CN113766952B - 放射性药品的制造方法及放射性药品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种在制造时及制造后维持保持了化学结构及放射性的放射性化合物且能够维持能够应用放射性药品的期间的放射性药品的制造方法及放射性药品。含有包含放射性二氨硫脲铜络合物的放射性成分的放射性药品的制造方法包括：稳定工序，对含有所述放射性成分的溶液添加包含选自包括抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、甘露醇及丁基羟基茴香醚的组中的至少一种化合物的稳定剂；及过滤工序，通过无菌过滤器过滤包含所述放射性成分或其前体的溶液，在所述放射性药品中，所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为200MBq/mL以上。

Description

放射性药品的制造方法及放射性药品
技术领域
本发明涉及一种放射性药品及其制造方法。
背景技术
一直以来，放射性二氨硫脲铜络合物被认为是低氧部位或线粒体功能障碍的诊断剂，进行着向体内给药的研究(例如，专利文献1)。
另一方面，癌是日本位列第一的死亡原因，疑难癌没有有效的治疗方法。目前为止，已报道在大多数疑难癌中，肿瘤内处于低氧状态关系到对放射线或抗癌剂的抵抗性。其中，已知在所述放射性铜络合物化合物中，放射性二乙酰基-双(N4-甲基氨硫脲)铜络合物(以下，还称为“Cu-ATSM”。)，例如64Cu-ATSM聚集于肿瘤内的低氧环境并释放适于肿瘤治疗的β线或俄歇电子，因此对疑难癌具有较高治疗效果，而且进行还实际应用为癌症治疗药的研究。
例如，在由本发明人等撰写的专利文献2中，公开有一种放射性药品及药品试剂盒，其特征在于所述放射性药品用于与螯合剂同时给药并含有Cu-ATSM，所述螯合剂含有最大构象数为2以上且4以下的多齿配体。该技术通过将Cu-ATSM用作包括治疗目的的放射性药品，并将放射性二氨硫脲铜络合物与特定的螯合剂同时使用，能够促进肝脏排出放射能，因此是在放射性二氨硫脲铜络合物的给药时欲降低对肝脏的辐射暴露的技术。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平8-245425号公报
专利文献2：日本专利第6085810号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
放射性药品需要在规定时间内在体内释放高品质且足够强度和足够量的β线或俄歇电子，以发挥治疗癌的效能。因此，放射性药品期望以比用作现有诊断剂的放射能浓度即100MBq/mL以下更高的浓度的至少以200MBq/mL配制。在处理放射能浓度如此高的药品时，为了充分确保配制中的安全性及效率性，必须尽可能安全地制造且以高回收率制造。
并且，放射性物质的放射能随时间的经过减少，但另一方面存在放射性标记化合物因放射线的影响而改性的情况。Cu-ATSM因放射线分解而在水溶液中不稳定，64Cu-ATSM例如存在需要在制造后立即使用而无法储存的问题。然而，作为制造过程及制造后的保存条件，要求64Cu-ATSM能够以不改性且高放射能浓度的状态应用于医疗设施的期间、其品质即放射化学纯度的维持。
对放射性药品要求能够充分兼顾保持放射性标记有效成分的放射能浓度的状态的制造时的高回收率及制造时和制造后维持所述有效成分的放射能浓度的制造技术。
本发明鉴于上述情况而完成，其目的在于提供一种在制造时及制造后维持保持了化学结构及放射性的放射性化合物且能够维持能够应用放射性药品的期间的放射性药品的制造方法及放射性药品。
用于解决技术课题的手段
为了解决上述课题，本发明具有以下方案。
[1]一种放射性药品的制造方法，所述放射性药品含有包含由下述通式(1)表示的放射性二氨硫脲铜络合物的放射性成分，所述制造方法包括：
稳定工序，对含有所述放射性成分的溶液添加包含选自包括抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、甘露醇及丁基羟基茴香醚的组中的至少一种化合物的稳定剂；及
过滤工序，通过无菌过滤器过滤包含所述放射性成分或其前体的溶液，
在所述放射性药品中，所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为200MBq/mL以上，
[化学式1]
式中，R1、R2、R3及R4分别独立地表示氢原子、烷基或烷氧基，Cu表示铜的放射性同位素。
[2]如[1]所述的放射性药品的制造方法，其中，在所述过滤工序中使用将亲水性PVDF作为构成材料的过滤器来作为所述无菌过滤器。
[3]如[1]或[2]所述的放射性药品的制造方法，其中，在所述稳定工序中，所述稳定剂包含选自包括抗坏血酸、抗坏血酸钠及甘露醇的组中的至少一种化合物。
[4]如[1]至[3]中任一项所述的放射性药品的制造方法，其中，在所述放射性药品中，所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为1GBq/mL以上。
[5]一种放射性药品，其含有包含由下述通式(1)表示的放射性二氨硫脲铜络合物的放射性成分，
所述放射性药品含有包含选自包括抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、甘露醇及丁基羟基茴香醚的组中的至少一种化合物的稳定剂，
所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为200MBq/mL以上，
[化学式2]
式中，R1、R2、R3及R4分别独立地表示氢原子、烷基或烷氧基，Cu表示铜的放射性同位素。
[6]如[5]所述的放射性药品，其中，所述稳定剂包含选自包括抗坏血酸、抗坏血酸钠及甘露醇的组中的至少一种化合物。
[7]如[5]或[6]所述的放射性药品，其中，所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为1GBq/mL以上。
[8]如[5]至[7]中任一项所述的放射性药品，其中，所述放射性成分是利用无菌过滤器过滤的馏分。
[9]如[8]所述的放射性药品，其中，所述馏分是利用将亲水性PVDF作为构成材料的无菌过滤器过滤的馏分。
[10]如[5]至[9]中任一项所述的放射性药品，其为肿瘤的治疗剂或造影剂。
发明效果
根据本发明，可获得在制造时及制造后维持保持了化学结构及放射性的放射性化合物且能够维持能够应用放射性药品的期间的放射性药品的制造方法及放射性药品。
附图说明
图1是表示本实施例中的酸类稳定剂候选化合物的随时间变化的放射化学纯度的曲线图。
图2是表示本实施例中的氨基酸类稳定剂候选化合物的随时间变化的放射化学纯度的曲线图。
图3是表示本实施例中的钠盐类稳定剂候选化合物的随时间变化的放射化学纯度的曲线图。
图4是表示本实施例中的醇类稳定剂候选化合物的随时间变化的放射化学纯度的曲线图。
图5是表示基于本实施例中的各种过滤器的过滤的回收率的曲线图。
图6是表示基于本实施例中的各种过滤器的过滤的总回收率的曲线图。
图7是表示基于本实施例中的高浓度的放射性成分的亲水性PVDF过滤器的过滤的回收率的曲线图。
图8是表示基于本实施例中的高浓度的放射性成分的亲水性PVDF过滤器的过滤的总回收率的曲线图。
具体实施方式
以下，例示实施方式对本发明所涉及的放射性药品的制造方法及放射性药品进行说明。然而，本发明并不限定于以下实施方式。
(放射性药品的制造方法)
本实施方式的放射性药品的制造方法是含有包含特定的放射性二氨硫脲铜络合物的放射性成分的放射性药品的制造方法，包括稳定工序和过滤工序。
(放射性成分)
本实施方式的放射性二氨硫脲铜络合物含有包含由下述通式(1)表示的放射性二氨硫脲铜络合物的放射性成分。
[化学式3]
上述式(1)中，R1、R2、R3及R4分别独立地表示氢原子、烷基或烷氧基。Cu表示铜的放射性同位素。
更具体而言，在本实施方式中，上述通式(1)中的取代基R1、R2、R3、R4的烷基及烷氧基的碳原子数优选为1～5的整数，更优选为1～3的整数。在本发明中，优选上述通式(1)中的取代基R1、R2、R3、R4相同或不同地是氢原子或碳原子数1～3的烷基，更优选R1及R2相同或不同地是氢原子或碳原子数1～3的烷基，R3是氢原子；R4是碳原子数1～3的烷基；进一步优选R1及R2相同或不同地是氢原子或甲基，R3是氢原子，R4是甲基。
具体而言，由上述通式(1)表示的放射性二氨硫脲铜络合物可示出：
放射性乙二醛-双(N4-甲基氨硫脲)铜络合物、
放射性乙二醛-双(N4-二甲基氨硫脲)铜络合物、
放射性乙基乙二醛-双(N4-甲基氨硫脲)铜络合物、
放射性乙基乙二醛-双(N4-乙基氨硫脲)铜络合物、
放射性丙酮醛-双(N4-甲基氨硫脲)铜络合物、
放射性丙酮醛-双(N4-二甲基氨硫脲)铜络合物、
放射性丙酮醛-双(N4-乙基氨硫脲)铜络合物、
放射性二乙酰基-双(N4-甲基氨硫脲)铜络合物、
放射性二乙酰基-双(N4-二甲基氨硫脲)铜络合物、
放射性二乙酰基-双(N4-乙基氨硫脲)铜络合物等。
其中，优选放射性二乙酰基-双(N4-甲基氨硫脲)铜络合物(以下，还称为放射性Cu-ATSM。)或放射性丙酮醛-双(N4-二甲基氨硫脲)铜络合物(以下，还称为放射性Cu-PTSM。)，更优选放射性二乙酰基-双(N4-甲基氨硫脲)铜络合物。
上述通式(1)中的铜的放射性同位素优选为61Cu、62Cu、64Cu或67Cu。61Cu、62Cu、64Cu均释放正电子。并且，放射性二氨硫脲铜络合物聚集于低氧区域，其中，Cu-ATSM聚集于癌干细胞。因此，包含61Cu、62Cu、64Cu的放射性药品能够用作利用正电子断层照影(PET)的肿瘤或虚血的造影剂，优选能够用作肿瘤的造影剂。另一方面，64Cu、67Cu还释放射程短的β线，具有破坏细胞的治疗效果。因此，包含64Cu或67Cu的放射性药品更优选作为肿瘤的治疗剂。
在本实施方式中，在后述稳定工序之前，制备上述放射性成分。放射性成分的制备可以适当利用能够制备上述通式(1)的化合物的目前已知的方法。具体而言，能够将成为上述放射性成分的前体的有机化合物与铜的放射性同位素合成来作为放射性成分。
作为成为上述放射性成分的前体的有机化合物，能够使用二氨硫脲衍生物。
作为成为前体的有机化合物的具体制造过程，例如通过Petering et al.(CancerRes.，24，367-372，1964)中记载的方法来合成成为放射性成分的前体的二氨硫脲衍生物。即，在50～60℃下，经30～40分钟，将α-酮醛的1mol水溶液或50体积％乙醇溶液滴加到硫代氨基脲、N4-甲基硫代氨基脲、N4-二甲基硫代氨基脲等前体的2.2mol含有5％冰醋酸溶液中。滴加中搅拌反应液。滴加结束后，在室温下放置数小时后，冷却并分离结晶。将结晶溶解于甲醇并进行再结晶来提纯。
接着，制造放射性铜离子。在制造放射性铜离子时，能够利用以往公知的制造方法，例如从59Co(α，2n)61Cu反应、natZn(p，x)61Cu反应、58Ni(α，p)61Cu反应等生成61Cu之后，利用离子层析法等从标靶将其化学分离，由此能够获得61Cu离子。并且，62Cu离子例如能够通过WO2005/084168、Journal of Nuclear Medcine，vol.30，1989，1838-1842页中记载的62Zn/62Cu发生器来获得。64Cu离子例如能够通过McCarthy等的方法(Nuclear Medicine andBiology，vol.24(1)，1997，35-43页)或Obata等的方法(Nuclear Medicine and Biology，vol.30(5)，2003，535-539页)来获得。例如从68Zn(p，2p)67Cu反应生成67Cu之后，利用离子层析法等从标靶将其化学分离，由此能够获得67Cu离子。
之后，将上述二氨硫脲衍生物作为二甲基亚砜(DMSO)溶液，使其与包含上述放射性铜离子的溶液接触，由此能够获得由上述通式(1)表示的放射性二氨硫脲铜络合物。作为62Cu-二氨硫脲铜络合物的制造方法，能够利用以往公知的制造方法，例如可举出专利文献1中记载的方法。并且，作为61Cu-ATSM的制造方法，例如可举出Jalilian等的方法(ActaPharmaceutica，59(1)，2009，45-55页)。作为62Cu-ATSM的制造方法，例如可举出“PET用放射性药剂的制造及品质管理-合成与临床使用入门”(PET化学工作室编著)第4版(2011年修订版)中记载的方法。作为64Cu-ATSM的制造方法，例如可举出Tanaka等的方法(NuclearMedicine and Biology，vol.33，2006，743-50页)。
在本实施方式中，在后述稳定工序之前，将如此制造的放射性二氨硫脲铜络合物的放射性成分作成含有放射性成分的溶液形态。还能够通过调整制造时的DMSO溶液的放射能浓度来作成溶液，除此以外，例如放射性成分也能够通过溶解、悬浮或乳化在水性溶剂(水、水溶液)或油性溶剂(有机溶剂)中来成为溶液。
(稳定工序)
稳定工序是对含有上述放射性成分的溶液添加稳定剂的工序。稳定剂是防止放射性成分的改性并使其稳定的成分。已知放射性成分在进行放射性标记后，因氧化及自动放射分解而改性。相对于此，在本实施方式中，通过添加稳定剂，长时间维持保持了放射性成分的化学结构和放射性的状态。
具体而言，作为放射性成分，在以往所用的64Cu-二氨硫脲铜络合物中，64Cu的放射性大约在12.7小时内减半。而且，以往，制造后随时间的经过，该放射性成分其本身改性。即，放射性药品中包含的放射性成分在制造后随时间的经过，保持了化学结构的成分减少，且放射性减退。稳定剂以抑制放射性成分的改性，并维持保持了放射性成分的化学结构和放射性的状态为目的添加。
稳定的效果能够将测定制备(制造)后经过一定时间后未分解的放射性成分的比例％Intact probe(放射性成分的放射能量/总放射能×100)的数值作为基准。关于本实施方式的稳定剂，针对添加稳定剂后的放射性药品，制备放射性成分的溶液后经过24小时后的％Intact probe优选为95％以上，更优选为97％以上。
在本实施方式中，作为稳定剂，使用所谓自由基清除剂。自由基清除剂是与游离基(自由基)反应而作为稳定化合物的化合物。已知通常自由基清除剂防止包含放射性化合物的药剂改性。
在本实施方式中，作为稳定剂，在这些自由基清除剂中能够使用抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、甘露醇及丁基羟基茴香醚的组中的至少一种化合物。这些化合物对本实施方式的放射性成分尤其具有高的稳定效果，能够长时间维持放射性成分。
并且，在本实施方式中，作为稳定剂，更优选使用抗坏血酸、抗坏血酸钠或甘露醇。这些化合物其自身不具有致癌性等，因此能够优选地用作含在治疗药中的成分，尤其含在肿瘤的治疗药中的成分。并且，这些化合物由于没有臭味等易于处理，因此能够在制造及使用治疗药时优选地使用。
在使用抗坏血酸、抗坏血酸钠或甘露醇时，在每1mL药剂中，稳定剂的添加量分别优选为15.49mg～1.5g、0.44mg～44mg、8.96mg～896mg。尤其，在使用抗坏血酸、抗坏血酸钠或甘露醇时，每1mL药剂中的添加量更优选为154.9mg、4.4mg、89.6mg。
作为稳定剂的效果，如上所述，稳定剂抑制放射性成分的改性，维持保持了放射性成分的化学结构和放射性的状态。放射性药品中包含的放射性成分在制造后随时间的经过，保持了化学结构的成分减少，且放射性减退。因此，以往制造的64Cu-ATSM需要在制造后立即使用而无法储存。为了发挥充分的治疗效果，通常期望基于放射性的治疗目的的药品的放射能浓度比以往主要用于造影目的的药剂还高。因此，如后述，现有放射性药品不仅需要较长的制造时间，而且若在制造后不立即使用则难以发挥所期望的医疗效果。也考虑到在制造过程中进一步增加放射能浓度以使在制造后经过一段时间也仍保持高放射能浓度，但此时更需要考虑制造过程中的安全性。
相对于此，在本实施方式中，能够获得如下放射性药品：通过对放射性药品添加稳定剂，能够长时间维持保持了放射性成分的化学结构和放射性的状态，因此，无需以治疗时所需浓度以上的非常高的放射能浓度进行制造而容易制造，即使制造后经过一段时间也能够发挥医疗效果。
(过滤工序)
过滤工序是通过无菌过滤器过滤放射性成分或其前体的工序。通过过滤工序，使放射性药品无菌化而能够安全地用于人体给药。通过过滤合成放射性成分之前的前体或经合成的放射性成分，使放射性药品中包含的放射性成分无菌化。
在本实施方式的一方案中，通过无菌过滤器对添加有放射性药品的各成分的溶液进行过滤。具体而言，能够过滤对包含放射性成分的溶液添加稳定剂之后的溶液。
无菌过滤器能够使用以往用于无菌化的过滤器，具体而言，只要是具有不让细菌通过的过滤尺寸及物性的过滤器，则能够适当使用。例如，能够使用将纤维素混合酯制、亲水性PES或亲水性PVDF等作为构成材料的过滤器。关于过滤器的过滤尺寸，更具体而言，能够使用孔径0.22μm以下的过滤器。并且，过滤器的外壳体积相对于过滤的总液量优选为低于10％。
在本实施方式中，在使含有放射性成分的成分无菌化的工序中，在上述无菌过滤器中，优选使用将亲水性PVDF作为构成材料的无菌过滤器。使含有放射性成分的成分无菌化的工序是使包含放射性成分的放射性药品或包含放射性药品的制造过程中的放射性成分或其前体的溶液无菌化的工序。具体而言，对包含放射性成分的放射性药品、二氨硫脲衍生物的DMSO溶液或向二氨硫脲衍生物添加的DMSO进行过滤时，优选使用将亲水性PVDF作为构成材料的无菌过滤器。
将亲水性PVDF作为构成材料的无菌过滤器对成为本实施方式的放射性成分及其前体的有机化合物吸附少。因此，若在无菌过滤器中使用亲水性PVDF，则在过滤工序中的损失小，并能够在制造时获得高产率。
另外，作为本实施方式的制造方法的另一方案，在过滤工序中，可以在对所有要添加到放射性药品的液体成分分别进行过滤工序之后进行添加。具体而言，通过使用对合成前述放射性成分的前体、放射性铜、稳定剂、添加到这些成分之前的溶液或添加后的溶液的液体成分分别进行过滤之后的馏分，能够将所有添加到放射性药品的液体成分作为经过过滤工序的成分。在上述实施方式中，使用对添加到二氨硫脲衍生物的二甲基亚砜及添加到铜的放射性同位素的甘氨酸水溶液进行过滤的馏分。并且，上述稳定工序中的稳定剂也使用经过滤的馏分。溶液以外的成分使用在无菌状态下处理的成分。在上述实施方式中，通过经过这些工序，能够将所有包含在放射性药品中的成分作为经过无菌化的成分。
作为过滤工序的效果，在现有制造工序中，由于二氨硫脲铜络合物的脂溶性高而通常易于吸附在过滤器，因此由过滤工序导致的损失多，制造产率低。例如，在现有制造工序中，若对包含经合成的放射性成分的溶液进行这样的过滤操作，则因吸附而导致损失更多放射性物质标记化合物，制造效率差，废弃物也多。因此，以往在制造时，例如存在用过量的原料进行制造的情况。然而，若使用过量的原料，则在原料中还需要处理多量的放射性物质，因此若利用这样的方法，则在防止制造过程中的工作人员的辐射暴露这一方面存在问题。
并且，另一发面，以往在制造时存在使用预先过滤的前体供于放射性成分的制造的情况，即通过混合在无菌环境下经无菌过滤的原料彼此来进行制造的情况。在该制造方法中，存在工序多而费时间的情况。而且，若工序多而费时间，则除了在制造产率方面以外，还在工作人员的辐射暴露这一方面也存在问题。由于很难在无菌环境下进行且充分确保与放射性物质的距离或屏蔽，因此需要尽可能减少制造所需的时间或工序。
相对于此，在本实施方式中，由于利用对本实施方式的放射性成分及其前体吸附少的过滤器来进行过滤工序，因此损失少且制造产率高。因此，过滤现有放射性成分的前体的工序也能够有效地进行。并且，即使过滤制造后的放射性成分，损失也少，因此在制造放射性成分并添加稳定剂的工序之后，还能够对包含放射性成分和稳定剂的溶液进行过滤工序。通过进行这样的过滤工序，过滤工序少，工序少而不费时间，因此也能够在制造产率、工作人员的辐射暴露这一方面进行改善。
(其他工序)
在本实施方式的放射性药品的制造方法中，能够根据需要追加其他工序。例如，能够增加添加其他成分的工序。作为其他成分，例如能够在添加完所有上述成分之后，添加用于将放射性药品制剂化的成分。通过添加分散剂、保存剂、张度剂、助溶剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂、镇痛剂或防腐剂等添加物，能够将放射性药品作为注射剂来制剂化。
关于本发明的放射性药品，将经上述工序的成分直接制剂化或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一同制剂化即可。剂型可以是经口给药或非经口给药中的任一种，例如优选注射剂等非经口给药的剂型。
(放射能浓度)
在如此制备的放射性药品中，所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为200MBq/mL以上。放射能浓度高的放射性药品尤其在用于治疗时，能够有效获得基于放射线的治疗效果。并且，本实施方式的放射性药品中，所述放射性成分的浓度更优选为1.0GBq/mL以上。而且，在治疗目的中，能够以1.5GBq/mL以上使用。现有的含有放射性成分的医疗用药剂主要用于检查，放射性成分的浓度为100MBq/mL上下为主，但在本实施方式中，能够以高效率制造放射能浓度高的放射性药品，因此能够有效用作治疗药。
(本实施方式的放射性药品的制造方法的效果)
根据本实施方式的放射性药品的制造方法，通过上述稳定工序，能够长时间维持保持放射性成分未分解而维持的状态。而且，通过上述过滤工序，过滤器对放射性成分的吸附少，因此能够不降低放射性成分的产量而使放射性成分无菌化。通过这些效果，能够在稳定放射性成分并且不降低产量的情况下制造及保存放射性药品。由此，总体上减少保存时间及制造时间，能够在更短的时间内制造包含高浓度的放射性成分的放射性药品。通过将这些工序用于具有200MBq/mL以上的高放射能浓度的治疗用的放射性药品的制造中，能够有效获得高浓度的放射性成分，能够减轻制造时的辐射暴露风险，并能够大幅减少制造时间及成本。并且，由于制造后的放射性成分的改性少，因此能够在制造后长时间有效使用，适合作为需要运输或保存的治疗药。
(本实施方式的放射性药品及其用途)
本实施方式的放射性药品通过上述制造方法制造。具体而言，是含有包含由上述通式(1)表示的放射性二氨硫脲铜络合物的放射性成分的放射性药品，其含有包含选自包括抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、甘露醇及丁基羟基茴香醚的组中的至少一种化合物的稳定剂，所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为200MBq/mL以上。并且，本实施方式的放射性药品由通过无菌过滤器过滤含有所述放射性成分及所述稳定剂的溶液的馏分组成。
本实施方式的放射性药品还能够用作治疗剂及诊断过程等中的造影剂。如上所述，本实施方式的放射性成分聚集于低氧区域，其中Cu-ATSM聚集于癌干细胞，因此本实施方式的放射性药品优选为用于治疗肿瘤的治疗剂或用于肿瘤造影的造影剂。在本实施方式的化合物中，放射性成分的浓度高达200MBq/mL以上，通过本实施方式的制造方法，能够以保持高放射能浓度的状态制造，因此适于通过高放射能浓度能够有效发挥治疗效果的治疗目的。尤其，根据上述聚集于癌干细胞的性质，尤其优选用作肿瘤的治疗剂。
本实施方式的放射性成分中包含的放射性二氨硫脲铜络合物能够聚集于各种肿瘤。作为放射性二氨硫脲铜络合物聚集的肿瘤，例如可举出乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽喉癌、唾液腺癌、神经鞘瘤、肝癌、肾癌、胆管癌、子宮内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌、副甲状腺癌、鼻腔癌、鼻窦癌、骨肿瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸肿瘤、儿童实体癌、肉瘤或白血病等。这些肿瘤可以是原发性，也可以是转移性。本实施方式的放射性药品能够用于治疗这些肿瘤。
并且，本实施方式的放射性药品还能够与以往公知的其他药剂同时给药。例如，还可以同时使用用于促进从经给药的器官排出放射能的螯合剂。或者，还可以同时使用进一步促进从器官排出放射性药品的灌肠剂等。或者，也可以同时使用用于提高抗肿瘤效果的代谢抑制剂或血管生成抑制剂。
本实施方式的放射性药品能够附加用于同时给药使用的其他药剂而以试剂盒的形态提供。例如，本实施方式的放射性药品可以与所述螯合剂、灌肠剂、代谢抑制剂或血管生成抑制剂等组合来作为试剂盒。
以上，对本发明的实施方式进行了说明，但本发明并不限定于上述实施方式而能够进行各种变更。
实施例
以下，通过实施例及比较例，使本发明的效果更加明确。另外，本发明并不仅限定于以下实施例，在不改变其主旨的范围内，能够适当变更来实施。
(实验例1)
作为稳定剂，对64Cu-ATSM添加各种自由基清除剂，并对基于各种自由基清除剂的64Cu-ATSM稳定效果进行了比较。以表1的组成制备了64Cu-ATSM溶液。另外，将64Cu的浓度设为1.5GBq/mL。预先制成0.2mol/L甘氨酸水溶液，用其制备64Cu溶解液，并用于反应。并且，将ATSM预先溶解于二甲基亚砜，制成0.5mmol/L的ATSM二甲基亚砜溶液，将其与64Cu溶解液混合，由此制备了64Cu-ATSM溶液。
接着，以指定浓度对该64Cu-ATSM溶液添加了成为稳定剂候选物的表2所示的各化合物(自由基清除剂)。将各64Cu-ATSM溶液样品的总容量设为30μL，在各反应条件下各制备了3个样品。通过薄层层析法，分别在刚反应5小时后、24小时后进行了64Cu-ATSM的放射化学纯度的分析。将甲醇用作展开溶剂，利用TLC Silica gel 60(Merck)进行了分离。算出了未分解的64Cu-ATSM的比例(％Intact probe＝64Cu-ATSM的放射能量/总放射能×100)。
[表1]
药剂组成 每1mL
64Cu 3MBq-1.5GBq
ATSM 2.5μg
二甲基亚砜 0.02mL
甘氨酸 7.3mg
注射用水 0.98mL
稳定剂 *
*以指定的浓度，将各候选化合物作为稳定剂来添加
[表2]
作为基于各试验例的添加的64Cu-ATSM稳定效果的结果，将％Intact probe的随时间变化的经过示于图1～图4。图1中示出了酸类候选化合物(抗坏血酸、柠檬酸-水合物、无水柠檬酸)的研究、图2中示出了氨基酸类候选化合物(蛋氨酸、胱氨酸盐酸盐-水合物)的研究、图3中示出了钠盐类候选化合物(抗坏血酸钠、硫代乙醇酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠)的研究、图4中示出了醇类候选化合物(丁基羟基茴香醚、甘露醇、苯甲醇、乙醇)的研究。
并且，关于24小时后，将各试验例的3个样品的平均作为AVR，将标准偏差作为SD而示于表3。
[表3]
根据图1～图4的结果，作为能够将64Cu-ATSM稳定储存至24小时的化合物，鉴定了试验例1的抗坏血酸(图1)、试验例4的蛋氨酸(图2)、试验例6的抗坏血酸钠(图3)、试验例12的丁基羟基茴香醚(图4)及试验例13的甘露醇(图4)这5种。如表3所示，示出了这些成分在24小时后的％Intact probe为97％以上，在24小时后，也维持64Cu-ATSM的形态而未改性且稳定。
(实验例2)
作为在64Cu-ATSM的过滤中使用的无菌过滤器，除了使用通用的纤维素混合酯制过滤器(Merck Millipore制，Millex GS，图中GS)以外，还使用亲水性PES制过滤器(MerckMillipore制，Millex GP，图中GP)或亲水性PVDF制过滤器(Merck Millipore制，MillexGV，图中GV)，比较了64Cu-ATSM的吸附性。以表1的组成制备了64Cu-ATSM溶液。另外，将64Cu的浓度设为3MBq/mL。预先制成0.2mol/L甘氨酸水溶液，用其制备64Cu溶解液而用于反应。并且，将ATSM预先溶解于二甲基亚砜，制成0.5mmol/L的ATSM二甲基亚砜溶液，将其与64Cu溶解液混合，由此制备了64Cu-ATSM溶液。作为稳定剂，以表2所示的浓度对其添加了抗坏血酸钠、甘露醇、乙醇。各64Cu-ATSM溶液样品的总容量设为10.2mL。反应后立即测定放射能量/重量。将其通过各过滤器(GS、GP、及GV)过滤，并测定了放射能量/重量。
在使用各过滤器的各条件下，对每3个样品进行该操作，分别计算了回收率(将回收前放射能浓度设为100％的回收后的放射能浓度比例)和总回收率(将回收前放射能量设为100％的回收后的放射能量比例)。以重量换算算出了溶液的体积。将各稳定剂中的各种过滤器过滤后的回收率示于图5，将总回收率示于图6。其结果表明，通过作为无菌过滤器使用GV来过滤64Cu-ATSM，吸附最少。
(实验例3)
作为在64Cu-ATSM的过滤中使用的无菌过滤器，采用亲水性PVDF制过滤器(MerckMillipore制，Millex GV，图中GV)，确认到在高放射能浓度中的64Cu-ATSM的吸附性。以表1的组成制备了64Cu-ATSM溶液。另外，将64Cu的浓度设为1GBq/mL。预先制成0.2mol/L甘氨酸水溶液，用其制备64Cu溶解液，并用于反应。并且，将ATSM预先溶解于二甲基亚砜，制成0.5mmol/L的ATSM二甲基亚砜溶液，将其与64Cu溶解液混合，由此制备了64Cu-ATSM溶液。作为稳定剂，以表2所示的浓度对其添加了抗坏血酸钠。64Cu-ATSM溶液样品的总容量设为200μL。反应后立即测定了放射能量/重量。将其用过滤器过滤，并测定了放射能量/重量。
对各3个样品进行该操作，计算了回收率(将回收前放射能浓度设为100％的回收后的放射能浓度比例)和总回收率(将回收前放射能量设为100％的回收后的放射能量比例)。以重量换算算出了溶液的体积。将过滤器过滤后的回收率示于图7，将总回收率示于图8。其结果表明，通过作为无菌过滤器使用GV来过滤64Cu-ATSM，在如以治疗目的使用的高放射能浓度的64Cu-ATSM中吸附也少。
产业上的可利用性
根据本发明的放射性药品的制造方法及放射性药品，可获得在制造时及制造后维持保持了化学结构及放射性的放射性化合物且能够维持能够应用放射性药品的期间的放射性药品的制造方法及放射性药品。因此，在放射性治疗药Cu-ATSM的制造销售中，存在通过延长有效期限来扩大配送范围、通过改善制造产率来降低成本、及减少对工作人员的辐射暴露等利用可能性。

Claims (11)

1.一种放射性药品的制造方法，所述放射性药品含有包含由下述通式（1）表示的放射性二氨硫脲铜络合物的放射性成分，其特征在于，所述制造方法包括：
稳定工序，对含有所述放射性成分的溶液添加包含选自包括抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、甘露醇及丁基羟基茴香醚的组中的至少一种化合物的稳定剂；及
过滤工序，通过将亲水性PVDF作为构成材料的无菌过滤器过滤包含所述放射性成分或其前体的溶液，
在所述放射性药品中，所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为200MBq/mL以上，
[化学式1]
式中，R1、R2、R3及R4分别独立地表示氢原子、烷基或烷氧基，Cu表示64Cu。
2.根据权利要求1所述的放射性药品的制造方法，其特征在于，
在所述稳定工序中，所述稳定剂包含选自包括抗坏血酸、抗坏血酸钠及甘露醇的组中的至少一种化合物。
3.根据权利要求1所述的放射性药品的制造方法，其特征在于，
在所述放射性药品中，所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为1GBq/mL以上。
4.根据权利要求1所述的放射性药品的制造方法，其特征在于，所述稳定剂为丁基羟基茴香醚。
5.根据权利要求1所述的放射性药品的制造方法，其特征在于，
所述稳定剂为：
每1mL所述放射性药品的药剂中的添加量为15.49mg～1.5g的抗坏血酸；
每1mL所述放射性药品的药剂中的添加量为0.44mg～44mg的抗坏血酸钠；或
每1mL所述放射性药品的药剂中的添加量为8.96mg～896mg的甘露醇。
6.一种放射性药品，其含有包含由下述通式（1）表示的放射性二氨硫脲铜络合物的放射性成分，其特征在于，
所述放射性药品含有包含选自包括抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、甘露醇及丁基羟基茴香醚的组中的至少一种化合物的稳定剂，
所述放射性成分是利用无菌过滤器过滤的馏分，
所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为200MBq/mL以上，
[化学式1]
式中，R1、R2、R3及R4分别独立地表示氢原子、烷基或烷氧基，Cu表示64Cu；
其中，所述稳定剂为：
每1mL所述放射性药品的药剂中的添加量为154.9mg的抗坏血酸；
每1mL所述放射性药品的药剂中的添加量为0.4mg的蛋氨酸；
每1mL所述放射性药品的药剂中的添加量为4.4mg的抗坏血酸钠；
每1mL所述放射性药品的药剂中的添加量为89.6mg的甘露醇；或
每1mL所述放射性药品的药剂中的添加量为12.5μg的丁基羟基茴香醚。
7.根据权利要求6所述的放射性药品，其特征在于，
所述稳定剂包含选自包括抗坏血酸、抗坏血酸钠及甘露醇的组中的至少一种化合物。
8.根据权利要求6或7所述的放射性药品，其特征在于，
所述放射性成分的浓度以放射能浓度计为1GBq/mL以上。
9.根据权利要求8所述的放射性药品，其特征在于，
所述馏分是利用将亲水性PVDF作为构成材料的无菌过滤器过滤的馏分。
10.根据权利要求6所述的放射性药品，其特征在于，其为肿瘤的治疗剂或造影剂。
11.根据权利要求6所述的放射性药品，其特征在于，所述稳定剂为丁基羟基茴香醚。
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