallensäuren berichteten Ergebnissen übereinstimmt. Von den Selenogallensäuren ähnelt Tauro-23[ Se]selena-25-homocholsäure am meisten den natürlichen Gallensäuren in deren Ausscheidungsmuster bei Ratten.
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C Gallenausscheidung
14 75
Ein Gemisch aus [ C]-Cholsäure entweder mit 23-[ Se]Selena-25-homocholsäure oder ihrem Taurinkomplex wurde Gallenfistel-Ratten oral verabreicht, und Galle wurde 24 h
14 75 quantitativ aufgefangen. Die C- und Se-Radioaktivität wurde sowohl in den verabreichten markierten Gallensäuren als auch in der gesammelten Gallenprobe gemessen, so daß
das Verhältnis berechnet werden konn-
_ 1C/ Se verabreicht
te. Für 23-[ Se]Selena-25-homocholsäure betrug dieses Verhältnis 0,85 und für ihren Taurinkomplex 1,23. Diese Zahlen zeigen, daß die Darm-Absorptionsleistung für diese beiden Selenogallensäuren sehr ähnlich der für Cholsäure und besser ist als bei den in den vorerwähnten deutschen Offenlegungsschriften 28 00 781 und 28 00 780 offenbarten Verbindungen.
Die Gallenabsonderung in Ratten nach intravenöser Verabreichung von 23-[ 5Se]Selena-25-homocholsäure und ihrem Taurinkomplex wurde ebenfalls untersucht. Beide Verbindungen wurden rasch und nahezu vollständig in der Galle ausgeschieden, wobei die
75 Ausscheidungseigenschaften für Tauro-23-[ Se]selena-25-homocholsäure andeutet, daß sie ein ausgezeichnetes Leberfunktionsmittel ist; die maximale Konzentration in der Galle, ausgedrückt in % Dosis/g, war höher als für 111Tc^E-HIDA (1500 % gegenüber 600 %), und 99,3 % der Dosis wurden innerhalb 2 h in die Galle ausgeschieden.
D Stabilität gegenüber Darmbakterien
Der Transport von Gallensäuren durch den Darm kann sowohl durch passive Diffusion als auch durch aktiven Transport erfolgen. Der passive Diffusionsprozeß findet über die ganze Länge des Darms statt, während der aktive Transport, der Hauptprozeß,auf das Ileum und noch mehr auf das distale Ileum
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beschränkt ist. Der auf die passive, nicht-ionische Diffusion zurückgehende Anteil kann erheblich sein und hängt von den pK -Werten der Gallensäuren ab, die für Taurin-Komplexe etwa 2 und für freie Gallensäuren etwa 6 sind. Bei dem in der Darmröhre herrschenden pH-Wert werden freie Gallensäuren rasch durch diesen passiven Prozeß absorbiert, Taurinkomplexe aber vernachlässigbar. Zur Aufrechterhaltung der Spezifität der Taurinkomplexe für den aktiven Transport durch das Ileum ist Stabilität gegen Entkomplexierung durch Darmbakterien offenbar ein wichtiger Faktor. Die
14 Hydrolysegeschwindigkeiten sowohl von [ C]-Taurocholsäure und Tauro-23-[ Se]selena-25-homocholsäure durch Cholylglycinhydrolase (aus Clostridium perfringens stammend) wurden miteinander verglichen, indem beide Verbindungen mit dem Enzym unter identischen Reaktionsbedingungen inku-
14
biert wurden. Während [ C]Taurocholsäure mehr als 50 % Entkomplexierung innerhalb 2 h erfuhr, waren dies für Tauro-23 [ Se]selena-25-homocholsäi:re innerhalb 24 h nur 8 %, wobei bis zu 43 h keine weitere Umwandlung mehr in Erscheinung trat. Diese spezielle Selenogallensäure ist damit sehr viel beständiger gegenüber enzymatischer Entkomplexierung als der natürliche Gallensäurekomplex.
E Klinische Auswertung
1. Ein Gemisch von [ C]Cholsäure und Tauro-23-[ Se]selena-25-homocholsäure wurde zwei Patienten oral verabreicht, die mit T-Röhren nach Cholecystektomie versehen waren,
so daß direkte Gallenprobennahme und die Messung des Verhältnisses möglich war.
C/ Se verabreicht
Die für dieses Verhältnis erhaltenen Werte 1,2 und 1,07, sind dem für dieses Verhältnis in Ratten erhaltenen sehr ähnlich und zeigen an, daß beim Menschen diese Selenogallensäure aus dem Darm absorbiert, zur Leber transportiert und in die Galle mit gleicher Gesamtleistung wie die natür-
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liehe Gallensäure ausgeschieden wird.
Die Absonderung von Tauro-23-[ Se]selena-25-homocholsäure wurde in 10 normalen Personen nach oraler Verabreichung von etwa 10 μΟΐ durch Messen der Körper-Radioaktivität in einem Ganzkörperzähler unmittelbar nach Verabreichung und anschließend in Zeitintervallen über 50 Tage untersucht. Der Bereich der Werte für die Zeiten der Ausscheidung von 50 % dieser Selenogallensäure
14 (2,6 bis 7,2 Tage) ist ähnlich dem, wie er für [ C]-
14
Taurocholsäure und [ C]Cholsäuren in der Literatur berichtet wird. Offenbar wird beim Menschen wie bei Ratten Tauro-23-[ Se]selena-25-homocholsäure aus dem Dünndarm absorbiert und in den enterohepatisehen Kreislauf in sehr ähnlicher Weise wie bei natürlichen Gallensalzen eingeführt. Ein Patient, der eine totale Ileum-Resektion erlitten hatte, erhielt oral etwa 10 μθί Tauro-23-[ Se]-selena-25-homocholsäure (dieser Patient war der Patient, der als Patient (3) in der DE-OS 28 00 780 bezeichnet worden war). Dann wurde unmittelbar nach Verabreichung der Selenogallensäure und nochmal 8 Tage später die Körper-Radioaktivität in einem Ganzkörperzähler gemessen. Ganzkörper-Retention von Se-Radioaktivität nach 8 Tagen war nur 0,15 % der ursprünglich verabreichten Dosis, verglichen mit mindestens 13 % für die 10 Personen nach ähnlichem Zeitablauf. Daher bietet Tauro-23-[ Se]-selena-25-homocholsäure einen hohen Grad an Unterscheidung zwischen normalen und Patienten mit Ileum-Resektion.
Unter Verwendung von 23[ Se]-Selena-25-homodesoxycholsäure erhaltene Vergleichsergebnisse waren 31 und 27 % für normale Patienten und 7,5 % für den Patienten mit Ileum-Resektion, ein geringerer Unterscheidungsgrad.
909884/0 722 ORiGiNAL INSPECTED

Claims (7)

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel II
2124
worin X Se oder Te, ζ 0 oder 1 und
R OH oder ein aus der Entfernung eines Wasserstofdiatoms aus der Amxnogruppe einer Aminosäure stammender Rest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Se ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin ζ 0 ist.
90988A/072 2
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R OH oder der aus Glycin oder Taurin stammende Rest ist.
5. 23-[ Se]Selena-25-homocholsäure.
6. Tauro-23-[ Se]selena-25-homocholsäure.
7. Glyco-23-[ Se]selena-25-homocholsäure.
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