ES2257554T3 - Nuevas metaloporfirinas y sus usos como radiosensibilizadores para radioterapia. - Google Patents
Nuevas metaloporfirinas y sus usos como radiosensibilizadores para radioterapia.Info
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Abstract
Un radiosensibilizador que comprende un compuesto de fórmula en donde M es un radiometal y/o un metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno, un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo consistente en orto, meta o para O(CH2)n C2 HB9 H10 u O(CH2)n C2 HB10 H10 en donde 0 = n = 20 y C2 HB9 H10 es nido orto-, meta- o para-carborano y C2 HB10 H10 es orto- carborano, meta-carborano o para-carborano.
Description
Nuevas metaloporfirinas y sus usos como
radiosensibilizadores para radioterapia.
La presente invención se refiere a
radiosensibilizadores y a métodos para el tratamiento de tumores
malignos, en particular tumores cerebrales y tumores de la cabeza y
cuello, empleando dichos radiosensibilizadores.
Los radiosensibilizadores son sustancias que
hacen que una célula cancerosa sea más susceptible a los efectos de
la radioterapia, reforzando con ello el efecto de la dosis de
radiación. Cuando se tratan cánceres empleando radioterapia, la
presencia de células hipóxicas en el tumor constituye el problema
más grande. Las células tumorales hipóxicas son resistentes a la
radiación y a las técnicas quimioterapéuticas existentes. En
contraste con los tumores cancerosos, los tejidos normales carecen
de dichas células hipóxicas. Por tanto, la radioterapia para el
tratamiento del cáncer es más eficaz cuando la radiosensibilidad de
las células hipóxicas del tumor se acentúa mediante la introducción
de un radiosensibilizador. Se han realizado intentos para aumentar
la radiosensibilidad de las células hipóxicas empleando diferentes
compuestos, tales como porfirinas, como radiosensibilizadores, pero
los resultados han sido diversos.
Las porfirinas pertenecen en general a una clase
de compuestos de tetrapirrol aromáticos, coloreados, algunos de los
cuales se encuentran de forma natural en plantas y animales, por
ejemplo clorofila y hemo, respectivamente. Se sabe que las
porfirinas tienen una alta afinidad por tejidos neoplásticos de
mamíferos, incluyendo el ser humano. Debido a su afinidad por
tejidos neoplásticos, en general, las porfirinas con sustituyentes
que contienen boro pueden ser útiles en el tratamiento de tumores
primarios y metastáticos del sistema nervioso central mediante
terapia por captura neutrónica en boro (BNCT). Ya se han utilizado
porfirinas y otros tetrapirroles con tiempos de vida de singletes
relativamente prolongados, para el tratamiento de tumores malignos
por terapia fotodinámica (PDT), pero dicho uso ha tenido una
aplicabilidad clínica limitada debido a la pobre penetración de la
luz visible requerida para activar el estimulador administrado con
el fin de hacerlo tóxico a tejidos vivos, es decir, el tumor
diana.
Las porfirinas presentan la ventaja añadida de
ser útiles in vivo como agentes quelantes para ciertos iones
metálicos paramagnéticos, para conseguir un mayor contraste en la
formación de imágenes por resonancia magnética (MRI). También
pueden ser queladas con iones metálicos radioactivos para la
formación de imágenes de tumores en tomografía computada por
emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de
positrones (PET). En principio, las porfirinas se pueden emplear
también para terapia con radioisótopos de alta actividad específica
cuando la molécula portadora pueda ser reconocida con suficiente
bioespecificidad con respecto a la lesión prevista con el fin de
evitar una radiotoxicidad del tejido normal, como se encuentra con
suma frecuencia, y en donde está presente con toda probabilidad, en
la vejiga, médula ósea, hígado y pulmón, probablemente los sitios
de bioacumulación indeseada del portador sin unir o de sus productos
de degradación.
La terapia por captura neutrónica en boro (BNCT)
es un tratamiento de cáncer bimodal basado en la acumulación
selectiva de un portador de ^{10}B en tumores y posterior
irradiación con neutrones termalizados. La producción de radiación
de alta transferencia lineal de energía (LET), microscópicamente
localizada, a partir de la captura de neutrones termalizados por
^{10}B en la reacción ^{10}B(n,\alpha)^{7}Li,
es responsable de la elevada eficacia y reserva de tejidos
normales. Más concretamente, el núclido estable ^{10}B absorbe un
neutrón termalizado para crear dos partículas cargadas con alta
energía ionizante, mutuamente retrocedentes, ^{7}Li y ^{4}He,
con intervalos microscópicos de 5 \mum y 9 \mum,
respectivamente.
Cuando se emplea BNCT para tratar pacientes con
tumores malignos, el paciente recibe un compuesto de boro altamente
enriquecido en boro-10 (\approx 95 átomos%). El
compuesto borado se elige en base a su capacidad para concentrarse
preferencialmente en el tumor dentro del volumen de radiación. En
el caso de tumores cerebrales, después de la inyección del
compuesto de boro, la cabeza del paciente es irradiada en el área
general del tumor cerebral con un haz o campo incidente de
neutrones epidérmicos (0,5 eV-10 keV). Estos
neutrones llegan a termalizarse progresivamente (energía media de
aproximadamente 0,04 eV) a medida que penetran más profundamente
dentro de la cabeza. A medida que los neutrones llegan a
termalizarse, los mismos pueden ser capturados más fácilmente por
el boro-10 concentrado en las células tumorales y/o
tejidos que soportan el tumor, dado que la sección transversal de
captura es inversamente proporcional a la velocidad de los
neutrones. Una proporción minúscula de los núcleos de
boro-10 en y alrededor de un tumor experimenta una
reacción nuclear inmediatamente después de la captura de un
neutrón, lo cual es el motivo por el que se requiere dicha
concentración grande de boro-10 en y/o alrededor de
una célula o tejido diana para que la BNCT sea clínicamente eficaz.
La presente invención, cuando se pone en práctica clínicamente sola
o en combinación con las existentes u otras nuevas terapias,
cumplirá con este requisito de "alta concentración sin toxicidad
indebida" mejor que los compuestos ya conocidos. Esta reacción
nuclear produce las partículas alfa de (^{4}He) y litio (^{7}Li)
de alta LET. El tumor en el cual está concentrado el
boro-10 es irradiado por estas partículas de
intervalo corto que, en promedio, recorren una distancia comparable
al diámetro de una célula tumoral típica o ligeramente menor que
dicho diámetro. Por tanto, tiene lugar una reacción específica muy
localizada en donde el tumor recibe una dosis de radiación grande
en comparación con la que es recibida por los tejidos no
neoplásticos circundantes, con concentraciones de
boro-10 relativamente bajas.
Para la BNCT de tumores cerebrales malignos, es
particularmente importante que exista una fuerte absorción de boro
en el tumor en relación a los tejidos normales (es decir, sangre y
tejidos cerebrales normales) dentro del volumen diana irradiado con
neutrones. La BNCT fue utilizada clínicamente en el Brookhaven
National Laboratory Medical Department empleando
p-boronofenilalanina (BPA) como el portador de boro
(Chanana et al., Neurosurgery, 44,
1182-1192, 1999). La BPA tiene la cualidad
sobresaliente de no ejercer toxicidad química alguna asociada con
su empleo. Sin embargo, debido a que las concentraciones de boro en
cerebro y sangre son de aproximadamente un tercio de las
encontradas en un tumor, la dosis en el tumor queda restringida. Con
el fin de conseguir una mejora con respecto al agente de suministro
de boro actualmente utilizado, BPA, se ha postulado que las
concentraciones de boro en un tumor deberán ser mayores de 30 \mug
B/g y las relaciones de boro en tumor:sangre y tumor:cerebro
deberán ser mayores de 5:1 (Fairchild y Bond, Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys., 11, 831-840, 1985, Miura, et
al., Int. J. Cancer, 68, 114-119, 1996).
En la PDT de tumores malignos empleando
porfirinas, el paciente es inyectado con un fármaco de porfirina
fotosensibilizante. El fármaco se localiza preferencialmente en el
tumor dentro del volumen de irradiación. Los tejidos del paciente,
en la zona del tumor macroscópico, son irradiados entonces con un
haz de luz lasérica roja. Las células vasculares del tumor
irradiado y algunas de las células tumorales se vuelven incapaces de
actividad mitotótica o se pueden convertir en no viables de forma
inmediata en el caso de que la luz penetre suficientemente en el
tejido. Se cree que el mecanismo bioquímico del daño celular en la
PDT es mediado fundamentalmente por oxígeno singlete. El oxígeno
singlete es producido por la transferencia de energía desde la
molécula de porfirina foto-excitada a una molécula
de oxígeno. El oxígeno singlete resultante es altamente reactivo
químicamente y se cree que reacciona con membranas celulares
incapacitando a estas últimas. Macroscópicamente, parece existir
algún daño directo en las células tumorales, un daño extensivo en
las células endoteliales de la vasculatura del tumor y una
infiltración del tumor por macrófagos. Los macrófagos eliminan
detritos de células muertas de las zonas del tejido tratadas con
PDT y, en el proceso, se cree que producen daños también en las
células vivas.
En la PDT, las porfirinas han de ser retenidas
selectivamente por los tumores, especialmente dentro del volumen de
irradiación. Sin embargo, los fármacos de porfirina deberán ser
atóxicos o mínimamente tóxicos cuando se administran en dosis
terapéuticamente útiles. Además, los fármacos de porfirina con picos
de absorbancia en longitudes de onda largas permiten una mayor
penetración en el tejido y, con ello, permiten la fotoablación de
parte o la totalidad de la vasculatura y/o parenquima de tumores
asentados más profundamente.
Aunque es bien conocido en la técnica médica que
las porfirinas han sido utilizadas en la terapia del cáncer,
existen varios criterios que deben ser cumplidos para que el
tratamiento por radiación del cáncer humano, mediado por
porfirinas, sea óptimo. En la BNCT, el fármaco de porfirina deberá
suministrar al tumor una concentración terapéuticamente eficaz de
boro pero que sea mínimamente tóxica para los tejidos y órganos
vitales normales a una dosis farmacológica de porfirina en el cuerpo
entero, radioterapéuticamente eficaz. Además, la porfirina deberá
tener una afinidad selectiva por el tumor en relación a su afinidad
por los tejidos normales circundantes dentro del volumen de
irradiación, y deberá ser capaz de conseguir relaciones de
concentración de boro en tumor:tejido normal mayores de 5:1.
Estudios in vivo han demostrado que este último criterio
puede ser satisfecho para tumores cerebrales en el caso de que la
porfirina, adecuadamente diseñada, sintetizada y purificada, no
penetre la barrera sangre-cerebro en zonas no
edematosas del CNS normal.
Por otro lado, si la concentración y distribución
de boro en y alrededor del tumor se puede determinar de forma no
invasiva, con precisión y rapidez, el plan de tratamiento por BNCT
puede ser ejecutado de forma más rápida, precisa y segura. Por
ejemplo, la irradiación con neutrones podría ser planificada de
manera que las concentraciones de boro concurrentes se encuentren
en un máximo en el margen de crecimiento del tumor en lugar de en
el tumor como un conjunto. De este modo, la BNCT podría ser
realizada mediante una exposición relativamente corta o una serie
de exposiciones cortas de neutrones principalmente epitérmicos,
temporizadas adecuadamente para sacar provecho de las
concentraciones de boro óptimas identificadas por SPECT o MRI en
tumores, tejidos circundantes y sangre in vivo. La eficacia
de la BNCT in vivo es probable que no disminuya incluso
cuando la exposición neutrónica es tan corta como de 300
milisegundos. Tales irradiaciones cortas han sido suministradas con
eficacia, de hecho, mediante un reactor TRIGA (General Atomics) que
funciona en el modo de impulsos. Ratones portadores de sarcomas
malignos avanzados, transplantados subcutáneamente en el muslo,
alcanzaron una mejoría y, en muchos casos, fueron curados por la
BNCT empleando exposiciones por "impulsos" de 300 milisegundos
a neutrones lentos (Lee E. Farr, Invited Lecture, Medical
Department, Building 490, publicado como un informe BNL alrededor
de 1989-1991). Las irradiaciones cortas evitarían
las inconveniencias y molestias para el paciente derivadas de la
colocación prolongada y con frecuencia embarazosa de su cabeza en
la puerta del reactor. Esta ventaja justificaría por sí sola el uso
clínico de la BNCT, en el caso de que los resultados paliativos
sobre el tumor fueran al menos tan favorables como aquellos
obtenidos después de la terapia convencional, actualmente
disponible, de radiación fotónica basada en el acelerador lineal,
post-operativo en 30 fracciones y durante 6
semanas.
Se han realizado esfuerzos para sintetizar
porfirinas para el diagnóstico, formación de imágenes y tratamiento
del cáncer. En la Patente US No. 4.959.356 concedida a Miura, et
al. (la cual se incorpora aquí en su totalidad solo con fines
de referencia), se sintetizó una clase particular de porfirinas para
utilizarse en el tratamiento de tumores cerebrales empleando la
BNCT. Las porfirinas descritas en dicha patente son derivados
naturales de porfirina que contienen dos jaulas de carborano en las
posiciones 3 y 8. Las porfirinas naturales tienen modelos de
sustitución particulares que son, en general,
pirrol-sustituidos y asimétricos. Las porfirinas
descritas en la Patente US No. 4.959.356 utilizan hemo, el grupo
prostético de porfirina de hierro en hemoglobina, como un material
químico de partida; por tanto, las porfirinas boradas resultantes se
asemejan a hemo en cuanto a su estructura básica. En contraste, las
porfirinas de la presente invención son derivados sintéticos de
tetrafenilporfirina (TPP) que están simétricamente sustituidos en
las posiciones de metina, estando también sustituidos la mayoría de
ellos en las posiciones de pirrol del macrociclo. Como materiales
químicos de partida se utilizan precursores acíclicos, de manera
que los rendimientos en el producto final son en general mayores
que aquellos obtenidos a partir de derivados naturales de
porfirina.
La Patente US No. 5.877.165 concedida a Miura
et al. está dirigida a porfirinas boradas que contienen
múltiples jaulas de carborano y que acumulan selectividad en tejido
neoplástico y pueden ser empleadas en las terapias del cáncer,
tales como la terapia por captura neutrónica en boro y la terapia
fotodinámica.
Las Patentes US Nos. 5.284.831 y 5.149.801
concedidas a Kahl, et al. describen otro tipo de porfirina y
sus usos en BNCT, PDT y otras aplicaciones biomédicas. Al igual que
las porfirinas descritas en la patente anterior por Miura et
al., existen también derivados naturales de porfirina pero que
contienen cuatro jaulas de carborano en las posiciones 3 y 8.
La Patente US No. 4.500.507 concedida a Wong
describe un método para marcar derivados de hematoporfirina (HPD)
con ^{99m}Tc como un medio para visualizar tumores empleando
técnicas escintigráficas no invasivas de formación de imágenes, tal
como SPECT. El método descrito en esta patente utiliza compuestos de
hematoporfirina que también son derivados naturales de
porfirina.
Las Patentes US Nos. 4.348.376 de Goldenberg,
4.665.897 de Lemelson y 4.824.659 de Hawthorne describen el marcaje
en combinación de un anticuerpo con ^{10}B y con uno o más
radionúclidos distintos, incluyendo aquellos del yodo, para fines
de formación de imágenes de tumores de forma no invasiva y para
delinear con ello dianas tumorales para su exposición a neutrones
termalizados. Cada una de estas patentes requiere que el compuesto
de ^{10}B esté enlazado a un anticuerpo radiomarcado.
La mejora de la eficacia de la radioterapia
convencional empleando agentes clínicos constituye un área clave de
interés en oncología de radiación experimental. Anualmente, más de
750.000 pacientes en los Estados Unidos reciben terapia por
radiación para el cáncer. El éxito ha quedado limitado debido a la
restricción de la dosis en el tumor para evitar morbidad crítica
del tejido normal. Las células hipóxicas del tumor pueden
constituir un problema principal debido a que las mismas son tres
veces menos sensibles a la radiación que las células oxigenadas.
Aunque se ha desarrollado una variedad entera de agentes
sensibilizantes a la radiación para células hipóxicas, la mayoría
de ellos han resultado ser clínicamente ineficaces. Por tanto,
existe la necesidad de disponer de agentes sensibilizantes eficaces
a la radiación para células hipóxicas.
La presente invención se refiere a un agente
sensibilizante a la radiación (conocido también como
radiosensibilizador) que incluye un compuesto de porfirina de
fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno
(fluor, cloro, bromo o yodo), un isótopo de halógeno o un grupo
nitro, e Y se elige del grupo consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano. M se puede seleccionar del grupo
consistente en vanadio (V), manganeso (Mn), hierro (Fe), rutenio
(Ru), tecnecio (Tc), cromo (Cr), platino (Pt), cobalto (Co), níquel
(Ni), cobre (Cu), zinc (Zn), germanio (Ge), indio (In), estaño
(Sn), itrio (Y) y gadolinio (Gd). Los metales sumamente preferidos
son Cu y Ni. En una modalidad preferida, de uno a ocho de los R son
un halógeno, con suma preferencia bromo, un isótopo de bromo, yodo o
un isótopo de yodo. En otra modalidad, al menos uno de los R es un
halógeno y de uno a siete de los R son hidrógeno. Con preferencia,
Y es OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10} en donde
C_{2}HB_{9}H_{10} es
nido-orto-carborano u
OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde C_{2}HB_{10}H_{10}
es orto-carborano. En otra modalidad, los grupos R
se eligen del grupo consistente en fluor, cloro, bromo, yodo y un
grupo nitro. En otra modalidad, los grupos R se eligen del grupo
consistente en fluor, cloro, bromo, yodo, un grupo nitro e
hidrógeno, en donde al menos uno de los grupos R es halógeno. El
compuesto de la fórmula es un ingrediente activo del agente
sensibilizante a la
radiación.
En una modalidad de la presente invención, los
agentes sensibilizantes a la radiación incluyen compuestos de
porfirina que tienen la fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), los radicales R se eligen del
grupo consistente en fluor, un isótopo de fluor, cloro, un isótopo
de cloro, bromo, un isótopo de bromo, yodo, un isótopo de yodo y un
grupo nitro o del grupo consistente en fluor, un isótopo de fluor,
cloro, un isótopo de cloro, bromo, un isótopo de bromo, yodo, un
isótopo de yodo, un grupo nitro e hidrógeno, en donde al menos uno
de los grupos R es halógeno, e Y se elige del grupo consistente en
orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano. M se elige del grupo consistente en
V, Mn, Fe, Ru, Tc, Cr, Pt, Co, Ni, Cu, Zn, Ge, In, Sn, Y y Gd. En
una modalidad preferida, Y es OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10} en
donde C_{2}HB_{9}H_{10} es
nido-orto-carborano u
OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde C_{2}HB_{10}H_{10}
es
orto-carborano.
En los compuestos de porfirina de la presente
invención, los grupos R pueden estar presentes como cualquiera de
los siguientes:
- a)
- Al menos un R se elige del grupo consistente en fluor, un isótopo de fluor, cloro, un isótopo de cloro, bromo, un isótopo de bromo, yodo, un isótopo de yodo y un grupo nitro.
- b)
- Las condiciones de a) deben cumplirse y, además, de uno a siete grupos R pueden ser hidrógeno.
- c)
- Dos o más grupos R se pueden elegir entre las opciones indicadas en a). En particular, dos grupos R pueden ser: 1) ambos iguales (tal como ambos bromo o ambos yodo); o 2) ambos un grupo halógeno y el correspondiente grupo isótopo (tal como yodo y un isótopo de yodo).
- d)
- Cuando se cumplen las condiciones de c) y, además, uno o más grupos R son hidrógeno.
- e)
- Cuando se cumplen las condiciones de a) y todos los grupos R son o bien halógeno o bien hidrógeno. En esta situación, los grupos halógeno R pueden ser los mismos halógenos (por ejemplo, todos ellos yodo) o diferentes halógenos.
- f)
- Cuando se cumplen las condiciones de a) y todos los grupos R son o bien un isótopo de halógeno o bien hidrógeno. En esta situación, el halógeno de los isótopos de halógeno pueden ser los mismos (por ejemplo, todos ellos isótopos de bromo) o diferentes isótopos de halógeno.
- g)
- Cuando se cumplen las condiciones de a) y todos los grupos R son o bien un halógeno o bien el correspondiente isótopo de halógeno o hidrógeno.
- h)
- Cuando se cumplen las condiciones de a) y todos los grupos R son o bien un grupo nitro o bien hidrógeno.
- i)
- Cuando se cumplen las condiciones de a) y todos los grupos R son una o más de las opciones indicadas en a).
La presente invención incluye también un método
para formar imágenes de un tumor y un método de tratamiento de
cáncer bimodal que incluye la administración a un sujeto de una
composición que contiene uno o más de los agentes sensibilizantes a
la radiación descritos anteriormente. En una modalidad preferida, la
composición consiste esencialmente en el agente sensibilizante a la
radiación.
La presente invención proporciona también la
composición radiosensibilizadora de acuerdo con la invención y aquí
descrita, para su uso en medicina. Con preferencia, el uso es para
la formación de imágenes de un tumor y/o para un método de
tratamiento de cáncer. El tratamiento de cáncer puede ser en
particular un tratamiento de cáncer bimodal.
La presente invención proporciona también el uso
de compuestos de la invención como los aquí descritos en la
preparación de una composición para la formación de imágenes de un
tumor.
Además, la presente invención proporciona el uso
de compuestos de la invención como los aquí descritos en la
preparación de una composición para el tratamiento de cáncer. El
tratamiento de cáncer puede ser un tratamiento bimodal. En dicho
uso, la composición puede ser un producto farmacéutico o un
medicamento.
Debido a que las porfirinas usadas en los agentes
sensibilizantes a la radiación de la presente invención tienen
grupos sustraedores de electrones en la periferia del macrociclo,
los potenciales de reducción son más positivos que aquellos con
hidrógeno o grupos alquilo. Se cree que dichas propiedades
electroquímicas son convenientes para radiosensibilizadores en
radioterapia fotónica (R.A. Miller et al., Int. J. Radiat.
Oncol. Biol Phys., 45, 981-989, 1999). Junto con sus
propiedades de biodistribución y toxicológicas, se cree que las
porfirinas de la presente invención tienen un potencial como
radiosensibilizadores eficaces.
Otros objetos y muchas características
consecuentes de esta invención se podrán apreciar fácilmente a
medida que la invención llegue a comprenderse mejor por referencia a
la siguiente descripción detallada considerada en conexión con los
dibujos adjuntos en donde:
La figura 1 muestra la síntesis de CuTCPBr a
partir de CuTCPH.
La figura 2 es un gráfico que muestra los
resultados del ensayo de irradiación empleando el
radiosensibilizador de la presente invención.
La presente invención se refiere a agentes
sensibilizantes a la radiación que incluyen tetrafenilporfirinas
halogenadas (es decir, fluoradas, cloradas, bromadas y yodadas) y
nitradas y a su uso como agentes para el reconocimiento de tumores,
susceptibles de ser visualizados, para terapia por radiación
ionizante y/o no ionizante. Las tetrafenilporfirinas halogenadas se
sintetizan a partir de tetrafenilporfirinas que contienen carborano.
Las tetrafenilporfirinas halogenadas de la presente invención son
análogos octahalogenados de las tetrafenilporfirinas que contienen
carborano y se preparan mediante la síntesis de las
tetrafenilporfirinas que contienen carborano con un halógeno en una
mezcla disolvente tal como cloroformo y tetracloruro de carbono.
Se ha comprobado que CuTCPH y CuTCP, dos
tetrafenilporfirinas que contienen carborano, suministran altas
concentraciones de boro a diversos tumores en mamíferos. Además,
recientemente se ha comprobado que la BNCT mediada por CuTCPH puede
controlar un porcentaje considerable de tumores en animales con
pocos daños en los tejidos normales. En una modalidad de la
presente invención, se broma CuTCPH para formar CuTCPBr, un análogo
octa-bromo, que tiene propiedades de biodistribución
y toxicológicas similares a las de CuTCP en ratones portadores de
carcinomas mamarios EMT-6. Dichas porfirinas
bromadas son más fáciles de reducir que sus precursores libres de
bromo. Se cree que el bajo potencial de reducción de un macrociclo
más grande, texafirina, es responsable de su alta eficacia in
vivo como un radiosensibilizador selectivo al tumor durante la
radioterapia de tumores a base de fotones. Sin embargo, la CuTCPBr
presenta una principal ventaja práctica respecto a las texafirinas
para BNCT debido a que sus relaciones de concentración en
tumor:cerebro normal y tumor:sangre son de 100:1 versus 10:1
para las
texafirinas.
texafirinas.
La figura 1 muestra la síntesis de CuTCPBr a
partir de CuTCPH empleando un procedimiento de bromación que
incluye disolver CuTCPH en una mezcla disolvente 1:1 de cloroformo y
tetracloruro de carbono. Mientras se agita la mezcla, se añade
bromo en la misma mezcla disolvente. Se añade entonces piridina en
una mezcla disolvente y se agita de forma constante a temperatura
ambiente. Se apaga entonces el exceso de bromo con una solución
acuosa de metasulfito sódico. La mezcla de reacción se forma por
extracción de la capa orgánica y lavado con agua. La capa orgánica
se seca entonces y se separan los disolventes.
De manera similar, se forma CuTCPC1 empleando
N-clorosuccinimida como agente de cloración y se
forma CuTCP1 empleando un reactivo de yodación similar. Las hepta- y
octa-nitro porfirinas se pueden sintetizar
empleando ácido nítrico y anhídrido acético en presencia de
montmorillonita K10. Las fluorporfirinas
beta-sustituidas no se pueden sintetizar por
fluoración de porfirinas beta-libres, sino que han
de sintetizarse empleando 3,4-difluorpirrol como
material de partida para la ciclación de porfirina.
Las tetrafenilporfirinas halogenadas de la
presente invención se pueden sintetizar también empleando isótopos
de los diferentes halógenos. Los isótopos preferidos son
Br-76 con una vida media (T_{^{1}/_{2}}) de 16
horas, Br-77 (T_{^{1}/_{2}} = 57 horas),
I-124 (T_{^{1}/_{2}} = 101 horas),
I-131 (T_{^{1}/_{2}} = 192 horas) y
F-18 (T_{^{1}/_{2}} = 110 minutos).
La CuTCPBr y las hepta- y
octo-nitro tetrafenilporfirinas tienen un intervalo
de potenciales de reducción que abarca al de las texafirinas. Los
ejemplos ofrecidos más adelante demuestran la eficacia de las
propiedades de biodistribución de estos compuestos en ensayos
efectuados empleando ratones portadores de carcinomas
EMT-6.
La fotoactivación puede ser amplificada en alguna
medida sintonizando la energía de rayos X con la existente por
encima del nivel K bien del metal o bien del halógeno. El nivel K se
determina por la interacción del electrón de la capa K con el
núcleo del átomo y es único para cada elemento. Cada elemento tiene
su propia energía de enlace única en la capa K. 64Cu, 18F y 76Br
son isótopos disponibles para tomografía cuantitativa por emisión
de positrones (PET). El 64Cu y el 76Br se pueden unir a las
tetrafenilporfirinas en una fase posterior de la síntesis. Estas
sustituciones isotópicas podrían mejorar en gran medida el plan de
tratamiento para cualesquiera aplicaciones clínicas futuras de
CuTCPBr o sus análogos, puesto que las concentraciones locales del
isótopo radioactivo podrían ser entonces visualizadas y
cuantificadas voxel por voxel, permitiendo con ello el cálculo de
la concentración de boro en el cerebro, cabeza, cuello o en otro
órgano o tejido diana de interés, voxel por voxel.
Los compuestos de porfirina de la presente
invención que han sido ensayados in vivo son no tóxicos a
las dosis potencialmente terapéuticas. La realización de BNCT y/o
PDT en animales y pacientes así dosificados podría destruir
selectivamente el tejido tumoral sin perturbar la función del tejido
normal cuando se irradian con neutrones epitérmicos o luz lasérica.
La destrucción del tumor podría producirse sin los efectos
secundarios serios que pueden observarse en la terapia tumoral
convencional, tal como radioterapia o quimioterapia.
Para acumular la cantidad requerida de un
compuesto de la presente invención en un tumor para BNCT,
generalmente se administra a un paciente una dosis inyectada o
infusionada de forma sistémica de alrededor de
100-400 mg de compuesto de tetrafenilporfirina
halogenada por kg de peso corporal en un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Dicho vehículo podría incluir liposomas y/o disolventes
comercialmente disponibles, tales como Cremophore EL,
propilenglicol, Tween 80. El compuesto se administra en una o más
dosis, administrándose la última dosis entre una hora y una semana
aproximadamente antes de la irradiación de neutrones epitérmicos.
El largo tiempo de retención de cualquiera de los compuestos de la
presente invención permitirá también una serie de tales
irradiaciones según el así llamado "programa de irradiación
fraccionada". Dicho programa es considerado como conveniente
para preservar daños en tejidos normales en la terapia por radiación
de fotones convencional. La cantidad usada de la
tetrafenilporfirina halogenada en cualquier tratamiento particular
depende, entre otros factores, de la concentración de boro
suministrada al tumor y de la toxicidad del compuesto en dosis que
son terapéuticamente útiles.
La duración de la exposición a neutrones depende
de la concentración del boro en sangre, la cual disminuye más
rápidamente con el tiempo en comparación con la concentración de
boro en el tumor. La duración de la administración de la
tetrafenilporfirina halogenada depende de varios factores. Factores
importantes son el comportamiento farmacocinético del compuesto
(por ejemplo, la velocidad de absorción del compuesto en el tumor y
en la vasculatura tumoral) y la velocidad de excreción y/o
metabolismo del compuesto en los diversos tejidos del paciente que
absorben el compuesto.
Desde hace tiempo se sabe que las porfirinas se
acumulan fuertemente en muchos tipos de tumores, así como en unos
cuantos tejidos no tumorales. En la terapia de cáncer humano, esta
propiedad ha sido utilizada hasta la fecha solo para terapia
fotodinámica (PDT). Sin embargo, se siguen efectuando
investigaciones pre-clínicas para el desarrollo de
derivados de carboranilo de porfirinas para la terapia por captura
neutrónica en boro (BNCT).
En una modalidad de la presente invención, se
sintetiza una carboranilporfirina bromada para proporcionar un
núclido susceptible de ser visualizado en una porfirina que se puede
emplear también para formar imágenes de un tumor de forma no
invasiva. Puesto que la relación del núclido susceptible a ser
visualizado al boro es invariable en el caso de que el compuesto
borado administrado sea químicamente estable in vivo de
manera sustancial, la cuantificación del núclido visualizado, voxel
por voxel, proporciona una cuantificación en tiempo real del boro,
voxel por voxel. Esto mejora en gran medida el plan de tratamiento
para BNCT clínica a base de porfirinas y, por tanto, se añade a la
ventaja potencial de las altas concentraciones de boro en el tumor
ya demostrada por algunas carboranilporfirinas. Un ejemplo de una de
tales metaloporfirinas es octabromotetracarboranilfenilporfirina de
cobre. El bromo puede ser 76Br (T_{^{1}/_{2}} = 16 horas), el cual
es susceptible a ser visualizado por tomografía de emisión de
positrones (PET) o 77Br (T_{^{1}/_{2}} = 57 horas), el cual es
susceptible a ser visualizado por tomografía computada de emisión
de un fotón único (SPECT). En otra modalidad, se emplea yodo en
lugar de bromo y se pueden emplear PET y SPECT con 124I y 131I,
respectivamente. Además, se puede emplear a la abundancia natural de
yodo no radioactivo con la tomografía computada en espiral o
helicoidal (CT) para localizar y cuantificar rápidamente boro en el
tumor mediante el uso del componente de yodo de CuTCP1 como un
elemento realzador del contraste radiográfico.
El potencial de reducción del macrociclo de
porfirina llega a ser más positivo (es decir, más fácilmente
reducido) con la adición de grupos sustraedores de electrones tal
como bromo. El primer potencial de reducción E_{^{1}/_{2}} para
tetrafenilporfirina de cobre (CuTPP) es de -1,2 V, mientras que para
octabromotetrafenilporfirina de cobre (CuOBP) es de -0,59 V. No
cabe esperar que el grupo carboranilmetoxi
meta-sustituido en la mitad fenilo de la
tetracarboranilmetoxifenilporfirina de cobre (CuTCPH) afecte al
potencial de reducción. Por tanto, el E_{^{1}/_{2}} para el
derivado octabromo de CuTCPH (es decir, CuTCPBr) se estima de -0,59
V aproximadamente.
Las propiedades realzadoras de la radiación de
las texafirinas de gadolinio son atribuidas a sus potenciales de
reducción relativamente grandes, -0,04 V. Sin embargo, todavía no se
han determinado potenciales de reducción que sean óptimos para
radioterapia. Los ochos grupos bromo en CuTCPBr aportan grupos
sustraedores de electrones moderadamente fuertes a la estructura de
tetrafenilporfirina. En el caso de que se requieran potenciales de
reducción más positivos para una mayor eficacia en el control de
tejidos neoplásticos, en lugar de los sustituyentes bromo se pueden
emplear grupos con superiores propiedades de sustracción de
electrones, tal como grupos fluor o nitro.
Ensayos realizados en animales han demostrado que
las carboranilporfirinas de la presente invención proporcionan una
baja toxicidad y una alta acumulación en el tumor de las porfirinas
deseadas. Además, las carboranilporfirinas de la presente invención
se pueden emplear en una variedad de modalidades de tratamiento de
cáncer y son susceptibles a ser visualizadas por un número de
diferentes métodos.
La presente invención se describe ahora con
referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
En este ejemplo, se sintetizó CuTCPBr a partir de
CuTCPH mediante un procedimiento de bromación. Se disolvió CuTCPH
(200 mg, 0,146 mmol) en una mezcla disolvente 1:1 de cloroformo y
tetracloruro de carbono (70 ml). Mientras se agitaba la mezcla, se
añadió, durante un periodo de 30 minutos, bromo (240 \mul, 4,6
mmol) en la misma mezcla disolvente (20 ml). Durante 30 minutos, se
añadió piridina (0,6 ml) en una mezcla disolvente (15 ml) y se dejó
entonces durante la noche a temperatura ambiente con agitación
constante. A la mañana siguiente, se apagó el exceso de bromo con
una solución acuosa al 20% de metabisulfito sódico (40 ml). La
mezcla de reacción fue elaborada por extracción de la capa orgánica
y lavado tres veces con agua. La capa orgánica se secó entonces
sobre sulfato sódico anhidro y se separaron los disolventes en
vacío. El producto deseado fue purificado por cromatografía de capa
fina preparativa. El rendimiento fue de 176 mg (0,088 mmol) lo cual
representa un 60% aproximadamente.
El compuesto fue caracterizado por espectroscopía
de absorción óptica y análisis espectral de masas por bombardeo con
átomos rápidos. La NMR fue difícil de interpretar debido a la
presencia de cobre, un metal paramagnético. El espectro óptico
mostró un patrón consistente con la octrabromación de la porfirina
de partida. La banda Soret cambió de 415 a 440 nm y la banda visible
cambió de 540 a 580 nm. Un espectro de masas mostró un pico de ión
principal que coincidía con el peso molecular del compuesto en
1996.
Ejemplo
2
Cinco ratones BALB/c portadores de carcinomas
mamarios EMT-6 subcutáneamente implantados en el
tórax dorsal fueron administrados con una dosis total de 186 \mug
de CuTCPBr/g de peso corporal en 6 inyecciones intraperitoneales
(ip) durante un periodo de dos días. Cuatro días después de la
última inyección, los ratones fueron sometidos a eutanasia y se
midieron las concentraciones medias de boro (\mug/g de tejido
húmedo) para diferentes tipos de tejido. Los resultados se muestran
en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Muestra | \mug B/g tejido húmedo |
| Tumor | 84 \pm 15 |
| Sangre | 0,6 \pm 0,2 |
| Cerebro | 0,5 \pm 0,1 |
| Hígado | 272 \pm 93 |
\vskip1.000000\baselineskip
No se observaron efectos tóxicos tanto desde el
punto de vista físico como de comportamiento en los ratones durante
y después de la administración de la porfirina. En la necropsia,
todos los tejidos aparecieron como normales.
Ejemplo
3
En este ejemplo, ratones BALB/c portadores de
tumores en la pata EMT-6 subcutáneos fueron
administrados con 156 \mug de CuTCPBr/g de peso corporal en un
volumen de 0,01 ml/g peso corporal/inyección durante un periodo de
2 días. Se ensayaron entonces las concentraciones de boro (\mug/g)
en diversos tejidos de los ratones BALB/c y los resultados se
muestran en la tabla 2.
| Días después de la última inyección | No. ratones | Tumor | Sangre | Cerebro | Orejas | Hígado |
| 2 | 6 | 24 \pm 11 | 0,2 \pm 0,1 | 0 \pm 0,1 | 1 \pm 1 | 271 \pm 40 |
| 5 | 5 | 13 \pm 6 | 0,1 \pm 0,1 | 0,6 \pm 1 | 0,6 \pm 0,7 | 308 \pm 40 |
Resulta notorio que las concentraciones de boro
en el tumor en la pata son significativamente más bajas que
aquellas encontradas en el tórax dorsal. Existe un sistema vascular
más grande que rodea al tórax dorsal en comparación con la pata, lo
cual puede constituir un factor. Sin embargo, en el caso de CuTCPH,
la concentración de boro fue 30% mayor en los tumores de la pata en
comparación con los tumores del dorso. En la normalización con
respecto a la dosis ligeramente mayor del primer estudio, la
concentración de boro en el tumor deberá ser de alrededor de 29 y
15 \mug/g en el 2d y 5d, respectivamente, las cuales son todavía
bajas. Están en marcha estudios para repetir estos experimentos.
En los ensayos mostrados anteriormente en los
ejemplos 2 y 3, no se observaron efectos tóxicos desde el punto de
vista físico o de comportamiento en los ratones durante y después de
la administración de la porfirina. En la necropsia, todos los
tejidos aparecieron como normales. La toxicidad es el factor crítico
y puesto que no se observó toxicidad, se puede aumentar la dosis
para conseguir concentraciones de boro en el tumor mayores que
aquellas de los ejemplos 2 y 3. Por ejemplo, cuando la dosis total
de una carboranilporfirina, CuTCPH, se aumentó desde 195 a 450
mg/kg de peso corporal en ratas Fischer 344 portadoras de
gliosarcomas 9L subcutáneos, la concentración de boro en el tumor
aumentó desde un valor medio de 64 a 117 \mug/g.
Ejemplos
5-7
Ejemplo
5
A dos grupos de siete (7) de ratones BALB/c
portadores de carcinomas mamarios EMT-6 en el dorso
se administró CuTCPBr a una dosis de 432 \mug/g de peso corporal
(94 \mug B/g peso corporal) en 6 inyecciones intraperitoneales
durante dos días. Dos días después de la última inyección, los
ratones de uno de los grupos se sometieron a eutanasia y se
midieron las concentraciones de boro en diversos tejidos. Cuatro
días después de la última inyección, se llevó a cabo el mismo
procedimiento con el segundo grupo de ratones. Las concentraciones
medias de boro (valor medio con la desviación estándar entre
paréntesis) para los dos grupos de ratones inyectados con CuTCPBr,
se indican en las columnas segunda y tercera de la tabla 4.
| Tejido | CuTCPBr | CuTCPBr | CuTCPH | CuTCPH |
| concentración boro (\mug/g) | concentración boro (\mug/g) | concentración boro (\mug/g) | concentración boro (\mug/g) | |
| Media (desv. estándar) | Media (desv. estándar) | Media (desv. estándar) | Media (desv. estándar) | |
| Después de 2 días | Después de 4 días | Después de 2 días | Después de 4 días | |
| Tumor | 256 (51) | 180 (27) | 62 (10) | 71 (9) |
| Sangre | 30 (12) | 0,8 (0,2) | 0 (0) | 0,3 (0,1) |
| Cerebro | 1,3 (0,4) | 0,7 (0,1) | 0,2 (0,1) | 0,7 (0,3) |
| Lengua | 43 (4,1) | 37 (4,0) | - - - | - - - |
| Orejas | 16 (4,3) | 12 (1,6) | 8,4 (2,1) | 14 (2,6) |
| (piel) | ||||
| Hígado | 831 (102) | 592 (24) | 562 (79) | 534 (124) |
| Bazo | 507 (60) | 336 (40) | - - - | - - - |
Los resultados para CuTCPBr de la tabla 4
demuestran que las concentraciones de boro en el tumor fueron altas
y que las relaciones de concentración de boro en tumor:sangre y
tumor:cerebro fueron también altas. La relación de concentración de
boro en tumor:sangre después de 2 días fue de aproximadamente 8:1 y
después de 4 días aumentó a 232:1. La relación de concentración de
boro en tumor:cerebro después de 2 días fue de 197:1
aproximadamente y después de 4 días aumentó a 225:1.
Las propiedades de biodistribución de CuTCPBr son
similares a las de otras tetracarboraniltetrafenilporfirinas
lipófilas estudiadas anteriormente, en particular los resultados
para CuTCPH que fueron expuestos en Rad. Res. 155,
603-610, 2001 y que se indican en las columnas 4 y 5
de la tabla 4. Los resultados para CuTCPH estuvieron basados en dos
grupos de siete (7) ratones BALB/c que fueron administrados con 180
\mug/g de peso corporal de CuTCPH en 6 inyecciones
intraperitoneales durante 2 días. El primer grupo de ratones se
sometió a eutanasia 2 días después de la última inyección y el
segundo grupo 4 días después de la última inyección. Se midieron
entonces las concentraciones de boro en diferentes tejidos.
Una diferencia notable entre los resultados en la
tabla 4 para CuTCPBr y los resultados indicados en el estado de la
técnica para CuTCPH es que la concentración de boro en el hígado
disminuyó solo en un 5% para la CuTCPH en 2 a 4 días después, pero
descendió en un 29% para CuTCPBr durante le mismo periodo, indicando
ello un tiempo de eliminación más rápido para CuTCPBr.
Ejemplo
6
Este ejemplo utilizó el modelo experimental de
gliosarcoma 9L en la rata y el protocolo empleado para administrar
porfirinas por infusión intravenosa, tal como se indica en J.
NeuroOncol, 52, 111-117, 2001. Seis (6) ratas macho
Fischer 344 portadoras de gliosarcomas 9L subcutáneos fueron
infusionadas intravenosamente con CuTCPBr en una dosis total de 220
\mug/g de peso corporal durante 48 horas. Se tomaron muestras de
tumor y sangre de cada una de ellas en los cero, uno, dos y tres
días después de finalizar la infusión y se midieron las
concentraciones de boro. Los resultados se muestran en la tabla
5.
| Tejido | Concentración | Concentración | Concentración | Concentración |
| boro (\mug/g) | boro (\mug/g) | boro (\mug/g) | boro (\mug/g) | |
| Media (desv. | Media (desv. | Media (desv. | Media (desv. | |
| estándar) | estándar) | estándar) | estándar) | |
| Después de 0 días | Después de 1 día | Después de 2 días | Después de 3 días | |
| Tumor | 67 (26) | 64 (17) | 75 (34) | 52 (19) |
| Sangre | 360 (30) | 150 (20) | 23 (7) | 1,4 (0,1) |
| Relación tumor:sangre | 0,19 | 0,43 | 3,3 | 38 |
La tabla 5 muestra las concentraciones de boro en
tumor y sangre y su relación como una función del tiempo. De manera
similar a otras tetrafenilporfirinas lipófilas que han sido
ensayadas, el boro en el tumor desciende lentamente con el tiempo,
a medida que el boro en sangre disminuye rápidamente, de manera que
las relaciones de boro en tumor:sangre aumentan de forma
considerable en función del tiempo, permaneciendo los niveles de
boro en el tumor en niveles terapéuticos.
Ejemplo
7
En este ejemplo, se comparó la biodistribución de
CuTCPBr con la de CuTCPH. Un grupo de seis (6) ratas macho Fischer
344 portadoras de gliosarcomas 9L subcutáneos, fueron infusionadas
intravenosamente con CuTCPBr en una dosis total de 220 \mug/g de
peso corporal durante 48 horas. Un segundo grupo de cuatro (4) ratas
macho Fischer 344 portadoras de gliosarcomas 9L subcutáneos, fueron
infusionadas intravenosamente con CuTCPH en una dosis total de 195
\mug/g de peso corporal durante 48 horas. Tres días después de
finalizar la infusión, se determinaron las concentraciones de boro
en tejidos de ambos grupos de ratas.
Los resultados para el grupo de ratas con CuTCPBr
se indican en la columna 2 de la tabla 6 y los resultados para el
grupo de ratas con CuTCPH se indican en la columna 4 de la tabla 6.
Para explicar la diferencia en la dosis de porfirina (195 \mug/g
de peso corporal para CuTCPH versus 220 \mug/g de peso
corporal para CuTCPBr) y la diferencia en el porcentaje de boro en
cada porfirina (31,8% para CuTCPH versus 21,7% para CuTCPBr),
se normalizaron las concentraciones de boro en tejidos de las ratas
suministradas con CuTCPBr, de manera que las mismas fuesen
equivalentes a las concentraciones de boro en las ratas
administradas con CuTCPH. Esto se llevó a cabo multiplicando las
concentraciones de boro en el grupo de ratas con CuTCPBr por la
relación de dosis de boro CuTCPBr a CuTCPH de 1,3. Las
concentraciones de boro normalizadas para el grupo de ratas con
CuTCPBr se indican en la columna 3 de la tabla 6.
La tabla 6 muestra tanto los valores de
concentración de boro reales para CuTCPH y CuTCPBr como los valores
normalizados para CuTCPBr en una dosis de boro igual a CuTCPH. Los
valores de biodistribución son similares para los dos compuestos a
iguales dosis de boro. La toxicidad no parece ser un problema
importante con cualquiera de los compuestos.
\newpage
| Dosis de porfirina | 220 \mug/gpc CuTCPBr | CuPCTBr normalizada | 195 \mug/gpc CuTCPH |
| Dosis de boro | 47,7 \mug B/gpc | 61,8 \mug B/gpc | 61,8 \mug B/gpc |
| Tejido | Concentración de boro (\mug/g) | Concentración de boro (\mug/g) | Concentración de boro (\mug/g) |
| Media (desv. estándar) | Media (desv. estándar) | Media (desv. estándar) | |
| Tumor | 52 (19) | 68 | 63 (23) |
| Cerebro | 0,4 (0) | 0,5 | 3,2 (1,4) |
| Orejas | 8,4 (1,2) | 11 | 17 (3) |
| Lengua | 30 (3) | 39 | 47 (11) |
| Glándula parotidea | 85 (36) | 111 | 125 (26) |
| Glándula lacrimal | 28 (13) | 37 | 45 (11) |
| Glándula submaxilar | 68 (9) | 89 | - - - |
| Riñón | 11 (1) | 14 | 16 (2) |
| Bazo | 632 (41) | 825 | 832 (169) |
| Hígado | 477 (25) | 623 | 638 (53) |
| Pulmón | 123 (42) | 161 | 83 (12) |
| Cordón espinal | 0,9 (0,4) | 1,2 | - - - |
| Nódulos linfáticos | 202 (32) | 264 | 284 (68) |
Ejemplo
8
En este ejemplo, se emplearon ratones BALB/c
(Taconic Farms, Germantown, NY) (20-25 g) en
estudios de radioterapia para comparar los efectos de control del
tumor en ratones portadores de tumores mamarios
EMT-6. Los tumores EMT-6 en la pata
se formaron desmenuzando tejido tumoral de los ratones recientemente
retirado en fragmentos no mayores de 0,5 mm. Los fragmentos fueron
mezclados en una solución de salina e implantados subcutáneamente
(sc) en las patas de los ratones empleando un trocar de calibre 18.
Se emplearon fragmentos de tumor debido a que, en esta ubicación
particular, los tumores iniciados por suspensiones celulares tienden
a esparcirse en una capa subcutánea fina e invaden el músculo
subyacente. Empleando fragmentos de tumores, los tumores son
palpables, pero más delgados en la pata que en el tórax dorsal. En
la última fase, los tumores iniciados por fragmentos pueden invadir
el tejido muscular pero no tan frecuentemente como lo hacen los
tumores iniciados por suspensiones.
A los siete días aproximadamente después de la
implantación de los tumores, los ratones fueron estratificados por
el volumen de los tumores en seis (6) grupos experimentales
compaginados, los cuales incluían cinco grupos de doce (12) ratones
cada uno y un grupo de control de treinta y tres (33). Dos grupos
fueron tratados con aproximadamente 400 \mug/g de peso corporal
de CuTCPBr y administrados con dos dosis de rayos X a 100 kVp de
irradiación x, dos grupos fueron tratados solo con dos dosis de
irradiación x a 100 kVp, un grupo recibió CuTCPBr y en el día de la
irradiación fueron sometidos a eutanasia. La función del grupo que
fue sometido inmediatamente a eutanasia fue la de determinar la
concentración de boro en tejidos en el momento de la irradiación.
No existía un grupo de control en el cual se comparara la eficacia
del tratamiento. El grupo de control de 33 ratones no fue tratado
en absoluto. Los resultados se muestran en la figura 2.
En la tabla 7 se muestran las concentraciones de
boro en diversos tejidos tomados en ratones sometidos a eutanasia
en el momento de la irradiación. Las relaciones de concentración de
boro en tumor:sangre fueron de alrededor de 4:1, el cual es un
valor bajo debido a los altos valores en sangre. Dicha tendencia se
observó también con CuTCPH a elevadas dosis de 400 mg/kg.
| Tejido | Concentración de boro (\mug/g) |
| Media (desv. estándar) | |
| Tumor | 277 (45) |
| Sangre | 68 (19) |
| Hígado | 725 (72) |
| Músculo | 12 (3) |
| Piel | 20 (4,3) |
En todos los grupos tratados, se emplearon
irradiaciones de exposición única. Para los procedimientos de
irradiación, los ratones fueron anestesiados con pentobarbital
sódico (alrededor de 60 \mug/g de peso corporal i.p.). Cada ratón
fue anestesiado y situado por detrás de un blindaje de plomo de 1 cm
de espesor con la pata portadora del tumor extendida de un lado a
otro de una abertura de 2 cm en el blindaje de plomo de manera
similar a la utilizada en la irradiación con rayos térmicos. Los
tumores fueron irradiados en un régimen de dosis de 2,10 Gy/min
empleando una fuente Philips RT-100 a 100 kVp/8 mA
con filtración de cobre de 0,4 mm y una distancia del foco a la
piel de 10 cm. Se administraron regímenes de dosis de 25 Gy y 35 Gy
variando la longitud del tiempo en el que se irradiaron los
ratones, por ejemplo, para conseguir 25 Gy, los ratones fueron
irradiados durante 11,9 minutos a 2,10 Gy/min.
Los volúmenes de los tumores oscilaron desde
aproximadamente 20-170 mm^{3} en cada uno de los
cinco grupos de ratones tratados. Las dimensiones de los tumores
fueron medidas 2-3 veces por semana y los ratones
se sometieron a eutanasia bien cuando los volúmenes calculados de
los tumores (x^{2} y/2 en donde x es la dimensión más corta de la
superficie) excedieron de 500 mm^{3}, o bien cuando se observó
ulceración de la piel. Los ratones fueron pesados cuando se
midieron los tumores, excepto durante la primera semana, en donde
se pesaron diariamente. El daño en la piel fue considerado como
severo en el caso de que existiese evidencia de descamación
húmeda.
Los ratones portadores de tumores fueron
observados durante ochenta y nueve (89) días después de la
irradiación (figura 2). Los ratones fueron sometidos a eutanasia en
diversos puntos de tiempo debido al sobrecrecimiento de los
tumores. La eficacia de los tratamientos se midió mediante el
"porcentaje de control del tumor". El porcentaje de control
del tumor se define como el número de ratones cuyos tumores fueron
"curados" dividido por el número total de ratones en un grupo
de dosificación particular. Se ha comprobado que el porcentaje de
control del tumor está relacionado con la dosis, proporcionando 25
Gy de rayos x en una sola dosis un porcentaje de control de 25,0% y
proporcionando 35 Gy un porcentaje de control de 33,3%. La
irradiación x en una sola dosis, en presencia de CuTCPBr, presentó
un efecto radiosensibilizante evidente, aumentando los porcentajes
de control de los tumores a 41,7% y 66,7%, después de dosis de 25 Gy
y 35 Gy, respectivamente. Estos hallazgos indican un factor de
modificación de la dosis por encima de 1,5 cuando se utilizó CuTCPBr
en combinación con la modalidad de irradiación x.
Claims (41)
1. Un radiosensibilizador que comprende un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano.
2. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 1, en donde dos o más grupos R se eligen del grupo
consistente en bromo, un isótopo de bromo, yodo, un isótopo de yodo,
cloro, un isótopo de cloro, fluor, un isótopo de fluor, un grupo
nitro e hidrógeno.
3. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 1, en donde M se elige del grupo consistente en
vanadio (V), manganeso (Mn), hierro (Fe), rutenio (Ru), tecnecio
(Tc), cromo (Cr), platino (Pt), cobalto (Co), níquel (Ni), cobre
(Cu), zinc (Zn), germanio (Ge), indio (In), estaño (Sn), itrio (Y) y
gadolinio (Gd).
4. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 3, en donde dos o más grupos R se eligen del grupo
consistente en bromo, un isótopo de bromo, yodo, un isótopo de yodo,
cloro, un isótopo de cloro, fluor, un isótopo de fluor, un grupo
nitro e hidrógeno.
5. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 1, en donde de uno a siete de los grupos R son
hidrógeno.
6. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 3, en donde de uno a siete de los grupos R son
hidrógeno.
7. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 1, en donde Y es OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10} y
en donde C_{2}HB_{9}H_{10} es
nido-orto-carborano.
8. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 1, en donde Y es OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10} y
en donde C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano.
9. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 4, en donde Y es
OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10}.
10. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 4, en donde Y es
OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10}.
11. Un radiosensibilizador que comprende un
compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es bromo o un
isótopo de bromo o al menos un R es bromo y al menos un R es un
isótopo de bromo, siendo opcionalmente hidrógeno al menos uno de los
R, e Y se elige del grupo consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, y en donde M se elige del grupo
consistente en vanadio (V), manganeso (Mn), hierro (Fe), rutenio
(Ru), tecnecio (Tc), cromo (Cr), platino (Pt), cobalto (Co), níquel
(Ni), cobre (Cu), zinc (Zn), germanio (Ge), indio (In), estaño (Sn),
itrio (Y) y gadolinio
(Gd).
12. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 11, en donde Y es OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10} y
en donde C_{2}HB_{9}H_{10} es
nido-orto-carborano.
13. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 12, en donde Y es OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10} y
en donde C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano.
14. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 11, en donde al menos un R es bromo o un isótopo de
bromo o al menos un R es bromo y al menos un R es un isótopo de
bromo, e Y es OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10} u
OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10}.
15. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 11, en donde al menos un R es bromo o un isótopo de
bromo o al menos un R es bromo y al menos un R es un isótopo de
bromo, siendo opcionalmente hidrógeno al menos uno de los R, e Y es
OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10} u
OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10}.
16. Un radiosensibilizador que comprende un
compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es yodo o un
isótopo de yodo, al menos un R es yodo y al menos un R es o una
combinación de un isótopo de yodo en donde opcionalmente es
hidrógeno al menos uno de los R, e Y se elige del grupo consistente
en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, y en donde M se elige del grupo
consistente en vanadio (V), manganeso (Mn), hierro (Fe), rutenio
(Ru), tecnecio (Tc), cromo (Cr), platino (Pt), cobalto (Co), níquel
(Ni), cobre (Cu), zinc (Zn), germanio (Ge), indio (In), estaño
(Sn), itrio (Y) y gadolinio
(Gd).
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en
donde Y es OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10} y en donde
C_{2}HB_{9}H_{10} es
nido-orto-carborano.
18. Un compuesto según la reivindicación 16, en
donde Y es OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10} y en donde
C_{2}HB_{10}H_{10} es orto-carborano.
19. Un compuesto según la reivindicación 11, en
donde al menos un R es yodo o un isótopo de yodo o al menos un R es
yodo y al menos un R es un isótopo de yodo, e Y es
OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10} u
OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10}.
20. Un compuesto según la reivindicación 11, en
donde al menos un R es yodo o un isótopo de yodo o al menos un R es
yodo y al menos un R es un isótopo de yodo, siendo opcionalmente
hidrógeno al menos uno de los R, e Y es
OCH_{2}C_{2}HB_{9}H_{10} u
OCH_{2}C_{2}HB_{10}H_{10}.
21. Una composición que comprende un
radiosensibilizador que comprende un compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, para su uso en la formación de
imágenes de
tumores.
22. Una composición según la reivindicación 21,
en donde dos o más grupos R se eligen del grupo consistente en
bromo, un isótopo de bromo, yodo, un isótopo de yodo, cloro, un
isótopo de cloro, fluor, un isótopo de fluor, un grupo nitro e
hidrógeno, para su uso en la formación de imágenes de tumores.
23. Una composición según la reivindicación 21,
en donde M se elige del grupo consistente en vanadio (V), manganeso
(Mn), hierro (Fe), rutenio (Ru), tecnecio (Tc), cromo (Cr), platino
(Pt), cobalto (Co), níquel (Ni), cobre (Cu), zinc (Zn), germanio
(Ge), indio (In), estaño (Sn), itrio (Y) y gadolinio (Gd), para su
uso en la formación de imágenes de tumores.
24. Una composición según la reivindicación 23,
en donde dos o más grupos R se eligen del grupo consistente en
bromo, un isótopo de bromo, yodo, un isótopo de yodo, cloro, un
isótopo de cloro, fluor, un isótopo de fluor, un grupo nitro e
hidrógeno, para su uso en la formación de imágenes de tumores.
25. Una composición según la reivindicación 21,
en donde de uno a siete de los grupos R son hidrógeno, para su uso
en la formación de imágenes de tumores.
26. Una composición según la reivindicación 23,
en donde de uno a siete de los grupos R son hidrógeno, para su uso
en la formación de imágenes de tumores.
27. Una composición según la reivindicación 21,
en donde dicha composición consiste esencialmente en dicho
compuesto, para su uso en la formación de imágenes de tumores.
28. Un radiosensibilizador que comprende una
composición que comprende un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, para su uso en el tratamiento de
cáncer
bimodal.
29. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 28, en donde dos o más grupos R se eligen del grupo
consistente en bromo, un isótopo de bromo, yodo, un isótopo de yodo,
cloro, un isótopo de cloro, fluor, un isótopo de fluor, un grupo
nitro e hidrógeno, para su uso en el tratamiento de cáncer
bimodal.
30. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 28, en donde M se elige del grupo consistente en
vanadio (V), manganeso (Mn), hierro (Fe), rutenio (Ru), tecnecio
(Tc), cromo (Cr), platino (Pt), cobalto (Co), níquel (Ni), cobre
(Cu), zinc (Zn), germanio (Ge), indio (In), estaño (Sn), itrio (Y) y
gadolinio (Gd), para su uso en el tratamiento de cáncer
bimodal.
31. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 30, en donde dos o más grupos R se eligen del grupo
consistente en bromo, un isótopo de bromo, yodo, un isótopo de yodo,
cloro, un isótopo de cloro, fluor, un isótopo de fluor, un grupo
nitro, una combinación de los mismos o una combinación de los mismos
que incluye hidrógeno, para su uso en el tratamiento de cáncer
bimodal.
32. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 28, en donde de uno a siete de los grupos R son
hidrógeno, para su uso en el tratamiento de cáncer bimodal.
33. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 30, en donde de uno a siete de los grupos R son
hidrógeno, para su uso en el tratamiento de cáncer bimodal.
34. Un radiosensibilizador según la
reivindicación 28, en donde dicha composición consiste esencialmente
en dicho compuesto, para su uso en el tratamiento de cáncer
bimodal.
35. Un radiosensibilizador que comprende un
compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, para su uso en
medicina.
36. Un radiosensibilizador que comprende un
compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, para su uso en el tratamiento de
cáncer.
37. Un radiosensibilizador que comprende un
compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n} C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, para su uso en la formación de
imágenes de
tumores.
38. Uso de un compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, en la preparación de una
composición para el tratamiento de
cáncer.
39. Uso de un compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, en la preparación de una
composición para la formación de imágenes de
tumores.
40. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, cuyo procedimiento comprende hacer
reaccionar una tetrafenilporfirina que contiene carborano con un
halógeno en una mezcla
disolvente.
41. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula
en donde M es un radiometal y/o un
metal paramagnético susceptible de ser visualizado por tomografía
por emisión de fotón único (SPECT), al menos un R es un halógeno,
un isótopo de halógeno o un grupo nitro, e Y se elige del grupo
consistente en orto, meta o para
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{9}H_{10} u
O(CH_{2})_{n}C_{2}HB_{10}H_{10} en donde 0
\leq n \leq 20 y C_{2}HB_{9}H_{10} es nido orto-, meta- o
para-carborano y C_{2}HB_{10}H_{10} es
orto-carborano, meta-carborano o
para-carborano, cuyo procedimiento comprende hacer
reaccionar una tetrafenilporfirina que contiene carborano con ácido
nítrico y anhídrido
acético.
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