BR102020019102A2 - Medicamento teranóstico para tratamento e diagnóstico de cânceres e doenças ósseas e seu processo de obtenção - Google Patents
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Abstract
A presente invenção tem como objetivo a produção de um novo radiofármaco que pode ser obtido pela ligação covalente entre os ácidos fólico e medrônico com a posterior complexação de radioisótopos biocompatíveis, como por exemplo o cobre-64. O produto dessa invenção pode ser aplicado simultaneamente no tratamento e diagnóstico de diversos tipos de câncer, principalmente os cânceres ósseos, e outros tipos de doenças, podendo ser obtido por meio de várias reações químicas, como a aminação do ácido fólico, a conjugação covalente do ácido fólico aminado como ácido medrônico e a complexação com radioisótopos.
Description
[001] A presente invenção se refere a um produto aplicável no campo da saúde como um radiofármaco produzido a partir da reação química entre os componentes orgânicos ácidos fólico (AF) e medrônico (MDP) e a complexação com radioisótopos biocompatíveis capazes de fazer mais de uma ligação como AF-MDP(*R) através de um processo específico de síntese. Dessa conjugação, obteremos um dímero do tipo AF-MDP-*R-MDP-AF dispersível em água, injetável em humanos e que pode ser empregado como agente teranóstico para diversos tipos de doenças, incluindo o câncer. Desta maneira, utilizar-se-á esse composto como agente simultâneo para tratamento e diagnóstico do câncer através do método de radiodiagnóstico médico.
[002] A presente invenção se refere ao processo de obtenção de um radiofármaco a base de ácido fólico (folato), ácido medrônico (medronato) e um radioisótopo biocompatível capaz de fazer mais de uma ligação como composto folato-medronato, como o cobre-64, para ser utilizado como agente de tratamento simultâneo ao diagnóstico por imagem de cânceres ósseos, além de outras doenças ósseas como osteomielites, osteítes, osteosclerose, osteoporose, osteomalacia, osteoblastomas, osteomas, osteocondromas, osteólises, síndrome de Legg-Calvé-Perthes, encondromas, displasia fibrosa, doença de Kienbӧck e doença de Kohler. Além disso, o presente radiofármaco também pode ser empregado para o tratamento e diagnóstico de outros tipos de câncer cujas células tumorais apresentem superexpressão de receptores para ácido fólico, como cânceres de mama, ossos, pulmões, rins, cérebro, colo e ovários. A presença de ácido fólico na constituição de sistemas para tratamentos e diagnósticos específicos para vários tipos de câncer torna-se adequado e promissor, já que células de diversos tipos de câncer apresentam superexpressão de receptores para íon folato, como no caso dos cânceres de mama, pulmões, rins, cérebro, colo, ovários e osteossarcomas, fazendo desta uma molécula direcionadora importante em terapias alvo. O ácido medrônico é um bisfosfonato que possui grande afinidade por regiões ou tecidos de alto metabolismo ósseo, sua internalização nesses tecidos está associada ao processo de mineralização, fazendo dessa molécula um importante direcionador para regiões com alta taxa de mineralização como em casos de tumores ósseos. Outra característica relevante do MDP é a possibilidade de complexar, com alta estabilidade, metais de transição ou radioisótopos biocompatíveis capazes de fazer mais de uma ligação (*R) através de seus grupos fosfato. Um dos radioisótopos possíveis de serem utilizados é o cobre-64, que, por se tratar de um emissor de radiações beta mais (pósitrons) e beta menos, com meia-vida curta de 12,7 horas e facilidade de produção pelo processo de ativação neutrônica, reúne características essenciais para atuar simultaneamente como agente de tratamento tumoral e de diagnóstico por imagem através de sistemas de radiodiagnóstico PET. Além do cobre-64, outros radioisótopos com propriedades diagnósticas e terapêuticas, com química favorável para complexação, também podem ser complexados no folato-medronato. A presente invenção refere-se a um radiofármaco, obtido por meio de rotas químicas para conjugação estável de seus constituintes. Os resultados indicam que o íon folato pode ser covalentemente ligado ao medronato e o radioisótopo metálico pode ser complexado com alta estabilidade nesse sistema, produzindo o dímero AF-MDP-*R-MDP-AF com alta pureza radioquímica, elevada atividade específica e alta estabilidade coloidal com boa dispersibilidade em água.
[003] O termo radiofármaco é atribuído a qualquer molécula radiomarcada com finalidade para aplicações biomédicas, possuindo dois domínios distintos, uma estrutura molecular que determina o destino específico do radiofármaco dentro de um organismo vivo e um radioisótopo cujas emissões radioativas permitam a detecção e visualização dos radiofármacos em seus trajetos ou tecidos de destino, sendo aplicáveis ao diagnóstico médico ou tratamento de doenças (WADSAK, W.; MITTERHAUSER, M. Basics and principles of radiopharmaceuticals for PET/CT. European Journal of Radiology, v. 73, n. 3, p. 461-469, mar. 2010). Portanto, as técnicas de radiofarmácia envolvem manipulação de compostos químicos e radioisótopos, objetivando a formulação de um sistema capaz de depositar doses de radiação especificamente em determinados tipos de tecidos orgânicos. Entretanto, para que esse objetivo seja alcançado, é necessário o conhecimento da fisiologia e das propriedades biológicas dos tecidos orgânicos, assim como o conhecimento da farmacocinética e a farmacodinâmica dos compostos químicos e a forma com que estes interagem com os tecidos orgânicos (SALEH, T. B. Radiopharmacy: Basics. In: KHALIL, M. M. (Ed.). Basic Sciences of Nuclear Medicine. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2010. p. 25-39). Da mesma forma, também se faz necessário o conhecimento avançado em física radiológica, interação das radiações com a matéria e efeitos biológicos das radiações, assim como as propriedades dos diversos tipos de radionuclídeos, como os tipos de emissões, meia-vida e toxicidade (DIGENIS,G. A. Textbook of Radiopharmacy: Theory and practice. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 81, n. 7, p. 730, jul. 1992).
[004] O termo sistema teranóstico é utilizado para denominar qualquer tipo de material que tenha características que permitam sua utilização como agente de diagnóstico e tratamento simultaneamente (JENNI, S.; SOUR, A. Molecular theranostic agents for photodynamic therapy (PDT) and magnetic resonance imaging (MRI). Inorganics, v. 7, n. 1, p. 1-13, 2019). Embora seja um termo recente e que também se aplica a terapias que não envolvam o uso de radionuclídeos, o conceito de tratamento simultâneo ao diagnóstico remete aos primórdios da Medicina Nuclear quando o radioisótopo iodo-131 foi utilizado com sucesso para diagnóstico e tratamento de doenças da tireoide (BALLINGER, J. R. Theranostic radiopharmaceuticals: established agents in current use. The British Journal of Radiology, v. 91, n. 1091, p. 20170969, nov. 2018). Por se tratar de um radionuclídeo emissor dual de radiação beta menos e radiação gama, o iodo-131 possibilita o diagnóstico por imagem, devido à sua emissão gama na faixa de energia ideal para detecção em gama-câmeras pelo método SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography), simultaneamente ao tratamento devido à sua emissão beta menos que é capaz de matar células cancerígenas. Outro fator importante do iodo é ter a tireoide com o alvo específico, devido à atividade metabólica do referido elemento nesse órgão. Seguindo esse conceito, outros radiofármacos têm sido desenvolvidos pela conjugação de um radionuclídeo de emissão dual de radiações corpusculares e eletromagnéticas, que permitem o tratamento simultâneo ao diagnóstico, tendo como coadjuvante uma molécula direcionadora (BALLINGER, J. R. Theranostic radiopharmaceuticals: established agents in current use. The British Journal of Radiology, v. 91, n. 1091, p. 20170969, nov. 2018).
[005] O câncer é um termo generalizado para referenciar um conjunto de doenças em que, basicamente, células normais de um tecido sofrem mutações em seu código genético, resultando em anormalidades na regulação da divisão e sobrevivência celular, causando ainda perda de função e crescimento descontrolado. Esse processo dá origem a uma massa denominada de tumor ou neoplasia, sendo que os tumores considerados malignos podem infiltrar nos tecidos adjacentes e se desfragmentar, disseminando-se para outras regiões do organismo através da circulação sanguínea, um processo conhecido como metástase (OK, C. Y.; WODA, B.; KURIAN, E. The Pathology of Cancer. In: Cancer Concepts: A Guidebook for the Non-Oncologist. [s.l.] University of Massachusetts Medical School, 2018. p. 0-5). As estratégias mais comumente empregadas no tratamento do câncer são através da quimioterapia, radioterapia ou remoção cirúrgica das massas tumorais. Entretanto, em alguns casos, essas estratégias falham por não possuírem especificidade de ação suficiente ou por serem ineficazes no tratamento (ESTES, W. K. Introduction and basic concepts. In: Classification and Cognition. [s.l.] Oxford University Press, 1994. p. 3-31). Em contrapartida, novas abordagens estão sendo investigadas com base nas características moleculares do câncer, proporcionadas pelas alterações genéticas no DNA tumoral, permitindo a utilização de técnicas mais específicas e personalizadas (OCAÑA, A.; PANDIELLA, A. Personalized therapies in the cancer “omics” era. Molecular Cancer, v. 9, p. 1-12, 2010). Uma importante característica das células tumorais é a superexpressão de determinados receptores na membrana celular. Os receptores possuem a característica de se ligarem a moléculas específicas, conhecidas como ligantes, sendo que essas moléculas ligantes podem atuar como direcionadoras em terapias alvo (LARGE, D. E. et al. Advances in Receptor-Mediated, Tumor-Targeted Drug Delivery. Advanced Therapeutics, v. 2, n. 1, p. 1800091, jan. 2019).
[006] O ácido fólico é uma vitamina que, historicamente, foi isolada pela primeira vez a partir de uma folha de espinafre (do Latim, folium = folha) em 1941. O primeiro relato de sua síntese na forma cristalina foi descrito em 1943, demonstrando que o ácido fólico é composto por um anel de pteridina, ácido paraminobenzóico e ácido glutâmico (HOFFBRAND, A. V.; WEIR, D. G. The history of folic acid. British Journal of Haematology, v. 113, n. 3, p. 579-589, jun. 2001). Outros termos são comumente utilizados como sinônimos para ácido fólico, são eles: folato, ácido pteroilglutâmico e vitamina B9, dentre outros. O ácido fólico é usado pelas células de mamíferos durante a síntese de pirimidinas e purinas, necessárias para a manutenção e síntese de DNA e RNA. Além disso, tem um papel fundamental na metilação de moléculas essenciais, sendo também um cofator em vários outros tipos de reações (SANTOS, C. et al. Development of hydroxyapatite nanoparticles loaded with folic acid to induce osteoblastic differentiation. International Journal of Pharmaceutics, v. 516, n. 1-2, p. 185195, jan. 2017).
[007] Estudos recentes indicam que o ácido fólico possui um papel fundamental no metabolismo ósseo, sendo importante na prevenção de doenças nesses tecidos (MROZIKIEWICZ, A. E. et al. The role of folate receptor and reduced folate carrier polymorphisms in osteoporosis development. Herba Polonica, v. 65, n. 2, p. 30-36, 2019).
[008] Os folatos podem ser incorporados pelas células através de transportadores normalmente expressos nas membranas celuares, o RFC (transportador de folato reduzido), o PCFT (transportador de folato acoplado a próton), o GPI (glicosil-fosfatidilinositol) e os FRs (receptores de folato) que são quatro tiposdeglicopolipeptídios (FRα, FRβ, FRy e FRδ) (CHEUNG, A. et al. Targeting folate receptor alpha for cancer treatment. Oncotarget, v. 7, n. 32, p. 52553-52574, 2016). A isoforma alfa (FRa) é uma proteína de membrana ancorada em glicosil-fosfatidilinositol com alta afinidade para a ligação e coordenação do transporte da forma ativa do folato (LEDERMANN, J. A.; CANEVARI, S.; THIGPEN, T. Targeting the folate receptor: Diagnostic and therapeutic approaches to personalize cancer treatments. Annals of Oncology, v. 26, n. 10, p. 2034-2043, 2015).
[009] Acredita-se que o transporte de folato através do FRa ocorra via endocitose mediada por lipídios, sendo associado a vesículas de caveolinas (CHEUNG, A. et al. Targeting folate receptor alpha for cancer treatment. Oncotarget, v. 7, n. 32, p. 52553-52574, 2016). O folato se liga especificamente ao FRa, criando complexos receptor-ligante que depois, por invaginação e brotamento, originam vesículas intracelulares. Uma vez internalizadas, as vesículas individuais se juntam formando endossomos, que sofrem acidificação e subsequente fusão com lisossomos para liberar folatos no citosol (SABHARANJAK,S. Folate receptor endocytosis and trafficking. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 56, n. 8, p. 1099-1109, 29 abr. 2004).
[010] Tem sido relatado na literatura que o FRa é superexpresso em tumores sólidos, como carcinomas de ovário, pulmão, mama e osteossarcomas (MA, Z. et al. A theranostic agent for cancer therapy and imaging in the second near-infrared window. Nano Research, v. 12, n. 2, p. 273-279, 2019). A expressão dos receptores de folato nesses carcinomas é cerca de 100 a 300 vezes maior do que em células saudáveis e da ordem de 1 a 10 milhões de cópias de receptores por célula (SUN, L. et al. Strategies of polymeric nanoparticles for enhanced internalization in cancer therapy. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, v. 135, p. 56-72, nov. 2015). Além disso, o receptor FRa é expressado de forma polarizada, apenas na superfície apicaldas células saudáveis, impedindo a exposição desse receptor aos folatos encontrados na circulação sanguínea por administração endovenosa, pois as junções intercelulares impedem que pequenas moléculas atravessem o epitélio. Entretanto, durante a tumorigênese, as células são modificadas, causando também a desorganização das junções intercelulares dando origem a uma fraca associação entre as células endoteliais. Como consequência, o FRα perde sua localização polarizada e se distribui aleatoriamente por toda a superfície das células tumorais, tornando-se desta forma mais acessíveis aos compostos de folato administrados em circulação sanguínea (FERNÁNDEZ, M.; JAVAID, F.; CHUDASAMA, V. Advances in targeting the folate receptor in the treatment/imaging of cancers. Chemical Science, v. 9, n. 4, p. 790-810, 2018). Como esse receptor é expresso de maneira específica na superfície celular dos tumores e favorece à internalização de folato nessas células, o ácido fólico pode ser explorado tanto para permitir a localização do tumor em métodos de diagnóstico por imagem, quanto para entrega selecionada de agentes terapêuticos aos tecidos malignos, pois de forma seletiva permite minimizar efeitos tóxicos colaterais causados em células normais de tecidos sadios (SABHARANJAK, S. Folate receptor endocytosis and trafficking. Advanced Drug Delivery).
[011] Os bisfosfonatos são compostos orgânicos sintéticos caracterizados por uma estrutura P-C-P (ASSAAD, T. New amino bisphosphonate compound for skeletal imaging: Comparison study with methylenediphosphonic acid (MDP) and (1-hydroxyethane-1,1-diyl) diphosphonic acid (HEDP). Nukleonika, v. 61, n. 1, p. 69-74, 1 mar. 2016). Conhecidos desde o século19, foram inicialmente descritos em 1865. Por sua capacidade de controlar efetivamente a formação e dissolução de fosfatos de cálcio, bem como a mineralização e reabsorção óssea, os bisfosfonatos foram desenvolvidos e utilizados no tratamento de doenças ósseas (RODAN, G. A; FLEISCH, H. A. Bisphosphonates: mechanisms of action. Journal of Clinical Investigation, v. 97, n. 12, p. 2692-2696, 15 jun. 1996). A primeira publicação dos bisfosfonatos, como agentes de tratamento, apareceu em 1969 (FLEISCH, H. et al. Diphosphonates Inhibit Hydroxyapatite Dissolution in vitro and Bone Resorption in Tissue Culture and in vivo. Science, v. 165, n. 3899, p. 1262 LP - 1264, 19 set. 1969) quando geraram um impacto significativo no uso clínico de medicamentos direcionados a ossos.
[012] Os bisfosfonatos foram considerados, por muito tempo, como os principais direcionadores para entrega de medicamentos ao tecido esquelético. As cadeias laterais da estrutura principal P-C-P podem influenciar a liberação de medicamentos, bem como as interações de ligação, demonstrando intensa afinidade pelo componente mineral dos ossos e resultando em uma ligação preferencial a esse tecido (RODAN, G. A; FLEISCH, H. A. Bisphosphonates: mechanisms of action. Journal of Clinical Investigation, v. 97, n. 12, p. 26922696, 15 jun. 1996). Além disso, os bisfosfonatos inibem a reabsorção óssea pelos osteoclastos e podem simultaneamente melhorar a diferenciação dos osteoblastos, promovendo efetivamente a formação óssea (STAPLETON, M. et al. Development of Bone Targeting Drugs. International Journal of Molecular Sciences, v. 18, n. 7, p. 1345, 23 jun. 2017). Por se acumularem em áreas com alto metabolismo ósseo, associado ao processo de mineralização (ZHONG, Z. A. et al. 99mTC-Methylene diphosphonate uptake at injury site correlates with osteoblast differentiation and mineralization during bone healing in mice. Bone Research, v. 3, n. 1, p. 15013, 9 dez. 2015), vários tipos de bisfosfonatos são usados em varredura óssea para exames de cintilografia e fornecem uma maneira eficaz de diagnóstico de doenças ósseas, como o câncer primário e metastático, dentre outras. O ácido medrônico (MDP), também conhecido como medronato, é o bisfosfonato mais utilizado no diagnóstico por cintilografia óssea, quando radiomarcado com o radioisótopo tecnécio-99m (ZHONG, Z. A. et al. 99mTC-Methylene diphosphonate uptake at injury site correlates with osteoblast differentiation and mineralization during bone healing in mice. Bone Research, v. 3, n. 1, p. 15013, 9 dez. 2015). A química do MDP é favorável para radiomarcações através da complexação de radioisótopos nos grupos fosfato e também é favorável para modificação químicacomo ácido fólico, fazendo desse bisfosfonato um bom candidato para constituir agentes teranósticos, atuando duplamente como complexante e direcionador de radionuclídeos.
[013] Na patente EP1336602 intitulada “Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases” é revelado um composto de fórmula geral F-(X)q, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus pró-fármacos hidrolisáveis in vivo, seus tautômeros e seus diastereômeros em que “q” representa um número inteiro, “F” representa uma droga ou molécula usada para prevenção e tratamento de doenças inflamatórias, isquêmicas, degenerativas e proliferativas dos sistemas músculo-esquelético, tegumental, respiratório, gastrointestinal, genito-urinário e nervoso central. No entanto, o ácido medrônico é citado em uma lista extensa como uma dessas moléculas, e “(X)” representa um grupo capaz de liberar óxido nítrico, sendo que o ácido fólico, não é mencionado como um desses grupos e que pudesse remeter ao composto folato-medronato.
[014] A patente CN1045392C (Internal guide therapeutic medicine for rheumatoid disease and making method) revela um novo método de tratamento direcionador e monitorado para artrite reumatoide por meio da conjugação do 99mTc-MDP com o metotrexato (uma molécula análoga do folato), porém, não é englobado o dímero folato-MDP-radioisótopo-MDP-folato e nem o composto folato-medronato.
[015] Existe uma gama de radionuclídeos de interesse para aplicações teranósticas e, dentre eles, o cobre-64 se destaca devido à emissão dual de radiação β- e β+ (QAIM, S. M. et al. Positron emission intensities in the decay of 64Cu, 76Br and 124I. Radiochimica Acta, v. 95, n. 2, p. 67-73, jan. 2007), meia-vida curta (12,7 horas) que o torna compatível para aplicações biomédicas além da possibilidade de produção desse radioisótopo por técnicas de ativação neutrônica de baixo custo em reatores nucleares (CIPRESTE, M. F. et al. Functionalized-radiolabeled hydroxyapatite/tenorite nanoparticles as theranostic agents for osteosarcoma. Ceramics International, v. 44, n. 15, p. 17800-17811, out. 2018) e por técnicas de ativação em aceleradores de partículas, tipo cíclotrons, que permitem a obtenção do radioisótopo com elevada pureza radionuclídica e atividade específica (SUN, X.; ANDERSON, C. J. Production and Applications of Copper-64 Radiopharmaceuticals. In: [s.l: s.n.] . v. 386p. 237-261). A emissão de pósitrons permite o diagnóstico de vários tipos de câncer portomografia de emissão de pósitrons (PET), simultaneamente ao tratamento associado à emissão de radiação β-. Devido à sua química de coordenação favorável para reações com uma grande variedade de sistemas quelantes (NICCOLI ASABELLA, A. et al. The Copper Radioisotopes: A Systematic Review with Special Interest to 64 Cu. BioMed Research International, v. 2014, p. 1-9, 2014), o cobre-64 pode ser associado de forma estável a diferentes tipos de sistemas, como descrito por Freitas e colaboradores (FREITAS, L. B. DE O. et al. Multifunctional mesoporous silica nanoparticles for cancer-targeted, controlled drug delivery and imaging. Microporous and Mesoporous Materials, v. 242, p. 271-283, abr. 2017) quando estudaram a produção de um sistema com complexo de cobre e nanopartículas de sílica mesoporosa funcionalizadas com DTPA e CREKA. Os radiofármacos à base de 64Cu também são estudados graças ao metabolismo do cobre, que é influenciado por condições fisiológicas e patológicas (NICCOLI ASABELLA, A. et al. The Copper Radioisotopes: A Systematic Review with Special Interest to 64 Cu. BioMed Research International, v. 2014, p. 1-9, 2014). Outros radioisótopos aplicáveis em diagnóstico e/ou terapia, como18F,67Ga,68Ga,131I,123I,99mTc,90Y, 225AC, 89Zr, 72As, 69Ge e 111In, dentre outros, apresentam propriedades químicas favoráveis para radiomarcação através de métodos variados (CHAKRAVARTY, R. et al. Radiolabeled inorganic nanoparticles for positron emission tomography imaging of cancer: An overview. Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, v. 61, n. 2, p. 181-204, 2017) e são, também, potenciais radiotraçadores para o composto folato-medronato.
[016] A presente invenção se refere a um radiofármaco produzido a partir da reação química entre os ácidos fólico (AF) e medrônico (MDP) e da complexação de um radioisótopo biocompatível capaz de fazer mais de uma ligação com o folato-medronato (*R) através de um processo facilitador de síntese. Dessa conjugação emerge o dímero AF-MDP-*R-MDP-AF dispersível em água, injetável em humanos e que pode ser empregado como agente teranóstico para vários tipos de câncer, como cânceres de mama, ossos, pulmões, rins, cérebro, colo, ovários e doenças ósseas como osteomielite, osteítes, osteosclerose, osteoporose, osteomalacia, osteoblastoma, osteoma, osteocondroma, osteólise, síndrome de Legg-Calvé-Perthes, encondroma, displasia fibrosa, doença de Kienbӧck e doença de Kohler.
[017] O radiofármaco produzido nesta invenção é um composto de fórmula I:
em que:
- - R e R’ estão fixados em cada uma das posições X e X' de Ro;
- - Ro é definido por HOO=P-O-64Cu-O-P=OOH;
- - Y e Y’ são selecionados, cada um, do grupo constituído de H, OH, NH, CO, CN, CH2, carboxila, fosforamida;
- - R1 e R1’, cada um, consistem em NH ou N-CH3;
- - R2 e R2’, cada um, consiste em NH2 ou CH3.
[018] É objeto da presente invenção o composto obtido e as rotas químicas utilizadas para sua obtenção. O processo de obtenção é baseado nas seguintes etapas:
- a) Aminação do ácido fólico
- b) Conjugação do ácido medrônico com o ácido fólico aminado
- c) Radiomarcação do folato-medronato
[019] A reação química para aminação do ácido fólico está representada na Figura 1, sendo (1) ácido fólico, (2) etilenodiamina e (3) ácido fólico aminado. Em um balão volumétrico, os reagentes ácido fólico (1 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (1,2 mmol) e N-hidroxissuccinimida (2 mmol) são dissolvidos em DMSO (50 mL) sob agitação de 1200 rpm durante 30 minutos a 50°C. Após 6 horas de agitação, acrescenta-se etilenodiamina (10 mmol). Após 14 horas de agitação, o ácido fólico aminado é recolhido do meio reacional por precipitação com excesso de acetonitrila (100 mL). O precipitado recuperado por filtração é lavado 5 vezes com acetona.
[020] A reação química para conjugação do ácido fólico aminado com o ácido medrônico por substituição nucleofílica está representada na Figura 2, sendo (3) ácido fólico aminado; (4) ácido medrônico e (5) folato-medronato. Em um balão volumétrico com sistema de refluxo, os reagentes ácido medrônico (1 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (1,2 mmol) e N-hidroxissuccinimida (2 mmol) são dissolvidos em DMSO (50 mL) sob agitação de 1200 rpm durante 30 minutos a 70 °C e atmosfera de argônio. Após 6 horas de vigorosa agitação magnética, acrescenta-se o ácido fólico aminado (1 mmol). Após 14 horas de agitação, o material é precipitado na forma de folato-medronato com adição de acetonitrila (100 mL). Recupera-se o precipitado por filtração, sendo lavado 5 vezes com acetona para eliminação de qualquer resíduo de síntese.
[021] O processo de radiomarcação do folato-medronato se dá pela complexação de um radioisótopo biocompatível capaz de fazer mais de uma ligação com o folato-medronato, como o cobre-64, através dos grupos fosfato desprotonados da molécula de AF-MDP, com formação de um dímero do tipo AF-MDP-*R-MDP-AF, como o AF-MDP-64Cu-MDP-AF. Dissolve-se o folato-medronato (100 mg) em água deionizada (100 mL) sob agitação de 600 rpm em temperatura ambiente pela adição de bicarbonato de sódio (400 mg), atingindo pH 6. Em seguida, adiciona-se cloreto de cobre-64 (134 mg) e, após a precipitação, filtra-se a vácuo e lava-se com água o dímero formado. Após ressuspensão em solução salina, o composto pode ser aplicado sob a forma de nanopartículas radiomarcadas. A reação de complexação do cobre-64 na molécula folato-medronato está representada na Figura 3, onde (5) é a molécula de AF-MDP e (6) é o dímero radiomarcado obtido. Dessa conjugação emerge o dímero AF-MDP-*R-MDP-AF dispersível em água, injetável em humanos e que pode ser empregado como agente teranóstico para vários tipos de câncer, como cânceres de mama, ossos, pulmões, rins, cérebro, colo, ovários e doenças ósseas como osteomielite, osteítes, osteosclerose, osteoporose, osteomalacia, osteoblastoma, osteoma, osteocondroma, osteólise, síndrome de Legg-Calvé-Perthes, encondroma, displasia fibrosa, doença de Kienbӧck e doença de Kӧlhler.
[022] Os resultados da espectroscopia na região do ultravioleta (Figura 4) mostram um comprimento de onda de absorção característico do ácido fólico em 285nm (7) no espectro AF-MDP (5). Os sistemas de Cu são afetados por transferências de carga entre os orbitais 2p do oxigênio e 4s dos íons Cu2+, sendo que essas transferências foram localizadas em comprimentos de onda em torno de 251 nm (8) comprovando a complexação bem sucedida pela formação do dímero AF-MDP-64Cu-MDP-AF (6) pela ligação O-Cu-O no grupo R-HOO=P-O-Cu-O-P=OOH-R.
[023] Nos espectros na região do infravermelho (Figura 5), bandas de transmitância referentes aos grupos carbonila em 1739 a 1690 cm-1 (9) podem ser observadas nas amostras AF-MDP (5) e no dímero AF-MDP-64Cu-MDP-AF (6), indicando a presença de folato nos sistemas. Os espectros de FTIR de ambas as amostras evidenciam bandas características dos modos vibracionais dos grupos fosfato e de compostos fosfocarbonáceos em 1180 a 950cm-1 (10), assim como o estiramento da ligação P-C em uma banda localizada em 623cm-1 (11), indicando a presença da porção MDP nessas amostras. A formação de uma nova banda em 562cm-1 (12), presente apenas no espectro da amostra AF-MDP-64Cu-MDP-AF e atribuída ao estiramento da ligação O-Cu-O no grupo R-HOO=P-O-Cu-O-P=OOH-R, evidencia a complexação do cobre no dímero AF-MDP-64Cu-MDP-AF. As hidroxilas dos grupos fosfato são amplamente afetadas pela presença de Cu, sendo que o alongamento O-H ocorre na faixa entre 1100-1200cm-1 e essas bandas são amplamente evidenciadas no dímero (10). Uma nova banda em 1260cm·1 (13), relacionada aos grupos fosforil, pode ser observada apenas na amostra AF-MDP-64Cu-MDP-AF, sugerindo que as porções MDP foram desprotonadas para complexação do cobre, como esperado.
[024] As amostras foram analisadas por difração de raios-X (Figura 6). O difratograma da amostra AF-MDP-64Cu-AF-MDP (6) não evidencia fases cristalinas, mostrando que a complexação do Cu na amostra AF-MDP (5) causa desorganização sobre a estrutura cristalina do folato-medronato devido ao dímero formado, como esperado. Além disso, a ausência de picos característicos de óxidos de cobre I e II (15 e14, respectivamente) ou hidróxido de cobre (16) indica que não houve precipitação de fases cristalinas de Cu, comprovando que os íons Cu foram complexados nas porções MDP desprotonadas e confirmando a formação do dímero.
[025] Os resultados comprovam a obtenção de cobre-64 com elevada pureza radionuclídica no processo de produção do radioisótopo, o que significa que o processo de produção do cobre-64 pela irradiação neutrônica do cloreto de cobre de alta pureza não gera quantidades significativas de outros radioisótopos como impureza (Figura 7).
[026] A Figura 7 mostra o espectro gama do cloreto de cobre ativado no TRIGA: (a )região de 0 a 600 eV e (b) região de 600 a 2000. É possível identificar o pico de aniquilação pósitron-elétron (17), picos do efeito Compton (18), pico de emissão gama característica do cobre-64 (19) e um pico de emissão do sódio-24 (20) comumente encontrado no processo de ativação neutrônica.
[027] Quanto à atividade específica, a atividade da amostra de cobre-64 foi mensurada por um ativímetro calibrado para emissão de 511 eV, mostrando uma atividade de 183 MBq, para uma massa de 50 mg de cobre, resultando em uma atividade específica de 3,7 MBq/mg e alta pureza radionuclídica.
[028] Foi realizado teste preliminar para estabilidade coloidal que demonstrou um comportamento estável da suspensão durante 24 horas.
[029] Existem referências na literatura para testes biológicos bem sucedidos com o ácido fólico e com o MDP. Importante considerar também que o MDP já é amplamente utilizado clinicamente em diagnóstico por cintilografia óssea quando associado ao 99mTc.
[030] Quanto à forma de administração e a dosagem no paciente, estima-se que as nanopartículas radiomarcadas do dímero AF-MDP-64Cu-MDP-AF, dispersíveis em água, sejam administradas por via endovenosa, com dosagens de 2 mCi/kg em função da massa corpórea dos pacientes para serem empregadas como agente teranóstico para vários tipos de câncer, como cânceres de mama, ossos, pulmões, rins, cérebro, colo, ovários edoenças ósseas como osteomielite, osteítes, osteosclerose, osteoporose, osteomalacia, osteoblastoma, osteoma, osteocondroma, osteólise, síndrome de Legg-Calvé-Perthes, encondroma, displasia fibrosa, doença de Kienbӧck e doença de Kӧhler.
Claims (11)
- PROCESSO DE PRODUÇÃO DE MEDICAMENTO TERANÓSTICO, caracterizado por ser obtido a partir da reação química, pela promoção da ligação covalente entre os ácidos fólico (AF) e medrônico (MDP) com a posterior complexação de um radioisótopo biocompatível, por meio dos grupos fostato desprotonados da molécula de folato medronato (AF-MDP), com a qual faz mais de uma ligação, formando um dímero do tipo folato-medronato-radioisótopo-medronato-folato (AF-MDP-*R-MDP-AF).
- PROCESSO DE PRODUÇÃO DE MEDICAMENTO TERANÓSTICO, de acordo com a reivinidcação 1, caracterizado por os radioisótopos biocompatíveis na complexação do folato-medronato possuírem propriedades diagnósticas e terapêuticas, com química favorável para radiomarcação, selecionados dentre 64Cu, 18F,67Ga,68Ga, 131I, 123I,99mTc, 90Y, 225AC, 89Zr, 72As, 69Ge e 111In.
- PROCESSO DE PRODUÇÃO DE MEDICAMENTO TERANÓSTICO, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por compreender as seguintes etapas:
- a) Aminação do ácido fólico: 1 mmol de ácido fólico, 1,2 mmol de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida e 2 mmol de N Hidroxissuccinimida são dissolvidos em 50 mL de DMSO, sob agitação de 1200 rpm durante 30 minutos a 50°C; após 6 horas de agitação, acrescenta-se 10 mmol de etilenodiamina e após 14 horas de agitação, o ácido fólico aminado é recolhido do meio reacional, por precipitação, com excesso de 100 mL de acetonitrila e o precipitado recuperado por filtração é lavado 5 vezes com acetona;
- b) Conjugação do ácido medrônico com o ácido fólico aminado por substituição nucleofílica: em um sistema de refluxo, 1 mmol de ácido medrônico, 1,2 mmol de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida e 2 mmol de N Hidroxissuccinimida são dissolvidos em 50 mL DMSO sob agitação de 1200 rpm durante 30 minutos a 70 °C e atmosfera de argônio; após 14 horas de agitação, o material é precipitado na forma de folato-medronato com adição de 100 mL de acetonitrila e o precipitado é recuperado por filtração, sendo lavado 5 vezes com acetona;
- c) Radiomarcação do folato-medronato: em que 100 mg de folato-medronato são dissolvidos em 100mL de água deionizada sob agitação de 600 rpm, em temperatura ambiente pela adição de 400 mg de bicarbonato de sódio, atingindo pH 6; em seguida, adiciona-se 134 mg de cloreto de cobre-64 e, após a precipitação, filtra-se a vácuo e lava-se com água o dímero formado AF-MDP-64Cu-MDP-AF que sofre, posteriormente, ressuspensão em solução salina.
- MEDICAMENTO TERANÓSTICO PARA TRATAMENTO E DIAGNÓSTICO DE CÂNCERES E DOENÇAS ÓSSEAS caracterizado por seus constituintes serem organizados na forma de um dímero folato-medronato-64Cu-medronato-folato (AF-MDP-64Cu-MDP-AF) pela ligação O-Cu-O no grupo R-HOO=P-O-Cu-O-P=OOH-R, possuindo uma fórmula empírica C44H56CuN18O20P4 com uma massa molecular de 1.344,85 g/mol.
- MEDICAMENTO TERANÓSTICO PARA TRATAMENTO E DIAGNÓSTICO DE CÂNCERES E DOENÇAS ÓSSEAS, de acordo com a reivinidicação 4, caracterizado por ser um composto de fórmula (I):em que:
- - R e R’ estão fixados em cada uma das posições X e X' de Ro;
- - Ro é definido por HOO=P-O-64Cu-O-P=OOH;
- - Y e Y’ são selecionados, cada um, do grupo constituído de H, OH, NH, CO, CN, CH2, carboxila, fosforamida;
- - R1 e R1’, cada um, consistem em NH ou N-CH3;
- - R2 e R2’, cada um, consiste em NH2 ou CH3.
- MEDICAMENTO TERANÓSTICO PARA TRATAMENTO E DIAGNÓSTICO DE CÂNCERES E DOENÇAS ÓSSEAS, de acordo com as reivindicações 4 e 5, caracterizado por complexação do radioisótopo ser confirmada por espectroscopia na região do ultravioleta, apresentando comprimento de onda de absorção característico do ácido fólico em 285 nm (7) no espectro AF-MDP (5) e localizando transferências de carga entre os orbitais 2p do oxigênio e 4s dos íons Cu+2 em comprimentos de onda em torno de 285 até 251 nm (8).
- MEDICAMENTO TERANÓSTICO PARA TRATAMENTO E DIAGNÓSTICO DE CÂNCERES E DOENÇAS ÓSSEAS, de acordo com as reivindicações 4 e 5, caracterizado por complexação do radioisótopo ser confirmada por espectroscopiana região do infravermelho apresentando: bandas de transmitância referentes aos grupos carbonila em 1739 a 1690 cm-1 (9) que surgem nas amostras AF-MDP (5) e no dímero (6), indicando a presença de folato nos sistemas; bandas características dos modos vibracionais dos grupos fosfato e de compostos fosfocarbonáceos em 1180 a 950 cm-1 (10); banda em 623 cm-1 (11) confirma a preseça da porção MDP; banda em 562 cm-1(12) presente apenas no espectro da amostra AF-MDP-Cu-MDP-AF, confirmando o estiramento da ligação O-Cu-O no grupo R-HOO=P-O-Cu-O-P=OOH-R; bandas na faixa entre 1100-1200 cm-1, confirmam o alongamento O-H que são evidenciadas no dímero (10); banda em 1260 cm-1(13) que confirma os grupos fosforil e é apenas observada na amostra AF-MDP-64Cu-MDP-AF, comprovando que as porções MDP foram desprotonadas para complexação do cobre.
- MEDICAMENTO TERANÓSTICO PARA TRATAMENTO E DIAGNÓSTICO DE CÂNCERES E DOENÇAS ÓSSEAS, de acordo com as reivindicações 4 e 5, caracterizado por complexação do radioisótopo ser confirmada por difração de raios-X que não evidencia fases cristalinas mostrando que: a complexação do Cu na amostra AF-MDP (5) causa desorganização sobre a estrutura cristalina devido ao dímero formado, como esperado; a ausência de picos característicos de óxidos de cobre I e II (15 e 14, respectivamente) ou hidróxido de cobre (16) indica que não houve precipitação de fases cristalinas de Cu, comprovando que os íons Cu foram complexados nas porções MDP desprotonadas e confirmando a formação do dímero.
- MEDICAMENTO TERANÓSTICO PARA TRATAMENTO E DIAGNÓSTICO DE CÂNCERES E DOENÇAS ÓSSEAS, de acordo com as reivindicações 4 e 5, caracterizado por apresentar pureza radioisotópica pelo processo de ativação neutrônica que apresenta, segundo o espectro gama do cloreto de cobre ativado nas regiões de 0 a 600 eV (a) e de 600 a 2000 (b), o pico de aniquilação pósitron-elétron (17), picos do efeito Compton (18), pico de emissão gama característica do cobre-64 (19) e o pico de emissção do sódio-24 (20).
- MEDICAMENTO TERANÓSTICO PARA TRATAMENTO E DIAGNÓSTICO DE CÂNCERES E DOENÇAS ÓSSEAS, de acordo com as reivindicações 4 e 5, caracterizado por ser um radiofármaco dispersível em água, injetável em humanos utilizado como agente de tratamento simultâneo ao diagnóstico por imagem de cânceres cujas céluas tumorais apresentem superexpressão de receptores para ácido fólico, como cânceres de mama, ossos, pulmões, rins, cérebro, colo, ovários e doenças ósseas como osteomielites, osteítes, osteosclerose, osteoporose, osteomalacia, osteoblastomas, osteomas, osteocondromas, osteólises, síndrome de Legg-Calvé-Perthes, encondromas, displasia fibrosa, doença de Kienbӧck e doença de Kӧhler.
- Métodos de administração do medicamento teranóstico das reivindicações 4 a 10, caracterizado por uma formulação contendo as ditas nanopartículas radiomarcadas do dímero AF-MDP-64Cu-MDP-AF que possa ser administrada por via endovenosa, com dosagens de 2 mCi/kg em função da massa corpórea do paciente.
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