JP2003528108A - 放射性白金で標識した化学療法薬の合成法および用途 - Google Patents

放射性白金で標識した化学療法薬の合成法および用途

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Abstract

(57)【要約】 放射性白金で標識した化学療法薬の合成方法であって、金属ハロゲン化物を放射性白金で標識したハロゲン化物に変換するステップを含んでいる。この放射性標識体はＰｔの放射性同位体である。さらに、この放射性白金で標識した化学療法薬を放射性白金で標識したハロゲン化物から合成するステップを含んでいる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の概要】
本発明は、放射性同位体で標識したシスプラチンなど、放射性白金で標識した
化学療法薬の合成法に関する。さらに、本発明は、放射性白金で標識した化学療
法薬を用いる病気診断法、病気治療法、病気の予後判定法および病気の治療効果
評価法にも関する。
【０００２】
【発明の背景】
癌治療には、通常１種類以上の有効な治療（例えば、外科手術、放射線治療お
よび化学療法）を最適な順序で行う必要がある。病気が初期段階にある患者の場
合、癌を摘出するためにしばしば手術を実施することができる。多くの癌におい
て、ミクロな転移性疾患にはフォローアップアジュバント化学療法が必要とされ
る。局所進行性疾患や転移性疾患を伴うその他の癌の場合、癌のコントロールは
放射線治療および／または化学療法が中心となる。癌治療における病気治療の失
敗は、一般に、腫瘍細胞が薬物または放射線治療に対して先天的または後天的に
抵抗性を有することに起因している。このような症例においては、治療は無効と
なり、こうした患者の生存期間は大幅に短縮される可能性がある。従って、既知
の化学療法薬の細胞毒性を高める可能性がある癌に対しては、新しいアプローチ
の開発が重要である。
【０００３】 多くの症例で放射線治療と化学療法の併用が、治療に相乗効果を示すことが報
告されている。しかし、これら二種類の方式を組み合わせることは、治癒指数を
高めるメカニズムを理解することおよび腫瘍細胞と正常細胞の性質の活用可能な
違いを理解することに効果的に信頼を置いている。
【０００４】 白金をベースとする化学療法薬が癌治療に使用されている。この種の治療薬は
、癌細胞のＤＮＡと結合して鎖を切断し、細胞分裂が進行するのを防止して、細
胞を死に至らしめることによって細胞毒性を発揮する。化学療法薬に対するｉｎ
ｖｉｔｒｏでの抵抗性に対していくつかのメカニズムが明らかにされている。
通常、これらのメカニズムは、細胞への薬物輸送の低下、チオールの不活性化、
ＤＮＡ修復の向上、あるいはこれらのメカニズムのいくつかの組み合わせ、また
はすべての組み合わせが明らかにされている。白金をベースとする化学療法薬に
対するｉｎ ｖｉｖｏでの抵抗性の展開をモニターするため、および白金をベー
スとする化学療法薬の投与を受ける癌などの病気治療における有効性を評価する
ため、には有効な方法が欠かせない。
【０００５】 シスプラチン（ｃｉｓ−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ））とカルボプラチン
（ｃｉｓ−ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラート）白金（ＩＩ
））の２つは、現在、最も広く処方されている白金ベース化学療法薬である。シ
スプラチンの動物体内分布を見積もるために放射性同位体で標識したシスプラチ
ンを使用する研究報告書が文献に現れている。しかしこれまで、放射性同位体で
標識した白金ベース治療薬が医学的に使用されたことはない。放射性同位体で標
識したシスプラチンを合成するためにこれまでに使用されてきた方法は、いくつ
かの欠点を有している。これらの方法は、原子炉中で金属白金に、典型的には中
性子を照射して放射性白金同位体に富む金属白金を出発点としている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
金属白金から出発する放射性同位体で標識したシスプラチンの合成には、時間
がかかり、完結するまでに６．５時間程度の時間を必要とする。半減期が数時間
の放射性核種の場合、放射性同位体で標識したシスプラチンの調製における数時
間の時間の遅れは比放射能の大きな低下につながるおそれがあり、特に調製条件
下では、次の週の営業日にやっと患者に届けられる製品の場合、この程度の遅れ
が生じる可能性がある。このような遅れは、放射性同位体の比放射能の大きな低
下の原因となる。こうした事例では、所望量の放射能を患者に投与するために、
放射性標識物質の比放射能が低下するのに合わせて、放射性同位体で標識されて
いないシスプラチンキャリヤの全体用量が増量される。もしそのため、比放射能
があまりに低すぎると、所望量の放射能を確保するために十分な量の薬物を投与
することができなくなる可能性がでてくる。
【０００７】 それに対して、合成時間を大幅に短縮すると、薬物が投与されるその日に製品
を配布して比放射能の低下を伴うことなく患者に投与することが可能となる。
【０００８】 その上、金属白金からシスプラチンを合成する従来の方法では、収率が比較的
低いうえに変動しやすく信頼性に乏しい。場合によっては所望の生成物が得られ
ない可能性もある。（高価な）放射性金属白金から出発する、放射性同位体で標
識したシスプラチンや、放射性同位体で標識したその他の化学療法薬の収率が低
いことは、コスト高な放射性同位体標識化学療法薬につながり、患者治療に十分
な用量が使用できないという可能性をもたらす。また、従来の合成法が信頼性に
欠けて、合成が失敗に終わるケースが発生することは、臨床の見地からすると、
はなはだ不都合なことである。
【０００９】 さらに加えて、シスプラチンのような放射性同位体で標識した化学療法薬の合
成に必要な「ホットセル」施設は資金がかかるため、合成時間を短縮することに
よって、ホットセルでの時間当たり処理量を向上させることによって得られる経
済的利便性は大きい。
【００１０】 それゆえ、放射性同位体で標識した白金ベース化学療法薬の合成に対して、合
成時間が短く信頼性の高い合成法が必要とされる。
【００１１】 本発明は、従来法と比べて合成時間が短く、収率に対する信頼性の高い、放射
性同位体で標識した白金ベース化学療法薬合成法を提供することであり、それに
よって診断、治療およびそれに関連する応用範囲を広げることが可能となる。
【００１２】 さらに本発明は、画像化が可能で、かつ治療効果をも発揮する放射線を放出す
る195mＰｔのような核種を、放射性同位体で標識した白金ベース化学療法薬に組
み込む方法を提供し、得られる放射性標識薬物を使って（ａ）患者に対する化学
療法薬の適正量の決定、および／または（ｂ）患者に対する化学療法薬の有効性
の決定、および／または（ｃ）薬物抵抗性のモニターとしての使用、および／ま
たは（ｄ）相乗的な細胞毒性−放射線照射相互作用の活用による細胞毒性効果の
向上を可能にすることである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本明細書全体を通して、文脈中で明確に指示しない限り、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ
（から成る）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（から成る）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎ
ｇ（から成る）」またはこれらの変形表現は、言明する事柄全体を含むが、他の
完全体が明示的に述べられていなくても、これら他の完全体が存在することを排
除するものではない。
【００１４】 本発明の第１実施例により、 ａ）金属ハロゲン化物を、放射性同位体がＰｔの放射性同位体である放射性同
位体で標識したハロゲン化白金変換する工程と、 ｂ）放射性同位体で標識したハロゲン化白金から放射性同位体で標識した白金
化学療法薬を合成する工程と、から成る放射性同位体で標識した白金ベース化学
療法薬の合成法が提供される。
【００１５】 本発明の第２実施例により、 ａ）金属ハロゲン化物を、放射性標識体がＰｔの放射性同位体である放射性同
位体で標識したＰｔＣｌ２に変換する工程と、 ｂ）放射性同位体で標識したＰｔＣｌ２からシスプラチンまたはカルボプラチ
ンを合成する工程と、から成るシスプラチンまたはカルボプラチンの合成法が提
供される。
【００１６】 本発明の第３実施例により、本発明の第１実施例または第２実施例に記載の合
成法によって調製される放射性同位体で標識した白金化学療法薬が提供される。
【００１７】 本発明の第４実施例により、治療が白金化学療法薬を被検者に投与することか
ら成る、例えば癌のような病気に対する治療効果を評価する方法において、前記
方法が、本発明の第３実施例に記載の、放射性同位体で標識した白金化学療法薬
である、白金化学療法薬を、前記放射性標識同位体の吸収またはクリアランスが
モニターできるに十分な量だけ、前記被検者に投与する段階と、前記被検者をモ
ニターする段階とから成る方法が提供される。
【００１８】 本発明の第５実施例により、本発明の第３実施例に記載の、放射性同位体で標
識した白金化学療法薬を効果量を前記被検者に投与する段階と、前記被検者をモ
ニターすることから成る、被検者の癌などの病気を診断する方法を提供する。
【００１９】 本発明の第６実施例により、本発明の第３実施例に記載の、放射性同位体で標
識した白金化学療法薬を効果量を前記被検者に投与する段階から成る、被検者の
癌などの病気を治療する方法を提供する。
【００２０】 本発明の第７実施例により、本発明の第３実施例に記載の、放射性同位体で標
識した白金化学療法薬を効果量を前記被検者に投与する段階と、前記被検者をモ
ニターすることから成る、被検者の癌などの病気の予後判定法を提供する。
【００２１】 本発明の第８実施例により、癌などの病気の診断、予後判定、治療または病気
の治療効果の評価のための薬物の調製に対して、本発明の第３実施例に記載の、
放射性同位体で標識した白金化学療法薬の使用を提供する。
【００２２】 本発明の第９実施例により、癌などの病気の診断、予後判定、治療または病気
の治療効果の評価に使用される場合に、本発明の第３実施例に記載の放射性同位
体で標識した白金化学療法薬の使用を提供する。
【００２３】 第４実施例から第７実施例までの方法は、典型的には癌に関連して提供される
が、白金をベースとする化学療法薬によって治療が可能な病気であれば、その他
の病気に対しても適用できる。
【００２４】
【発明の実施の形態】
通常、放射性同位体で標識した白金化学療法薬の合成法において、金属ハロゲ
ン化物を放射性同位体で標識したハロゲン化白金に変換する工程は原子炉または
サイクロトロン内で行われる。典型的に、この変換工程は、原子炉内で中性子を
照射することによって行われる。放射性同位体で標識したハロゲン化白金として
は、ハロゲン化白金（ＩＩ）か、またはハロゲン化白金（ＩＶ）を使用すること
ができる。さらに典型的には、本発明は、原子炉内におけるハロゲン化白金（Ｉ
Ｉ）、とりわけＰｔＣｌ２への中性子照射を含む。別の方法として、金属ハロゲ
ン化物に、サイクロトロン中で陽子、重陽子、アルファ線などを衝突させること
によって白金に変換することができる、金やイリジウムなどの金属のハロゲン化
物を使用することもできる。典型的な実施例では、放射性同位体で標識したハロ
ゲン化白金として、シスプラチンまたはカルボプラチンに変換されるハロゲン化
Ｐｔ（ＩＩ）が使用される。
【００２５】 第１実施例または第２実施例の合成法で使用される白金の放射性同位体は、典
型的には、195mＰｔ、197mＰｔ、197Ｐｔ、191Ｐｔ、193mＰｔおよびそれらの混
合物から成る群から選択される。さらに典型的には、放射性同位体として195mＰ
ｔか、または193mＰｔが選択される。もっと典型的には放射性同位体として195m Ｐｔが選択される。
【００２６】 放射性白金同位体は、従来技術として広く知られている方法を使用することが
できる。例えば、193mＰｔ、195mＰｔまたは197Ｐｔを含む放射性白金ハロゲン
化物は、原子炉中で、それぞれ192Ｐｔ、194Ｐｔまたは196Ｐｔのハロゲン化物
（ＩＩ価またはＩＶ価の酸化状態）に中性子を照射して調製することができる。
所定の比放射能に達するまでの照射時間は原子炉のフラックスに依存することが
正しく認識される。従来技術による場合、ある照射施設のフラックスに対して適
切な照射時間を決めることは容易であろう。
【００２７】 白金化学療法薬がＰｔ（ＩＶ）種の場合、本発明の方法は、通常、金属ハロゲ
ン化物を放射性同位体で標識したハロゲン化Ｐｔ（ＩＶ）に変換する段階と、前
記放射性同位体で標識したハロゲン化Ｐｔ（ＩＶ）から放射性同位体で標識した
白金化学療法薬を合成する段階とを含むことが正しく認識される。
【００２８】 典型的には、白金化学療法薬は、細胞毒性を示す白金配位化合物、さらに典型
的には癌細胞に対して活性を示す白金配位化合物から選択される。白金配位化合
物中の置換基は、ＮＨ3、環式アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シク
ロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ハロゲン（特にクロロ）、ヒドロキシ、
アルコキシ、カルバマート、カルボン酸エステル、カルボキシラート、スルファ
ート、スルホナート、ホスファート、ホスホナート、ニトラートおよび、ジカル
ボキシラート、スルファート、ホスファートまたはニトラートなどの二座配位子
、から成る群から選択される。
【００２９】 これらの白金配位化合物は、白金（ＩＩ）および白金（ＩＶ）配位化合物から
選択することができ、置換基がシス配置またはトランス配置の白金（ＩＩ）およ
び白金（ＩＶ）配位化合物が含まれる。
【００３０】 さらに典型的には、白金化合物は次の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される
：
【００３１】 式中、各Ａは、それぞれ独立に、ハロゲン（特にクロロ）、ヒドロキシ、アル
コキシおよびカルボキシラート、または２つのＡ配位子が共同してジカルボキシ
ラート、スルファート、ニトラートまたはホスファートのような二座配位子から
選択される。
【００３２】 各Ｂは同じであってもよいし、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、
カルボキシラート、カルバマートおよび炭酸エステルから選択される。
【００３３】 ＺおよびＸは、それぞれ独立に、ＮＨ３、環式アミン、アルキルアミノ、アリ
ールアミノ、シクロアルキルアミノおよびアラルキルであるか、 または、ＺおよびＸが共同してＨ２Ｎ−Ｑ−ＮＨ２であり、Ｑはアルキレン、
シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される二価の基である。
【００３４】 典型的には、配位化合物は式（Ｉ）で表される。 ある一つの実施例においては、Ｚは環式アミンであり、その環には１個または
複数個のヘテロ原子が含まれていてもよく、またアミノ窒素原子に隣接する原子
がさらに置換されていてもよい。環式アミンは５員または６員の単環式アミン、
８員ないし１０員の多環式アミン、特に、例えば、そのアミンがピリジン環の窒
素原子を通して配位する縮合系を含む二環式アミンであってもよい。このような
二環式縮合環系の場合、もう一つの環はフェニレンであってもよく、１個または
複数個のヘテロ原子、特に窒素原子または酸素原子を含んでいてもよい。典型的
には、環式アミンは不飽和アミン、より典型的にはピリジンである。
【００３５】 置換された環式アミンの場合、置換基は炭素原子数が１ないし６個のアルキル
基か、または炭素原子数が１ないし４個のアルコキシル基（特にメチル基または
メトキシル基）、ニトロ基、ハロゲン原子（特にクロロまたはブロモ）、アリー
ル基またはアラルキル基（特にベンジル基）であってもよい。置換基自体をハロ
ゲンで置換してもよい。環式アミンは配位窒素原子に隣接して、または環の別の
位置に他の置換基を有してもよい。
【００３６】 典型的には、式（Ｉ）または（ＩＩ）において、各Ａは同じであり、より典型
的にはクロロか、またはもしＡ配位子が２個存在する場合は、それらはシクロブ
タン−１，１−ジカルボキシラートかスルファートを形成する。式（ＩＩ）で表
されるＰｔ（ＩＶ）錯体の場合、典型的には、各Ｂは同じであり、より典型的に
はヒドロキシである。
【００３７】 より典型的には、白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチンおよびそ
の他の白金マロナト配位化合物から選択される。「マロナト化合物」という用語
は、それらの構造中に（−ＯＯＣ）２−Ｃ＜結合を含む白金配位化合物を意味す
るものと理解される。さらに典型的には、化学療法薬はカルボプラチンまたはシ
スプラチンであり、さらに典型的にはシスプラチンである。
【００３８】 白金化学療法薬の例は、米国特許：第3,904,663号、第4,115,418号、第4,137,
248号、第4,140,707号、第4,169,846号、第4,203,912号、第4,225,529号、第4,2
30,631号、第4,256,652号、第4,271,085号、第4,329,299号、第4,431,666号、第
4,466,924号、第4,560,781号、第,4,562,275号、第4,575,550号、第4,578,491号
、第4,584,316号、第4,584,392号、第4,599,352号、第4,614,811号、第4,658,04
7号、第4,661,516号、第4,665,210号、第4,670,458号、第4,675,336号、第4,680
,308号、第4,687,780号、第4,720,504号、第4,739,087号、第4,758,588号、第4,
760,155号、第4,760,156号、第4,760,157号、第4,845,124号、第4,861,905号、
第4,968,826号、第5,011,959号、第5,041,578号、第5,194,645号、第5,244,919
号、第5,288,887号、第5,393,909号、第5,434,256号、第5,519,155号、第5,665,
771号および第6,008,395号に記載されており、これらの特許には、さらに、ハロ
ゲン化白金（ＩＩ）またはハロゲン化白金（ＩＶ）からの、または良く知られた
方法によってこれらから合成することができる物質からの、前記白金化学療法薬
の合成も記載されている。上に引用した米国特許の開示は、参照してここに組み
込まれる。
【００３９】 典型的には、第４、５および７実施例における被検者をモニターする段階は、
放射性同位体で標識した白金化学療法薬が被検者によって、典型的には局所に取
り込まれる様子をモニターする段階を含む。より典型的には、モニターの段階は
画像化手段によって実施される。追加的に、または別の方法として、モニター段
階に、放射性同位体で標識した化学療法薬が被検者から排出されるクリアランス
をモニターする段階を含めることもできる。
【００４０】 より典型的には、第４、５および７実施例における被検者をモニターする段階
は、放射性標識体が標的器官と非標的器官に取り込まれる比率をモニターして、
被検者における化学療法薬の相対毒性を決定する段階を含む。典型的には、モニ
ター過程の目標は、高い標的対非標的比を得ることである。例えば、患者の泌尿
器官（腎臓が正常に機能しない）に問題があるときは、モニターによって被検者
に投与する薬量を再検討することができる。従って、化学療法薬に対する標的器
官の取り込みが大きいときは、正確な用量を決めるために、非標的器官の取り込
みも考慮する必要がある。しかし、化学療法薬が標的領域に吸収されるか否かが
、依然として、決定的な要因である。
【００４１】 第４実施例の方法の典型的な応用として、ある種の癌の患者は、例えばＣＴ、
ＭＲＩ、Ｘ線および生検といった標準的な方法によって診断が行われ、シスプラ
チンの投与による化学療法が考慮される。患者が適量を受けることが重要である
ことは言うまでもないが、現行治療法では、医師は、適量を推定して投与してお
り、それによって重い副作用が現れるか否かは、はっきりしない。本発明の方法
によって調製される放射性同位体で標識した生成物を使用する場合、医師は、シ
スプラチンがその患者の体内にどのように分布するかについて情報を入手するこ
とができ、その情報を利用して適量による処方をさらに効果的に行うことが可能
となる。追加的に、取り込みのモニターによって、生成物が腎臓から排泄される
時間が、所望する時間より長くかかることが指示されるときは、クリアリング剤
を投与することもできる。さらに、生成物が標的（癌）によって効果的に取り込
まれるか否かの情報は、臨床医が治療に好適な薬物を選択するのを助けてくれる
。すなわち、臨床医はシスプラチンが効果を発揮する見込みが高いか、あるいは
何か別の化学療法薬が指示されるか、決定することができる。患者に第二の治療
が示唆される場合、生成物が依然として有効であるかどうか（すなわち、生成物
が依然として標的部位に取り込まれて泌尿器官から効果的に排泄されるかどうか
）を決定するために、第４実施例に記載の方法を使用することができる。
【００４２】 本発明の第４実施例による病気治療の有効性を評価する方法は、典型的には、
その疾患に対する、放射性同位体で標識した化学療法薬の有効性を決定するため
に、放射性同位体で標識した化学療法薬が、疾患部位である被検者の局所に取り
込まれる選択性を、モニターする段階を含む。前記評価法は、組織中に癌細胞が
存在するか否かを決定するために、放射性同位体で標識した白金化学療法薬を画
像化して、選択する時間間隔で連続モニターすることができる。典型的には、こ
の方法によれば、特定被検者の疾患組織内に局在する白金化学療法薬を、ある時
間にわたってモニターすることができる。被検者の、放射性同位体で標識した白
金化学療法薬をモニターすることにより、特定の化学療法薬に対する抵抗性の有
無、あるいはその化学療法薬が病気に有効かどうかを決定することができる可能
性がある。
【００４３】 典型的には、前記評価法は、さらに、被検者の癌細胞数が、時間の経過ととも
に増加しているか減少しているかをモニターすることによって、その被検者の癌
細胞の程度を決定する段階を含む。
【００４４】 このようにして、前記評価法は、放射性同位体で標識した白金化学療法薬投与
後の被検者の薬物抵抗性を評価することができる。時間経過の中で被検者の癌細
胞数が減少する傾向が見られない場合や、あるいは、化学療法薬が特定組織中に
保持されない場合は、他の化学療法薬の投与および／または外部からの放射線照
射など、別の治療法を考える必要があるかもしれない。
【００４５】 より典型的には、前記評価法は、さらに、過半量の、放射性同位体で標識して
いない、すなわち「放射線を放射しない」白金化学療法薬と、放射性同位体で標
識した化学療法薬との組成物を被検者に投与する段階を含む。両成分の組成は既
知の比率で混合される。典型的には、放射性同位体で標識されていない化学療法
薬に対する放射性同位体で標識した化学療法薬の比率は、５ないし８％（放射性
同位体で標識されていない化学療法薬１００ｍｇに対して放射性同位体で標識し
た化学療法薬５ないし８ｍｇを混合）である。この組成物を投与することにより
、前記被検者の体内、具体的には前記被検者の局所に存在する放射性同位体で標
識した白金化学療法薬を検出して、特定の白金化学療法薬の選択的吸収を評価す
ることができる。
【００４６】 第５実施例の診断法と、第７実施例の予後判定法は、典型的には、病気の有無
、または病気の程度を決定するために、被検者に対して、放射性同位体で標識し
た化学療法薬の選択的取り込みをモニターする段階を含む。前記診断法または予
後判定法は、典型的には、画像化が可能な放射性核種で標識した化学療法薬を投
与することから成る。より典型的には、前記放射性同位体で標識した化学療法薬
は、画像化手段を使用することによって、被検者体内の白金化学療法薬を検出し
、追跡することができる。画像化の段階は、化学療法薬を投与したあとで被検者
の癌細胞を確認することにより、被検者の病気の有無または病気の程度を決定す
る。これは、特定被検者体内の放射性同位体で標識した化学療法薬の所在を調べ
ることで明らかにされる。
【００４７】 本発明の第６実施例による治療法は、典型的には、治療レベルの放射能と放射
を有する放射性同位体で標識した化学療法薬組成物を投与することから成る。典
型的には、この方法において放射性同位体で標識した白金化学療法薬は、癌細胞
のＤＮＡを切断するオージェ線またはβ線を放射する。このように、オージェ線
またはβ線は放射性同位体で標識した白金化学療法薬の治療効果を増強すること
ができる。
【００４８】 診断法、予後判定法、評価法または治療法のそれぞれに対する「有効量」とい
う用語は、各方法の具体的な要求条件によって変化し依存するものであることを
理解しなければならない。これら「有効量」は、選択される癌、組織および被検
者の具体的な要求条件を含むいくつかの因子に依存して変動することが予想され
る。本発明の教えるところによれば、本発明の方法を適用する臨床医は、放射性
同位体で標識した白金化学療法薬の有効量を決定するに当たって、何ら難しい点
はない。
【００４９】 第３実施例に記載の化合物の別の応用は、リスク評価、特に白金を含有する新
規に開発された化学療法薬候補のリスク評価である。このような応用分野では、
第１実施例の方法が放射性同位体を含む化学療法薬を提供し、動物中におけるそ
の分布および取り込みは、対応する非標識物質の分布および取り込みを評価する
より、はるかに容易に評価することができる。放射性同位体で標識した物質を使
えば動態学的研究を行うことができ、そうした研究によって、物質の薬物速度論
を決定するために、より正確な情報が容易に入手できるようになる。
【００５０】
【好ましい実施例】
スキーム１は、金属Ｐｔから放射性同位体で標識したシスプラチンを調製する
ための従来技術による方法の概略である。この方法は、高フラックス原子炉（ス
キーム中ではＨＩＦＡＲと略記）中で194Ｐｔに富む金属白金を照射することか
ら成る。照射した194Ｐｔは、つづいて王水（ＨＣｌ／ＨＮＯ３）で処理してＨ
２ＰｔＣｌ６に変換する。つづいてＨ２ＰｔＣｌ６をＮａＣｌで処理し、Ｎａ２ ＰｔＣｌ６に変換する。次にＮａ２ＰｔＣｌ６をヒドラジンと反応させてＮａ２ ＰｔＣｌ４とする。Ｎａ２ＰｔＣｌ４にＫＩを反応させてＫ２ＰｔＩ４とし、さ
らにこれをＮＨ４ＯＨと反応させてＰｔ（ＮＨ３）２Ｉ２に変換する。Ｐｔ（Ｎ
Ｈ３）２Ｉ２をＡｇＮＯ３と反応させてＰｔ（ＮＨ３）２（Ｈ２Ｏ）２（ＮＯ３ ）２とし、これをＨＣｌと反応させてシスプラチンを得る。194Ｐｔの照射を終
えてからシスプラチンに変換するまでの合成時間は典型的には約６．５時間であ
る。２１回のくり返し実験で得られた収率は０ないし３０％の間で変動し、平均
収率は８．４％であった。これらのくり返し実験のうち、６回は収率が０であっ
た。
【００５１】 スキーム２は、本発明によってシスプラチンを調製するための方法の概略であ
る。Ｐｔ−１９４に富む金属白金を王水（ＨＣｌ／ＨＮＯ３）で処理してＨ２Ｐ
ｔＣｌ６に変換する。つづいてＨ２ＰｔＣｌ６を炉で熱分解してＰｔ（ＩＩ）Ｃ
ｌ２に変換する。さらにＰｔ（ＩＩ）Ｃｌ２を高フラックス原子炉内で照射し、
それからＫＩと反応させてＫ２ＰｔＩ４とする。以下、上記と同様の処理を行っ
てシスプラチンに変換する。ＰｔＣｌ２の照射を終えてからシスプラチンに変換
するまでの合成時間は典型的には約１．５時間である。１０回のくり返し実験で
得られた収率は５６．７ないし６１．６％の間で変動し、平均収率は６０．１％
であった。
【００５２】 スキーム３は、本発明によってカルボプラチンを調製するための方法の概略で
ある。この方法では、195mＰｔで標識したＰｔ（ＩＩ）Ｃｌ2をスキーム２に関
する記載と同様にして調製され、スキーム２に関する記載に従ってＫ２ＰｔＩ４ に変換される。放射性同位体で標識したＫ２ＰｔＩ４から放射性同位体で標識し
たカルボプラチンへの変換は、Ｋ２ＰｔＩ４をＮＨ４ＯＨで処理してＰｔ（ＮＨ ３ ）２Ｉ２に変換する工程と、これをシクロブタンジカルボン酸銀（ＡｇＣＢＣ
ＤＡ）と反応させてカルボプラチンに変換する工程とを含む。ＰｔＣｌ2の照射
からカルボプラチンが生成するまでの合成時間は、典型的には約１．７５時間で
ある。
【００５３】
【実施例】
以下に述べる実施例は、本発明を説明するためのものであり、上に記載した発
明の一般性を制限するものではない。
【００５４】 （実施例１） ＰｔＣｌ２の調製Ｐｔ（０）のＰｔ（ＩＶ）への変換 溶液の上方に窒素ガスを流しながら、Ｐｔ−１９４で濃縮した白金（＞９５％；
３５９ｍｇ）を王水〜２ｍｌ中、１２０℃で処理した。溶液をその色が暗橙色
に変化するまで加熱した（約２０分）。溶液を別のガラス管に移し、ホットプレ
ート上で窒素下で蒸発乾固した。金属Ｐｔを含む最初の試験管に再度王水２ｍｌ
を加え、金属が完全に溶解するまでこの工程をくり返した。溶液は窒素下で結合
され、蒸発乾個した。塩酸約１ｍｌを加えて残留物を窒素下で処理し、それから
窒素下で蒸発乾固してＨ２ＰｔＣｌ６を得た。熱分解 Ｈ２ＰｔＣｌ６（０．４０ｍｇ）をセラミック製ボートに移し、炉の中で、空
気の存在下、２０ないし３００゜Ｃの温度で２時間かけて加熱分解し、ＰｔＣｌ ２ に変換した。得られたＰｔＣｌ２の粉末をＸ線結晶分析によって確認した。回
収されたＰｔＣｌ２の金属Ｐｔに対する対理論収率は＞９０％であった。
【００５５】 （実施例２） ［195mＰｔ］シスプラチンの合成 ＰｔＣｌ2約６０ｍｇを高フラックス原子炉中で少なくとも８日間照射する。
照射が終了したら、［195mＰｔ］ＰｔＣｌ２（５４．８８ｍｇ）をキンブル管に
移し、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液１００μｌ中に懸濁させる。この混合物に４Ｍ Ｋ
Ｉを３００μｌ加え、それから濃アンモニア水を１００μｌ加える。黄色の沈殿
は［（ＮＨ３）２ＰｔＩ２］を形成し、溶液は褐色に成る。混合物を５０℃の水
浴中で約５分間穏やかに加熱する。次に混合物を６０００ｒｐｍで３分間遠心分
離にかけ、上澄液を別の試験管に移す。沈殿を０．０１Ｍ ＫＩ溶液８００μｌ
で洗い、再び６０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかける。最初の上澄液に濃アン
モニア水２８ μｌを加えて（ＮＨ３）２ＰｔＩ２全量を沈殿させ、溶液を５０
℃の浴中で５分間加熱する。得られた混合物を６０００ｒｐｍで３分間遠心分離
にかけ、上澄液を取り去り、０．１Ｍ ＫＩ溶液４００μｌを使って沈殿を合わ
せる。０．１Ｍ ＫＩ溶液に集められた（ＮＨ３）２ＰｔＩ２混合物に０．４Ｍ
ＡｇＮＯ３（１．１ｍｌ）をゆっくり加えると（ＮＨ３）２Ｐｔ（Ｈ２Ｏ）２（
ＮＯ３）２が生成する。ここでは淡黄色の沈殿（ＡｇＩ）が生成し、溶液は透明
に成る。混合物を６０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかけ、上澄液を除く。残っ
たＡｇＩを０．０１ Ｍ ＮａＮＯ３溶液８００μｌで洗浄し、上澄液を合わせる
。残留するＡｇ＋を完全に除くため、上澄液に１．０ Ｍ ＨＣｌ １４０μｌを
加え、遠心分離（３分間／６０００ｒｐｍ）にかけて白色の沈殿を除去する。再
度１．０ Ｍ ＨＣｌ ４０μｌを加えてＡｇ＋が残留していないか最終確認を行
う。沈殿ができなければ、濃塩酸４００μｌを加えて溶液を５０℃に５分間加熱
する。溶液は透明な黄色を呈し、［195mＰｔ］シスプラチンの黄色沈殿が生成す
る。ろ過して黄色沈殿を集め、冷却したエタノールとアセトン（２ｍＬ）で洗浄
する。収量４３．３ｍｇ（７０％）。つづいて沈殿を食塩水４０ｍＬに溶解する
。溶液をＵＶ／Ｖｉｓ分光法によってモニターし、３０１ｎｍと３６５ｎｍにお
ける吸光度の比を計算して（５．４±０．２）生成物の純度を決定する。γ線分
光測定による放射性核種の純度は＞９５％、そして比放射能は４．０ＭＢｑ／ｍ
ｇであった。
【００５６】 （実施例３）［195mＰｔ］カルボプラチンの合成 ［195mＰｔ］カルボプラチンは、上記のようにして調製したＰｔＣｌ2６２．
１４ｍｇから出発し、以下に記載する変更点以外は上記と同様にして合成した。
キンブル管に（ＮＨ３）２ＰｔＩ２と０．１ Ｍ ＫＩを入れ、アルミホイルで覆
って、光が入るのを防ぐ。次に、シクロブタンジカルボン酸銀４５ｍｇを加え、
それから水８００μｌを加える。混合物に光を絶って５０℃で２０分間超音波を
照射し、６０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかける。上澄液を５０ｍＬビーカー
に移し、冷却したアセトン約３０ｍＬを加える。混合物を冷蔵庫中に約５゜Ｃで
一晩、−４゜Ｃで３０分間放置する。生成する［195mＰｔ］カルボプラチンの透
明な結晶をろ取し真空乾燥する。収量２９．４５ｍｇ（３３．９５％）。次に、
生成物を食塩水に溶解し、ＨＰＬＣおよびγ線分光法によって化学的純度および
放射性核種純度を確認した。最終生成物の化学的純度および放射性核種純度は＞
９５％である。最終生成物の比放射能は＞３ＭＢｑ／ｍｇである。
【００５７】 （実施例４） パイロット臨床試験 ここに記述する実施例は、放射性同位体で標識されていない白金ベース化学療
法薬による応答を予想するために、放射性同位体で標識した白金ベース化学療法
薬が有用であることを明らかにし、患者の治療結果に関する予後指標としての、
放射性同位体で標識した化学療法薬の役割を明らかにする。
【００５８】 癌の予後判定に対する195mＰｔ−シスプラチンおよび195mＰｔ−カルボプラチ
ンの使用を評価するパイロット試験の一部として、２名の患者に実施例２の記載
に従って調製した195mＰｔ−シスプラチンを注射した。
【００５９】 患者１は食道癌の患者で、縦隔洞部位に大きな病変が１つあり、そして肝臓に
は大きな転移が見られる。Ｆ−１８−ＤＧ画像診断によって両病変の存在を確認
した。患者に195mＰｔ−シスプラチン（１００ＭＢｑ； 比放射能４．２ＭＢｑ
／ｍｇシスプラチン）を注射し、５日間にわたって画像観察した。この患者は、
放射性同位体で標識したシスプラチンが両病変にほとんど取り込まれないことが
分かった。この患者には、シスプラチンによる通常の化学療法と放射線照射を併
用した。２か月後、治療に対して応答の証拠は認められなかった。
【００６０】 患者２は食道癌を患っている。ＣＴから縦隔洞に大きな病変が確認された。患
者に195mＰｔ−シスプラチン（５０ＭＢｑ； 比放射能３．６ＭＢｑ／ｍｇシス
プラチン）を注射し、３日間にわたって画像観察した。画像観察によると縦隔洞
部位に195mＰｔ−シスプラチンの顕著な取り込みが認められた。患者にはシスプ
ラチンによる化学療法を採用し、治療に対する応答をモニターしている。
【００６１】 これら２名の患者は、195mＰｔ−シスプラチンの取り込みに顕著な違いが見ら
れる。このことは、シスプラチンによる化学療法に対して応答の可能性が最も高
い患者を選択する場合、この195mＰｔ−シスプラチンの潜在的な可能性を示唆し
ている。
【００６２】 非標的器官（例えば肝臓および腎臓）への取り込みと、そこからの排泄をモニ
ターするのために、放射性同位体で標識した白金ベース化学療法薬を投与後に得
られる画像を使用することもできる。各人に対するシスプラチンの化学療法薬の
適量を推定する助けとして、クリアランス速度に関する情報を使用することがで
きる。副作用のタイプと程度とを予測する能力は、化学療法薬の過度な推定が原
因で起きる不可逆な損傷を最小限にくい止める役割を果たす。
【００６３】 本発明の利点は、合成時間がシスプラチンで約１．５時間、カルボプラチンで
１．７５時間に短縮され、収率と信頼性が高まり（５０％以上）、合成に失敗す
るリスクが軽減される（約１％未満と推定される）ことにある。
【００６４】 当業者にとって明白と思われる変更や改変は、本発明の範囲に入るものと見な
される。本発明は上記の個々の実施例に限定されるものでないことは了解されよ
う。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 59/00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C085 HH03 KA08 KA09 KA29 KA36 KB07 KB32 KB54 KB55 LL18 4C086 AA01 AA02 DA32 HA12 HA24 HA26 HA28 MA01 MA04 NA14 ZB26 4C206 AA01 AA02 JB16 MA01 MA04 NA14 ZB26 4H006 AA02 AA03 AC84 4H050 AB20 WB14

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 放射性白金で標識した化学療法薬の合成法において、 ａ）金属ハロゲン化物を、放射性標識体がＰｔの放射性同位体である放射性同
    位体で標識したハロゲン化白金に変換する工程と、 ｂ）放射性同位体で標識したハロゲン化白金から放射性白金で標識した化学療
    法薬を合成する工程とから成る合成法。
  2. 【請求項２】 放射性白金で標識した化学療法薬が、式（Ｉ）および（ＩＩ
    ） （式中、各Ａはそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよびカル
    ボキシラートから選択されるか、または２個の配位子Ａが共同して二座配位子を
    形成し、各Ｂは同じであってもよいし、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、カルボキシラート、カルバマートおよび炭酸エステルから選択され、Ｚお
    よびＸはそれぞれ独立に、ＮＨ３、環式アミン、アルキルアミノ、アリールアミ
    ノ、シクロアルキルアミノおよびアラルキルアミノであるか、ＺおよびＸが共同
    してＨ２Ｎ−Ｑ−ＮＨ２であり、Ｑはアルキレン、シクロアルキル、アリールお
    よびアラルキルから選択される二価の基である）で表される化合物から選択され
    る請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記の放射性白金で標識した化学療法薬が、式Ｉで表され、
    式中のＸ、ＺおよびＡは請求項２で定義される配位子である請求項２に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 各Ａが同じ配位子であり、かつクロロであるか、２つの配位
    子Ａが共同してシクロブタン−１，１−ジカルボキシラートまたはスルファート
    を形成する、請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記白金化学療法薬が、シスプラチンまたはカルボプラチン
    である請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記の放射性同位体で標識したハロゲン化白金が放射性同位
    体で標識したハロゲン化白金（ＩＩ）である請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記の放射性同位体で標識したハロゲン化白金（ＩＩ）が放
    射性同位体で標識したＰｔＣｌ２である請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 シスプラチンまたはカルボプラチンの合成法において、 ａ）金属ハロゲン化物を、放射性標識体がＰｔの放射性同位体である放射性同
    位体で標識したＰｔＣｌ２に変換する工程と、 ｂ）放射性同位体で標識したＰｔＣｌ２からシスプラチンまたはカルボプラチ
    ンを合成する工程と、から成るシスプラチンまたはカルボプラチンの合成法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか一つに記載の合成法によって調製さ
    れる放射性白金で標識した化学療法薬。
  10. 【請求項１０】 病気の診断、予後判定、治療または治療効果の評価のため
    に薬剤を調製するための、請求項９に記載の放射性白金で標識した化学療法薬の
    使用。
  11. 【請求項１１】 前記病気が癌である請求項１０に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記治療が、白金化学療法薬を被検者に投与することから
    成る病気治療効果を評価方法において、請求項９に記載の白金化学療法薬を、前
    記放射性標識同位体の吸収またはクリアランスがモニターできるのに十分な量だ
    け、前記被検者に投与する段階と、前記被検者をモニターする段階とから成る方
    法。
  13. 【請求項１３】 請求項９に記載の白金化学療法薬の有効量を前記被検者に
    投与する段階と、前記被検者をモニターする段階とから成る被検者における病気
    診断法。
  14. 【請求項１４】 請求項９に記載の白金化学療法薬の有効量を前記被検者に
    投与する段階から成る被検者における病気治療法。
  15. 【請求項１５】 請求項９に記載の白金化学療法薬の有効量を前記被検者に
    投与する段階と、前記被検者をモニターする段階とから成る被検者における病気
    の予後判定法。
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