ES2313949T3 - Metodos de sintesis de agentes quimioterapeuticos con base en platino radiomarcado. - Google Patents
Metodos de sintesis de agentes quimioterapeuticos con base en platino radiomarcado. Download PDFInfo
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Abstract
Un método de síntesis de un agente quimioterapéutico de platino radiomarcado que comprende las etapas de: a) convertir un haluro metálico en un haluro de platino radiomarcado en donde el radiomarcador es un radioisótopo de Pt; y b) sintetizar el agente quimioterapéutico de platino radiomarcado a partir del haluro de platino radiomarcado.
Description
Métodos de síntesis de agentes
quimioterapéuticos con base en platino radiomarcado.
La presente invención se relaciona con métodos
de síntesis de agentes quimioterapéuticos a base da platino
radiomarcado que incluyen cis-platino
radiomarcado.
El tratamiento del cáncer requiere típicamente
la secuencia óptima de uno o más de los tratamientos efectivos (por
ejemplo, cirugía, radioterapia, y quimioterapia). Los pacientes para
quienes la enfermedad se encuentre en una etapa temprana
frecuentemente pueden ser operados para remover el cáncer. En muchos
cánceres, se requiere del uso de quimioterapia como tratamiento
suplementario para una enfermedad micrometastática. En otros con
enfermedad metastática o localmente avanzada, el control del cáncer
se apoya en radioterapia y/o quimioterapia. En la terapia del
cáncer, el fracaso para curar la enfermedad resulta generalmente de
resistencia intrínseca o adquirida de las células tumorales a los
medicamentos o a la radioterapia. En tales casos, los tratamientos
se hacen inefectivos y el período de supervivencia para tales
pacientes se puede reducir considerablemente. Por lo tanto, es
importante desarrollar nuevas estrategias para el cáncer que puedan
mejorar la citotoxicidad de agentes quimioterapéuticos
conocidos.
conocidos.
Se ha reportado en muchos casos que la
combinación de radiación externa y de quimioterapia tiene efecto
sinergístico sobre la terapia. Sin embargo, la combinación de estas
dos modalidades cuenta efectivamente con la comprensión de los
mecanismos que conducen a un mejor índice terapéutico y las
diferencias utilizables en las propiedades de tumores y de tejidos
normales.
Los agentes quimioterapéuticos con base en
platino son utilizados en el tratamiento de cánceres. Estos agentes
ejercen su efecto citotóxico por medio del enlazamiento con el ADN
de la célula cancerosa, provocando rompimientos de la cadena, y
previniendo así que la célula se divida más y provocando su muerte.
Una cantidad de mecanismos se manifiestan en la resistencia in
vitro a los agentes quimioterapéuticos. Ellos usualmente se
manifiestan en un transporte reducido del medicamento dentro de la
célula, inactivación del tiol, reparación mejorada del ADN o una
combinación de algunos o de todos estos mecanismos. Existe la
necesidad de un método efectivo in vivo para monitorear el
desarrollo de resistencia a los agentes quimioterapéuticos basados
en platino, y de un método efectivo para evaluar la efectividad del
tratamiento de enfermedades tales como cáncer que experimentan
tratamiento por medio de la administración de un agente
quimioterapéutico con base en platino.
El cisplatino
(cis-diclorodiamina-platino (II)) y
el carboplatino
(cis-diamina(1.1-ciclobutanodicarboxilato)platino
(II)) son los dos agentes quimioterapéuticos con base en platino
más ampliamente prescritos actualmente. Han aparecido reportes en
la literatura del uso de cisplatino radiomarcado para evaluar la
biodistribución de cisplatino en animales. Sin embargo, hasta la
fecha no ha existido uso médico de agentes terapéuticos con base en
platino radiomarcado. Los métodos por medio de los cuales ha sido
preparado hasta ahora el cisplatino radiomarcado adolecen de muchas
desventajas. Ellos utilizan como punto de partida al metal de
platino que ha sido enriquecido en un radioisótopo de platino por
medio de irradiación del metal de platino en un reactor nuclear,
típicamente con neutrones.
Baer y colaboradores (Int. J. Appl. Radiat.
Isot. Vol. 36 (3) páginas 181-184 (1985) divulga una
síntesis a microescala de compuestos antitumorales
Pt-191 radiomarcados. Hoeschele y colaboradores
(Radiochimica Acta Vol. 31 páginas 27-36 (1982)
divulgan un proceso para preparar
cis-diclorodiaminoplatino (II) marcado con 195mPt
(cis-DPP).
Comenzando con el metal de platino, la síntesis
de cisplatino radiomarcado consume relativamente mucho tiempo,
requiriéndose del orden de 6,5 horas para completarse. Para
radionúclidos con vidas medias de horas, un retraso de unas pocas
horas en la preparación de cisplatino radiomarcado pude conducir a
una pérdida significativa de actividad específica, especialmente
como en un ambiente de producción esta cantidad de demora puede
resultar en un producto que alcance a un paciente al siguiente día
hábil. Tal demora causa una pérdida significativa de actividad
específica del radioisótopo. En este caso, con el propósito de
administrar una cantidad deseada de radioactividad a un paciente,
la dosis total del portador de cisplatino no radiomarcado se
incrementará en la medida en que la actividad específica de la
sustancia radiomarcada disminuye. Puede hacerse entonces impráctico
administrar suficiente del agente para suministrar la cantidad
deseada de radioactividad si la actividad específica es muy
baja.
baja.
En contraste, un tiempo de síntesis
significativamente más corto puede permitir la distribución del
producto y su administración al paciente el mismo día que se
administra el agente, sin la pérdida concomitante en actividad
específica.
Además, la síntesis del estado del arte de
cisplatino a partir del metal de platino exhibe rendimientos
relativamente bajos y variables, y es poco confiable y puede a
veces no rendir el producto deseado. Un bajo rendimiento de
cisplatino radiomarcado o de otros agentes quimioterapéuticos
radiomarcados comenzando con el metal de platino radiomarcado (que
es costosos) resulta en un alto costo del agente quimioterapéutico
radiomarcado y la posibilidad de que esté disponible una dosis
insuficiente para el tratamiento de un paciente. En forma similar,
la poca confiabilidad de los métodos de síntesis del estado del arte
y la ocurrencia de fallas es totalmente insatisfactoria en un
contexto
clínico.
clínico.
Aún más, las instalaciones de "celda
caliente" requeridas para la síntesis de un quimioterapéutico
radiomarcado tal como cisplatino son costosas y existen beneficios
económicos significativos que pueden obtenerse a partir de una
síntesis más corta, permitiendo un rendimiento mayor en la celda
caliente.
Existe por lo tanto una necesidad por un método
más corto y más confiable de síntesis de agentes quimioterapéuticos
con base en platino radiomarcado.
La presente invención busca proveer métodos de
síntesis de agente quimioterapéuticos con base en platino
radiomarcado que permitan una disminución en el tiempo de síntesis
comparado con los métodos previamente conocidos, y rendimientos
mejorados más confiables, permitiendo por lo tanto un mayor alcance
para aplicaciones de diagnóstico, terapéuticas y relacionadas.
La presente invención también busca proveer
métodos de incorporación de radionúclidos tales como ^{195m}Pt
tanto con una emisión terapéutica como una que pueda forma imágenes
en agentes quimioterapéuticos con base en platino para facilitar el
uso del agente resultante radiomarcado (a) para determinar la dosis
apropiada del agente quimioterapéutico en un paciente, y/o (b) para
determinar la efectividad del agente quimioterapéutico en un
paciente, y/o (c) como un monitor de la resistencia del medicamento
y/o (d) para reforzar los efectos citotóxicos explotando las
interacciones citotóxicas sinergísticas radiación - medicamento.
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A todo lo largo de la descripción, a menos que
el contexto claramente indique otra cosa, las palabras
"incluye", "comprende", "que incluye o comprende" o
variaciones de las mismas se entenderá que significan que el número
entero establecido está incluido y no excluye que otros números
enteros estén presentes aunque aquellos otros números enteros no
estén explícitamente establecidos.
De acuerdo con una primera modalidad de la
presente invención, se provee un método de síntesis de un agente
quimioterapéutico de platino radiomarcado que incluye las etapas
de:
- a)
- convertir un haluro metálico en un haluro de platino radiomarcado en donde el radiomarcador es frecuentemente un radioisótopo; y
- b)
- sintetizar el agente quimioterapéutico de platino radiomarcado a partir del haluro de platino radiomarcado.
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De acuerdo con una segunda modalidad de la
presente invención, se provee un método de síntesis de cisplatino o
carboplatino que comprende las etapas de:
- a)
- convertir un cloruro metálico en PtCl_{2} radiomarcado en donde el radiomarcador es un radioisótopo de Pt; y
- b)
- sintetizar cisplatino o carboplatino a partir de PtCl_{2} radiomarcado.
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Usualmente, en el método de síntesis del agente
quimioterapéutico de platino radiomarcado la etapa de convertir el
haluro metálico en un haluro de platino radiomarcado se lleva a cabo
en un reactor nuclear o en un ciclotrón. Típicamente esta etapa de
conversión se lleva cabo por medio de irradiación con neutrones en
un reactor nuclear. El haluro de platino radiomarcado puede ser un
haluro de Pt (II) o un haluro de Pt (IV). Más típicamente, la
presente invención involucra la irradiación de un haluro de Pt (II),
aún más típicamente PtCl_{2}, con neutrones en un reactor
nuclear. Alternativamente, el haluro metálico puede ser el haluro de
un metal tal como oro, iridio, etc. que pueden ser convertidos en
platino por medio de bombardeo con protones, deuterones, partículas
alfa u otras especies en un ciclotrón. En una modalidad típica, el
haluro de platino radiomarcado es un haluro de Pt (II) que es
convertido en cisplatino o carboplatino.
El radioisótopo de platino en el método de
síntesis de la primera o de la segunda modalidades se selecciona
típicamente del grupo que consiste de ^{195m}Pt, ^{197m}Pt,
^{197}Pt, ^{191}Pt, ^{193m}Pt y mezclas de los mismos. Aún
más típicamente, el radioisótopo es ^{195m}Pt o ^{193m}Pt.
Incluso aún más típicamente, el radioisótopo es ^{195m}Pt.
Los radioisótopos de platino se pueden preparar
por medio de métodos que son generalmente conocidos en el arte. Por
ejemplo los haluros radioactivos de platino que incorporan
^{193m}Pt, ^{195m}Pt o ^{197}Pt se pueden preparar por medio
de irradiación de un haluro de ^{192}Pt, ^{194}Pt y ^{196}Pt,
respectivamente (en estado de oxidación II o IV) con neutrones en
un reactor nuclear. Se apreciará que el tiempo de irradiación para
lograr una actividad específica predeterminada dependerá del flujo
del reactor nuclear. Aquellos versados en el arte determinarán
fácilmente el tiempo de irradiación apropiado para un flujo de una
instalación dada.
Se apreciará que cuando el agente
quimioterapéutico de platino es una especie de Pt (IV), el método de
la presente invención usualmente incluirá las etapas de convertir
un haluro metálico en un haluro de Pt (IV) radiomarcado y la
síntesis del agente quimioterapéutico de platino radiomarcado a
partir del haluro de Pt (IV) radiomarcado.
Típicamente, los agentes quimioterapéuticos de
platino se seleccionan de los compuestos de coordinación de platino
que muestran propiedades citotóxicas y aún más típicamente son
compuestos de coordinación de platino que muestran actividad contra
células cancerosas. Los sustituyentes sobre los compuestos de
coordinación de platino se pueden seleccionar del grupo que
consiste de NH_{3}, amino cíclico, alquilamino, arilamino,
cicloalquilamino, aralquilamino, halo (especialmente cloro),
hidroxi, alcoxi, carbamato, éster carbonato, carboxilato, sulfato,
sulfonato, fosfato, fosfonato, nitrato y ligandos bidentados tales
como dicarboxilato, sulfato, fosfato o nitrato.
Estos compuestos de coordinación de platino se
pueden seleccionar de los compuestos de coordinación de platino
(III) y de platino (IV) e incluyen a aquellos compuestos de platino
(II) y de platino (IV) con sustituyentes tanto en configuraciones
cis como trans.
Aún más típicamente, los compuestos de platino
son de las siguientes fórmulas generales (I) y (II):
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donde cada A se selecciona
independientemente de halo (especialmente cloro), hidroxilo, alcoxi
y carboxilato o en la cual dos ligandos A forman juntos un ligando
bidentado tal como dicarboxilato, sulfato, nitrato o
fosfato:
cada B, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona de halo, hidroxilo, carboxilato, carbamato y éster
carbonato:
Z y X son independientemente NH_{3}, amina
cíclica, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, y
aralquilamino,
o Z y X ambos son
H_{2}N-Q-NH_{2}, en donde Q es
una fracción divalente seleccionada de alquileno, cicloalquilo,
arilo y aralquilo.
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Típicamente el complejo es de fórmula I.
En una modalidad, Z es una amina cíclica, donde
el anillo puede contener uno o más de otros heteroátomos, que
pueden estar sustituidos además, típicamente por sustituyentes sobre
el átomo adyacente al átomo de nitrógeno de la amina. La amina
cíclica puede ser una amina monocíclico de 5 ó 6 miembros o una
amina policíclica de 8 a 10 miembros, especialmente una amina
bicíclica, que incluye por ejemplo un sistema de anillo fusionado
donde la amina está coordinada a través del átomo de nitrógeno de un
anillo de piridina. En el caso de tales sistemas bicíclicos de
anillo fusionado, el otro anillo puede ser fenileno o puede contener
uno o más heteroátomos, especialmente nitrógeno u oxígeno.
Típicamente la amina cíclica es una amina insaturada, más
típicamente
piridina.
piridina.
En el caso de aminas cíclicos sustituidas, el
sustituyente puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi
de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o metoxi), nitro,
halo (especialmente cloro o bromo), arilo o aralquilo
(especialmente bencilo). El sustituyente mismo puede ser sustituido
por halógeno. La amina cíclica puede portar otros sustituyentes ya
sea adyacentes al átomo de nitrógeno de coordinación o en algún
otro sitio sobre el
anillo.
anillo.
Típicamente, en la fórmula (I) o (II) cada A es
el mismo, y es más típicamente cloro, o dos ligandos juntos A,
cuando están presentes, forman
ciclobutano-1.1-dicarboxilato o
sulfato. En el caso de complejos de Pt (IV) de fórmula II,
típicamente cada B es el mismo, y más típicamente es hidroxilo.
Más típicamente, los compuestos de coordinación
de platino se seleccionan de cisplatino, carboplatino y otros
compuestos de coordinación de malonato de platino. El término
"compuestos de malonato" se entiende que significa aquellos
compuestos de coordinación de platino que incluyen en su estructura
un enlace (-OOC)_{2}-C. Aún más
típicamente, el agente quimioterapéutico es carboplatino o
cisplatino, y aún más típicamente cisplatino.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos de
platino están descritos en las patentes estadounidenses Nos.
3.904.663, 4.115.418, 4.137.248, 4.140.707, 4.169.846, 4.203.912,
4.225.529, 4.230.631, 4.256.652, 4.271.085, 4.329.299,
4.431.666, 4.466.924, 4.560.781, 4.562.275, 4.575.550, 4.578.491, 4.584.316, 4.584.392, 4.599.352, 4.614.811,
4.658.047, 4.661.516, 4.665.210, 4.670.458, 4.675.336, 4.680.308, 4.687.780, 4.720.504, 4.739.087, 4.758.588,
4.760.155, 4.760.156, 4.760.157, 4.845.124, 4.861.905, 4.968.826, 5.011.959, 5.041.578, 5.194.645, 5.244.919,
5.288.887, 5.393.909, 5.434.256, 5.519.155, 5.665.771 y 6.008.395, que también describen la síntesis de estos agentes de haluro de platino (II) o de platino (IV) o de sustancias que pueden ser sintetizadas de allí por medio de reacciones bien conocidas.
4.431.666, 4.466.924, 4.560.781, 4.562.275, 4.575.550, 4.578.491, 4.584.316, 4.584.392, 4.599.352, 4.614.811,
4.658.047, 4.661.516, 4.665.210, 4.670.458, 4.675.336, 4.680.308, 4.687.780, 4.720.504, 4.739.087, 4.758.588,
4.760.155, 4.760.156, 4.760.157, 4.845.124, 4.861.905, 4.968.826, 5.011.959, 5.041.578, 5.194.645, 5.244.919,
5.288.887, 5.393.909, 5.434.256, 5.519.155, 5.665.771 y 6.008.395, que también describen la síntesis de estos agentes de haluro de platino (II) o de platino (IV) o de sustancias que pueden ser sintetizadas de allí por medio de reacciones bien conocidas.
Una aplicación adicional de compuestos
producidos por medio de los métodos de esta invención está en
evaluación de riesgo, especialmente de agentes quimioterapéuticos
candidatos recientemente desarrollados que contienen platino. En
tal aplicación, un método de la primera modalidad provee al agente
quimioterapéutico que contiene un radiomarcador, cuya distribución
e ingesta en un animal se puede evaluar mucho más fácilmente de lo
que puede ser la distribución e ingesta de la correspondiente
sustancia no radiomarcada. El uso de la sustancia radiomarcada
permite llevar a cabo estudios dinámicos que suministra más
fácilmente información precisa para determinar la farmacocinética
de la sustancia.
En el Esquema 1, se muestra en forma esquemática
un proceso del estado del arte para producir cisplatina radiomarcada
a partir de metal platino. Este proceso comprende la irradiación
enriquecida del metal de ^{194}Pt en un reactor nuclear de alto
flujo (designado como "HIFAR" en los Esquemas). El ^{194}Pt
irradiado es luego tratado con agua regia (HCl/HNO_{3}) para
formar H_{2}PtCl_{6}, H_{2}PtCl_{6} es luego tratado con
NaCl para formar Na_{2}PtCl_{6} el cual a su vez reacciona con
hidrazina para formar Na_{2}PtCl_{4}. Na_{2}PtCl_{4}
reacciona con KI para formar K_{2}PtI_{4}, que es convertido en
Pt(NH_{3})_{2}I_{2} por reacción con
NH_{4}OH. Pt(NH_{3})_{2}I_{2} reacciona con
AgNO_{3} para formar
Pt(NH_{3})_{2}(H_{2}O)_{2}(NO_{3})_{2}
que reacciona luego con HCl para formar cisplatino. El tiempo de
síntesis desde la conclusión de la irradiación del ^{194}Pt hasta
la formación del cisplatino es típicamente aproximadamente de 6,5
horas y en 21 replicas de los experimentos el rendimiento está en
el rango de 0 al 30% con un rendimiento promedio del 8,4%. Seis de
estas réplicas produjeron un rendimiento de cero.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
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En el Esquema 2, se presente en forma
esquemática un proceso de acuerdo con la presente invención para
producir cisplatino. El metal Pt-194 enriquecido es
tratado con agua regia (HCl/HNO_{3}) para formar
H_{2}PtCl_{6}. H_{2}PtCl_{6} es sometido a descomposición
térmica a través de un horno para formar
Pt(II)Cl_{2}. Pt(II)Cl_{2} es luego
sometido a irradiación en un reactor nuclear de alto flujo y
reaccionó con KI para formar K_{2}PtI_{4}, el cual es
convertido en cisplatino por medio de las mismas etapas descritas
anteriormente. El período de tiempo para la síntesis desde la
conclusión de la irradiación de PtCl_{2} hasta la formación de
cisplatino es típicamente aproximadamente de 1,5 horas y en diez
replicas el rendimiento está en el rango de 56,7 al 61,6%, en
promedio 60,1%.
\newpage
Esquema
2
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El esquema 3 muestra en forma esquemática un
proceso de acuerdo con la presente invención para producir
carboplatino. En este proceso, Pt(II)Cl_{2}
radiomarcado con ^{195m}Pt es preparado en la misma forma como se
describió anteriormente con referencia al Esquema 2 y convertido en
K_{2}PtI_{4} como se describió anteriormente con referencia al
Esquema 2. La conversión del K_{2}PtI_{4} radiomarcado en
carboplatino radiomarcado involucra las etapas de tratamiento del
K_{2}PtI_{4} con NH_{4}OH para producir
Pt(NH_{3})_{2}I_{2} y convertir éste en
carboplatino por reacción con ciclobutano dicarboxilato de plata
(AgCBCDA). El período de tiempo de la síntesis desde la conclusión
de la irradiación de PtCl_{2} hasta la formación de carboplatino
es típicamente aproximadamente de 1,75 horas.
\newpage
Esquema
3
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención y no deben constituirse como limitantes de la generalidad
de la descripción anterior.
Se digirió el metal Pt-194
enriquecido (>95%; 359 mg) en \sim2 mL de agua regia a 120ºC
con una corriente de N_{2} por encima de la solución. Se calentó
la solución hasta que se tornó de color naranja oscuro
(aproximadamente 20 minutos). Se transfirió la solución a otro tubo
de vidrio y se evaporó hasta sequedad bajo una atmósfera de N_{2}
sobre una placa de calentamiento. Se añadieron 2 mL adicionales de
agua regia al tubo original que contenía al metal Pt y se repitió
este proceso hasta que se digirió todo el metal. Se combinaron las
soluciones y se evaporó hasta sequedad bajo atmósfera de N_{2}.
Se digirió adicionalmente el residuo con aproximadamente 1 mL de
HCl concentrado y se evaporó hasta sequedad bajo atmósfera de
N_{2} para producir H_{2}PtCl_{6}.
Se transfirió el H_{2}PtCl_{6} (0,40 g) a un
bote cerámico y se descompuso hasta PtCl_{2} por medio de
calentamiento en un horno en un rango de temperaturas de 20 - 300ºC
durante un período de 2 h en presencia de aire. Se caracterizó el
polvo de PtCl_{2} resultante por medio de cristalografía de rayos
X. El rendimiento de la recuperación del producto de PtCl_{2} fue
> 90% del rendimiento teórico, con base en el metal de Pt.
Se irradiaron aproximadamente 60 mg de
PtCl_{2} al menos durante 8 días en un reactor nuclear de alto
flujo. Una vez completada la irradiación se transfirió el
[^{195m}Pt]PtCl_{2} (54,88 mg) a un tubo kimble y luego
se suspendió en 100 \mul de una solución de 0,1 M de HCl. Se le
añadieron luego a esta mezcla 300 \mul de KI 4 M seguido por 100
\mul de amoniaco concentrado. Se forma un precipitado de color
amarillo [(NH_{3})_{2}PtI_{2}] y la solución se torna
de color marrón. Se calienta suavemente la mezcla en un baño de agua
a 50ºC aproximadamente durante 5 minutos. Se centrifuga luego la
mezcla durante 3 minutos a 6000 rpm y se transfiere el sobrenadante
a otro tubo de ensayo. Se lava el precipitado con 800 \mul de KI
0,1 M y se centrifuga durante 3 minutos a 6000 rpm. Al primer
sobrenadante se le añaden otros 28 \mul de amoniaco concentrado
para garantizar que todo el (NH_{3})_{2}PtI_{2} haya
precipitado, y se calienta la solución durante 5 minutos en un baño
a 50ºC. La mezcla resultante se centrifuga durante 3 minutos a 6000
rpm, se remueve el sobrenadante y se combinan los precipitados
utilizando 400 \mul de KI 0,1 M. A la mezcla resultante de
(NH_{3})_{2}Pt_{2} en KI 0,1 M se le añade luego
lentamente AgNO_{3} 0,4 M (1,1 mL) para formar
(NH_{3})_{2}Pt(H_{2}O)_{2}(NO_{3})_{2}.
En este momento se forma un precipitado de color amarillo (AgI) y
la solución se torna clara. Se centrifuga la mezcla durante 3
minutos a 6000 rpm y se remueve el sobrenadante. Se lava el resto
del AgI con 800 \mul de NaNO_{3} 0,01 M y se combinan los
sobrenadantes. Para remover cualquier Ag^{-} restante, se añaden
140 \muL de HCl 1,0 M al sobrenadante y se remueve el precipitado
de color blanco después de centrifugación (3 minutos/6000 rpm). Se
hace un análisis final de la presencia de cualquier Ag^{+} por
medio de la adición de 40 \muL adicionales de HCl 1,0 M. Si no se
forma precipitado se añaden 400 \muL de HCl concentrado y se
calienta la solución durante 5 minutos a 50ºC. La solución se torna
de color amarillo claro y se forma un precipitado de color
amarillo, que es [^{195m}Pt]cisplatino. Se recoge el
precipitado de color amarillo por medio de filtración y se lava con
etanol enfriado y acetona (2 mL). Rendimiento 43,3 mg (70%). Se
disuelve luego el precipitado en 40 mL de solución salina. Se
monitorea la solución por medio de espectroscopía UV/Vis y se
determinó que la pureza del producto calculando la proporción de
absorbancia a 301 y 365 nm era de 5,4 \pm 0,2. La espectroscopía
gama mostró que la pureza radionuclídica era > 95% y que la
actividad específica final era de 4,0 MBq/mg.
Comenzando con 62,14 mg de
[^{195}Pt]PtCl_{2} preparado como se describió
anteriormente, la síntesis de [^{195m}Pt]carboplatino es
similar a aquella descrita anteriormente excepto por los siguientes
cambios. Se cubre el tubo de kimble que contiene la mezcla de
(NH_{3})_{2}PtI_{2} en KI 0,1 M en una lámina de
aluminio para evitar que entre la luz, y luego se añaden 45 mg de
ciclobutanodicarboxilato de plata seguido de 800 \muL de agua. Se
sonica luego la mezcla a 50ºC durante 20 minutos en la oscuridad y
se centrifuga durante 3 minutos a 6000 rpm. Se transfiere el
sobrenadante a un vaso de precipitados de 50 mL y se añaden
aproximadamente 30 mL de acetona enfriada. Se deja la mezcla en el
refrigerador aproximadamente a 5ºC durante la noche o 30 minutos a
-4ºC. Los cristales claros de [^{195m}Pt]carboplatino que
se forman se filtran y se los seca al vacío. Rendimiento 29,45 mg
(33,95%). Se disuelve luego el producto en solución salina y se
revisa la pureza química y radionuclídica por medio de HPLC y de
espectrometría gama. El producto final tiene una pureza química y
radionuclídica >95%. La actividad específica del producto final
es > 3 MBq/mg.
Este Ejemplo ilustra la utilidad de los agentes
quimioterapéuticos con base en platino radiomarcado en la
predicción de la respuesta probable de un paciente al tratamiento
por medio de agentes quimioterapéuticos con base en platino no
radiomarcado y por lo tanto el papel de los agentes radiomarcados
como indicadores para el pronóstico del resultado final en el
paciente.
Como parte de un estudio piloto para evaluar el
uso de ^{195m}Pt-Cisplatino y
^{195m}Pt-Carboplatino para el pronóstico del
cáncer, se inyectaron dos pacientes con
^{195m}Pt-Cisplatino preparado como se describe
en el Ejemplo 2.
El Paciente No. 1 tenía cáncer de
esófago, con una gran lesión en la región del mediastino y una gran
metástasis en el hígado. La formación de imágenes a través de
F-18-DG confirmó la presencia de
ambas lesiones. Se inyectó el paciente con
^{195m}Pt-Cisplatino (100 MBq; actividad
específica 4,2 MBq/mg de cisplatino) y se tomaron imágenes durante
un período de 5 días. Este paciente mostró una asimilación
insignificante del cisplatino radiomarcado en ambas lesiones. Se
colocó al paciente en una quimioterapia normal con cisplatino junto
con radiación. Después de 2 meses no se observó evidencia de
respuesta al tratamiento.
El Paciente No. 2 tenía cáncer de
esófago. CT confirmó una gran lesión en la región del mediastino. La
formación de imágenes a través de
F-18-DG confirmó la presencia de
ambas lesiones. Se inyectó el paciente con
^{195m}Pt-Cisplatino (50 MBq; actividad
específica 3,6 MBq/mg de cisplatino) y se tomaron imágenes durante
un período de 3 días. Las imágenes mostraron una asimilación
significativa del ^{195m}Pt-Cisplatino en la
región del mediastino. El paciente ha experimentado quimioterapia
de cisplatino y está siendo monitoreada su respuesta al
tratamiento.
Los estudios en dos pacientes muestran una
diferencia significativa en la asimilación del
^{195m}Pt-Cisplatino ilustrando el potencial del
agente para ayudar en la selección de pacientes que probablemente
respondan mejor a la quimioterapia con cisplatino.
Las imágenes obtenidas después de administrar
agentes quimioterapéuticos con base en platino radiomarcado pueden
ser también utilizadas para monitorear la asimilación y el despeje
de los órganos no objetivo (por ejemplo hígado y riñones). La
información obtenida con relación a las tasas de despeje puede ser
utilizada para ayudar a la estimación de la dosis apropiada de la
quimioterapéutica de cisplatino en los individuos. La capacidad de
predecir el tipo y el grado de los efectos secundarios juega un
papel en la minimización del daño irreversible causado por una
sobrestimación del agente quimioterapéutico.
Las ventajas de la invención residen en un
tiempo reducido de síntesis de aproximadamente 1,5 h para el
cisplatino y de 1,75 h para el carboplatino, así como rendimientos
más altos y más confiables (superiores al 50%) y un riesgo reducido
de una síntesis fallida (estimada aproximadamente en menos de
1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
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27-36 [0006]
Claims (8)
1. Un método de síntesis de un agente
quimioterapéutico de platino radiomarcado que comprende las etapas
de:
- a)
- convertir un haluro metálico en un haluro de platino radiomarcado en donde el radiomarcador es un radioisótopo de Pt; y
- b)
- sintetizar el agente quimioterapéutico de platino radiomarcado a partir del haluro de platino radiomarcado.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
en donde dicho agente quimioterapéutico de platino radiomarcado se
selecciona de los compuestos de las fórmulas generales (I) y
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada A se selecciona
independientemente de halo, hidroxilo, alcoxi y carboxilato o en la
cual dos ligandos A forman juntos un ligando
bidentado;
cada B, que puede ser el mismo o diferente, se
selecciona de halo, hidroxilo, carboxilato, carbamato y éster
carbonato;
Z y X son independientemente NH_{3}, amina
cíclica, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, y
aralquilamino,
o Z y X ambos son
H_{2}N-Q-NH_{2}, en donde Q es
una fracción divalente seleccionada de alquileno, cicloalquilo,
arilo y aralquilo
3. Un método de acuerdo a la reivindicación 2 en
donde dicho agente quimioterapéutico de platino radiomarcado es de
fórmula I y X, Z y A son como se define en la reivindicación 2.
4. Un método de acuerdo a la reivindicación 2 en
donde cada A es el mismo y es cloro, o en donde dos ligandos A,
tomados juntos, forman
ciclobutano-1,1-dicarboxilato o
sulfato.
5. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 en
donde dicho agente quimioterapéutico de platino es cisplatino o
carboplatino.
6. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 en
donde dicho haluro de platino radiomarcado es un haluro de Pt (II)
radiomarcado.
7. Un método de acuerdo a la reivindicación 6 en
donde dicho haluro de Pt (II) radiomarcado es PtCl_{2}
radiomarcado.
8. Un método de síntesis de cisplatino o de
carboplatino que comprende las etapas de:
- a)
- convertir un cloruro metálico en PtCl_{2} radiomarcado en donde el radiomarcador es un radioisótopo de Pt; y
- b)
- sintetizar cisplatino o carboplatino a partir del PtCl_{2} radiomarcado.
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