JP2002538225A - 腫瘍治療用脂溶性放射性金属キレート - Google Patents
腫瘍治療用脂溶性放射性金属キレートInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は悪性、良性、転移性または手術不能な腫瘍の腫瘍内治療のためにある類の脂溶性放射性金属キレート化合物を注射する方法である。
Description
【0001】
本発明は一般に腫瘍学の分野と腫瘍治療のために放射性核種を注射する方法に
関し、特に悪性、良性または手術不能の腫瘍の治療用にある類の脂溶性放射性金
属キレート化合物を使用することに関する。
関し、特に悪性、良性または手術不能の腫瘍の治療用にある類の脂溶性放射性金
属キレート化合物を使用することに関する。
【0002】
治療用にいくつかの種類の放射性核種を腫瘍内に注射することが注目されてき
ている。(シア‐ジェン・ワング、ワン‐ユー・リン、ミン‐ナン・チェン、チ
ング‐シアング・チイ、ジュング‐ター・チェン、ウィリアム‐L・ホー、ボー
‐ツァング・シエー、リー‐ハング・シェン、ゼイ‐ツァン・ツァイ、ガン・テ
ィング、サエド・ミルザデー、ファーン・F・ナップ・ジュニア、肝癌の動物モ
デルへのレニウム188小球体の腫瘍内注射。J.Nucl.Med.39:1
752‐1757、1998)。特に腫瘍が手術不能の場合、また腫瘍切開に伴
う患者へのリスクが高い場合等、研究者は腫瘍内療法を使いはじめている。放射
性核種療法は手術不能の腫瘍、例えば前立腺腫瘍のように治療し得ても引き続く
外科的処置をする危険度の高いもの、及び神経膠腫等の脳腫瘍等、種々の腫瘍の
治療に特に有益である。
ている。(シア‐ジェン・ワング、ワン‐ユー・リン、ミン‐ナン・チェン、チ
ング‐シアング・チイ、ジュング‐ター・チェン、ウィリアム‐L・ホー、ボー
‐ツァング・シエー、リー‐ハング・シェン、ゼイ‐ツァン・ツァイ、ガン・テ
ィング、サエド・ミルザデー、ファーン・F・ナップ・ジュニア、肝癌の動物モ
デルへのレニウム188小球体の腫瘍内注射。J.Nucl.Med.39:1
752‐1757、1998)。特に腫瘍が手術不能の場合、また腫瘍切開に伴
う患者へのリスクが高い場合等、研究者は腫瘍内療法を使いはじめている。放射
性核種療法は手術不能の腫瘍、例えば前立腺腫瘍のように治療し得ても引き続く
外科的処置をする危険度の高いもの、及び神経膠腫等の脳腫瘍等、種々の腫瘍の
治療に特に有益である。
【0003】 一般に放射性金属キレート、特にインジウム111脂溶性複合体は、特に細胞
性血液成分の標識用の、画像診断法におけるこれらの薬剤の研究に基づいて、使
用される。例えば、2種のインジウム111の脂溶性キレートがすでに調製され
ている。これらの化合物はインジウム111オキシン(8‐ヒドロキシキノリン
;参照:MLタカー、REコールマン、MJウェルチ、膿瘍の位置決定用にイン
ジウム111で標識された白血球:調製、分析、生体内分布、及びイヌにおける
ガリウム67クエン酸塩との比較。J.Lab.Clin.Med.89:217
‐228、1977)、およびインジウム111メルク(メルカプトピリジン‐
N‐オキシド;参照:タカー ML、マッキニー SL、パーク CH、血漿に
おける白血球の標識用インジウム‐111‐2‐メルカプトピリジン‐N‐オキ
シド(メルク)の評価:キットの調製。J.Nucl.Med.26:518‐
523、1982)。これらの化合物が脂溶性であるということは一つの重要な
特徴である。これらの脂溶性化合物は細胞の存在下に置かれると細胞膜中を受動
的に分散することができる。結果として、インジウム111オキシンは血球、細
菌、及び腫瘍細胞の標識に使われている。(タカー ML、ラベンダー JP,
アーノット RN、シルベスター DJ、シーガル AW、ヒトにおけるインジ
ウム111で標識された自家白血球。J.Nucl.Med.18:1014‐
1021、1977;タカー ML,111In.で標識された生細菌。Eur
.J.Nucl.Med.13:226、1987;ローゼンバーグ SA、ロ
ッツェ MT、ムール LM,チャングAE、エービス FP、 レイトマン
S,リネハン WM、 ロバートソン CN,リー RE、ルービン JT他、
進行癌患者157人におけるリンフォカインで活性化したキラー細胞とインター
ロイキン‐2、または高投与量のインターロイキン‐2のみを使った治療の経過
記録。NEJM 316:889‐897、1987)。
性血液成分の標識用の、画像診断法におけるこれらの薬剤の研究に基づいて、使
用される。例えば、2種のインジウム111の脂溶性キレートがすでに調製され
ている。これらの化合物はインジウム111オキシン(8‐ヒドロキシキノリン
;参照:MLタカー、REコールマン、MJウェルチ、膿瘍の位置決定用にイン
ジウム111で標識された白血球:調製、分析、生体内分布、及びイヌにおける
ガリウム67クエン酸塩との比較。J.Lab.Clin.Med.89:217
‐228、1977)、およびインジウム111メルク(メルカプトピリジン‐
N‐オキシド;参照:タカー ML、マッキニー SL、パーク CH、血漿に
おける白血球の標識用インジウム‐111‐2‐メルカプトピリジン‐N‐オキ
シド(メルク)の評価:キットの調製。J.Nucl.Med.26:518‐
523、1982)。これらの化合物が脂溶性であるということは一つの重要な
特徴である。これらの脂溶性化合物は細胞の存在下に置かれると細胞膜中を受動
的に分散することができる。結果として、インジウム111オキシンは血球、細
菌、及び腫瘍細胞の標識に使われている。(タカー ML、ラベンダー JP,
アーノット RN、シルベスター DJ、シーガル AW、ヒトにおけるインジ
ウム111で標識された自家白血球。J.Nucl.Med.18:1014‐
1021、1977;タカー ML,111In.で標識された生細菌。Eur
.J.Nucl.Med.13:226、1987;ローゼンバーグ SA、ロ
ッツェ MT、ムール LM,チャングAE、エービス FP、 レイトマン
S,リネハン WM、 ロバートソン CN,リー RE、ルービン JT他、
進行癌患者157人におけるリンフォカインで活性化したキラー細胞とインター
ロイキン‐2、または高投与量のインターロイキン‐2のみを使った治療の経過
記録。NEJM 316:889‐897、1987)。
【0004】 インジウム111オキシンとインジウム111メルクを比較すると、インジウ
ム111メルクの熱力学安定性の方が高く、またインジウム111オキシンより
サイズも小さいことがわかった。これらの相違点のために生理的条件下において
インジウム111メルクによる細胞の標識がより効果的に行われる。インジウム
111メルクが血漿の存在中において細胞を標識できるのに対してインジウム1
11オキシンは細胞が等張食塩水のような平衡塩類溶液中に浮遊していないと効
果的に細胞を標識することができない。いずれにしても、オキシンの形において
もメルクの形においても、インジウム111は一度細胞内にはいると細胞質成分
と強固に結合し細胞外に出てこない。(参照:タカー、マドヒューカー・L.に
よる米国特許4、443、426号;タカー、ML、マッキニー、SM、インジ
ウム111‐メルカプトピリジン‐N‐オクシドで標識されたヒトの白血球及び
血小板:標識のメカニズムと111Inとメルカプトピリジン N‐オキシドの
細胞内位置、J.Lab.Clin.Med.107:141‐147、198
6;タカー、ML、シーガル、AW、ルイス、L、ウェルチ、MJ、ホプキンズ
J、ピーターズ、TJ、インジウム111で標識した細胞血液成分:標識のメ
カニズムとヒトの好中球における細胞内位置、J.Nucl.Med.18:1
020‐1024、1977;タカー他、J.Lab.Clin.Med.89:
217‐228、1977)。
ム111メルクの熱力学安定性の方が高く、またインジウム111オキシンより
サイズも小さいことがわかった。これらの相違点のために生理的条件下において
インジウム111メルクによる細胞の標識がより効果的に行われる。インジウム
111メルクが血漿の存在中において細胞を標識できるのに対してインジウム1
11オキシンは細胞が等張食塩水のような平衡塩類溶液中に浮遊していないと効
果的に細胞を標識することができない。いずれにしても、オキシンの形において
もメルクの形においても、インジウム111は一度細胞内にはいると細胞質成分
と強固に結合し細胞外に出てこない。(参照:タカー、マドヒューカー・L.に
よる米国特許4、443、426号;タカー、ML、マッキニー、SM、インジ
ウム111‐メルカプトピリジン‐N‐オクシドで標識されたヒトの白血球及び
血小板:標識のメカニズムと111Inとメルカプトピリジン N‐オキシドの
細胞内位置、J.Lab.Clin.Med.107:141‐147、198
6;タカー、ML、シーガル、AW、ルイス、L、ウェルチ、MJ、ホプキンズ
J、ピーターズ、TJ、インジウム111で標識した細胞血液成分:標識のメ
カニズムとヒトの好中球における細胞内位置、J.Nucl.Med.18:1
020‐1024、1977;タカー他、J.Lab.Clin.Med.89:
217‐228、1977)。
【0005】 インジウム111が崩壊(t1/2=67時間)中に放出するオージェ電子に
よってそれぞれのインジウム111の原子は直径10μの細胞に0.135ラド
の放射量を放つ。オージェ電子の経路範囲は8から12.5μである。(シルベ
スター、DJ、生体内におけるインジウム111の崩壊の結果;インジウム11
1オキシンで標識された細胞への算出吸収放射量、J.of Labelled
Compounds and Radiopharmaceuticals、
13:196‐197、1977)。インジウム111はまた173Kev(89
%)と247Kev(94%)の二つのγ線の放出によっても崩壊する。これら
のγ線はシンチグラフィックイメージングに有用である。
よってそれぞれのインジウム111の原子は直径10μの細胞に0.135ラド
の放射量を放つ。オージェ電子の経路範囲は8から12.5μである。(シルベ
スター、DJ、生体内におけるインジウム111の崩壊の結果;インジウム11
1オキシンで標識された細胞への算出吸収放射量、J.of Labelled
Compounds and Radiopharmaceuticals、
13:196‐197、1977)。インジウム111はまた173Kev(89
%)と247Kev(94%)の二つのγ線の放出によっても崩壊する。これら
のγ線はシンチグラフィックイメージングに有用である。
【0006】 本発明はインジウム111複合体の脂溶性および放射性の性質を利用するもの
であり、放射性金属キレートを腫瘍の治療の手段として使うものである。本発明
は放射線で標識された抗体や放射線で標識されたぺプチドのようなレセプター特
異の薬剤とは異なり、また放射性デオキシウリジンのような代謝性薬剤とも異な
る。インジウム111オキシンまたはインジウム111メルクを腫瘍内に注射す
ることによって、インジウム111の原子が腫瘍細胞に入り込み、腫瘍細胞の細
胞質成分と結合し、細胞の自立的な死(アポトーシス)がおこるに十分な放射量
を細胞のDNAに放ち、よって細胞増殖を停止したり、腫瘍退縮へ導いたりする
。インジウム111で標識されたリンパ球における染色体異常が明示されている
。(テンベルジ、RJM、ナタラジャン、AT、ハーデマン MR他:インジウ
ム111による標識はヒトのリンパ球に障害効果を及ぼす:簡潔通信。J.Nu
cl.Med.24:615‐620、1983)。
であり、放射性金属キレートを腫瘍の治療の手段として使うものである。本発明
は放射線で標識された抗体や放射線で標識されたぺプチドのようなレセプター特
異の薬剤とは異なり、また放射性デオキシウリジンのような代謝性薬剤とも異な
る。インジウム111オキシンまたはインジウム111メルクを腫瘍内に注射す
ることによって、インジウム111の原子が腫瘍細胞に入り込み、腫瘍細胞の細
胞質成分と結合し、細胞の自立的な死(アポトーシス)がおこるに十分な放射量
を細胞のDNAに放ち、よって細胞増殖を停止したり、腫瘍退縮へ導いたりする
。インジウム111で標識されたリンパ球における染色体異常が明示されている
。(テンベルジ、RJM、ナタラジャン、AT、ハーデマン MR他:インジウ
ム111による標識はヒトのリンパ球に障害効果を及ぼす:簡潔通信。J.Nu
cl.Med.24:615‐620、1983)。
【0007】 インジウム111は腫瘍治療に適した放射性金属キレートの一例であるが、そ
の化合物が細胞の細胞質成分に強く結合するものであるかぎり、他の脂溶性放射
性キレートも使用することができる。これらの代用脂溶性化合物にはインジウム
111トロポロン(2‐ヒドロキシ‐2、4、6‐シクロヘプタトリエノン)、
セスタ‐MIBI(メトキシ イソブチル イソニトリル)でキレート化したレ
ニウム186またはレニウム188、HMPAO、またはテトロフォスニンがあ
る。(ホールマン BL、ジョーンズ AG、リスター‐ジェームズ J、他、
新しいTc‐99mで標識された心筋造影剤、ヘキサキス(t‐ブチルイソニト
リル)テクネチウム(I)[Tc‐99m TBI]:ヒトにおける初期経験、
J.Nucl.Med.25:1350‐1355、1984;ボルカート WA
、ホフマン TJ、シーガー RM、トロウトナー DE、ホームズ RA、9 9m Tc‐プロピリン アミン オキシム(99mTc‐PnAO);脳放射線
医薬品の有用性、Eur.J.Nucl.Med.9:511‐516、198
4;ケリー JD、フォースター AM、ヒグリー B、他、心筋血流イメージ
ング用の新しい放射線医薬品としてのテクネチウム99mテトロフォスミン、J
.Nucl.Med.34:222‐227、1993)。
の化合物が細胞の細胞質成分に強く結合するものであるかぎり、他の脂溶性放射
性キレートも使用することができる。これらの代用脂溶性化合物にはインジウム
111トロポロン(2‐ヒドロキシ‐2、4、6‐シクロヘプタトリエノン)、
セスタ‐MIBI(メトキシ イソブチル イソニトリル)でキレート化したレ
ニウム186またはレニウム188、HMPAO、またはテトロフォスニンがあ
る。(ホールマン BL、ジョーンズ AG、リスター‐ジェームズ J、他、
新しいTc‐99mで標識された心筋造影剤、ヘキサキス(t‐ブチルイソニト
リル)テクネチウム(I)[Tc‐99m TBI]:ヒトにおける初期経験、
J.Nucl.Med.25:1350‐1355、1984;ボルカート WA
、ホフマン TJ、シーガー RM、トロウトナー DE、ホームズ RA、9 9m Tc‐プロピリン アミン オキシム(99mTc‐PnAO);脳放射線
医薬品の有用性、Eur.J.Nucl.Med.9:511‐516、198
4;ケリー JD、フォースター AM、ヒグリー B、他、心筋血流イメージ
ング用の新しい放射線医薬品としてのテクネチウム99mテトロフォスミン、J
.Nucl.Med.34:222‐227、1993)。
【0008】 手術不能の腫瘍、特定の型の前立腺腫瘍、脳腫瘍のほか、これらの放射性金属
キレートは肝癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、肺癌、肉腫、およびカルチノイド等そ
の他種々の腫瘍の治療に使用し得る。既知の転移性腫瘍もまた同様に治療可能で
ある。使用した薬剤が効果的であるためには薬剤が腫瘤の中に均一に分布してい
ることが重要である。この均一分布は薬剤を注射する医師の技術と判断に依存す
る。多くの治療用薬剤におけると同様にこの薬剤も、それぞれの患者、および治
療しようとする腫瘍のサイズ、位置、種類によって、繰り返し注射する必要のあ
る場合もある。典型的に分布が均一な場合、1ccの腫瘍(1.3x1013原
子と109個の細胞)に注射された1mCiのインジウム111は細胞あたり1
7.5Gyを放つ。
キレートは肝癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、肺癌、肉腫、およびカルチノイド等そ
の他種々の腫瘍の治療に使用し得る。既知の転移性腫瘍もまた同様に治療可能で
ある。使用した薬剤が効果的であるためには薬剤が腫瘤の中に均一に分布してい
ることが重要である。この均一分布は薬剤を注射する医師の技術と判断に依存す
る。多くの治療用薬剤におけると同様にこの薬剤も、それぞれの患者、および治
療しようとする腫瘍のサイズ、位置、種類によって、繰り返し注射する必要のあ
る場合もある。典型的に分布が均一な場合、1ccの腫瘍(1.3x1013原
子と109個の細胞)に注射された1mCiのインジウム111は細胞あたり1
7.5Gyを放つ。
【0009】 本発明においてこのような放射性キレートによりガンマ線を放出する目標とす
る腫瘍の付近の正常な組織に放射線を放つ可能性があることに注目する必要があ
る。このような正常な器官や組織が受けると予測される放射線量は治療用量投与
の前に決定しておかなければならない。
る腫瘍の付近の正常な組織に放射線を放つ可能性があることに注目する必要があ
る。このような正常な器官や組織が受けると予測される放射線量は治療用量投与
の前に決定しておかなければならない。
【0010】 それにもかかわらず、本発明の研究結果によると放射性は腫瘍の中に残り、体
の中に広がらないということがわかった(観察期間22日)。腫瘍の成長は停止
され、治療された哺乳類の体重は治療されなかった腫瘍を持っている同種の哺乳
類と比べて減少率が少なかった。
の中に広がらないということがわかった(観察期間22日)。腫瘍の成長は停止
され、治療された哺乳類の体重は治療されなかった腫瘍を持っている同種の哺乳
類と比べて減少率が少なかった。
【0011】 定義 腫瘍細胞の増殖を停止するとは、細胞の増殖を阻害する、細胞の増殖の速度を
遅くする、細胞の増殖を停止する、または腫瘍細胞を殺すことを意味する。
遅くする、細胞の増殖を停止する、または腫瘍細胞を殺すことを意味する。
【0012】
本発明は悪性、良性、転移性、または手術不能な腫瘍の腫瘍内治療用にある類
の脂溶性放射性金属キレート化合物を注射する方法である。本発明はまたその脂
溶性放射性金属キレート化合物を腫瘍内治療用に注射するために使用するマルチ
スクァーター装置に関し、その装置は針で注射された化合物が均一な量で放射状
に分布するように設計されている。
の脂溶性放射性金属キレート化合物を注射する方法である。本発明はまたその脂
溶性放射性金属キレート化合物を腫瘍内治療用に注射するために使用するマルチ
スクァーター装置に関し、その装置は針で注射された化合物が均一な量で放射状
に分布するように設計されている。
【0013】 したがって本発明の目的は治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫
瘍に投与して腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療
する方法を提供することにある。
瘍に投与して腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療
する方法を提供することにある。
【0014】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートの腫瘍内投与によって腫瘍細胞
の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法を提供し、該
放射性金属キレートはインジウム111オキシン、インジウム111メルク、イ
ンジウム111トロポロン、レニウム186HMPAO、レニウム188HMP
AO、レニウム186セスタMIBI、レニウム188セスタMIBIの群のう
ちのひとつであることも本発明の目的である。
の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法を提供し、該
放射性金属キレートはインジウム111オキシン、インジウム111メルク、イ
ンジウム111トロポロン、レニウム186HMPAO、レニウム188HMP
AO、レニウム186セスタMIBI、レニウム188セスタMIBIの群のう
ちのひとつであることも本発明の目的である。
【0015】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートの腫瘍内投与によって腫瘍細胞
の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートはインジウム114m、Sn‐113、Dy‐159
、Co‐56、Fe‐59、Cu‐67、Y‐90、Ru‐97、Ru‐103
、Pd‐103、Cd‐115、Sn‐117、Te‐118、Te‐123、
Ba‐131、Ba‐140、Gd‐149、Gd‐151、Tb‐160、R
e‐186、Re‐188、Au‐198、Au‐199の群のうちひとつから
の放射性核種からなることも本発明の目的である。
の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートはインジウム114m、Sn‐113、Dy‐159
、Co‐56、Fe‐59、Cu‐67、Y‐90、Ru‐97、Ru‐103
、Pd‐103、Cd‐115、Sn‐117、Te‐118、Te‐123、
Ba‐131、Ba‐140、Gd‐149、Gd‐151、Tb‐160、R
e‐186、Re‐188、Au‐198、Au‐199の群のうちひとつから
の放射性核種からなることも本発明の目的である。
【0016】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートの腫瘍内投与によって腫瘍細胞
の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートは原子価状態1から7の金属イオンをキレート化する
官能基をもつキレート剤からなり、該官能基はC、N、O、P、またはSの供与
原子をもつOH、NH、NH2、NO2、N3、SH、CO、PO4、CN、N
CS、P2O7、SCN、S2O3の群のひとつからなることも本発明の目的で
ある。
の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートは原子価状態1から7の金属イオンをキレート化する
官能基をもつキレート剤からなり、該官能基はC、N、O、P、またはSの供与
原子をもつOH、NH、NH2、NO2、N3、SH、CO、PO4、CN、N
CS、P2O7、SCN、S2O3の群のひとつからなることも本発明の目的で
ある。
【0017】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを前立腺腫瘍に投与し前立腺腫
瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における前立腺腫瘍を治療する方法
を提供することも本発明の目的である。
瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における前立腺腫瘍を治療する方法
を提供することも本発明の目的である。
【0018】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを前立腺腫瘍に投与し腫瘍細胞
の増殖を停止することによって哺乳類における前立腺腫瘍を治療する方法を提供
し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであることも本発
明の目的である。
の増殖を停止することによって哺乳類における前立腺腫瘍を治療する方法を提供
し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであることも本発
明の目的である。
【0019】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを前立腺腫瘍に投与し腫瘍細胞
の増殖を停止することによって哺乳類における前立腺腫瘍を治療する方法を提供
し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも本発明
の目的である。
の増殖を停止することによって哺乳類における前立腺腫瘍を治療する方法を提供
し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも本発明
の目的である。
【0020】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを手術不能な腫瘍に投与し手術
不能な腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における手術不能な腫瘍を
治療する方法を提供することも本発明の目的である。
不能な腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における手術不能な腫瘍を
治療する方法を提供することも本発明の目的である。
【0021】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを手術不能な腫瘍に投与し手術
不能な腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における手術不能な腫瘍を
治療する方法を提供し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシ
ンであることも本発明の目的である。
不能な腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における手術不能な腫瘍を
治療する方法を提供し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシ
ンであることも本発明の目的である。
【0022】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを手術不能な腫瘍に投与し手術
不能な腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における手術不能な腫瘍を
治療する方法を提供し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルク
であることも本発明の目的である。
不能な腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における手術不能な腫瘍を
治療する方法を提供し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルク
であることも本発明の目的である。
【0023】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを脳腫瘍に投与し脳腫瘍細胞の
増殖を停止することによって哺乳類における脳腫瘍を治療する方法を提供するこ
とも本発明の目的である。
増殖を停止することによって哺乳類における脳腫瘍を治療する方法を提供するこ
とも本発明の目的である。
【0024】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを脳腫瘍に投与し脳腫瘍細胞の
増殖を停止することによって哺乳類における脳腫瘍を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであることも本発明の目
的である。
増殖を停止することによって哺乳類における脳腫瘍を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであることも本発明の目
的である。
【0025】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを脳腫瘍に投与し脳腫瘍細胞の
増殖を停止することによって哺乳類における脳腫瘍を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも本発明の目的
である。
増殖を停止することによって哺乳類における脳腫瘍を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも本発明の目的
である。
【0026】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを肝癌に投与し肝癌細胞の増殖
を停止することによって哺乳類における肝癌を治療する方法を提供することも本
発明の目的である。
を停止することによって哺乳類における肝癌を治療する方法を提供することも本
発明の目的である。
【0027】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを肝癌に投投与し肝癌細胞の増
殖を停止することによって哺乳類における肝癌を治療する方法を提供し、該脂溶
性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであることも本発明の目的で
ある。
殖を停止することによって哺乳類における肝癌を治療する方法を提供し、該脂溶
性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであることも本発明の目的で
ある。
【0028】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを肝癌に投与し肝癌細胞の増殖
を停止することによって哺乳類における肝癌を治療する方法を提供し、該脂溶性
放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも本発明の目的である
。
を停止することによって哺乳類における肝癌を治療する方法を提供し、該脂溶性
放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも本発明の目的である
。
【0029】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを黒色腫に投与し黒色腫細胞の
増殖を停止することによって哺乳類における黒色腫を治療する方法を提供するこ
とも本発明の目的である。
増殖を停止することによって哺乳類における黒色腫を治療する方法を提供するこ
とも本発明の目的である。
【0030】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを黒色腫に投与し黒色腫細胞の
増殖を停止することによって哺乳類における黒色腫を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであることも本発明の目
的である。
増殖を停止することによって哺乳類における黒色腫を治療する方法を提供し、該
脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであることも本発明の目
的である。
【0031】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを黒色腫投与し黒色腫細胞の増
殖を停止することによって哺乳類における黒色腫を治療する方法を提供し、該脂
溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも本発明の目的で
ある。
殖を停止することによって哺乳類における黒色腫を治療する方法を提供し、該脂
溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも本発明の目的で
ある。
【0032】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを転移性腫瘍に投与し転移性腫
瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における転移性腫瘍を治療する方法
を提供することも本発明の目的である。
瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における転移性腫瘍を治療する方法
を提供することも本発明の目的である。
【0033】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを転移性腫瘍に投与し転移性腫
瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における転移性腫瘍を治療する方法
を提供し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであること
も本発明の目的である。
瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における転移性腫瘍を治療する方法
を提供し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであること
も本発明の目的である。
【0034】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを転移性腫瘍に投与し転移性腫
瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における転移性腫瘍を治療する方法
を提供し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも
本発明の目的である。
瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における転移性腫瘍を治療する方法
を提供し、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであることも
本発明の目的である。
【0035】
哺乳類におけるインジウム111を使った時の結果を以下の方法で出した。
【0036】 担癌マウス: 体重15gから18gの無胸腺ヌードマウス4匹の右側腹部に約5x106個
の生のヒト結腸直腸癌細胞LS174T、ヒト前立腺腫瘍DU145(オスのマ
ウス)またはヒト乳腺腫瘍T74D(メスのマウス)を筋肉内注射した。腫瘍は
直径約0.5cmまで成長させた。
の生のヒト結腸直腸癌細胞LS174T、ヒト前立腺腫瘍DU145(オスのマ
ウス)またはヒト乳腺腫瘍T74D(メスのマウス)を筋肉内注射した。腫瘍は
直径約0.5cmまで成長させた。
【0037】 インジウム111オキシンの調製: インジウム111オキシンは市販されている(アマシャム インターナショナ
ル、イリノイ州アーリントンハイツ)。しかし、この方法のためには、インジウ
ム111オキシンは以前に発表された手法で調製された(タカー ML他、J
Lab Clin Med 89:217‐228、1977)。塩化物の形に
おけるインジウム111はカナダ、バンクーバーのMDS ノーディオンから入
手した。簡単に説明すると、10μlのインジウム111Cl3溶液(1mCi
、0.05NHCl)に0.3M酢酸緩衝液pH‐5.4を1ml添加し、続い
て50μlのエタノール中の50‐100μgの8‐ヒドロキシキノリンを添加
した。その後反応混合物は1mlのクロロホルムか塩化メチレンとともに二度抽
出された。有機層は毎回分離されそして化合された。活性度の95%以上が抽出
された。有機溶媒は蒸発させられ、残留物は100μlのエタノール中に取り入
れられ、その後0.9%のNaClで400μlに希釈された。
ル、イリノイ州アーリントンハイツ)。しかし、この方法のためには、インジウ
ム111オキシンは以前に発表された手法で調製された(タカー ML他、J
Lab Clin Med 89:217‐228、1977)。塩化物の形に
おけるインジウム111はカナダ、バンクーバーのMDS ノーディオンから入
手した。簡単に説明すると、10μlのインジウム111Cl3溶液(1mCi
、0.05NHCl)に0.3M酢酸緩衝液pH‐5.4を1ml添加し、続い
て50μlのエタノール中の50‐100μgの8‐ヒドロキシキノリンを添加
した。その後反応混合物は1mlのクロロホルムか塩化メチレンとともに二度抽
出された。有機層は毎回分離されそして化合された。活性度の95%以上が抽出
された。有機溶媒は蒸発させられ、残留物は100μlのエタノール中に取り入
れられ、その後0.9%のNaClで400μlに希釈された。
【0038】 インジウム111メルク(2‐メルカプトピリジン‐N‐オキシド)の調製: これもまた以前に発表された方法で調製された(タカー他、J Lab Cl
in Med 107:14 1147、1986;米国特許4、443、42
6号)。前述のように、この薬剤は熱力学安定性がより高いために血漿中で破壊
せず血漿の存在下において受動的に細胞内に分散する。インジウム111オキシ
ンは血漿中で細胞を結合することができない。しかしながら、血漿蛋白濃度(特
にインジウム111が血漿中で結合するトランスフェリン)の低い充実性腫瘍に
おいてはどちらの薬剤も同等に効果的であるはずである。
in Med 107:14 1147、1986;米国特許4、443、42
6号)。前述のように、この薬剤は熱力学安定性がより高いために血漿中で破壊
せず血漿の存在下において受動的に細胞内に分散する。インジウム111オキシ
ンは血漿中で細胞を結合することができない。しかしながら、血漿蛋白濃度(特
にインジウム111が血漿中で結合するトランスフェリン)の低い充実性腫瘍に
おいてはどちらの薬剤も同等に効果的であるはずである。
【0039】 この薬剤は次のようにして調製される。10μl(0.05 MHCI)中の
塩化インジウム111溶液1mCiに0.05M燐酸緩衝液(pH‐7.4)1
50μlを添加し、続いて50μlの燐酸緩衝液中のメルク50μgを添加した
。この反応混合物はCHCl3中に抽出されて使われたわけではない。代わりに
この合成された複合体はクロロホルム塩化メチレン中に抽出されることもでき、
続いてインジウム111オキシンの調製の時と同様に処理されることができた。
塩化インジウム111溶液1mCiに0.05M燐酸緩衝液(pH‐7.4)1
50μlを添加し、続いて50μlの燐酸緩衝液中のメルク50μgを添加した
。この反応混合物はCHCl3中に抽出されて使われたわけではない。代わりに
この合成された複合体はクロロホルム塩化メチレン中に抽出されることもでき、
続いてインジウム111オキシンの調製の時と同様に処理されることができた。
【0040】 薬剤の注射: 第一日目に4匹の担癌マウスの内2匹に約100μlのインジウム111オキ
シンの腫瘍内注射を1本打った。マウスは電離箱に入れ、注射後、そしてその後
28日間毎日放射能を記録した。放射能は毎日減衰補正し、動物中に停留した注
射量の割合を計算し記録した。動物の体重も毎日基準化したはかりで測定した。
シンの腫瘍内注射を1本打った。マウスは電離箱に入れ、注射後、そしてその後
28日間毎日放射能を記録した。放射能は毎日減衰補正し、動物中に停留した注
射量の割合を計算し記録した。動物の体重も毎日基準化したはかりで測定した。
【0041】 第一日目に4匹のマウスすべてに軽く麻酔をかけ写真を撮った。インジウム1
11オキシンを受けたマウスはまた28日後にガンマカメラでイメージも撮った
。これによって注射後28日を経た後の放射能の分布を定性的に記録した。対照
動物には0.9%NaCl中の25%エタノール100μlを一本腫瘍内注射し
た。放射性動物二匹と対照動物はその後二つの別々のケージに入れて世話をし、
自由に食べたり飲んだりさせておいた。
11オキシンを受けたマウスはまた28日後にガンマカメラでイメージも撮った
。これによって注射後28日を経た後の放射能の分布を定性的に記録した。対照
動物には0.9%NaCl中の25%エタノール100μlを一本腫瘍内注射し
た。放射性動物二匹と対照動物はその後二つの別々のケージに入れて世話をし、
自由に食べたり飲んだりさせておいた。
【0042】 第二十二日目にインジウム111オキシンで治療した二匹のマウスにそれぞれ
インジウム111メルク100μlずつを腫瘍中の二個所に与えた。対照動物に
も0.05M燐酸緩衝液pH‐7.4の腫瘍内注射を二本与えた。
インジウム111メルク100μlずつを腫瘍中の二個所に与えた。対照動物に
も0.05M燐酸緩衝液pH‐7.4の腫瘍内注射を二本与えた。
【0043】 前と同じようにマウスの体重を毎日測定し、体内に残留している放射能をその
後十日間測定した。
後十日間測定した。
【0044】 結果: 図1はインジウム111オキシンとインジウム111メルクを受けたマウス(
右側)一匹と対照群からのマウス(左側)一匹の二匹のマウスを第22日に撮っ
た写真である。この写真からわかるように左側の対照マウスにおける腫瘍は実質
的により大きく成長している(3.2cm)のに対して治療した動物におけるも
のは成長していない。残りの二匹のマウスにおいても似たような結果が得られた
。
右側)一匹と対照群からのマウス(左側)一匹の二匹のマウスを第22日に撮っ
た写真である。この写真からわかるように左側の対照マウスにおける腫瘍は実質
的により大きく成長している(3.2cm)のに対して治療した動物におけるも
のは成長していない。残りの二匹のマウスにおいても似たような結果が得られた
。
【0045】 図2はインジウム111オキシン注射後、第22日に撮ったガンマカメライメ
ージ(左側)を示す。ガンマカメライメージによれば放射能のほとんどが腫瘍内
に停留していることが見られる。インジウム111メルクの注射後十日目におい
ても放射能のすべてがそれぞれの動物の体内に停留していた(右側)。インジウ
ム111薬剤で治療されたマウスはどちらも体重増加や減少がみられなかった。
対照動物においては体重増加がそれぞれ20.4%と20.5%みられた。
ージ(左側)を示す。ガンマカメライメージによれば放射能のほとんどが腫瘍内
に停留していることが見られる。インジウム111メルクの注射後十日目におい
ても放射能のすべてがそれぞれの動物の体内に停留していた(右側)。インジウ
ム111薬剤で治療されたマウスはどちらも体重増加や減少がみられなかった。
対照動物においては体重増加がそれぞれ20.4%と20.5%みられた。
【0046】 図3は腫瘍内注射用に設計された針を示し、この針によれば従来の針を使った
時と比べてより均一的に放射能を腫瘍内に分布させることができる。
時と比べてより均一的に放射能を腫瘍内に分布させることができる。
【0047】 追加研究: 一般手法 インジウム111オキシンとインジウム111メルカプトピリジン‐N‐オキ
シド(メルク)の二種の脂溶性薬剤を用いて実行可能性の追加研究をおこなった
。ヒト前立腺腫瘍およびヒト乳腺腫瘍を二つの別々な群のヌードマウスにおいて
成長させた。それぞれの群における六匹のマウスを三匹ずつ二つの部分群に分け
た。三匹のマウスをインジウム111オキシンかまたはインジウム111メルク
の腫瘍内注射で治療した。それぞれの群のマウスをその後別々のげっ歯類用ケー
ジに入れ、普通の食餌、任意の水を与えて世話をした。毎日、動物の体重を測定
し、ノギスで腫瘍の直径を三度測定した。
シド(メルク)の二種の脂溶性薬剤を用いて実行可能性の追加研究をおこなった
。ヒト前立腺腫瘍およびヒト乳腺腫瘍を二つの別々な群のヌードマウスにおいて
成長させた。それぞれの群における六匹のマウスを三匹ずつ二つの部分群に分け
た。三匹のマウスをインジウム111オキシンかまたはインジウム111メルク
の腫瘍内注射で治療した。それぞれの群のマウスをその後別々のげっ歯類用ケー
ジに入れ、普通の食餌、任意の水を与えて世話をした。毎日、動物の体重を測定
し、ノギスで腫瘍の直径を三度測定した。
【0048】 それぞれの動物が受けた放射能を注意深く測定し、動物の体内に停留している
放射能の量をエネルギー校正した放射線量校正器を使って毎日測定した。最初の
注射から二週間後、同じ薬剤の二度目の腫瘍内投与がまた行われ、上述の処置を
その後二週間続けた。この期間が終えたとき動物を犠牲に供し、肝臓、脾臓、肺
、腎臓、膀胱等の臓器を腫瘍と共に回収した。その後これらの臓器の重量を測定
した。それぞれの組織に付随するインジウム111をカウントし、それぞれの臓
器に分布した放射能をそれぞれの動物中に停留した放射能全体の割合として算出
した。肝臓、膀胱、腎臓のような重要な臓器の組織学的また腫瘍組織学的評価を
治療した動物と未処置の対照動物に関しておこなった。
放射能の量をエネルギー校正した放射線量校正器を使って毎日測定した。最初の
注射から二週間後、同じ薬剤の二度目の腫瘍内投与がまた行われ、上述の処置を
その後二週間続けた。この期間が終えたとき動物を犠牲に供し、肝臓、脾臓、肺
、腎臓、膀胱等の臓器を腫瘍と共に回収した。その後これらの臓器の重量を測定
した。それぞれの組織に付随するインジウム111をカウントし、それぞれの臓
器に分布した放射能をそれぞれの動物中に停留した放射能全体の割合として算出
した。肝臓、膀胱、腎臓のような重要な臓器の組織学的また腫瘍組織学的評価を
治療した動物と未処置の対照動物に関しておこなった。
【0049】 インジウム111オキシンの調製: インジウム111はカナダのMDSノーディオンから塩化物の形の放射化学品
として入手し、前述の手法を用いてインジウム111オキシンに変換させた。(
タカー他、J Lab Clin Med 89:217‐228、1977)
。以前にインジウム111オキシンに関して細胞毒性を評価するための研究をし
ていたときにインジウム111オキシン製剤を過剰に0.9%のNaClに希釈
して貯蔵しておき使ったことを記しておくべきであろう。結果としてこれらの以
前の研究で得られた化合物は本質的に不安定であった。(参照:ラオ、サストリ
ー、グリモンド、ハウエル、ゴベリツ、ランカ、ミラブラプ、マウスの睾丸にお
けるインジウム放射性医薬品の細胞毒性、J Nucl Med.(Vol.29
、1988)。
として入手し、前述の手法を用いてインジウム111オキシンに変換させた。(
タカー他、J Lab Clin Med 89:217‐228、1977)
。以前にインジウム111オキシンに関して細胞毒性を評価するための研究をし
ていたときにインジウム111オキシン製剤を過剰に0.9%のNaClに希釈
して貯蔵しておき使ったことを記しておくべきであろう。結果としてこれらの以
前の研究で得られた化合物は本質的に不安定であった。(参照:ラオ、サストリ
ー、グリモンド、ハウエル、ゴベリツ、ランカ、ミラブラプ、マウスの睾丸にお
けるインジウム放射性医薬品の細胞毒性、J Nucl Med.(Vol.29
、1988)。
【0050】 簡単に述べると、1mlの0.3M酢酸緩衝液pH‐5.6に100μlのエ
タノール中の要求される量の111インジウム‐Cl3と50‐100μgのオ
キシン(8‐ヒドロキシキノリン)を添加した。その混合物をよく撹拌し、よっ
て形成されたインジウム111オキシンを1mlのクロロホルムまたは塩化メチ
レンと共に二度抽出した。その後95%以上の放射能を含む有機溶媒を分離し、
その溶媒を窒素の穏流と共に蒸発させた。完全蒸発後、50μlのエタノールを
添加し、その後150μlの0.9%NaClを添加した。その後50μl量を
取り出し、放射能を測定し、一個所またはそれ以上の個所に腫瘍内投与した。対
照動物には0.9%食塩水中の25%エタノールを同様の量腫瘍内に与えた。そ
れぞれの動物が受けた放射能はその後動物を放射線量校正器に入れ毎日測定して
定量した。
タノール中の要求される量の111インジウム‐Cl3と50‐100μgのオ
キシン(8‐ヒドロキシキノリン)を添加した。その混合物をよく撹拌し、よっ
て形成されたインジウム111オキシンを1mlのクロロホルムまたは塩化メチ
レンと共に二度抽出した。その後95%以上の放射能を含む有機溶媒を分離し、
その溶媒を窒素の穏流と共に蒸発させた。完全蒸発後、50μlのエタノールを
添加し、その後150μlの0.9%NaClを添加した。その後50μl量を
取り出し、放射能を測定し、一個所またはそれ以上の個所に腫瘍内投与した。対
照動物には0.9%食塩水中の25%エタノールを同様の量腫瘍内に与えた。そ
れぞれの動物が受けた放射能はその後動物を放射線量校正器に入れ毎日測定して
定量した。
【0051】 インジウム111メルクの調製: インジウム111メルクも前述の手法で調製した。(タカー他、J Nucl
Med 26:518‐523、1985)。簡単に述べれば、1mlの0.
067M燐酸緩衝液pH7.4に要求される量の塩化インジウム111を添加し
、続いて50μlの0.067M燐酸緩衝液pH7.4中の50μgのメルクを
添加した。反応混合物はよく撹拌し、合成されたインジウム111メルクをクロ
ロホルムか塩化メチレン中に抽出させた。これを乾燥するまで蒸発させ、その複
合体は50μlのエタノールと150μlの0.9%NaCl中に取り入れられ
た。50μl中の公知の放射能をその後それぞれのマウスの腫瘍中に直接注射し
た。
Med 26:518‐523、1985)。簡単に述べれば、1mlの0.
067M燐酸緩衝液pH7.4に要求される量の塩化インジウム111を添加し
、続いて50μlの0.067M燐酸緩衝液pH7.4中の50μgのメルクを
添加した。反応混合物はよく撹拌し、合成されたインジウム111メルクをクロ
ロホルムか塩化メチレン中に抽出させた。これを乾燥するまで蒸発させ、その複
合体は50μlのエタノールと150μlの0.9%NaCl中に取り入れられ
た。50μl中の公知の放射能をその後それぞれのマウスの腫瘍中に直接注射し
た。
【0052】 その後動物を前述のように処理した。
【0053】 腫瘍の形成: ヒト前立腺癌細胞DU145(5x106個)をヌードマウスの大腿に移殖し
、サイズが0.5cm未満まで成長させておいた。これらをインジウム111オ
キシンで治療した。
、サイズが0.5cm未満まで成長させておいた。これらをインジウム111オ
キシンで治療した。
【0054】 インジウム111メルクでの治療のために、ヒト乳癌細胞(5x106個)T
47Dを同様に移殖した。これらもまた直径0.5cmまで成長させておいた。
47Dを同様に移殖した。これらもまた直径0.5cmまで成長させておいた。
【0055】 この技法の原理は細胞内摂取に基づいているので、使用する腫瘍の型には関係
しない。腫瘍の血管分布も成果に重要な影響を及ぼさない。
しない。腫瘍の血管分布も成果に重要な影響を及ぼさない。
【0056】 結果: それぞれの薬剤の結果は次の通りである。
【0057】 インジウム111オキシン: それぞれの動物が受けたインジウム111オキシンでの放射線量の平均は約1
31Gyと推定された。治療を受けたマウスの治療期間中の腫瘍成長の平均は1
17%で、未処置のマウスの200%と比較される(図4)。平均して治療を受
けたマウスも未処置のマウスも体重増加や減少を経験しなかった。犠牲に供した
時、腫瘍には減衰補正をした注射時の活性の86.5%が停留していた。腎臓の
摂取は7.5%、肝臓は5.4%であった。
31Gyと推定された。治療を受けたマウスの治療期間中の腫瘍成長の平均は1
17%で、未処置のマウスの200%と比較される(図4)。平均して治療を受
けたマウスも未処置のマウスも体重増加や減少を経験しなかった。犠牲に供した
時、腫瘍には減衰補正をした注射時の活性の86.5%が停留していた。腎臓の
摂取は7.5%、肝臓は5.4%であった。
【0058】 インジウム111メルク: それぞれの動物が受けたインジウム111メルクでの放射線量の平均は約12
7Gyと推定された。治療を受けたマウスの治療期間中の腫瘍成長の平均は17
2%で、未処置のマウスの477%と比較される(図5)。すべての動物がいく
らかの体重増加を経験した。犠牲に供した時、メルクで治療した腫瘍には注射時
の活性の92.97%が停留していた。腎臓の摂取は4.03%、肝臓は1.0
2%であった。
7Gyと推定された。治療を受けたマウスの治療期間中の腫瘍成長の平均は17
2%で、未処置のマウスの477%と比較される(図5)。すべての動物がいく
らかの体重増加を経験した。犠牲に供した時、メルクで治療した腫瘍には注射時
の活性の92.97%が停留していた。腎臓の摂取は4.03%、肝臓は1.0
2%であった。
【0059】 組織学的検査: 治療した腫瘍の組織学的検査ではかなりの壊死細胞が見られた。一方未処置の
腫瘍には無傷細胞が見られた。
腫瘍には無傷細胞が見られた。
【0060】 腫瘍および隣接する正常臓器への放射線量の計算 インジウム111は電子捕獲によって減衰するサイクロトロン生産された放射
性核種で物理的半減期は2.83dである。この減衰過程、そして111Cdの
基底状態に届くためにその後続いて起こる原子および核の遷移の結果、ガンマ線
二本(171KeV‐90%および245KeV-94%)、X線(3‐27K
eV)、転換電子(145‐171KeV-9.7%および219‐245Ke
V-60%)そしていくつかのオージェ電子が放出される。
性核種で物理的半減期は2.83dである。この減衰過程、そして111Cdの
基底状態に届くためにその後続いて起こる原子および核の遷移の結果、ガンマ線
二本(171KeV‐90%および245KeV-94%)、X線(3‐27K
eV)、転換電子(145‐171KeV-9.7%および219‐245Ke
V-60%)そしていくつかのオージェ電子が放出される。
【0061】 ハウエル他(ハウエルRW、ラオ DV、サストリー KSR、放射免疫療法
のための肉眼的線量測定:充実性腫瘍における不均一な活性分布、Med Ph
ys 16:66‐74、1989)に記述された技法およびコンピューターコ
ードを用いると、γ線およびx線(全量の20%)からの単位蓄積活性Sあたり
の平均吸収量は0.01811ラド/μCi‐hr、転換電子(全量の64%)
からは0.05776ラド/μCi‐hr、そしてオージェ電子(全量の16%
)からは0.01502ラド/μCi‐hrであり、全体として0.0909ラ
ド/μCi‐hrとなる。生物学的クリアランスのない1mCi腫瘍内投与の蓄
積活性Aは1.44A0Tp=1.44(1000μCi)(67.9h)=9.7
78x104μCi‐hrである。最後に平均吸収量は注射されたmCiあたり
D=A S=8990ラドである。
のための肉眼的線量測定:充実性腫瘍における不均一な活性分布、Med Ph
ys 16:66‐74、1989)に記述された技法およびコンピューターコ
ードを用いると、γ線およびx線(全量の20%)からの単位蓄積活性Sあたり
の平均吸収量は0.01811ラド/μCi‐hr、転換電子(全量の64%)
からは0.05776ラド/μCi‐hr、そしてオージェ電子(全量の16%
)からは0.01502ラド/μCi‐hrであり、全体として0.0909ラ
ド/μCi‐hrとなる。生物学的クリアランスのない1mCi腫瘍内投与の蓄
積活性Aは1.44A0Tp=1.44(1000μCi)(67.9h)=9.7
78x104μCi‐hrである。最後に平均吸収量は注射されたmCiあたり
D=A S=8990ラドである。
【0062】 ハウエル他(ハウエル他、Med Phys 16:66‐74、1989)
に記述された方法を用いて、腫瘍中に均一に分布しているIn‐111の1mC
iの減衰後の1グラムの球状腫瘍(直径=1.24cm)における吸収量のプロ
フィールを計算した。上述のように平均吸収量は注射されたmCiあたり899
0ラドである。吸収量は腫瘍の中心部でやや高く(9620ラド)、予想通り、
周縁部ではその約半量まで下がっている。膀胱壁が腫瘍の縁から約0.1cmと
仮定すると、この組織は約700ラドの量しか受けない。直腸壁が腫瘍の縁から
約0.3cmと仮定すると、この組織は約400ラドの量しか受けない。したが
って腫瘍への平均吸収量は隣接する健康な臓器への量より10‐20倍高い。言
い換えれば隣接する健康な臓器への吸収量は腫瘍への量の5%‐10%に過ぎな
い。この放射線量測定結果は膀胱および直腸壁への放射線量が前立腺腫瘍への線
量の100%であるブラキー治療法と比べても、平均して膀胱壁の25%および
直腸壁の35%が腫瘍への量の100%を受ける外ビーム療法と比べてもずっと
好ましいものである(ウォーターマン FM、ユー N、コーン BW、ディッ
カー AP、I‐125またはPd‐103前立腺ブラキー療法関連浮腫および
そのポストインプラント線量測定への影響:経時的CT獲得に基づいた分析、I
nt J Radiat Oncol Biol Phys 43:447‐5
4、1999)。
に記述された方法を用いて、腫瘍中に均一に分布しているIn‐111の1mC
iの減衰後の1グラムの球状腫瘍(直径=1.24cm)における吸収量のプロ
フィールを計算した。上述のように平均吸収量は注射されたmCiあたり899
0ラドである。吸収量は腫瘍の中心部でやや高く(9620ラド)、予想通り、
周縁部ではその約半量まで下がっている。膀胱壁が腫瘍の縁から約0.1cmと
仮定すると、この組織は約700ラドの量しか受けない。直腸壁が腫瘍の縁から
約0.3cmと仮定すると、この組織は約400ラドの量しか受けない。したが
って腫瘍への平均吸収量は隣接する健康な臓器への量より10‐20倍高い。言
い換えれば隣接する健康な臓器への吸収量は腫瘍への量の5%‐10%に過ぎな
い。この放射線量測定結果は膀胱および直腸壁への放射線量が前立腺腫瘍への線
量の100%であるブラキー治療法と比べても、平均して膀胱壁の25%および
直腸壁の35%が腫瘍への量の100%を受ける外ビーム療法と比べてもずっと
好ましいものである(ウォーターマン FM、ユー N、コーン BW、ディッ
カー AP、I‐125またはPd‐103前立腺ブラキー療法関連浮腫および
そのポストインプラント線量測定への影響:経時的CT獲得に基づいた分析、I
nt J Radiat Oncol Biol Phys 43:447‐5
4、1999)。
【0063】 ユニスクァーターシステム対マルチスクァーターシステム: 腫瘍が小さく針がユニスクァーター(単一の出口)の現在のシステムでは、腫
瘍中全体への本当に均一な放射能の分布は実現していない可能性がある。放射能
を受けた腫瘍細胞は成長を止めるが、受けなかった細胞は増殖を続け、よって完
全な退行がおこらず、腫瘍の成長がゆっくりと続くことになる。マルチスクァー
ター(複数の出口)の針によれば腫瘍全体に放射能をスプレーすることができ、
よりよい結果を生み出すことができる。
瘍中全体への本当に均一な放射能の分布は実現していない可能性がある。放射能
を受けた腫瘍細胞は成長を止めるが、受けなかった細胞は増殖を続け、よって完
全な退行がおこらず、腫瘍の成長がゆっくりと続くことになる。マルチスクァー
ター(複数の出口)の針によれば腫瘍全体に放射能をスプレーすることができ、
よりよい結果を生み出すことができる。
【0064】 この発明のファイルにはカラーの図面が少なくとも一図含まれています。この
特許のカラー図面を含むコピーが必要な場合は特許及び商標庁へ必要な料金を添
えて申し込み入手してください。
特許のカラー図面を含むコピーが必要な場合は特許及び商標庁へ必要な料金を添
えて申し込み入手してください。
【図1】 ヒトの結腸直腸癌(LS174T)の担癌マウス二匹のポラロイド(登録商標 )写真。右側のマウスには22日前にインジウム111オキシン(648μCi )が与えられ、左側のマウス(対照)にはプラシーボのみが与えられた。対照動 物に過剰な腫瘍成長が見られる。
【図2】 インジウム111オキシンを22日前に与えられたマウス(左側)とインジウ
ム111メルクを10日前に与えられたマウス(右側)の後ガンマカメラ像。放
射能の大部分がまだ腫瘍の中に存在する様子が像(右側の白点)に見られる。
ム111メルクを10日前に与えられたマウス(右側)の後ガンマカメラ像。放
射能の大部分がまだ腫瘍の中に存在する様子が像(右側の白点)に見られる。
【図3】 従来の単一の開放端をもつ針に比べて腫瘍中により均一な放射性の分布を許す
針の摸式図。この針の端は穿通のために鋭くなっているがブロックされている。
針の一部の表面には微孔があり、放射性薬剤が「スプレー」されるようになって
おり、よって放射性溶液がより均一に分布される。
針の摸式図。この針の端は穿通のために鋭くなっているがブロックされている。
針の一部の表面には微孔があり、放射性薬剤が「スプレー」されるようになって
おり、よって放射性溶液がより均一に分布される。
【図4】 一ヶ月間のDU145ヒト前立腺癌担癌ヌードマウス(n=2)を使ったイン
ジウム111オキシン腫瘍内注射研究における腫瘍のサイズと時間との関係のグ
ラフ。治療を受けたマウスにおいて腫瘍の成長は停止したが対照哺乳類において
は成長が続いた。
ジウム111オキシン腫瘍内注射研究における腫瘍のサイズと時間との関係のグ
ラフ。治療を受けたマウスにおいて腫瘍の成長は停止したが対照哺乳類において
は成長が続いた。
【図5】 一ヶ月間のT47D(ヒト乳癌)担癌ヌードマウス(n=2)を使ったインジ
ウム111メルク腫瘍内注射研究における腫瘍のサイズと時間との関係のグラフ
。治療を受けたマウスにおいて腫瘍の成長は停止したが対照哺乳類においては成
長が続いた。
ウム111メルク腫瘍内注射研究における腫瘍のサイズと時間との関係のグラフ
。治療を受けたマウスにおいて腫瘍の成長は停止したが対照哺乳類においては成
長が続いた。
Claims (23)
- 【請求項1】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与し
腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法。 - 【請求項2】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与し
腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法であ
り、該放射性金属キレートはインジウム111オキシン、インジウム111メル
ク、インジウム111トロポロン、レニウム186 HMPAO、レニウム18
8 HMPAO、レニウム186セスタMIBI、レニウム188セスタMIB
Iの群のうちのひとつである方法。 - 【請求項3】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与し
腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法であ
り、該脂溶性放射性金属キレートはインジウム114m、Sn‐113、Dy‐
159、Co‐56、Fe‐59、Cu‐67、Y‐90、Ru‐97、Ru‐
103、Pd‐103、Cd‐115、Sn‐117、Te‐118、Te‐1
23、Ba‐131、Ba‐140、Gd‐149、Gd‐151、Tb‐16
0、Re‐186、Re‐188、Au‐198、Au‐199の群のうちひと
つからの放射性核種からなる方法。 - 【請求項4】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与し
腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における腫瘍を治療する方法であ
り、該脂溶性放射性金属キレートは原子価状態1から7の金属イオンをキレート
化する官能基をもつキレート剤からなり、該官能基はC、N、O、P、またはS
の供与原子をもつOH、NH、NH2、NO2、N3、SH、CO、PO4、C
N、NCS、P2O7、SCN、S2O3の群のひとつからなる方法。 - 【請求項5】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与し
前立腺腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における前立腺腫瘍を治療
する方法。 - 【請求項6】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであ
る請求項5記載の方法。 - 【請求項7】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクである
請求項5記載の方法。 - 【請求項8】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与し
手術不能腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における手術不能腫瘍を
治療する方法。 - 【請求項9】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンであ
る請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであ
る請求項8記載の方法。 - 【請求項11】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与
し脳腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における脳腫瘍を治療する方
法。 - 【請求項12】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンで
ある請求項11記載の方法。 - 【請求項13】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであ
る請求項11記載の方法。 - 【請求項14】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与
し肝癌細胞の増殖を停止することによって哺乳類における肝癌を治療する方法。 - 【請求項15】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンで
ある請求項14記載の方法。 - 【請求項16】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであ
る請求項14記載の方法。 - 【請求項17】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与
し黒色腫細胞の増殖を停止することによって哺乳類における黒色腫を治療する方
法。 - 【請求項18】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンで
ある請求項17記載の方法。 - 【請求項19】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであ
る請求項17記載の方法。 - 【請求項20】 治療用に有効な量の脂溶性放射性金属キレートを腫瘍内投与
し転移性腫瘍細胞の増殖を停止することによって哺乳類における転移性腫瘍を治
療する方法。 - 【請求項21】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111オキシンで
ある請求項20記載の方法。 - 【請求項22】 該脂溶性放射性金属キレートはインジウム111メルクであ
る請求項20記載の方法。 - 【請求項23】 注射器と該注射器に保持された針からなる腫瘍内注射用装置
であり、該針で注射された化合物が均一の量で放射状に分布するように該針は複
数の出口を持つ装置。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12348399P | 1999-03-09 | 1999-03-09 | |
US60/123,483 | 1999-03-09 | ||
PCT/US2000/006207 WO2000053234A1 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-09 | Lipid soluble radioactive metal chelates for tumor therapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002538225A true JP2002538225A (ja) | 2002-11-12 |
Family
ID=22408928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000603723A Pending JP2002538225A (ja) | 1999-03-09 | 2000-03-09 | 腫瘍治療用脂溶性放射性金属キレート |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1165146A4 (ja) |
JP (1) | JP2002538225A (ja) |
CA (1) | CA2366593A1 (ja) |
WO (1) | WO2000053234A1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2019243419A1 (en) * | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Danmarks Tekniske Universitet | Brachygel for treatment of cancer and/or for guidance of surgery |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4017596A (en) * | 1975-03-03 | 1977-04-12 | Research Corporation | Radiopharmaceutical chelates and method of external imaging |
EP0225409A1 (en) * | 1985-12-02 | 1987-06-16 | The Dow Chemical Company | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
US5130118A (en) * | 1987-11-06 | 1992-07-14 | Abbott Laboratories | Methods and materials for the preparation of metal labelled antibody solutions |
US4925925A (en) * | 1988-06-15 | 1990-05-15 | University Of Cincinnati | Radioactive rhenium ligated to 2-hydroxy isobutyric acid and method of use |
US5192526A (en) * | 1989-05-02 | 1993-03-09 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Kit for preparation of rhenium therapeutic agents for bone cancer without purification |
US5460785A (en) * | 1989-08-09 | 1995-10-24 | Rhomed Incorporated | Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions |
US5840859A (en) * | 1995-07-06 | 1998-11-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | (Aminostyryl)pyridinium compounds for radiolabelling cell membranes |
DE19632052C2 (de) * | 1996-08-08 | 2003-05-28 | Michael Eisenhut | Benzamidderivate und deren Verwendung zur Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere Melanomen |
-
2000
- 2000-03-09 JP JP2000603723A patent/JP2002538225A/ja active Pending
- 2000-03-09 EP EP00921373A patent/EP1165146A4/en not_active Withdrawn
- 2000-03-09 CA CA002366593A patent/CA2366593A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-09 WO PCT/US2000/006207 patent/WO2000053234A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2000053234A1 (en) | 2000-09-14 |
EP1165146A4 (en) | 2003-09-17 |
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RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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