ES2313949T3 - Metodos de sintesis de agentes quimioterapeuticos con base en platino radiomarcado. - Google Patents

Metodos de sintesis de agentes quimioterapeuticos con base en platino radiomarcado. Download PDF

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Abstract

Un método de síntesis de un agente quimioterapéutico de platino radiomarcado que comprende las etapas de: a) convertir un haluro metálico en un haluro de platino radiomarcado en donde el radiomarcador es un radioisótopo de Pt; y b) sintetizar el agente quimioterapéutico de platino radiomarcado a partir del haluro de platino radiomarcado.

Description

Métodos de síntesis de agentes quimioterapéuticos con base en platino radiomarcado.
Breve resumen de la invención
La presente invención se relaciona con métodos de síntesis de agentes quimioterapéuticos a base da platino radiomarcado que incluyen cis-platino radiomarcado.
Antecedentes de la invención
El tratamiento del cáncer requiere típicamente la secuencia óptima de uno o más de los tratamientos efectivos (por ejemplo, cirugía, radioterapia, y quimioterapia). Los pacientes para quienes la enfermedad se encuentre en una etapa temprana frecuentemente pueden ser operados para remover el cáncer. En muchos cánceres, se requiere del uso de quimioterapia como tratamiento suplementario para una enfermedad micrometastática. En otros con enfermedad metastática o localmente avanzada, el control del cáncer se apoya en radioterapia y/o quimioterapia. En la terapia del cáncer, el fracaso para curar la enfermedad resulta generalmente de resistencia intrínseca o adquirida de las células tumorales a los medicamentos o a la radioterapia. En tales casos, los tratamientos se hacen inefectivos y el período de supervivencia para tales pacientes se puede reducir considerablemente. Por lo tanto, es importante desarrollar nuevas estrategias para el cáncer que puedan mejorar la citotoxicidad de agentes quimioterapéuticos
conocidos.
Se ha reportado en muchos casos que la combinación de radiación externa y de quimioterapia tiene efecto sinergístico sobre la terapia. Sin embargo, la combinación de estas dos modalidades cuenta efectivamente con la comprensión de los mecanismos que conducen a un mejor índice terapéutico y las diferencias utilizables en las propiedades de tumores y de tejidos normales.
Los agentes quimioterapéuticos con base en platino son utilizados en el tratamiento de cánceres. Estos agentes ejercen su efecto citotóxico por medio del enlazamiento con el ADN de la célula cancerosa, provocando rompimientos de la cadena, y previniendo así que la célula se divida más y provocando su muerte. Una cantidad de mecanismos se manifiestan en la resistencia in vitro a los agentes quimioterapéuticos. Ellos usualmente se manifiestan en un transporte reducido del medicamento dentro de la célula, inactivación del tiol, reparación mejorada del ADN o una combinación de algunos o de todos estos mecanismos. Existe la necesidad de un método efectivo in vivo para monitorear el desarrollo de resistencia a los agentes quimioterapéuticos basados en platino, y de un método efectivo para evaluar la efectividad del tratamiento de enfermedades tales como cáncer que experimentan tratamiento por medio de la administración de un agente quimioterapéutico con base en platino.
El cisplatino (cis-diclorodiamina-platino (II)) y el carboplatino (cis-diamina(1.1-ciclobutanodicarboxilato)platino (II)) son los dos agentes quimioterapéuticos con base en platino más ampliamente prescritos actualmente. Han aparecido reportes en la literatura del uso de cisplatino radiomarcado para evaluar la biodistribución de cisplatino en animales. Sin embargo, hasta la fecha no ha existido uso médico de agentes terapéuticos con base en platino radiomarcado. Los métodos por medio de los cuales ha sido preparado hasta ahora el cisplatino radiomarcado adolecen de muchas desventajas. Ellos utilizan como punto de partida al metal de platino que ha sido enriquecido en un radioisótopo de platino por medio de irradiación del metal de platino en un reactor nuclear, típicamente con neutrones.
Baer y colaboradores (Int. J. Appl. Radiat. Isot. Vol. 36 (3) páginas 181-184 (1985) divulga una síntesis a microescala de compuestos antitumorales Pt-191 radiomarcados. Hoeschele y colaboradores (Radiochimica Acta Vol. 31 páginas 27-36 (1982) divulgan un proceso para preparar cis-diclorodiaminoplatino (II) marcado con 195mPt (cis-DPP).
Comenzando con el metal de platino, la síntesis de cisplatino radiomarcado consume relativamente mucho tiempo, requiriéndose del orden de 6,5 horas para completarse. Para radionúclidos con vidas medias de horas, un retraso de unas pocas horas en la preparación de cisplatino radiomarcado pude conducir a una pérdida significativa de actividad específica, especialmente como en un ambiente de producción esta cantidad de demora puede resultar en un producto que alcance a un paciente al siguiente día hábil. Tal demora causa una pérdida significativa de actividad específica del radioisótopo. En este caso, con el propósito de administrar una cantidad deseada de radioactividad a un paciente, la dosis total del portador de cisplatino no radiomarcado se incrementará en la medida en que la actividad específica de la sustancia radiomarcada disminuye. Puede hacerse entonces impráctico administrar suficiente del agente para suministrar la cantidad deseada de radioactividad si la actividad específica es muy
baja.
En contraste, un tiempo de síntesis significativamente más corto puede permitir la distribución del producto y su administración al paciente el mismo día que se administra el agente, sin la pérdida concomitante en actividad específica.
Además, la síntesis del estado del arte de cisplatino a partir del metal de platino exhibe rendimientos relativamente bajos y variables, y es poco confiable y puede a veces no rendir el producto deseado. Un bajo rendimiento de cisplatino radiomarcado o de otros agentes quimioterapéuticos radiomarcados comenzando con el metal de platino radiomarcado (que es costosos) resulta en un alto costo del agente quimioterapéutico radiomarcado y la posibilidad de que esté disponible una dosis insuficiente para el tratamiento de un paciente. En forma similar, la poca confiabilidad de los métodos de síntesis del estado del arte y la ocurrencia de fallas es totalmente insatisfactoria en un contexto
clínico.
Aún más, las instalaciones de "celda caliente" requeridas para la síntesis de un quimioterapéutico radiomarcado tal como cisplatino son costosas y existen beneficios económicos significativos que pueden obtenerse a partir de una síntesis más corta, permitiendo un rendimiento mayor en la celda caliente.
Existe por lo tanto una necesidad por un método más corto y más confiable de síntesis de agentes quimioterapéuticos con base en platino radiomarcado.
La presente invención busca proveer métodos de síntesis de agente quimioterapéuticos con base en platino radiomarcado que permitan una disminución en el tiempo de síntesis comparado con los métodos previamente conocidos, y rendimientos mejorados más confiables, permitiendo por lo tanto un mayor alcance para aplicaciones de diagnóstico, terapéuticas y relacionadas.
La presente invención también busca proveer métodos de incorporación de radionúclidos tales como ^{195m}Pt tanto con una emisión terapéutica como una que pueda forma imágenes en agentes quimioterapéuticos con base en platino para facilitar el uso del agente resultante radiomarcado (a) para determinar la dosis apropiada del agente quimioterapéutico en un paciente, y/o (b) para determinar la efectividad del agente quimioterapéutico en un paciente, y/o (c) como un monitor de la resistencia del medicamento y/o (d) para reforzar los efectos citotóxicos explotando las interacciones citotóxicas sinergísticas radiación - medicamento.
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Resumen de la invención
A todo lo largo de la descripción, a menos que el contexto claramente indique otra cosa, las palabras "incluye", "comprende", "que incluye o comprende" o variaciones de las mismas se entenderá que significan que el número entero establecido está incluido y no excluye que otros números enteros estén presentes aunque aquellos otros números enteros no estén explícitamente establecidos.
De acuerdo con una primera modalidad de la presente invención, se provee un método de síntesis de un agente quimioterapéutico de platino radiomarcado que incluye las etapas de:
a)
convertir un haluro metálico en un haluro de platino radiomarcado en donde el radiomarcador es frecuentemente un radioisótopo; y
b)
sintetizar el agente quimioterapéutico de platino radiomarcado a partir del haluro de platino radiomarcado.
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De acuerdo con una segunda modalidad de la presente invención, se provee un método de síntesis de cisplatino o carboplatino que comprende las etapas de:
a)
convertir un cloruro metálico en PtCl_{2} radiomarcado en donde el radiomarcador es un radioisótopo de Pt; y
b)
sintetizar cisplatino o carboplatino a partir de PtCl_{2} radiomarcado.
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Descripción detallada de la invención
Usualmente, en el método de síntesis del agente quimioterapéutico de platino radiomarcado la etapa de convertir el haluro metálico en un haluro de platino radiomarcado se lleva a cabo en un reactor nuclear o en un ciclotrón. Típicamente esta etapa de conversión se lleva cabo por medio de irradiación con neutrones en un reactor nuclear. El haluro de platino radiomarcado puede ser un haluro de Pt (II) o un haluro de Pt (IV). Más típicamente, la presente invención involucra la irradiación de un haluro de Pt (II), aún más típicamente PtCl_{2}, con neutrones en un reactor nuclear. Alternativamente, el haluro metálico puede ser el haluro de un metal tal como oro, iridio, etc. que pueden ser convertidos en platino por medio de bombardeo con protones, deuterones, partículas alfa u otras especies en un ciclotrón. En una modalidad típica, el haluro de platino radiomarcado es un haluro de Pt (II) que es convertido en cisplatino o carboplatino.
El radioisótopo de platino en el método de síntesis de la primera o de la segunda modalidades se selecciona típicamente del grupo que consiste de ^{195m}Pt, ^{197m}Pt, ^{197}Pt, ^{191}Pt, ^{193m}Pt y mezclas de los mismos. Aún más típicamente, el radioisótopo es ^{195m}Pt o ^{193m}Pt. Incluso aún más típicamente, el radioisótopo es ^{195m}Pt.
Los radioisótopos de platino se pueden preparar por medio de métodos que son generalmente conocidos en el arte. Por ejemplo los haluros radioactivos de platino que incorporan ^{193m}Pt, ^{195m}Pt o ^{197}Pt se pueden preparar por medio de irradiación de un haluro de ^{192}Pt, ^{194}Pt y ^{196}Pt, respectivamente (en estado de oxidación II o IV) con neutrones en un reactor nuclear. Se apreciará que el tiempo de irradiación para lograr una actividad específica predeterminada dependerá del flujo del reactor nuclear. Aquellos versados en el arte determinarán fácilmente el tiempo de irradiación apropiado para un flujo de una instalación dada.
Se apreciará que cuando el agente quimioterapéutico de platino es una especie de Pt (IV), el método de la presente invención usualmente incluirá las etapas de convertir un haluro metálico en un haluro de Pt (IV) radiomarcado y la síntesis del agente quimioterapéutico de platino radiomarcado a partir del haluro de Pt (IV) radiomarcado.
Típicamente, los agentes quimioterapéuticos de platino se seleccionan de los compuestos de coordinación de platino que muestran propiedades citotóxicas y aún más típicamente son compuestos de coordinación de platino que muestran actividad contra células cancerosas. Los sustituyentes sobre los compuestos de coordinación de platino se pueden seleccionar del grupo que consiste de NH_{3}, amino cíclico, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, aralquilamino, halo (especialmente cloro), hidroxi, alcoxi, carbamato, éster carbonato, carboxilato, sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato, nitrato y ligandos bidentados tales como dicarboxilato, sulfato, fosfato o nitrato.
Estos compuestos de coordinación de platino se pueden seleccionar de los compuestos de coordinación de platino (III) y de platino (IV) e incluyen a aquellos compuestos de platino (II) y de platino (IV) con sustituyentes tanto en configuraciones cis como trans.
Aún más típicamente, los compuestos de platino son de las siguientes fórmulas generales (I) y (II):
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donde cada A se selecciona independientemente de halo (especialmente cloro), hidroxilo, alcoxi y carboxilato o en la cual dos ligandos A forman juntos un ligando bidentado tal como dicarboxilato, sulfato, nitrato o fosfato:
cada B, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona de halo, hidroxilo, carboxilato, carbamato y éster carbonato:
Z y X son independientemente NH_{3}, amina cíclica, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, y aralquilamino,
o Z y X ambos son H_{2}N-Q-NH_{2}, en donde Q es una fracción divalente seleccionada de alquileno, cicloalquilo, arilo y aralquilo.
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Típicamente el complejo es de fórmula I.
En una modalidad, Z es una amina cíclica, donde el anillo puede contener uno o más de otros heteroátomos, que pueden estar sustituidos además, típicamente por sustituyentes sobre el átomo adyacente al átomo de nitrógeno de la amina. La amina cíclica puede ser una amina monocíclico de 5 ó 6 miembros o una amina policíclica de 8 a 10 miembros, especialmente una amina bicíclica, que incluye por ejemplo un sistema de anillo fusionado donde la amina está coordinada a través del átomo de nitrógeno de un anillo de piridina. En el caso de tales sistemas bicíclicos de anillo fusionado, el otro anillo puede ser fenileno o puede contener uno o más heteroátomos, especialmente nitrógeno u oxígeno. Típicamente la amina cíclica es una amina insaturada, más típicamente
piridina.
En el caso de aminas cíclicos sustituidas, el sustituyente puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o metoxi), nitro, halo (especialmente cloro o bromo), arilo o aralquilo (especialmente bencilo). El sustituyente mismo puede ser sustituido por halógeno. La amina cíclica puede portar otros sustituyentes ya sea adyacentes al átomo de nitrógeno de coordinación o en algún otro sitio sobre el
anillo.
Típicamente, en la fórmula (I) o (II) cada A es el mismo, y es más típicamente cloro, o dos ligandos juntos A, cuando están presentes, forman ciclobutano-1.1-dicarboxilato o sulfato. En el caso de complejos de Pt (IV) de fórmula II, típicamente cada B es el mismo, y más típicamente es hidroxilo.
Más típicamente, los compuestos de coordinación de platino se seleccionan de cisplatino, carboplatino y otros compuestos de coordinación de malonato de platino. El término "compuestos de malonato" se entiende que significa aquellos compuestos de coordinación de platino que incluyen en su estructura un enlace (-OOC)_{2}-C. Aún más típicamente, el agente quimioterapéutico es carboplatino o cisplatino, y aún más típicamente cisplatino.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos de platino están descritos en las patentes estadounidenses Nos. 3.904.663, 4.115.418, 4.137.248, 4.140.707, 4.169.846, 4.203.912, 4.225.529, 4.230.631, 4.256.652, 4.271.085, 4.329.299,
4.431.666, 4.466.924, 4.560.781, 4.562.275, 4.575.550, 4.578.491, 4.584.316, 4.584.392, 4.599.352, 4.614.811,
4.658.047, 4.661.516, 4.665.210, 4.670.458, 4.675.336, 4.680.308, 4.687.780, 4.720.504, 4.739.087, 4.758.588,
4.760.155, 4.760.156, 4.760.157, 4.845.124, 4.861.905, 4.968.826, 5.011.959, 5.041.578, 5.194.645, 5.244.919,
5.288.887, 5.393.909, 5.434.256, 5.519.155, 5.665.771 y 6.008.395, que también describen la síntesis de estos agentes de haluro de platino (II) o de platino (IV) o de sustancias que pueden ser sintetizadas de allí por medio de reacciones bien conocidas.
Una aplicación adicional de compuestos producidos por medio de los métodos de esta invención está en evaluación de riesgo, especialmente de agentes quimioterapéuticos candidatos recientemente desarrollados que contienen platino. En tal aplicación, un método de la primera modalidad provee al agente quimioterapéutico que contiene un radiomarcador, cuya distribución e ingesta en un animal se puede evaluar mucho más fácilmente de lo que puede ser la distribución e ingesta de la correspondiente sustancia no radiomarcada. El uso de la sustancia radiomarcada permite llevar a cabo estudios dinámicos que suministra más fácilmente información precisa para determinar la farmacocinética de la sustancia.
Descripción de modalidades preferidas
En el Esquema 1, se muestra en forma esquemática un proceso del estado del arte para producir cisplatina radiomarcada a partir de metal platino. Este proceso comprende la irradiación enriquecida del metal de ^{194}Pt en un reactor nuclear de alto flujo (designado como "HIFAR" en los Esquemas). El ^{194}Pt irradiado es luego tratado con agua regia (HCl/HNO_{3}) para formar H_{2}PtCl_{6}, H_{2}PtCl_{6} es luego tratado con NaCl para formar Na_{2}PtCl_{6} el cual a su vez reacciona con hidrazina para formar Na_{2}PtCl_{4}. Na_{2}PtCl_{4} reacciona con KI para formar K_{2}PtI_{4}, que es convertido en Pt(NH_{3})_{2}I_{2} por reacción con NH_{4}OH. Pt(NH_{3})_{2}I_{2} reacciona con AgNO_{3} para formar Pt(NH_{3})_{2}(H_{2}O)_{2}(NO_{3})_{2} que reacciona luego con HCl para formar cisplatino. El tiempo de síntesis desde la conclusión de la irradiación del ^{194}Pt hasta la formación del cisplatino es típicamente aproximadamente de 6,5 horas y en 21 replicas de los experimentos el rendimiento está en el rango de 0 al 30% con un rendimiento promedio del 8,4%. Seis de estas réplicas produjeron un rendimiento de cero.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
3 
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En el Esquema 2, se presente en forma esquemática un proceso de acuerdo con la presente invención para producir cisplatino. El metal Pt-194 enriquecido es tratado con agua regia (HCl/HNO_{3}) para formar H_{2}PtCl_{6}. H_{2}PtCl_{6} es sometido a descomposición térmica a través de un horno para formar Pt(II)Cl_{2}. Pt(II)Cl_{2} es luego sometido a irradiación en un reactor nuclear de alto flujo y reaccionó con KI para formar K_{2}PtI_{4}, el cual es convertido en cisplatino por medio de las mismas etapas descritas anteriormente. El período de tiempo para la síntesis desde la conclusión de la irradiación de PtCl_{2} hasta la formación de cisplatino es típicamente aproximadamente de 1,5 horas y en diez replicas el rendimiento está en el rango de 56,7 al 61,6%, en promedio 60,1%.
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Esquema 2
4 
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El esquema 3 muestra en forma esquemática un proceso de acuerdo con la presente invención para producir carboplatino. En este proceso, Pt(II)Cl_{2} radiomarcado con ^{195m}Pt es preparado en la misma forma como se describió anteriormente con referencia al Esquema 2 y convertido en K_{2}PtI_{4} como se describió anteriormente con referencia al Esquema 2. La conversión del K_{2}PtI_{4} radiomarcado en carboplatino radiomarcado involucra las etapas de tratamiento del K_{2}PtI_{4} con NH_{4}OH para producir Pt(NH_{3})_{2}I_{2} y convertir éste en carboplatino por reacción con ciclobutano dicarboxilato de plata (AgCBCDA). El período de tiempo de la síntesis desde la conclusión de la irradiación de PtCl_{2} hasta la formación de carboplatino es típicamente aproximadamente de 1,75 horas.
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Esquema 3
5
Ejemplos de la invención
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención y no deben constituirse como limitantes de la generalidad de la descripción anterior.
Ejemplo 1 Preparación de PtCl_{2} Conversión de Pt(0) en Pt(IV)
Se digirió el metal Pt-194 enriquecido (>95%; 359 mg) en \sim2 mL de agua regia a 120ºC con una corriente de N_{2} por encima de la solución. Se calentó la solución hasta que se tornó de color naranja oscuro (aproximadamente 20 minutos). Se transfirió la solución a otro tubo de vidrio y se evaporó hasta sequedad bajo una atmósfera de N_{2} sobre una placa de calentamiento. Se añadieron 2 mL adicionales de agua regia al tubo original que contenía al metal Pt y se repitió este proceso hasta que se digirió todo el metal. Se combinaron las soluciones y se evaporó hasta sequedad bajo atmósfera de N_{2}. Se digirió adicionalmente el residuo con aproximadamente 1 mL de HCl concentrado y se evaporó hasta sequedad bajo atmósfera de N_{2} para producir H_{2}PtCl_{6}.
Descomposición térmica
Se transfirió el H_{2}PtCl_{6} (0,40 g) a un bote cerámico y se descompuso hasta PtCl_{2} por medio de calentamiento en un horno en un rango de temperaturas de 20 - 300ºC durante un período de 2 h en presencia de aire. Se caracterizó el polvo de PtCl_{2} resultante por medio de cristalografía de rayos X. El rendimiento de la recuperación del producto de PtCl_{2} fue > 90% del rendimiento teórico, con base en el metal de Pt.
Ejemplo 2 Síntesis de [^{195m}Pt]Cisplatino
Se irradiaron aproximadamente 60 mg de PtCl_{2} al menos durante 8 días en un reactor nuclear de alto flujo. Una vez completada la irradiación se transfirió el [^{195m}Pt]PtCl_{2} (54,88 mg) a un tubo kimble y luego se suspendió en 100 \mul de una solución de 0,1 M de HCl. Se le añadieron luego a esta mezcla 300 \mul de KI 4 M seguido por 100 \mul de amoniaco concentrado. Se forma un precipitado de color amarillo [(NH_{3})_{2}PtI_{2}] y la solución se torna de color marrón. Se calienta suavemente la mezcla en un baño de agua a 50ºC aproximadamente durante 5 minutos. Se centrifuga luego la mezcla durante 3 minutos a 6000 rpm y se transfiere el sobrenadante a otro tubo de ensayo. Se lava el precipitado con 800 \mul de KI 0,1 M y se centrifuga durante 3 minutos a 6000 rpm. Al primer sobrenadante se le añaden otros 28 \mul de amoniaco concentrado para garantizar que todo el (NH_{3})_{2}PtI_{2} haya precipitado, y se calienta la solución durante 5 minutos en un baño a 50ºC. La mezcla resultante se centrifuga durante 3 minutos a 6000 rpm, se remueve el sobrenadante y se combinan los precipitados utilizando 400 \mul de KI 0,1 M. A la mezcla resultante de (NH_{3})_{2}Pt_{2} en KI 0,1 M se le añade luego lentamente AgNO_{3} 0,4 M (1,1 mL) para formar (NH_{3})_{2}Pt(H_{2}O)_{2}(NO_{3})_{2}. En este momento se forma un precipitado de color amarillo (AgI) y la solución se torna clara. Se centrifuga la mezcla durante 3 minutos a 6000 rpm y se remueve el sobrenadante. Se lava el resto del AgI con 800 \mul de NaNO_{3} 0,01 M y se combinan los sobrenadantes. Para remover cualquier Ag^{-} restante, se añaden 140 \muL de HCl 1,0 M al sobrenadante y se remueve el precipitado de color blanco después de centrifugación (3 minutos/6000 rpm). Se hace un análisis final de la presencia de cualquier Ag^{+} por medio de la adición de 40 \muL adicionales de HCl 1,0 M. Si no se forma precipitado se añaden 400 \muL de HCl concentrado y se calienta la solución durante 5 minutos a 50ºC. La solución se torna de color amarillo claro y se forma un precipitado de color amarillo, que es [^{195m}Pt]cisplatino. Se recoge el precipitado de color amarillo por medio de filtración y se lava con etanol enfriado y acetona (2 mL). Rendimiento 43,3 mg (70%). Se disuelve luego el precipitado en 40 mL de solución salina. Se monitorea la solución por medio de espectroscopía UV/Vis y se determinó que la pureza del producto calculando la proporción de absorbancia a 301 y 365 nm era de 5,4 \pm 0,2. La espectroscopía gama mostró que la pureza radionuclídica era > 95% y que la actividad específica final era de 4,0 MBq/mg.
Ejemplo 3 Síntesis de [^{195m}Pt]Carboplatino
Comenzando con 62,14 mg de [^{195}Pt]PtCl_{2} preparado como se describió anteriormente, la síntesis de [^{195m}Pt]carboplatino es similar a aquella descrita anteriormente excepto por los siguientes cambios. Se cubre el tubo de kimble que contiene la mezcla de (NH_{3})_{2}PtI_{2} en KI 0,1 M en una lámina de aluminio para evitar que entre la luz, y luego se añaden 45 mg de ciclobutanodicarboxilato de plata seguido de 800 \muL de agua. Se sonica luego la mezcla a 50ºC durante 20 minutos en la oscuridad y se centrifuga durante 3 minutos a 6000 rpm. Se transfiere el sobrenadante a un vaso de precipitados de 50 mL y se añaden aproximadamente 30 mL de acetona enfriada. Se deja la mezcla en el refrigerador aproximadamente a 5ºC durante la noche o 30 minutos a -4ºC. Los cristales claros de [^{195m}Pt]carboplatino que se forman se filtran y se los seca al vacío. Rendimiento 29,45 mg (33,95%). Se disuelve luego el producto en solución salina y se revisa la pureza química y radionuclídica por medio de HPLC y de espectrometría gama. El producto final tiene una pureza química y radionuclídica >95%. La actividad específica del producto final es > 3 MBq/mg.
Ejemplo 4 Estudio Clínico Piloto
Este Ejemplo ilustra la utilidad de los agentes quimioterapéuticos con base en platino radiomarcado en la predicción de la respuesta probable de un paciente al tratamiento por medio de agentes quimioterapéuticos con base en platino no radiomarcado y por lo tanto el papel de los agentes radiomarcados como indicadores para el pronóstico del resultado final en el paciente.
Como parte de un estudio piloto para evaluar el uso de ^{195m}Pt-Cisplatino y ^{195m}Pt-Carboplatino para el pronóstico del cáncer, se inyectaron dos pacientes con ^{195m}Pt-Cisplatino preparado como se describe en el Ejemplo 2.
El Paciente No. 1 tenía cáncer de esófago, con una gran lesión en la región del mediastino y una gran metástasis en el hígado. La formación de imágenes a través de F-18-DG confirmó la presencia de ambas lesiones. Se inyectó el paciente con ^{195m}Pt-Cisplatino (100 MBq; actividad específica 4,2 MBq/mg de cisplatino) y se tomaron imágenes durante un período de 5 días. Este paciente mostró una asimilación insignificante del cisplatino radiomarcado en ambas lesiones. Se colocó al paciente en una quimioterapia normal con cisplatino junto con radiación. Después de 2 meses no se observó evidencia de respuesta al tratamiento.
El Paciente No. 2 tenía cáncer de esófago. CT confirmó una gran lesión en la región del mediastino. La formación de imágenes a través de F-18-DG confirmó la presencia de ambas lesiones. Se inyectó el paciente con ^{195m}Pt-Cisplatino (50 MBq; actividad específica 3,6 MBq/mg de cisplatino) y se tomaron imágenes durante un período de 3 días. Las imágenes mostraron una asimilación significativa del ^{195m}Pt-Cisplatino en la región del mediastino. El paciente ha experimentado quimioterapia de cisplatino y está siendo monitoreada su respuesta al tratamiento.
Los estudios en dos pacientes muestran una diferencia significativa en la asimilación del ^{195m}Pt-Cisplatino ilustrando el potencial del agente para ayudar en la selección de pacientes que probablemente respondan mejor a la quimioterapia con cisplatino.
Las imágenes obtenidas después de administrar agentes quimioterapéuticos con base en platino radiomarcado pueden ser también utilizadas para monitorear la asimilación y el despeje de los órganos no objetivo (por ejemplo hígado y riñones). La información obtenida con relación a las tasas de despeje puede ser utilizada para ayudar a la estimación de la dosis apropiada de la quimioterapéutica de cisplatino en los individuos. La capacidad de predecir el tipo y el grado de los efectos secundarios juega un papel en la minimización del daño irreversible causado por una sobrestimación del agente quimioterapéutico.
Las ventajas de la invención residen en un tiempo reducido de síntesis de aproximadamente 1,5 h para el cisplatino y de 1,75 h para el carboplatino, así como rendimientos más altos y más confiables (superiores al 50%) y un riesgo reducido de una síntesis fallida (estimada aproximadamente en menos de 1%).
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Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
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Claims (8)

1. Un método de síntesis de un agente quimioterapéutico de platino radiomarcado que comprende las etapas de:
a)
convertir un haluro metálico en un haluro de platino radiomarcado en donde el radiomarcador es un radioisótopo de Pt; y
b)
sintetizar el agente quimioterapéutico de platino radiomarcado a partir del haluro de platino radiomarcado.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho agente quimioterapéutico de platino radiomarcado se selecciona de los compuestos de las fórmulas generales (I) y (II):
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7
donde cada A se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, alcoxi y carboxilato o en la cual dos ligandos A forman juntos un ligando bidentado;
cada B, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona de halo, hidroxilo, carboxilato, carbamato y éster carbonato;
Z y X son independientemente NH_{3}, amina cíclica, alquilamino, arilamino, cicloalquilamino, y aralquilamino,
o Z y X ambos son H_{2}N-Q-NH_{2}, en donde Q es una fracción divalente seleccionada de alquileno, cicloalquilo, arilo y aralquilo
3. Un método de acuerdo a la reivindicación 2 en donde dicho agente quimioterapéutico de platino radiomarcado es de fórmula I y X, Z y A son como se define en la reivindicación 2.
4. Un método de acuerdo a la reivindicación 2 en donde cada A es el mismo y es cloro, o en donde dos ligandos A, tomados juntos, forman ciclobutano-1,1-dicarboxilato o sulfato.
5. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 en donde dicho agente quimioterapéutico de platino es cisplatino o carboplatino.
6. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 en donde dicho haluro de platino radiomarcado es un haluro de Pt (II) radiomarcado.
7. Un método de acuerdo a la reivindicación 6 en donde dicho haluro de Pt (II) radiomarcado es PtCl_{2} radiomarcado.
8. Un método de síntesis de cisplatino o de carboplatino que comprende las etapas de:
a)
convertir un cloruro metálico en PtCl_{2} radiomarcado en donde el radiomarcador es un radioisótopo de Pt; y
b)
sintetizar cisplatino o carboplatino a partir del PtCl_{2} radiomarcado.
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