BRPI0809442A2 - Composições para terapia e formação de imagens direcionada - Google Patents

Composições para terapia e formação de imagens direcionada Download PDF

Info

Publication number
BRPI0809442A2
BRPI0809442A2 BRPI0809442-0A BRPI0809442A BRPI0809442A2 BR PI0809442 A2 BRPI0809442 A2 BR PI0809442A2 BR PI0809442 A BRPI0809442 A BR PI0809442A BR PI0809442 A2 BRPI0809442 A2 BR PI0809442A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
binder
derivative
group
directed
different
Prior art date
Application number
BRPI0809442-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Ebrahim S Delpassand
Ali Azhdarinia
Izabela Tworowska
Jennifer Sims-Mourtada
Original Assignee
Radiomedix Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Radiomedix Inc filed Critical Radiomedix Inc
Publication of BRPI0809442A2 publication Critical patent/BRPI0809442A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0493—Steroids, e.g. cholesterol, testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
    • A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
    • A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
    • A61K51/1248—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES PARA TERAPIA E FORMAÇÃO DE IMAGENS DIRECIONADA".
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade ao pedido de patente provisório 60/908.332, depositado em 278 de março de 2007. Os conteúdos do pedido de patente provisório americano 60/908.332 são incorporados por referência como se estivessem totalmente revelados aqui.
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se ao campo da radioquímica, imagem nuclear, terapia com radionuclídeos e síntese química. Mais particularmente, ele envolve uma estratégia para radiomarcar ligantes-alvos. Ela ainda envolve métodos de uso daqueles Iigantes radiomarcados para imagem, terapia de radionuclídeo e imagem de doença tecido-específica. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Técnicas de imagem de diagnóstico, tais como tomografia computadorizada (CT) e imagem por ressonância magnética (MRI) fornecem informações adicionais sobre os sítios da doença. Embora estas modalidades sejam comumente usadas para monitorar alterações no tamanho tumoral, elas não podem avaliar alterações funcionais que ocorrem nas células ou tumores. Como resultado, técnicas de imagem funcional tais como Tomografia de Emissão de Positron (PET) e Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único (SPECT) têm experimentado um grande crescimento devido aos avanços na tecnologia de imagem molecular. Novos alvos de imagem molecular para diagnose e terapia têm sido desenvolvidos para visualizar estados de doença e processos patológicos sem exploração cirúrgica do corpo. Particularmente, radiomedicamentos-alvos oferecem capacidades promissoras para a avaliação não-invasiva da patofisiologia das doenças. Schillaci1 O. & Simonetti1 G., Cancer Biother. Radiopharm. 19: 1-10 (2004); Paulino, et al, Semin. Nucl. Med. 33: 238-43 (2003). Entretanto, radiomedicamentos adequados para uso clínico são limitados, o que tem levado ao desenvolvimento recente de novos radiomedicamentos com sensibilidade, especificidade, razão sinal/ruído e biodistribuição melhorados. Srivastava, S. C, Semin. Nucl. Med. 26: 119-31 (1996); Gatley, et al, Acta. Radiol. Suppl. 374: 7-11 (1990); Mason1 N. S. & Mathis1 C. A., Neuroimaging Clin. N. Am. 13, 671-87 (2003).
PET é uma tecnologia de imagem médica não-invasiva que po5 de gerar imagens de alta resolução das funções fisiológicas humanas e animais. Suas aplicações clínicas incluem oncologia, cardiologia e neurologia. A imagem PET pode ser muito eficaz na detecção de doenças, assim como nas fases de planejamento de tratamento e seguimento do tratamento, respectivamente. A importância médica da imagem PET é devido à disponibili10 dade de vários elementos radioativos, os quais são compostos dos radioisótopos produzidos por ciclotron: 11C113N, 15O e 18F.
Radioisótopos são geralmente criados por um ciclotron ou por um protocolo de síntese à base de gerador. Ciclotrons são sistemas grandes e caros, e como resultado muitos recursos de imagem médica devem obter 15 os seus radioisótopos a partir de recursos de ciclotron que estão em significativamente distantes. O tempo que se leva para sintetizar um radiomedicamento, e então para entregá-lo a um recurso de imagem médica necessita que os radioisótopos usados tenham meias-vidas um tanto mais longas do que as que seriam ideais.
Embora FDG-PET seja um marcador eficaz para a imagem me
tabólica, a acessibilidade limitada e o alto custo estimularam a pesquisa de imagem a ampliar as capacidades diagnosticas de PET. Atualmente, os investigadores podem usar geradores à base de um pareamento nuclídico paifilha, em que um isótopo de origem com duração relativamente longa (obtido 25 a partir de um ciclotron) declina até um isótopo filha de vida curta melhor adequado para imagem. O isótopo de origem pode ser despachado até um local clínico e atuar como a fonte a partir da qual o isótopo filha pode ser prontamente eluído. Geradores deste tipo são geralmente menores e relativamente econômico e, por esta razão, são mais prontamente disponíveis 30 para uso in situ em instalações de imagem médica.
Radionuclídeos produzidos por ciclotron comumente utilizados (isto é, 11C1 13N1 15O e 18F) são covalentemente ligados às moléculas-alvo e não necessitam do uso de uma porção quelante. Isto se opõe aos radionuclídeos produzidos por gerador, os quais são tipicamente radiometais, e usam química de coordenação pela presença de um quelante para radiomarcação. Quelantes os quais se ligam aos radiometais e são conjugados às 5 biomoléculas são referidos como agentes quelantes bifuncionais (BCFAs). Átomos ricos em elétrons tais como nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo compreendem a porção de coordenação da maioria dos BFCAs. BFCAs comuns para quelação radiometálica incluem DTPA, hidrazinonicotinamida (HYNIC), mercaptoacetiltriglicina (MAG3), compostos tetra-aza (isto é, ácido 10 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7,10-tetracético [DOTA] e derivados macrocíclicos) e etilenodicisteína (EC). Cada BFCA possui várias combinações de átomos doadores de elétrons para quelação metálica.
A seleção e conjugação de BFCAs a biomoléculas são cuidadosamente projetadas para produzir alterações estruturais mínimas para evitar o distúrbio da atividade de direcionamento do ligante. BFCAs servem para dois propósitos principais: 1) coordenar o radiometal e 2) fornecer uma estrutura molecular que possa ser modificada com grupos funcionais para a ligação à biomolécula direcionada. A conjugação de um BFCA a uma biomolécula irá alterar as características físicas e biológicas da biomolécula. BFCAs tais como DTPA irão aumentar dramaticamente o caráter hidrofílico de uma biomolécula e levar a uma excreção renal aumentada. Macrocíclicos (por exemplo, quelantes tetra-aza), por outro lado, podem ser modificados para obter uma farmacocinética adequada que permita a conjugação a Iigantes tanto lipofílicos quanto hidrofílicos, e que sejam capazes de quelar uma variedade de radionuclídeos.
A melhoria de diagnose, prognose, planejamento tumoral e monitoramento do tratamento de câncer cintigráfico está intimamente relacionado com o desenvolvimento de mais radiomedicamentos tumorais específicos. A aplicação de alvos moleculares para imagem, terapia e prevenção de 30 câncer é o principal foco da pesquisa de imagem molecular. O uso de PET e SPECT para a caracterização tumoral está sendo melhorado através do desenvolvimento de novos ligantes, anticorpos e agentes terapêuticos radiomarcados. Como resultado, a medicina nuclear molecular está melhorando as metodologias para o monitoramento da resposta tumoral ao tratamento, diagnose diferencial e previsão de resposta terapêutica através do desenvolvimento e caracterização de novos radiomarcadores.
5 Semelhantemente, a medicina nuclear terapêutica se beneficiou
da descoberta e validação de novos alvos moleculares. A identificação das moléculas específicas associado com certas doenças levou ao desenvolvimento de biomoléculas alvejadas as quais carregam um radionuclídeo terapêutico como carga útil. Isto resulta na distribuição específica de radioatividade no sítio desejado, enquanto poupa órgãos não-alvejados de dose desnecessária de radiação. 90Y é um radioisótopo beta-emissor o qual tem sido usado clinicamente para terapia com radionuclídeo. Uma preocupação principal com essa abordagem é a toxicidade renal associada com 90Y e que levou a uma mudança no campo para o uso de radionuclídeos terapêuticos diferentes. Também apesar de estudos clínicos e pré-clínicos exaustivos terem sido efetuados com diferentes moléculas de 90Y, existe uma grande desvantagem: ele é um beta-emissor puro e deve por isso usar 111In como um substituto "par equiparado" para a imagem, biodistribuição e avaliação da dosimetria. Muitas hipóteses são feitas usando esta técnica, e consequentemente, muita atenção tem sido direcionada para a aplicação prática dos radionuclídeos terapêuticos que também apresentam capacidades de imagem para os cálculos de dosimetria mais precisos. A incorporação de tais radionuclídeos em biomoléculas alvejadas capazes de quelar radiometais pode oferecer a oportunidade de distribuir seletivamente radiação a um sítio específico para cada propósito diagnóstico ou terapêutico.
A presente invenção supera as limitações em relação à disponibilidade de imagem PET em sítios sem um ciclotron próximo, à falta de terapia de radionuclídeo alvejada e outras desvantagens da técnica anterior através do fornecimento de uma nova estratégia de radiomarcação aos teci30 dos-alvo para imagem. A invenção fornece conjugados de fármaco versáteis os quais podem ser marcados com vários metais radioativos e nãoradioativos e possui Iigantes tecido-específicos, assim como métodos para fazer os Iigantes radiomarcados e para usá-los para visualizar e tratar doenças tecido-específicas.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
ca, imagem nuclear, terapia radionuclídica, desenvolvimento de fármacos e síntese química. Mais particularmente, isto envolve uma estratégia para radiomarcar Iigantes alvejados. A invenção ainda envolve métodos de uso daqueles Iigantes radiomarcados para imagem, em terapia de radionuclídeos e em doenças tecido-específicas.
Em um aspecto da presente invenção existe uma composição
compreendendo um derivado TA2S conjugado com um Iigante terapêutico ou de diagnóstico e opcionalmente quelado a um metal, em que o dito derivado TA2S tem a fórmula geral:
em que A-ι, A2, A3 e A4 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em alquila C2-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4 e qualquer combinação desses; e
em que um de (R1 e R3) ou (R2 e R4) são iguais ou diferentes e são hidrogênio ou um ligante, e o outro de (R1 e R3) ou (R2 e R4) são (CH2)n-C(O)-R', em que cada grupo R' é igual ou diferente do outro grupo R' e é ou um grupo hidroxila ou um ligante; e em que n = 1-4.
Em outra modalidade da composição cada grupo Ai, A2, A3 e A4 é -(CH2-CH2)- e com a estrutura a seguir:
A presente invenção é direcionada para o campo da radioquími
A4\ /a2
RkI I /(CH2)n-C(O)-R11
N N
R12-C(OHCH2)n em que (Ri e R3) são iguais ou diferentes e são hidrogênio ou um ligante e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila, e em que n = 1-4, e o dito derivado TA2S é um derivado D02S.
Em outra modalidade, a composição tem a estrutura a seguir:
(a) (R1 e R3) são hidrogênio e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; ou
(b) (R1 e R3) são Iigantes e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; e
o referido derivado D02S é um derivado D02S-1.
Em uma modalidade da composição derivada de D02S, o ligante é selecionado do grupo consistido de um ligante de alvejamento de proliferação, um ligante de alvejamento de angiogênese, um ligante de alvejamento de apoptose tumoral e um ligante de alvejamento do receptor de doença, um ligante à base de fármaco, um agente microbiano, um agente mimetizador de glicose, um agente de alvejamento de hipoxia, um ligante de alvejamento de matriz extracelular e qualquer combinação desses. Em uma modalidade da composição derivada de D02S, o derivado D02S compreende pelo menos um ligante, em que o referido pelo menos um ligante forma uma ligação para conjugar o referido derivado D02S com o referido ligante de alvejamento. Em uma modalidade compreendendo pelo menos um ligante, o pelo menos um ligante é selecionado do grupo consistindo em etilenodiamina, aminopropanol, dietilenotriamina, ácido aspártico, ácido poliaspártico, ácido glutâmico, ácido poliglutâmico, lisina, polietilenolicóis e qualquer combinação desses. Em uma modalidade da composição derivada de D02S, o ligante é selecionado do grupo consistindo em glicosamina, tetraacetato manose, octreotido, Iigantes de Hedgehog, moléculas-alvos de EGFR, nucleotídeos, nucleosídeos, colesterol, estradiol, nanopartículas, nanotubos de carbono e qualquer combinação desses. Em uma modalidade da
R1n|-1 /CH2C(O)-R' composição derivada de D02S, o ligante é um composto anticancerígeno. Em uma modalidade da composição derivada de D02S, o ligante é um carboidrato. Em uma modalidade da composição derivada de D02S, o derivado D02S é quelado em uma espécie metálica. Em uma modalidade da compo5 sição derivada D02S quelada a uma espécie metálica, a espécie metálica é cobre, cobalto, platina, ferro, arsênio, rênio ou germânio. Em uma modalidade da composição derivada D02S é quelada a uma espécie metálica, a espécie metálica é um radionuclídeo. Em uma modalidade da composição derivada D02S é quelada a um radionuclídeo, o radionuclídeo é 45Ti, 59Fe, 10 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu1 67Cu, 67Ga, 68Ga, 89Sr, 90Y, 94mTc1 99mTc1 111Inl 149Pml 153Gdl 153Sml 166Hol 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Bi ou 225Ac. Em outra modalidade, o radionuclídeo é 68Ga ou 177Lu. Em uma modalidade da composição derivada D02S, o ligante compreende um fármaco.
Em outro aspecto da presente invenção, existe um método para 15 o tratamento ou diagnose de uma condição médica em um indivíduo compreendendo:
a administração a um indivíduo de uma composição compreendendo um derivado TA2S conjugado a um ligante terapêutico ou de diagnóstico e opcionalmente quelado a um metal,
em que o referido derivado TA2S tem a fórmula geral:
Al
Rl\ / \ ^R2 R4 \/ R3
A3
em que Ai, A2, A3 e A4 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em alquila C2-C4, alquenila C2-C4 ou alquiniIa C2-C4 e qualquer combinação desses; e
em que um de (R1 e R3) ou (R2 e R4) são iguais ou diferentes e 25 são hidrogênio ou um ligante, e o outro de (R1 e R3) ou (R2 e R4) são (CH2)n-C(O)-R', em que cada grupo R' é igual ou diferente do outro grupo R' e é ou um grupo hidroxila ou um ligante; e em que n = 1-4,
e opcionalmente a imagem do referido indivíduo.
Em outra modalidade do método de tratamento ou diagnóstico, A1, A2, A3 e A4são cada um grupos -(CH2-CH2)- e com a fórmula a seguir:
um ligante e (R1’ e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila, e em que n = 1-4, e 0 referido derivado TA2S é um derivado D02S.
a) (R1 e R3) são hidrogênio e (R1 e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; ou
b) (R1 e R3) são Iigantes e (R/ e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; e
o referido derivado D02S é um derivado D02S-1.
Em uma modalidade do método para tratamento ou diagnose, o indivíduo é um mamífero. Em outra modalidade, o indivíduo é um ser humano. Em uma modalidade do método para o tratamento ou diagnose usando um derivado D02S, o derivado D02S é quelado em uma espécie metálica. Em outra modalidade, a espécie metálica é um radionuclídeo. Em algumas
RK| !/(CH2)n-C(O)-R11
R12-C(OHCH2);
em que (R1 e R3) são iguais ou diferentes e são hidrogênio ou
10
Em outra modalidade, o método c para 0 tratamento ou diagnóstico tem a estrutura a seguir:
RkI-1 /CH2C(O)-R11
N N 188Re, 211At, 212Bi ou 225Ac. Em outras modalidades, o radionuclídeo é 68Ga ou 177Lu. Em algumas modalidades do método em que o derivado D02S é quelado a uma espécie metálica, a espécie metálica é selecionada do grupo consistindo em íons divalentes de: um elemento de número atômico 21 a 29, 5 42, 44 e 57 a 83; íons trivalentes de um elemento de número atômico 21 a 29, 42, 44 e 57 a 83. Em uma modalidade do método de tratamento ou diagnose usando um derivado D02S, o método ainda compreende a administração de terapia de radiação ou cirurgia. Em uma modalidade do método para o tratamento ou diagnose usando um derivado D02S, a condição médica é 10 câncer e o referido ligante é um composto anticancerígeno. Em algumas modalidades do método em que a condição médica é câncer e o referido ligante é um composto anticancerígeno, o método ainda compreende a administração de um segundo composto anticancerígeno. Em uma modalidade do método para o tratamento ou diagnose usando um derivado D02S, o Ii15 gante é selecionado do grupo consistindo em um ligante de alvejamento de proliferação, e um ligante de alvejamento de angiogênese, um ligante de alvejamento de apoptose tumoral, um ligante de alvejamento do receptor de doença, um ligante à base de fármaco, um agente microbiano, um agente mimetizador de glicose, um agente de alvejamento de hipoxia, um ligante de 20 alvejamento de matriz extracelular e qualquer combinação desses. Em uma modalidade do método para tratamento ou diagnose usando um derivado D02S, o derivado D02S ainda compreende pelo menos um ligante, em que o referido pelo menos um ligante forma uma ligação para conjugar o referido derivado DOS com o referido ligante de alvejamento. Em algumas modalida25 des dos métodos usando pelo menos um ligante, o pelo menos um ligante é selecionado do grupo consistindo em etilenodiamina, aminopropanol, dietilenotriamina, ácido aspártico, ácido poliaspártico, ácido glutâmico, ácido poliglutâmico, lisina, polietilenoglicóis e qualquer combinação desses. Em uma modalidade do método para o tratamento ou diagnose usando um derivado 30 D02S, o ligante é selecionado do grupo consistindo em glicosamina, tetraacetato manose, octreotido, ácido hialurônico, Iigantes de Hedgehog, moléculas alvejantes de EGFR, nucleotídeos, nucleosídeos, colesterol, estradiol, nanopartículas, nanotubos de carbono e qualquer combinação desses. Em uma modalidade do método para tratamento ou diagnose usando um derivado D02S, o ligante é um composto anticancerígeno. Em uma modalidade do método para tratamento ou diagnose usando um derivado D02S, o ligante é 5 um carboidrato.
tratamento ou diagnose de uma condição médica em um indivíduo compreendendo um derivado TA2S conjugado com um ligante terapêutico ou de diagnóstico e opcionalmente quelado a um metal, em que o referido derivado 10 TA2S compreende a fórmula geral:
lecionados do grupo consistindo em alquila C2-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4 e qualquer combinação desses; e
em que um de (R1 e R3) ou (R2 e R4) são iguais ou diferentes e 15 são hidrogênio ou um ligante, e o outro de (R1 e R3) ou (R2 e R4) são (CH2)n-C(O)-R', em que cada grupo R' é igual ou diferente do outro grupo R' e é ou um grupo hidroxila ou um ligante; e em que n = 1-4.
Em outra modalidade do kit, cada A1, A2, A3 e A4 é um grupo (CH2-CH2)- e com a estrutura a seguir:
Em outro aspecto da presente invenção, existe um kit para 0
em que A1, A2, A3 e A4 podem ser iguais ou diferentes e são se
RuI I/(CH2)n-C(O)-R11
N N
R12-C(OHCH2);
20 em que (R1 e R3) são iguais ou diferentes e são hidrogênio ou
um ligante e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila, e em que n = 1-4, e o dito derivado TA2S é um derivado D02S. Em uma modalidade do kit em que a composição compreende um derivado D02S, o derivado D02S tem a estrutura a seguir:
(a) (R1 e R3) são hidrogênio e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; ou
(b) (R1 e R3) são Iigantes e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; e
o referido derivado D02S é um derivado D02S-1.
Em uma modalidade do kit com uma composição compreendendo um derivado D02S, a espécie metálica é um radionuclídeo. Em algumas modalidades, 0 radionuclídeo é 45Ti, 59Fe, 60Cu, 61Cu, 62Cu1 64Cu, 67Cu1
186Re, 188Re, 211Atl 212Bi ou 225Ac. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é 68Ga ou 177Lu. Em algumas modalidades do kit com uma composição compreendendo um derivado D02S, 0 kit compreende ainda um antioxidante. Em algumas modalidades com um antioxidante, este compreende vitamina C1 ácido getísico, tocoferol, piridoxina, tiamina ou rutina. Em algumas modalidades, o kit compreende ainda um transquelante. Em algumas modalidades com um tansquelante, este é glicoeptonato, gliconato, glucarato, citrato, tartarato, DOTA, ácido dietilenotriaminopentacético ou ácido etilenodiaminotetracético. Em algumas modalidades, 0 kit compreende ainda um agente redutor. Em algumas modalidades com um agente redutor, o agente redutor é cloreto de estanho (II) ou trifenilfosfina. Em algumas modalidades do kit com uma composição compreendendo um derivado D02S, o ligante é um ligante de alvejamento tumoral. Em algumas modalidades do kit com uma composição compreendendo um derivado D02S, o ligante é selecionado do grupo consistindo em um ligante de alvejamento de proliferação, um ligante de alvejamento de angiogênese, um ligante de alvejamento de apoptose tumoral, um ligante de alvejamento do receptor de doença, um ligante à
RkI-1 /CH2C(O)-R11
N N base de fármaco, um agente microbiano, um agente mimetizador de glicose, um agente de alvejamento de hipoxia, um ligante de alvejamento de matriz extracelular e qualquer combinação desses. Em algumas modalidades do kit com uma composição compreendendo um derivado DOS, o derivado D02S 5 compreende ainda pelo menos um ligante, em que o referido pelo menos um ligante forma uma ligação para conjugar o referido derivado D02S com o referido ligante de alvejamento. Em algumas modalidades com pelo menos um ligante, o pelo menos um ligante é selecionado do grupo consistindo em etilenodiamina, aminopropanol, dietilenotriamina, ácido aspártico, ácido poli10 aspártico, ácido glutâmico, ácido poliglutâmico, lisina, polietilenolicóis e qualquer combinação desses. Em algumas modalidades do kit com uma composição compreendendo um derivado D02S, o ligante é selecionado do grupo consistindo em glicosamina, tetra-acetato manose, octreotido, ácido hialurônico, Iigantes de Hedgehog, moléculas alvejantes de EGFR, nucleotí15 deos, nucleosídeos, colesterol, estradiol, nanopartículas, nanotubos de carbono e qualquer combinação desses. Em algumas modalidades do kit com uma composição compreendendo um derivado D02S, o ligante é um composto anticancerígeno. Em algumas modalidades do kit com uma composição compreende um derivado D02S, o ligante é um carboidrato.
O precedente esboçou de modo abrangente as características e
vantagens técnicas da presente invenção de modo que a descrição detalhada da invenção que se segue possa ser mais bem entendida. Características e vantagens adicionais da invenção serão descritas de agora em diante as quais formam o assunto das reivindicações da invenção. Deve ser percebido 25 que a concepção e a modalidade específica revelada podem ser prontamente utilizados como base para a modificação ou modelagem de outras estruturas para executar os mesmos propósitos da presente invenção. Também deve ser compreendido que tais construções equivalentes não se afastam da invenção conforme estabelecido nas reivindicações em anexo. As novas 30 características as quais são consideradas como sendo características da invenção, tanto em relação à sua organização quanto ao método de operação, juntamente com outros objeto e vantagens serão melhor entendidos a partir da descrição a seguir quando consideradas juntamente com as figuras associadas. Entretanto, é para ser expressamente compreendido que cada uma das figuras é fornecida somente com o propósito de ilustração e descrição e não é tencionada como uma definição dos limites da presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Para um entendimento mais completo da presente invenção, é feita agora referência às descrições a seguir juntamente com o desenho associado, em que: ZZZ figura 1a - 1c ilustram vias sintéticas para o derivado D02S e
estruturas esquemáticas do derivado D02S 1; figura 1d fornece uma tabela de vários Iigantes e agentes de acoplamento.
figura 2 ilustra a preparação dos mono- e diaminoaçúcares contendo derivado D02S-1 marcado com radiometais.
figura 3a ilustra a prepararação de derivados D02S contendo
análogos de somatostatina marcado com radiometais. Figura 3b ilustra a preparação dos análogos de somatostatina contendo o derivado D02S-1 marcados com radiometais.
figura 4 ilustra a preparação dos conjugados D02S-EGF com
radiometais.
figura 5a e 5b ilustram a preparação do isótopo duplo marcado do derivado D02S-1; derivado D02S-1 conjugado com aminas alifáticas e aromáticas, aminoácidos e poliaminas.
figura 6 ilustra a prepararação de D02S-fosfato e fosforotioato modificado com ligante lipofílico.
figura 7 ilustra a prepararação dos conjugados D02S com nanopartículas e nanotubos de ouro.
figura 8 ilustra a modificação do derivado D02S-1 na posição N
4 e/ou N-10.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Conforme aqui utilizado, "um" e "uma" incluem tanto o singular quanto o plural e significam um ou mais de um. Por exemplo, "um ligante" significa um ligante ou mais de um ligante.
No campo da medicina nuclear, certas condições patológicas 5 são localizadas, ou suas extensões são avaliadas através da detecção da distribuição de pequenas quantidades de compostos marcadores radioativamente marcados internamente administrados (chamados de radiomarcadores ou radiomedicamentos). Métodos para detectar esses radiomedicamentos são conhecidos geralmente como métodos de imagem ou radioima10 gem.
Um grupo "alquila" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupo alquila de cadeia linear, de cadeia ramificada e cíclicos. Grupos alquila podem compreender qualquer combinação de subunidades acíclicas e cíclicas. Além disso, o termo "alquila", conforme aqui utiliza15 do, expressamente significa uma cadeia de hidrocarboneto não-ramificada ou ramificada com ligações simples nela. O grupo alquila pode ser substituído ou não-substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituído(s) podem ser hidroxila, ciano, alcóxi, =0, =S, -NO2, -N(CH3)2, amino ou -SH. Preferivelmente, o grupo alquila tem de 1 a 12 carbonos. Mais preferivelmente, 20 ele é um grupo alquila inferior ou de 1 a 7 carbonos, mais preferivelmente de 2 a 4 carbonos, mais preferivelmente selecionado do grupo consistindo em CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH2-CH2-.
Um grupo "alquenila" significa uma cadeia de hidrocarboneto não-ramificada ou ramificada com uma ou mais ligações duplas nela. Os 25 grupos "alquenila" podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais grupos. Quando substituído(s), o(s) grupo(s) substituído(s) podem ser hidróxi, ciano, alcóxi, cloro, bromo, iodo, amino, tiolo. Preferivelmente, o grupo alquenila tem de 2 a 4 carbonos, mais preferivelmente selecionado do grupo consistindo em -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2- 30 CH=CH-CH2, -CH=CH-CH=CH-. O termo grupos "alquenila" inclui grupos tais como pentenila, hexenila, pentadienila, hexadienila. Um grupo "alquinila" significa uma cadeia de hidrocarboneto não-ramificada ou ramificada com uma ou mais triplas ligações nela. Os grupos "alquinila" podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais grupos. Quando substituído(s), o(s) grupo(s) substituído(s) podem ser hidró5 xi, ciano, alcóxi, cloro, bromo, iodo, amino, tiolo. Preferivelmente, o grupo alquinila tem de 2 a 4 carbonos, mais preferivelmente selecionado do grupo consistindo em -C=C-, -CH2-C=C-, -C=C-CH2-, -CH2-C=C-CH2, -C=CCH=CH2-. O termo grupos "alquinila" inclui grupos tais como pentinila, hexinila, pentadi-inila, hexadi-inila.
Conforme aqui utilizada, a palavra "composto" significa uma en
tidade molecular química livre ou uma porção química que é parte de uma entidade molecular maior. Consequentemente, quando é feita referência, por exemplo, a um ligante de alvejamento sendo um composto anticancerígeno, a linguagem engloba tanto uma porção de composto anticancerígeno incor15 porada em uma entidade química maior assim como o composto anticancerígeno livre.
A palavra "conjugato" e "conjugado" é aqui definida como unindo quimicamente na mesma molécula. Por exemplo, duas ou mais moléculas e/ou átomos podem ser conjugados juntamente através de uma ligação 20 covalente, formando uma molécula única. As duas moléculas podem ser conjugadas entre si através de ligação direta (por exemplo, onde os compostos são diretamente ligados através de uma ligação covalente) ou os compostos podem ser conjugados por uma ligação indireta (por exemplo, onde os dois compostos são covalentemente ligados a um ou mais ligantes, for25 mando uma molécula individual). Em outros exemplos, um átomo metálico pode ser conjugado com uma molécula através da interação por quelação.
Em um aspecto da presente invenção, existe uma composição terapêutica e/ou diagnostica, a composição compreendendo um composto tetra-aza (ou qualquer subgênero conforme definido abaixo) conjugado a um ligante, o composto tetra-aza opcionalmente quelado a uma espécie metálica. O ligante pode ser um fármaco ou uma biomolécula alvejante ou outro ligante terapêutico ou de diagnóstico. Um composto tetra-aza é aqui definido como um composto compreendendo a estrutura:
Ai
Ri\ / \ /-R2
,N N.
A4X.
R4 \/ R3
A3
em que A1, A2, A3 e A4 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em alquila C2-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4 e qualquer combinação desses; e
em que (R1 - R4) são iguais ou diferentes e são hidrogênio ou 0 grupo a seguir: -(CH2)n-C(O)OR', em que n = 1 - 4, em que OR' é um grupo protetor que é substituído pelo ligante para formar a composição terapêutica e/ou diagnostica. No caso onde qualquer grupo R dado de (R1 - R4) não é 10 hidrogênio, aquela posição do grupo R é dita como sendo substituída. Onde três grupos R são hidrogênio e um grupo R não é hidrogênio, o composto é monossubstituído. Onde dois grupos R são hidrogênio e os outros dois grupos R não são hidrogênio, o composto é dissubstituído, etc. Preferivelmente, as substituições são as mesmas e R' é selecionado do grupo consistindo em 15 metila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iooetila, etila, alila, heptila, 2-N(morfolino)etila, 2,2,2-trifl uoretila, 2,2,2-tricloroetila, 2-cianoetila, ωcloroalquila, t-butila, benzila, benzidrila, fenacila, p-bromofenacila, ametilfenacila, p-metoxifenacila, acetol, fenilacetoximetila, desila, difenilmetila, 1,3-ditianila-2-metila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, carboxamidometila, p20 azobenzenocarboxamidometila, N-ftalimidometila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsililmetila, triisopropilsilila, t-butildifenilsilila, t-butildimetilsilila, isopropildimetilsilila, fenildimetilsilila, di-t-butilmetilsilila, cianometila, metoximetila, metoxietila, β-metoxietoximetila, metoxitiometila, metiltioetila, p(metiltio)fenila, benziloximetila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pivaloiloxi25 metila, fenila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, trimetilsilila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(ptoluenossulfonil)etila, 2-(p-mitrofenilsulfenil)etila, 2-(2'-piridil)etila, 2-(pmetoxifenil)etila, 1 -metil-1 -feniletila, 2-(4-acetil-2-nitrofenil)etila, 3-metil-3- pentila, diciclopropilmetila, 2,4-dimetil-3-pentila, ciclopentila, cicloexila, 2- metilbut-3-em-2-ila, 3-metilbut-2-prenila, 3-buten-1-ila, 4-(trimetilsilil)-2-buten1-ila, cinamila, prop-2-inila, 2,6-dimetilfenila, 2,6-di-idropropilfenila, 2,6-di-tbutilmetilfenila, 2,6-di-t-butil-4-metoxifenila, pentafluorfenila, trifenilmetila, bis5 (o-nitrofenilmetila), 9-antrilmetila, 2-(9,10-dioxo)antrilmetila, 5-benzosuberila, 1-pirenilmetila, 2-(trifluormetil)-6-cromonilmetila, 2,4,6-trimetilbenzila, pbromobenzila, p-metoxibenzila, 4-(metilsilfinil)benzila, 4-sulfobenzila, 4- azidometoxibenzila, 4-{N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxocicloexilideno)-3-metilbutil]amino}benzila, piperonila, 4-picolila, p-benzila, 9-fluorenilmetila, metalila, a10 metilcinamila e qualquer combinação desses. Compostos tetra-aza são caracterizados, em parte, pela presença de quatro átomos de nitrogênio em um sistema de anel e podem também ser referidos como compostos N4. Na fórmula química -(CH2)n-C(O)OR', deve ser entendido que o átomo de oxigênio entre parênteses é um oxigênio carbonila ligado por uma dupla ligação 15 ao carbono adjacente, enquanto que o outro átomo de oxigênio é ligado por uma ligação simples ao mesmo átomo de carbono e ao grupo R' formando um grupo éster. Onde existe mais de um grupo protetor, os grupos R1 podem ser iguais ou diferentes. O OR1 é um grupo protetor que é substituído por um ligante para formar a composição terapêutica e/ou de diagnóstico. Deste 20 modo, o termo "composto tetra-aza conjugado com um ligante" significa ou um composto tetra-aza com um ou mais de seus grupos OR' substituídos por um ligante, ou se o composto tetra-aza tem todos os R1-R4 como hidrogênio, então um ou mais dos referidos hidrogênios é substituído por um ligante.
O termo "derivado TA2S" se refere a uma classe dos compostos
a qual é um subgênero dos compostos tetra-aza. Em outra modalidade, existe uma composição compreendendo um derivado TA2S conjugado a um ligante e opcionalmente quelado a um metal, em que 0 referido derivado TA2S tem a fórmula geral: Α4\ ^A2
A3
em que Ai1 A2, A3 e A4 podem ser iguais ou diferentes e são se
lecionados do grupo consistindo em alquila C2-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4 e qualquer combinação desses; e
5 (Ri e R3) ou (R2 e R4) são -(CH2)n-C(O)-OR', em que n = 1-4. R' é conforme definido acima para os compostos tetra-aza. O OR' é um grupo protetor que é substituído por um ligante para formar uma composição terapêutica e/ou de diagnóstico. Deste modo, o termo "derivado TA2S conjugado a um ligante" significa ou um derivado TA2S com um ou mais de seus grupos OR' ou 10 um ou mais de seus hidrogênios é substituído por um ligante.
e A4 é um grupo -(CH2CH2)- e o referido derivado TA2S é um derivado D02S. Derivados D02S são uma classe de compostos e são um subgênero dos derivados TA2S. O termo "derivado D02S conjugado com um ligante" 15 significa ou um derivado D02S com um ou mais de seus grupos ORS ou OR2 ou um ou mais de seus hidrogênios é substituído por um ligante (com referência às estruturas abaixo).
em que um de (Ri e R3) ou (R2 e R4) são hidrogênio e o outro de
Em algumas modalidades da composição cada um de Ai, A2, A3
Uma estrutura geral englobando os derivados D02S e os derivados D02S conjugados a um ligante é a seguinte:
R1sI (/(CH2)n-C(O)-R11
R'2-C(OMCH2
em que n= 1 - 4 e (a) (R1 e R3) são hidrogênio e (R11 e R12) são
iguais ou diferentes e são Iigantes ou hidroxila; ou (b) (Ri e R3) são iguais ou diferentes e são Iigantes ou hidrogênio e (R'i e R12) são iguais ou diferentes e são Iigantes ou grupos hidroxila.
drogênio, n = 1 e o referido D02S é um derivado D02S-1. Um derivado D02S-1 é uma classe de compostos e é um subgênero dos derivados D02S. Uma estrutura geral englobando o derivado D02S-1 e o derivado D02S-1 conjugado com um ligante é como a seguir (com R'i e R2 conforme definido acima):
nero dos derivados D02S. O composto tetra-aza pode compreender um composto D02S que é conjugado a um ligante de alvejamento (através de uma ligação covalente) e/ou um ligante (através de uma ligação covalente) e/ou um quelato de metal (através de interação de quelação). Tanto o derivado D02S-‘1 quanto D02S são subgêneros dos compostos tetra-aza; os 15 derivados D02S são um subgênero do compostos tetra-aza. Os compostos tetra-aza, derivados TA2S e derivados D02S descritos aqui, quando usado nas composições, métodos e kits da presente invenção são os macrocíclicos (dos compostos macrocíclicos) da presente invenção.
usadas na preparação de uma composição de diagnóstico ou terapêutica. As composições de diagnóstico ou terapêutica incluem kits para uso no tratamento ou diagnose de uma condição médica. Os seguintes são exemplos não-limitativos de várias modalidades do kit. Em modalidades preferidas do kit, a composição é um derivado D02S quelado a um metal. O metal é um 25 radionuclídeo em algumas modalidades. Exemplos de radionuclídeo são
radionuclídeo é preferivelmente 68Ga ou 177Lu. O kit pode compreender ain
Em algumas modalidades do derivado D02S, Ri e R3 são hi
RkI-IxCH2C(O)-R11
O derivado D02S-1 é uma classe de compostos e é um subgê
Em outros aspectos da invenção, as composições acima são da um antioxidante tal como vitamina C, ácido getísico, tocoferol, piridoxina, tiamina ou rutina. O kit pode compreender um transquelante, tal como glicoeptonato, gliconato, glucarato, citrato, tartarato, DOTA, ácido dietilenotriaminopentacético ou ácido etilenodiaminotetra-acético. O kit pode compreender 5 um agente redutor, tal como cloreto de estanho (II) ou trifenilfosfina. O ligante pode ser um ligante de alvejamento tumoral. Outros exemplos do ligante incluem, porém não estão limitados, a um ligante de alvejamento de proliferação, um ligante de alvejamento de angiogênese, um ligante de alvejamento de apoptose tumoral e um ligante de alvejamento do receptor de doença, 10 um ligante à base de fármaco, um agente microbiano, um agente mimetizador de glicose, um agente de alvejamento de hipoxia, um ligante de alvejamento de matriz extracelular e qualquer combinação desses. O kit pode ainda compreender pelo menos um ligante, em que o pelo menos um ligante forma uma ligação para conjugar o referido derivado D02S com o ligante de 15 alvejamento. Exemplos não-limitativos de pelo menos um ligante incluem etilenodiamina, aminopropanol, dietilenotriamina, ácido aspártico, ácido poliaspártico, ácido glutâmico, ácido poliglutâmico, lisina, polietilenoglicóis e qualquer combinação desses. Outros exemplos não-limitativo do ligante incluem glicosamina, tetra-acetato manose, octreotido, ácido hialurônico, Iigan20 tes de Hedgehog, moléculas alvejantes de EGFR, nucleotídeos, nucleosídeos, colesterol, estradiol, nanopartículas, nanotubos de carbono e qualquer combinação desses. Em algumas modalidades, o ligante é um composto anticancerígeno. Em algumas modalidades, o ligante é um carboidrato.
Conforme usado aqui, o termo "radionuclídeo" é definido como 25 um nuclídeo radioativo (uma espécie de átomo capaz de existir por um tempo de vida mensurável e distinto por sua carga, massa, número e estado quântico do núcleo) o qual, em modalidades específicas, desintegra com a emissão de radiação corpuscular ou eletromagnética. O termo pode ser usado intercambiavelmente com o termo "radioisótopo".
O termo "agente terapêutico" conforme aqui utilizado, é definido
como um agente o qual proporciona o tratamento para uma doença ou condição médica. O agente em uma modalidade específica melhora pelo menos um sintoma ou parâmetro da doença ou condição médica. Por exemplo, em terapia tumoral, o agente terapêutico reduz o tamanho do tumor, inibe ou previne o crescimento ou metástase tumoral ou elimina o tumor. Exemplos incluem um fármaco, tal como um medicamento anticancerígeno, uma com5 posição de terapia de gene, um radionuclídeo, um hormônio, um nutracêutico ou uma combinação desses. O agente terapêutico pode ser um ligante em um composto tetra-aza, ou em derivados TA2S ou D02S.
O termo "tumor", conforme aqui utilizado, é definido como um crescimento descontrolado e progressivo das células em um tecido. Um ar10 tesão habilitado está ciente da existência de outros termos sinônimos, tais como neoplasma ou malignidade. Em uma modalidade específica, o tumor é um tumor sólido. Em outras modalidades específicas, o tumor deriva, primariamente ou como uma forma metastática, dos cânceres tais como o hepático, de próstata, pancreático, de cabeça e pescoço, de mama, de cérebro, de 15 cólon, adenóide, oral, de pele, pulmão, testes, ovários, cerviz, endométrio, de bexiga, de estômago e epitélio.
O termo "fármaco", conforme aqui utilizado, é definido como um composto o qual auxilia no tratamento de doença ou condição médica ou o qual controla ou melhora qualquer condição fisiológica ou patológica associada com a doença ou condição médica.
O termo "fármaco anticancerígeno", conforme aqui utilizado, é definido como um fármaco para o tratamento de câncer, tal como para um tumor sólido. O fármaco anticancerígeno preferivelmente reduz o tamanho do tumor, inibe ou previne o crescimento de metástases do tumor e/ou elimi25 na o tumor. Os termos "fármaco anticancerígeno", "fármaco anticâncer" e "composto anticâncer" são utilizados aqui intercambiavelmente.
Conforme aqui utilizado no relatório, "um" ou "uma" pode significar um ou mais. Conforme aqui utilizado na(s) reivindicação(ões), quando utilizada juntamente com a palavra "compreendendo", a palavra "um" ou "uma" pode significar um ou mais. Conforme aqui utilizado, "outro" pode significar pelo menos um segundo ou mais. I. COMPOSTOS TETRA-AZA, DERIVADOS TA2S E DERIVADOS D02S
A presente invenção fornece um método pelo qual os compostos tetra-aza (ou qualquer subgênero conforme aqui definido) os quais são 5 quelantes, podem ser conjugados com fármacos ou biomoléculas para produzir novos compostos os quais podem ser usados para propósitos incluindo imagem e radioterapia. O composto tetra-aza é preferivelmente TA2S, mais preferivelmente um derivado D02S, e mais preferivelmente um derivado D02S-1. Compostos e materiais de partida para as suas sínteses podem ser 10 obtidos a partir de uma fonte comercial, tal como Macrocyclics (Dallas, TX). A Patente Norte-americana 5.880.281 descreve um método para a produção de certos compostos tetra-aza-macrocíclicos e é incorporado por referência como se fosse totalmente descrito aqui. No restante da discussão aqui, onde quer que seja feita referência a qualquer um ou mais de 1) compostos tetra15 aza, 2) derivados TA2S, 3) derivados D02S ou 4) derivado D02S-1, a discussão também é aplicável a e deve ser entendida como sendo aplicável a qualquer um dos outros grupos anteriormente mencionados dos compostos. Compostos tetra-aza, derivados TA2S e derivados D02S são todos macrociclos.
Compostos tetra-aza (assim como qualquer subgênero ou espé
cie sua) podem ser usados como quelantes. Por exemplo, compostos ciclam e outros tetra-aza foram testados em relação às suas capacidades de aliviar o envenenamento agudo por cádmio (Srivastava et al., 1996). A Patente Norte-Americana 4.141.654 descreve certos compostos com similaridade 25 estrutural aos compostos tetra-aza que podem ser usados para quelar íons actnídeos. A Patente Norte-Americana 5.648.063 revela compostos com similaridade estrutural aos compostos tetra-aza os quais podem quelar íons metálicos e podem também ser usados em certos procedimentos de diagnóstico de RMN. A Patente Norte-Americana 6.071.490 utiliza um ciclo modi30 ficado para imagem PET. A Patente Norte-Americana 6.613.305 revela a vitamina B12 ligada a vários compostos tetra-aza. A presente composição fornece composições para imagem e tratamento de doenças tecido específicas. As composições da invenção incluem geralmente um radionuclídeo de diagnóstico quelado por um composto tetra-aza (o composto tetra-aza preferivelmente sendo um derivado D02S 5 e mais preferivelmente sendo um derivado D02S-1) e um ligante tecido específico conjugado ao composto tetra-aza. Em uma modalidade preferida, o composto tetra-aza é o derivado D02S-1, e o ligante tecido-específico é conjugado ao derivado D02S-1 através de um ou dois de seus braços ácidos e/ou um ou ambas as aminas secundárias. O composto tetra-aza forma Iiga10 ções de coordenação com o radionuclídeo. Conforme aqui utilizado, o termo "conjugado" se refere a um composto covalentemente ligado. Quando uma porção é conjugada com outra porção, existe uma ligação covalente ligando as duas porções.
Derivados D02S (os compostos preferidos da presente inven15 ção) e o derivado D02S-1 (o composto mais preferido da presente invenção) são Iigantes tetra-aza. Tais compostos formam complexos muito estáveis com íons de metais de transição e elementos da série dos lantanídeos. Tais quelantes foram marcados com vários radionuclídeos incluindo 64767Cu, 67/68Ga, 86/90Y, 111In e 177Lu. Macrocíclicos também foram demonstrados co20 mo formando complexos muito estáveis com 99mTc com base na ligação eficiente do grupo oxotecnécio aos três átomos de nitrogênio de amina.
Compostos tetra-aza foram usados para a quelação dos múltiplos radionuclídeos para aplicações de diagnóstico. Dentre esses, agentes PET à base de 68Ga (ti/2 = 68 min, β+ = 89% e EC = 11%) possuem pesquisa 25 significativa e potencial clínico porque o isótopo pode ser produzido a partir do gerador de 68GeZ68Ga (ti/2 = 271 dias) in situ e fornecer uma alternativa conveniente aos isótopo PET à base de ciclotron. A curta meia-vida de 68Ga permite aplicações com radioatividade adequada, enquanto mantém a dose do paciente até um nível aceitável. Além disso, o cátion 68Ga3+ pode formar 30 complexos estáveis com muitos Iigantes contendo oxigênio, nitrogênio e enxofre como átomos doadores, tornando-o adequado para a complexação com uma ampla faixa de quelantes e macromoléculas. Um ligante de alvejamento é um composto que, uma vez introduzido no corpo de um mamífero ou paciente, irá se ligar especificamente a um tipo de tecido específico. É previsto que as composições da invenção podem incluir virtualmente qualquer composto tecido específico conhecido.
5 Preferivelmente, o ligante tecido-específico usado juntamente com a presente invenção será um agente anticancerígeno, um inibidor da DNA topoisomerase, antimetabólito, marcador tumoral, ligante de alvejamento do receptor de folato, ligante de alvejamento de célula apoptótica tumoral, ligante de alvejamento de hipoxia tumoral, intercalador de DNA, marcador de receptor, 10 peptídeo, nucleotídeo, ligante órgão-específico, agente antimicrobiano, tal como um antibiótico ou um antifúngico, pentapeptídeo de glutamato ou um agente que mimetiza a glicose. Os agentes que mimetizam a glicose podem também ser referidos como "açúcares".
Agentes anticâncer preferidos incluem metotrexato, doxorrubicina, tamoxifeno, paclitaxel, topotecan, LHRH, mitomicina C1 etoposídeo, tomudex, podofilotoxina, mitoxantrona, camptotecina, colchicina, endostatina, fludarabina e gemcitabina. Marcadores tumorais específicos incluem PSA, ER, PR, AFP, CA-125, CA-199, CEA, interferons, BRCAI, citoxan, p53, VEGF, integrinas, endostatina, HER-2/neu, EGF, moléculas Hedgehog, marcadores antissenso ou um anticorpo monoclonal. É previsto que qualquer outro marcador tumoral, peptídeo terapêutico fragmento de anticorpo ou qualquer anticorpo monoclonal conhecido será eficaz para uso juntamente com a invenção. Ligantes de alvejamento do receptor de folato preferidos incluem folato, metotrexato e tomudex. Ligantes de alvejamento de hipoxia tumoral ou de células apoptóticas tumorais preferidos incluem anexina V, colchicina, nitroimidazol, mitomicina ou metronidazol. Antimicrobianos preferidos incluem ampicilina, amoxicilina, penicilina, cefalosporina, clidamicina, gentamicina, canamicina, neomicina, natamicina, nafcilina, rifampina, tetraciclina, vancomicina, bleomicina e doxiciclina para bactérias gram-positivas e negativas, e anfotericina B, amantadina, nistatina, cetoconazol, polimicina, aciclovir e ganciclovir para fungos. Agentes preferidos que mimetizam a glicose, ou açúcares incluem neomicina, canamicina, gentamicina, paromicina, amicacina, tobramicina, netilmicina, ribostamicina, sisomicina, micromicin, Iividomycin1 dibekacin, isepamicin, astromicin, aminoglicosídeos, glicose ou glicosamina.
Em certas modalidades, será necessário incluir um ligante entre o 1) composto tetra-aza, 2) o derivado TA2S ou 3) o derivado D02S (na presente invenção, qualquer um ou uma combinação desses três grupos pode servir como o macrociclo e pode ser referida como o macrociclo) e o ligante tecido-específico. Um ligante é tipicamente usado para aumentar a solubilidade do fármaco em soluções aquosas assim como para minimizar a alteração na afinidade dos fármacos. Embora virtualmente qualquer ligante o qual irá aumentar a solubilidade aquosa da composição seja previsto para uso juntamente com a presente invenção, os Iigantes serão geralmente um poliaminoácido, um peptídeo solúvel em água, um aminoácido individual ou (poli)etilenoglicóis. Por exemplo, quando o grupo funcional no ligante tecidoespecífico, ou fármaco, é OH fenólico ou alifático, tal como para estradiol, topotecan, paclitaxel, raloxifeno ou etoposídeo, o ligante pode ser um ácido poliglutâmico (peso molecular de cerca de 750 a cerca de 15.000), ácido poliaspártico (peso molecular de cerca de 2.000 até cerca de 15.000), bromoetilacetato, ácido glutâmico ou ácido aspártico. Quando o grupo funcional do fármaco é NH2 alifático ou aromático ou peptídeo, tal como em doxorrubicina, mitomicina C, endostatina, anexina V, LHRH, octreotido e VIP, o ligante pode ser ácido poliglutâmico (peso molecular de cerca de 750 a cerca de
15.000), ácido poliaspártico (peso molecular de cerca de 2.000 até cerca de
15.000), ácido glutâmico ou ácido aspártico. Quando o grupo fármaco funcional é ácido carboxílico ou peptídeo, tal como em metotrexato ou ácido
fólico, o ligante pode ser etilenodiamina ou lisina.
Os presentes inventores também descobriram que é possível ligar uma segunda poção ao polipeptídeo, tal como uma porção alvejadora de tecido, uma porção terapêutica ou uma porção de imagem, de modo que 30 o agente seja adequado para a imagem multimodalidade ou de radioquimioterapia. Tais reações de conjugação poderiam ser efetuadas, por exemplo, em condições de solvente aquoso ou orgânico. A complexação de um íon metálico ao polipeptídeo melhora a solubilidade em água do agente, e permite o uso do agente em contraste com a imagem de alvejamento de intensificação.
Embora o radionuclídeo preferido para a imagem seja 68Ga, é previsto que outros radionuclídeos possam ser quelados com os conjugados Iigantes tecido-específicos derivados de TA2S ou D02S, ou conjugados com fármaco derivados de TA2S ou D02S da invenção, especialmente para uso como terapêuticos. Por exemplo, radionuclídeos terapêuticos úteis são 59Fe, 67Ga, 89Sr, 90Y, 111In, 149Pm, 153Gd, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re e 188Re, com 177Lu sendo mais preferível. As composições contendo tais radionuclídeos terapêuticos são úteis para a distribuição alvejada de terapia de radionuclídeo para uma lesão específica no corpo, tal como câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata (usando, por exemplo, 177Lu-derivado D02Sfolato) e câncer de cabeça e pescoço (usando, por exemplo, EGFR derivado de 177Lu-derivado D02S-EGFR).
Modalidades específicas da presente invenção incluem 68Ga/177Lu-derivado D02S-glicose, 68Ga/177Lu-derivado D02S-glicosamina, 68Ga/177Lu-derivado D02S-tetra-acetato manose, 68Ga/177Lu-derivado D02SEGF, 68Ga/177Lu-derivado D02S-octreotido, 68Ga/177Lu-derivado D02S20 Iigantes hedgehog, 68Ga/177Lu-derivado D02S-estradiol, 68Ga/177Lu-derivado D02S-pentapepídeo de glutamato, 68Ga/177Lu-derivado D02Soligonucleotídeos, 68Ga/177Lu-derivado D02S-aminoglicosídeos, 68Ga/177Luderivado D02S-nanopartículas, 68Ga/177Lu-derivado D02S-nanotubos de carbono.
A presente invenção fornece ainda um método de síntese de um
conjugado macrociclo-fármaco radiomarcado para uso diagnóstico e terapêutico. Por exemplo, o método inclui a obtenção de um ligante tecidoespecífico, a mistura do ligante com derivado D02S para obter um derivado de derivado D02S-ligante tecido específico, e a mistura do D02S-ligante 30 tecido específico derivado com um radionuclídeo para obter um derivado de derivado D02S-ligante tecido específico radiomarcado. O radionuclídeo é quelado ao derivado TA2S ou D02S através de uma ligação de coordenação pelos átomos de nitrogênio e oxigênio. O ligante tecido específico é conjugado, conforme descrito acima, a um ou ambos os braços de ácido do derivado TA2S ou D02S ou diretamente ou através de um ligante, e/ou a um ou ambos os grupos amino ou diretamente ou através de um ligante. Con5 forme necessário, tal como no caso de 99mTc e 188Re, um agente redutor, preferivelmente um íon ditionita, um íon estanoso ou um íon ferroso, é usado para a radiomarcação.
A presente invenção ainda fornece um método para marcar um ligante específico tecidual para uso diagnóstico, terapêutico ou de prognósti10 co. O método de marcação inclui as etapas de obtenção de um ligante tecido específico, mistura do ligante específico tecidual com um macrociclo para obter um conjugado de fármaco macrociclo-ligante e a reação do conjugado fármaco com 68Ga ou 177Lu para formar uma ligação de coordenação entre o macrociclo e o 68Ga ou 177Lu.
Para os propósitos desta modalidade, o ligante específico teci
dual pode ser qualquer um dos Iigantes descritos acima ou aqui discutidos. O agente redutor, o qual é necessário para 99mTc e 188Re, pode ser qualquer agente redutor conhecido, porém será preferivelmente um íon de ditionita, um íon estanoso ou um íon ferroso.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método
de imagem e um sítio em um corpo de mamífero. O método de imagem inclui as etapas de administração de uma quantidade diagnostica eficaz de uma composição compreendendo um conjugado ligante derivado D02Stecido específico e a detecção de um sinal radioativo a partir do radiomarca25 dor localizado no sítio. A etapa e detecção será tipicamente efetuada de cerca de 10 minutos até cerca de 4 horas depois da introdução da composição no corpo de mamífero. Mais preferivelmente, a etapa de detecção será efetuado em cerca de 1 hora após a injeção da composição 68Ga, ou 24 horas após a injeção da composição 177Lu no corpo do mamífero.
Em certas modalidades preferidas, o sítio será uma infecção,
tumor, coração, pulmão, cérebro, fígado, baço, pâncreas, intestino ou qualquer outro órgão. O tumor ou infecção pode estar localizado em qualquer local no corpo do mamífero, porém estará geralmente na mama, ovário, próstata, endométrio, pulmão, cérebro, cólon ou fígado. O sítio pode também ser um câncer folato-positivo ou um câncer estrógeno-positivo.
A invenção também fornece um kit para preparar uma prepara5 ção radiofarmacêutica. O kit geralmente inclui um frasco ou bolsa fechada, ou qualquer outro tipo de recipiente apropriado, contendo uma quantidade predeterminada de composição conjugada de derivado TA2S ou D02SIigante tecido-específico para marcar o conjugado com o radionuclídeo desejado. Em certos casos, a composição conjugada macrociclo-ligante tecido 10 específico também irá incluir um ligante entre o macrociclo e o ligante tecido específico, O ligante tecido específico pode ser qualquer ligante que se liga especificamente a qualquer tipo de tecido específico, tais como aqueles aqui discutidos. Quando um ligante está incluído na composição, ele pode ser qualquer ligante conforme aqui descrito.
Os componentes do kit podem estar em qualquer forma apropri
ada, tal como na forma líquida, congelada ou seca. Em uma modalidade preferida, os componentes do kit são fornecidos na forma liofilizada. O kit também pode incluir um antioxidante e/ou um transquelante. o antioxidante pode ser qualquer antioxidante conhecido, porém é preferivelmente vitamina C. 20 Os transquelantes podem também estar presentes para se ligar ao radionuclídeo não-reagido. A maioria dos kits comercialmente disponíveis contêm glicoeptonato como o transquelante. Entretanto, glicoeptonato não reage completamente com os componentes de kit típicos, deixando aproximadamente de 10 a 15% do material não utilizado. Este glicoeptonato remanes25 cente irá para um tumor e distorce os resultados de imagem. Consequentemente, os inventores preferem usar DTPA, ESTÁ ou DOTA como o transquelante uma vez que eles são mais baratos e reagem de modo mais completo.
Outro aspecto da invenção é um método de prognóstico para determinar a utilidade potencial de um composto candidato para o tratamento de tumores específicos. Atualmente, a maioria dos tumores é tratada com o "fármaco usual de escolha" em quimioterapia sem qualquer indicação se o fármaco é verdadeiramente eficaz contra aquele tumor particular até meses e muitos milhares de dólares mais tarde. As composições de imagem da invenção são úteis na distribuição de um fármaco particular ao sítio do tumor na forma de um conjugado macrociclo-fármaco e a seguir a imagem do sítio 5 em horas para determinar se um fármaco particular é absorvido e retido.
Sob esse aspecto, o método prognóstico da invenção inclui as etapas de determinação do sítio de um tumor com um macrociclo o qual é conjugado com um candidato a fármaco quimioterápico de câncer tumor específico, a administração da composição ao corpo do mamífero e a imagem 10 do sítio para determinar a eficácia do fármaco candidato contra o tumor. Tipicamente, a etapa de imagem será efetuada em cerca de 10 minutos até cerca de 4 horas depois da injeção da composição no corpo do mamífero. Preferivelmente, a etapa de imagem será efetuada dentro de cerca de 1 hora após a injeção da composição no corpo do mamífero.
O candidato do fármaco quimioterápico contra câncer a ser con
jugado aos macrociclos nas composições prognósticas pode ser escolhido a partir de fármacos quimioterapêuticos contra câncer conhecidos ou ainda a serem desenvolvidos. Tais fármacos são conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Existem muitos agentes anticancerígenos conhecidos como 20 sendo específicos para certos tipos de cânceres. Entretanto, nem todo o agente anticancerígeno para um tipo específico de câncer é eficaz em todo paciente. Consequentemente, a presente invenção fornece um método de determinação da eficácia possível de um fármaco candidato antes do gasto de tempo e dinheiro demasiado no tratamento.
Ainda outra modalidade da presente invenção é um reagente
para preparar um agente de imagem cintigráfico. O reagente da invenção inclui um ligante tecido-específico, com uma afinidade por sítios alvejados in vivo suficiente para produzir uma imagem cintigraficamente detectável, ligado covaIentemente a uma porção de ligação de radionuclídeo. A porção de 30 ligação de radionuclídeo é ou diretamente ligada ao ligante tecido-específico ou é ligada ao ligante através de um ligante, conforme descrito acima. A porção de ligante de radionuclídeo é preferivelmente um composto tetra-aza. Por exemplo, o ligante tecido específico pode ser covalentemente ligado a um ou ambos os braços ácidos do derivado TA2S ou derivado D02S, seja diretamente através de um ligante e/ou uma o ambas as aminas secundárias,ou diretamente ou através de um ligante, conforme descrito acima. Este 5 ligante tecido-específico pode ser qualquer um dos Iigantes conforme descrito acima.
Quelantes bifuncionais adequado geralmente servem a dois propósitos principais: 1) coordenar o radiometal e 2) fornecer uma estrutura molecular que possa ser modificada com grupos funcionais para a ligação a 10 uma molécula de alvejamento. A conjugação dos quelantes radiometálicos pode ser aplicada em várias classes dos compostos descritos abaixo. Em certas modalidades, esses biconjugados subsequentes poderiam ser então radiomarcados usando os aparelhos da presente invenção através de um esquema sintético automatizado para produzir a forma final do radiomarca15 dor.
II. LIGANTES DE ALVEJAMENTO
Derivados TA2S ou derivados D02S podem ser usados para alvejar tumores (por exemplo, cancerosos, pré-cancerosos, benignos), angiogênese tumoral, hipoxia, defeitos de apoptose, receptores de doença (por 20 exemplo, receptores celulares que sejam indicativos de câncer), vias funcionais de doença (por exemplo, uma via metabólica que tenha sido alterada por um estado de doença) e ciclos celulares de doença. Adicionalmente, derivado TA2S ou derivados D02S podem ser usados para a avaliação da eficácia do agente farmacêutico nesses processos bioquímicos.
Derivados TA2S ou derivados D02S podem também ser usados
como uma ferramenta diagnóstica e/ou para prever respostas a certos tipos de tratamento. Por exemplo, conjugados dos derivados TA2S ou derivados D02S e tamoxifeno (um ligante de alvejamento de receptor de estrógeno) pode ser usado para visualizar os tumores cancerígenos; neste exemplo, a 30 imagem pode fornecer informações importantes acerca da doença, tais como em que grau as células cancerosas expressam o receptor de estrógeno o qual pode ser usado para prever como a doença irá responder aos tratamentos que alvejam as células que expressam o receptor de estrógeno (por exemplo, quando é identificado que tumores cancerosos expressam seletivamente altos níveis de receptor de estrógeno, esta informação indica que as células cancerosas irão provavelmente responder às doses terapêuticas 5 de agentes anticancerígenos que alvejam células expressando o receptor de estrógeno). Essa abordagem é referida como "terapia guiada de imagem".
Uma vantagem da conjugação de um derivado TA2S com um derivado D02S com um ligante de alvejamento tecidual é que as propriedades de ligação específicas do ligante de alvejamento tecidual podem concentrar o sinal radioativo na área de interesse. É previsto que os derivados usados para a visualização e/ou terapia podem compreender um derivado TA2S ou um derivado D02S conjugado com um ligante de alvejamento modelado para alvejar tumores cancerosos tumores pré-cancerosos, receptores de doença, tecidos hipóxicos (hipoxia), vias de apoptose, ciclos celulares de doença e/ou vias funcionais de doença. Os derivados TA2S ou os derivados D02S podem também ser usados para avaliar a eficácia de um agente farmacêutico em várias vias metabólicas e/ou biomédicas ou reações individuais. Exemplos de certos Iigantes de alvejamento os quais podem ser usados na presente invenção podem ser encontrado na Tabela 1. Em certas modalidades, um fármaco anticancerígeno pode ser usado como um ligante de alvejamento. Fármacos anticancerígenos são bem conhecidos na técnica (por exemplo, Connors, 1996). Por exemplo, uma tabela da Patente NorteAmericana 6.692.724 lista vários exemplos de fármacos anticancerígenos os quais podem ser usados como Iigantes de alvejamento em várias modalidades da presente invenção. A Patente Norte-Americana 6.692.724 é incorporada por referência como se fosse totalmente descrita aqui. Tabela 1
Alvos para derivados D02S Exemplos de Ligantes de Alvejamento Angioênese tumoral Celecoxib, C225, angiostatina Receptor de Doença tamoxifeno, α-β-tirosina, tirosina, alfa¬ metiltirosina, hormônio luteinizante, transferrina, somatostatina, andrógeno, estró¬ geno, estrona, progesterona, tetra-acetato manose Ciclo Celular de Doença Adenosina, penciclovir Avaliação de Agente Farma¬ Carnitina, puromicina cêutico Alvejamento de Apoptose Anticorpo monoclonal TRAIL, substrato caspase-3, membro da família Bcl Classes de Moléculas de Alvejamento
Na presente invenção, é geralmente preferível conjugar uma
porção de alvejamento (por exemplo, um fármaco anticancerígeno) ao derivado TA2S ou derivado D02S; entretanto, em certas modalidades, um derivado TA2S ou D02S que não seja conjugado a uma porção de alvejamento pode ser usado para visualização e terapia. Uma porção de alvejamento pode ser conjugada a um derivado TA2S ou D02S através de vários métodos. Um método consiste em sintetizar uma porção de alvejamento de haleto (por exemplo, iodado). Por exemplo, o grupo hidroxila de uma porção de alvejamento (por exemplo, uma molécula hidrofóbica) pode ser convertido em um grupo tosila, mesila, triflato ou haleto (por exemplo, iodo). Em certas modalidades da presente invenção, o produto final é solúvel em água depois da formação do cloridrato ou sal de sódio. Alternativamente, outro método para conjugar o composto D02S em uma porção de alvejamento é a síntese de uma porção de alvejamento de sulfonato. Di, tri ou todos os substitutos no derivado D02S podem ser preparados pela reação destes agentes de alvejamento iodados ou sulfonados. Para monossubstituintes no grupo carbonila, uma proteção seletiva dos grupos de nitrogênio é necessária. Os Iigantes de alvejamento que podem ser conjugados com um derivado TA2S ou D02S incluem aminoácidos (por exemplo, tirosina, serina), derivados de aminoácidos (por exemplo, alfametiltirosina), glicosamina, estrona e tetra-acetato manose. Outros Iigantes também podem ser conjugados com o derivado TA2S ou D02S. Em geral, os Iigantes para uso juntamente com a presente invenção irão possuir ou um haleto ou grupo hidroxila que são capazes de reagir com e se ligar covalentemente com o derivado TA2S ou D02S em um 5 ou em ambos os braços ácidos e/ou um ou ambos os braços amino. Ligantes contemplados para uso na presente invenção incluem, porém não estão limitados, aos Iigantes de angiogênese/antiangiogênese, inibidores da DNA topoisomerase, marcadores de glicólise, Iigantes antimetabólitos, Iigantes de apoptose/hipoxia, intercaladores de DNA, marcadores de receptor, peptí10 deos, nucleotídeos, antimicrobianos tais como antibióticos ou antifúngicos, Iigantes específicos de órgãos e açúcares, e agentes que mimetizam a glicose.
É contemplado que virtualmente qualquer ligante de alvejamento que seja conhecido, ou possa ser subsequentemente descoberto que 15 possua um grupo hidroxila ou um haleto, ou que possa ter alternativamente um grupo hidroxila ou um haleto introduzido em sua estrutura (por exemplo, através da adição de uma cadeia lateral, ou pela ligação de um haleto a um grupo fenólico no ligante de alvejamento) pode ser usado com a presente invenção. Em certas modalidades, um ligante de alvejamento pode ser dire20 tamente conjugado com um derivado TA2S ou D02S, ou um ligante de alvejamento pode ser indiretamente conjugado com um derivado TA2S ou D02S através de um ligante. É previsto que Iigantes de alvejamento que tenham sido previamente conjugados com outro quelante (composto não TA2S ou D02S), tais como quelantes de diaminoditiol, podem ser 25 conjugados com derivados de TA2S ou D02S da presente invenção e usados para fins terapêuticos; em certos exemplos, pode ser necessário modificar o ligante de alvejamento (por exemplo, adição de uma cadeia lateral que contém uma hidroxila ou um haleto) para ligar covalentemente o ligante de alvejamento ao derivado TA2S ou D02S.
Classes de moléculas de alvejamento incluem, porém não estão
limitadas, aos compostos de alvejamento de ciclo celular de doença, Iigantes de alvejamento de angiogênese, Iigantes de alvejamento de apoptose tumoral, Iigantes de alvejamento e receptor de doença, Iigantes à base de fármacos, antimicrobianos, agentes que mimetizam a glicose, Iigantes de alvejamento de hipoxia tumoral, Iigantes de alvejamento de matriz extracelular e semelhantes.
5 1. Proliferação celular
O alvejamento do ciclo celular de doença se refere ao alvejamento dos agentes que são suprarregulados em células proliferativas. Compostos usados com este propósito também são conhecidos como Iigantes de alvejamento de proliferação e podem ser usados para medir vários parâme10 tros nas células , tal como o conteúdo de DNA na célula tumoral. Certos Iigantes de alvejamento de ciclo celular de doença são análogos de nucleosídeos. Por exemplo, nucleotídeo de pirimidina (por exemplo, 2'-flúor-2'desóxi-5-iodo-1 -β-D-arabinofuranosiluracila (FIAU), 2'-flúor-2'-desóxi-5-iodoΙ-β-D-ribofuranosiluracila (FIRU), 2^^0^2-5-1116111-1-β-D-arabinofuranosilu15 racila (FMAU), 2,-flúor-2'-desóxi-5-iodovinil-1^-D-ribofuranosiluracila (IVFRU) e acicloguanosina: 9-[(2-hidróxi-1-(hidroximetil)etóxi)metil]guanina (GCV) e 9-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)butil]guanina (PCV) (Tjuvajev et al., 2002; Gambhir et al., 1998; Gambhir et al., 1999) e outros análogos de acilguanosina marcados com 18F, tais como 8-flúor-9-[(2-hidróxi-1- 20 (hidroximetil)etóxi)metil]guanina (FGCV) (Gambhir et al., 1999; Namavari et al., 2000), 8-flúor-9-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)butil]guanina (FPCV) (Gambhir et al., 2000; Iyer et al., 2001), 9-[3-flúor-1-hidróxi-2-propoximetil]guanina (FHPG) (Alauddin et al., 1996; Alauddin et al., 1999) e 9-[4-flúor-3- (hidroximetil)butil]guanina (FHBG) (Alauddin e Conti, 1998; Yaghoubi et al., 25 2001) foram desenvolvidos como substratos repórteres para imagem de expressão de HSV1-tk do tipo selvagem e mutante (Gambhir et al., 2000). Qualquer combinação dos precedentes é úteis na prática da invenção. Uma pessoa versada na técnica será familiarizada com esses e outros agentes que são usados para o alvejamento do ciclo celular da doença.
2. Alvejamento da angiogênese
Por todo este pedido, "alvejamento de angiogênese tumoral" se refere ao uso de um agente para se ligar à neovascularização tumoral e às células tumorais. Agentes que são usados com este propósito são conhecidos pelas pessoas normalmente versadas na técnica para efetuar várias medições tumorais, incluindo a medição do tamanho de um leito vascular tumoral, e a medição do volume tumoral. Alguns desses agentes se ligam à
5 parede vascular. Uma pessoa normalmente versada na técnica seria familiarizada com os agentes que são disponíveis para uso com este propósito. Um ligante de alvejamento de angiogênese tumoral é um ligante que é usado com o propósito de alvejamento e angiogênese tumoral, conforme definido acima. Exemplos de Iigantes de alvejamento de angiogênese incluem inibi10 dores da COX-2, Iigantes do receptor anti-EGF, herceptina, angiostatina, C225, VEGF, peptídeos RGD, ανβ3, peptídeos NGR e talidomida. Inibidores da COX-2 incluem, por exemplo, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib e análogos desses agentes. Qualquer combinação dos precedentes é útil na prática da invenção.
3. Alvejamentodeapoptosetumoral
"Alvejamento de apoptose tumoral" se refere ao uso de um agente para se ligar a uma célula que está sofrendo apoptose ou está em risco de sofrer apoptose. Esses agentes são geralmente usados para fornecer um indicador da extensão do risco de apoptose, ou de morte celular progra20 mada em uma população de células, tal como um tumor. Pesquisa significativa é direcionada para a criação e avaliação de novos compostos que afetam a apoptose, tal como o restabelecimento da apoptose às células cancerígenas (Reed, 2003). É previsto que a presente invenção pode ser usada para decretar a avaliação e/ou eficácia de compostos de alvejamento da a25 poptose tumoral conhecidos e/ou subsequentemente descobertos. Uma pessoa normalmente versada na técnica poderia ser familiarizada com os agentes que são usados com este propósito. Certos exemplos de agentes de alvejamento de apoptose são mostrados na Tabela 1. Um "ligante de alvejamento de apoptose tumoral" é um ligante que é capaz de efetuar o "alve30 jamento da apoptose tumoral" conforme definido neste parágrafo. Exemplos de Iigantes de apoptose tumoral incluem um anticorpo monoclonal TRAIL (ligante indutor da apoptose relacionada com TNF). TRAIL é um membro da família de Iigantes do fator de necrose tumoral que induz rapidamente a apoptose em uma variedade de linhagens celulares transformadas. Outros exemplos de Iigantes de alvejamento de apoptose tumoral incluem um substrato da caspase-3, tal como um peptídeo ou polipeptídeo que inclui a se5 quência de 4 aminoácidos ácido aspártico-ácido glutâmico-valina-ácido aspártico, e quaisquer membros das famílias Bcl, PRELI-MSF-1 e Fator Indutor de Apoptose (AIF).
4. Alvejamento do Receptor da Doença
Em "alvejamento do receptor da doença", certos agentes são explorados em relação às suas capacidades de se ligarem a certos receptores celulares que são superexpressos em estados de doença, tal como câncer. Exemplos de tais receptores os quais são alvejados incluem receptores de estrógenos, transportadores de aminoácidos, receptores de andrógenos, receptores pituitários, receptores de transferrina, receptores de progesterona, transportadores de fármacos da família ABC, receptores de quimiocina, receptores de citocina, receptores de hormônios, marcadores de células tronco e transportadores de glicose. Exemplos de agentes que podem ser aplicados no alvejamento de receptores de doença estão mostrados na Tabela 1. Ligantes de alvejamento do receptor de doença (por exemplo, pentetreotide, octreotido, transferrina e peptídeo pituitário) se ligam aos receptores celulares, alguns dos quais sendo superexpressos em certas células. O receptor de folato é incluído aqui como outro exemplo de receptor de doença.
Estrógeno, estrona e tamoxifeno alvejam o receptor de estrógeno. Receptores de estrógeno são superexpressos em certos tipos de câncer, 25 e os derivados D02S que compreendem um Iigante de alvejamento de receptor de estrógeno podem ser usados em certas modalidades para imagem de tumores. A expressão dos receptores de estrógenos também é alterada nas doenças de osteoporose e endometriose. É antecipado que um derivado D02S compreendendo um Iigante de alvejamento de receptor de estrógeno 30 pode ser usado para visualizar outras doenças, tais como osteoporose e endometriose. Transportadores de glicose são superexpressos em várias células doentes tais como certas células cancerosas. Tetra-acetato manose, desoxiglicose, certos polissacarídeos (por exemplo, neomicina, canamicina, tobramicina) e monossacarídeos (por exemplo, glicosamina) também se Ii5 gam ao transportado de glicose e podem ser usados como Iigantes de alvejamento do receptor de doença. Uma vez que estes Iigantes não são imunogênicos e são depurados rapidamente do plasma, a imagem do receptor poderia parecer mais promissora em comparação com a imagem do anticorpo.
Semelhantemente, transportadores de aminoácidos também são superexpressos em várias células doentes, tais como em certas células cancerosas. Aminoácidos e/ou derivados de aminoácidos (por exemplo serina, tirosina, alfa metiltirosina) podem ser usados como Iigantes do alvejamento do receptor de doença.
A família dos transportadores do cassete de ligação de ATP 15 (ABC) é superexpressa em tumores e foi demonstrada como reguladora da resistência a múltiplos fármacos. Membros desta família incluem MRP-I, pglicoproteína, LRP1 BCRP, CFTR OABP e a família GNC20. Exemplos dos substratos da família ABC os quais poderiam ser conjugados com os compostos D02S incluem verapamil, quinidina, diltiazen, ritonavir, docetaxel, 20 inibidores da topoisomerase, 2-metoxiisobutilisonitrila (MIBI) e ciclosporina A.
Ligantes de alvejamento do receptor adicional são disponíveis e podem ser conjugados com os compostos D02S. Marcadores de superfície celular progenitores e células tronco são superexpressos em tumores. Ligan25 tes que se ligam a estes receptores incluem membros das famílias notch, WNT, fator de crescimento tumoral (TGF), caderina, desmoglien e hedgehog, alfafetoproteína, ácido sialurônico, eritropoietina, fator de células-tronco (SCF), assim como Iigantes ao CD34, CD-44, c-kit, Sca-1 e CD133. Outros exemplos dos Iigantes de alvejamento de receptor de doença incluem o 30 hormônio Iuteinizante e a transferrina. Ácido fólico, folato, tomudex e metotrexato são exemplos dos Iigantes de alvejamento do receptor de doença que se ligam aos receptores do folato. "Alvejamento tumoral" se refere à capacidade de um composto de associar preferivelmente com tumores (por exemplo, cancerosos, précancerosos e/ou benignos). Um "ligante de alvejamento tumoral" se refere a um composto o qual se liga preferivelmente a ou se associa com tecidos tu5 morais, em comparação com tecidos não-tumorais. Ligantes (por exemplo, moléculas pequenas ou anticorpos) os quais preferivelmente alvejam tumores são bem conhecidos na técnica, e é antecipado que os Iigantes de alvejamento tumoral que são atualmente conhecidos, ou os quais podem ser subsequentemente descobertos, possam ser usados com a presente inven10 ção.
5. Ligantes à base de fármacos
Certos Iigantes à base de fármacos podem ser aplicados na medição da resposta farmacológica de um indivíduo um fármaco. Uma ampla faixa de parâmetros pode ser medida na determinação da resposta de 15 um indivíduo à administração de um fármaco. Uma pessoa normalmente versada na técnica poderia ser familiarizada com os tipos de respostas que podem ser medidas. Essas respostas dependem em parte de vários fatores, incluindo o fármaco particular que está sendo avaliado, a doença ou condição particular para a qual o indivíduo está sendo tratado, e as características 20 do indivíduo. Exemplos de Iigantes à base de fármaco incluem carnitina e puromicina.
6. Agentes microbianos
Qualquer antimicrobiano é contemplado para inclusão como um ligante de alvejamento. Antimicrobianos preferidos incluem ampicilina, amo25 xicilina, penicilina, cefalosporina, clidamicina, gentamicina, canamicina, neomicina, natamicina, nafcilina, rifampina, tetraciclina, vancomicina, bleomicina e doxiciclina para bactérias gram-positivas e negativas e anfotericina B, amantadina, nistatina, cetoconazol, polimicina, aciclovir e ganciclovir para fungos.
7. Agentes que mimetizam a glicose
Agentes que mimetizam a glicose (agentes glicose miméticos) também são contemplados para inclusão como Iigantes de alvejamento. Agentes preferidos que mimetizam a glicose, ou açúcares, incluem neomicina, canamicina, gentamicina, paromicina, amicacina, tobramicina, metilmicina, ribostamicina, sisomicina, micromicina, lividomicina, dibecacina, isepamicina, astromicina, aminoglicosídeos, glicose ou glicosamina.
5 Alvejamento de glicólise de células doentes se refere ao alveja
mento dos agentes que são suprarregulados no uso da glicose nas células. Compostos usados com este propósito podem ser usados para medir vários parâmetros nas células, tais como crescimento de células tumorais, graus de inflamação. Certos Iigantes de alvejamento da glicólise de células doentes são análogos de ribose, glicose, galactose e manose.
8. Alvejamento da hipoxia
Em certas modalidades, um ligante de alvejamento tumoral pode se associar com tecidos tumorais pelo alvejamento da hipoxia associada com células tumorais. Exemplos de Iigantes de alvejamento tumoral que al15 vejam tecidos hipóxicos (agentes de alvejamento de hipoxia) incluem nitroimidazol e metronidazol, e esses Iigantes podem também ser usados para alvejar outros tecidos hipóxicos que são hipóxicos devido a uma razão diferente de câncer (por exemplo, apoplexia).
Ligantes de alvejamento de hipoxia tumoral também são úteis 20 em certas modalidades da presente invenção. Misonidazol, um exemplo de um ligante de alvejamento de hipoxia tumoral, é um sensibilizador de células hipóxicas, e a marcação MISO com diferentes radioisótopos (por exemplo, 68Ga1 99mTc, 111In) pode ser útil para diferenciar um tumor hipóxico porém metabolicamente ativo de um tumor ativo bem oxigenado por cintigrafia PET 25 ou planar. [18FjfluormisonidazoI (FMISO) tem sido usado com PET para avaliar a hipoxia tumoral.
Alvejamento de hipoxia de célula tumoral se refere ao alvejamento de agentes que são suprarregulados em células hipóxicas. Os compostos utilizados com este fim podem ser usados para medir vários parâmetros nas células, tais como hipoxia de célula tumoral, resistência ou conteúdo residual.
9. Matriz extracelular e Iigantes alvejados de balsa lipídica Proteínas da matriz extracelular (ECM) tem sido implicados em vários estados de doença incluindo inflamação, aterosclerose e tumorgênese. Exemplos de Iigantes ECM alvejados incluem agrina, trompospondina e membros das famílias do colágeno, matrilina e laminina. Fibronectina e en5 dostatina também são exemplos de Iigantes alvejados por ECM. Lipídeos da membrana plasmática estão envolvidos na divisão dos eventos de transdução de sinal iniciados pela adesão celular à matriz extracelular. Exemplos de alvos associados com a balsa lipídica incluem Iigantes os quais se ligam às integrinas, colesterol, esfingolipídeos, proteínas ancoradas ao glicosilfosfati10 dilinositol (GPI) e GTPases da família Rho e Rac.
III. FORMULAÇÃO DOS DERIVADOS TA2S E D02S
Para suprimir a reação de radiomarcação, um transquelante pode ser adicionado à solução radioativa para quelar qualquer radioisótopo não-ligado. Exemplos de transquelantes aceitáveis para radionuclídeos in15 cluem ácidos policarboxílicos, por exemplo, tartarato, citrato, ftalato, iminodiacetato, DOTA, ESTÁ, DTPA e semelhantes. Adicionalmente, qualquer uma dentre uma variedade de espécies aniônicas e/ou contendo oxigênio hidroxíIico poderia servir para esta função, por exemplo, salicilatos acetiIacetonatos, hidroxiácidos, catecóis, glicóis e outros polióis, por exemplo, glicoepto20 nato e semelhantes. Outros reagentes e protocolos adequados para a formulação de radiomedicamentos serão evidentes para as pessoas versadas na técnica e podem ser prontamente adaptados para uso com os aparelhos da presente invenção.
IV. LIGANTES
Se grupos amino ou hidróxi não estiverem disponíveis (por e
xemplo, grupo ácido funcional), um ligante desejado ainda pode ser conjugado com o derivado TA2S ou D02S usando os métodos da invenção pela adição de um ligante, tal como etilenodiamina, aminopropanol, dietilenotriamina, ácido aspártico, ácido poliaspártico, ácido glutâmico, ácido poliglutâ30 mico, lisina, poli(etileno)glicóis ou qualquer combinação desses Por exemplo, a Patente Norte-Americana 6.737.247 revela vários Iigantes os quais podem ser usados com a presente invenção e é por meio deste incorporada por referência na sua totalidade sem negação. A Patente Norte-Americana 5.605.672 revela várias "estruturas preferidas" as quais podem ser usadas como Iigantes na presente invenção e é por meio deste incorporada por referência na sua totalidade. Em certas modalidades, um composto TA2S ou 5 D02S pode ser conjugado com um ligante, e o ligante é conjugado com o ligante de alvejamento. Em outras modalidades, mais de um ligante pode ser usado; por exemplo, um derivado TA2S ou D02S pode ser conjugado com um ligante, e o ligante é conjugado a um segundo ligante, em que o segundo ligante é conjugado com o ligante de alvejamento. Em certas modalidades, 10 dois, três, quatro ou mais Iigantes que são conjugados juntos podem ser usados para conjugar um derivado TA2S ou D02S e um ligante de alvejamento. Entretanto, é geralmente preferível usar somente um ligante individual para conjugar um derivado TA2S ou DOS e um ligante de alvejamento.
V. CONJUGADOS
O termo "conjugado do composto tetra-aza" é aqui definido co
mo um composto tetra-aza que tenha sido conjugado a pelo menos uma outra molécula ou átomo. Em certas modalidades, o conjugado do composto tetra-aza compreende um composto tetra-aza que tenha um átomo quelado com ele. O conjugado do composto tetra-aza pode compreender um com20 posto tetra-aza que seja conjugado com um ligante de alvejamento (através de uma ligação covalente) e/ou um ligante (através de uma ligação covalente) e/ou um quelatometálico (através de uma ligação de coordenação). O termo "conjugado TA2S" é aqui definido como um derivado TA2S que tenha sido conjugado com pelo menos uma outra molécula ou átomo. Em certas 25 modalidades, o conjugado TA2S compreende um derivado TA2S que tenha um átomo quelado com ele. O conjugado TA2S pode compreender um composto tetra-aza que seja conjugado com um ligante de alvejamento e/ou um ligante e/ou um quelato metálico (através de uma ligação de coordenação). O termo "conjugado D02S" é aqui definido como um derivado D02S que 30 tenha sido conjugado com pelo menos uma outra molécula ou átomo. Em certas modalidades, o conjugado D02S compreende um derivado D02S que tenha um átomo quelado com ele. O conjugado D02S pode compreender um composto tetra-aza que seja conjugado com um ligante de alvejamento e/ou um ligante e/ou um quelato metálico (através de uma ligação de coordenação).
Deste modo, os derivados podem ter um átomo metálico quela5 do com eles (isto é, o conjugado pode ser marcado com um radioisótopo). O átomo metálico pode ser radioativo ou não-radioativo.
VI. MARCAÇÃO COM RADIOISÓTOPO
Para facilitar certas modalidades envolvendo, por exemplo, a imagem ou o uso de um derivado TA2S ou D02A como um terapêutico, um 10 radioisótopo pode ser quelado com o derivado TA2S ou D02A. Por exemplo, um derivado D02A pode ser marcado com 45Ti, 59Fe, 60Cu, 61Cu, 62Cu1 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 89Sr, 90Y, 99mTc, 111In, 153Gd, 153Sm, 166Ho, 186Re, 177Lu, 188Re, 211At, 212Bil 225Ac.
Geralmente, acredita-se que virtualmente qualquer α-emissor, β15 emissor, γ-emissor ou β/γ-emissor possa ser usado juntamente com a invenção. α-emissores preferidos incluem 211At, 212Bi e 223Ra. β-emissores preferidos incluem 90Y e 225Ac. β/γ-emissores preferidos incluem 67Cu, 89Sr, 153Sm, 166Hol 177Lu, 186Re e 188Re. γ-emissores preferidos incluem 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 94mTc1 99mTc e 111In. Também é previsto que substâncias paramagnéti20 cas, tais como Gd, Mn, Cu ou Fe possam ser quelados com derivados D02S para uso juntamente com a presente invenção.
Em imagem nuclear, o radiomarcador é tipicamente, um radionuclídeo emissor de radiação yeo radiomarcador é tipicamente visualizado usando uma câmara de detecção de radiação gama (este processo é geral25 mente referido como gama cintigrafia). O sítio da imagem é detectável porque o radiomarcador é escolhido ou para localizar em um sítio patológico (chamado de contraste positivo) ou, alternativamente, o radiomarcador é escolhido especificamente para não se localizar em tais sítios patológicos (chamado de contraste negativo).
Uma variedade de radioisótopos é conhecida como sendo útil
para imagem nuclear e terapia de radionuclídeo, incluindo 67Ga, 68Ga1 94mTc, "mTc 111|ni 123| 125Ii 169Yb, 177Lu, 186Re e 188Re. Devido às melhores características de imagem e custos mais econômicos, tentativas têm sido feitas para substituir ou proporcionar uma alternativa aos compostos marcados com 111In com os compostos marcados com 68Ga correspondentes quando possível. Devido ás características físicas favoráveis, assim como às disponibili5 dade de um gerador, 68Ga é preferível para a marcação dos radiomedicamentos de diagnóstico.
Vários tipos de sistemas geradores são conhecidos pelas pessoas versadas na técnica e qualquer sistema gerador que produza uma quantidade suficiente de um nuclídeo filha pode ser útil em imagens médicas 10 incluindo, porém sem se limitar, a: 44TiJ44Sc, 52FeZ52mMn, 62ZnZ62Cu1 68GeZ68Ga1 72Se/72As, 82SrZ82Rb1 99MoZ99mTc1 118TeZ118Sbl 122XeZ122I 128BaZ128Cs, 178WZ178Ta, 188WZ188Rel 195mHgZ195mAu.
Uma variedade de fatores deve ser considerada para a radioimagem ótima em seres humanos. Em certas modalidades, o derivado TA2S 15 ou D02A pode ser marcado com 68Ga para imagem PET ou 177Lu (um α ou β-emissor) para a terapia de radioniuclídeo sistêmica. Quando quelado com metais não-radioativos (por exemplo cobre, cobalto, platina, ferro, arsênio, rênio, germânio), o derivado TA2S ou D02A frio (não-radioativo) pode ser usado como um agente quimioterapêutico metálico. Um aspecto da unicida20 de desta tecnologia é o uso de precursores de sulfonato PET existentes ou agentes iodados SPECT para reagir com o composto D02A e produzir um análogo à base de quelante de tais agentes. O produto final pode ser então usado para quelar metais, os quais apresentam químicas menos complexas e são mais acessíveis e disponíveis do que radionuclídeos não-metálicos.
Gálio-68 é um radioisótopo emissor de positron produzido de um
gerador 68GeZ68Ga (ti/2 = 271 dias). Geradores 68GeZ68Ga comercialmente disponíveis usam formas diluídas de ácido clorídrico para eluição. O eluato é coletado em grandes volumes e não está em uma forma adequada para a radiomarcação de materiais sensíveis ao pH ou acessíveis aos estudos in 30 vitro e in vivo típicos. Consequentemente, a remoção de HCI é desejável e pode ser conseguida através da evaporação ou métodos de troca iônica produtores de uma solução concentrada de 68Ga. O cátion 68Ga3+ resultante pode formar complexos estáveis com muitos Iigantes contendo oxigênio, nitrogênio e enxofre como átomos doadores, tornando-os adequados para a complexação com uma ampla faixa de quelantes e macromoléculas. Para certas modalidades da presente invenção envolvendo a quelação de 68Ga ao 5 derivado TA2S ou D02S ou a um conjugado TA2S ou D02S, é tipicamente preferível que 68Ga esteja em soluções tampões aquosas, mais preferivelmente em tampão de acetato de sódio. Essas soluções fornecem um ambiente ideal para formar o quelato com derivado TA2S ou D02S ou um conjugado de TA2S o D02S. É sabido pelas pessoas versadas na técnica que 10 vários tampões também podem ser usados durante a quelação de 68Ga.
Radionuclídeos terapêuticos emitem radiação as quais interagem com tecidos e componentes celulares tipicamente resultando em danos celulares. Virtualmente um a-emissor, β-emissor ou o emissor de elétron auger pode exercer um efeito terapêutico em seu alvo. β-emissores puros 15 têm comprimentos de trajetória mais longos no tecido e são preferidos para tumores maiores, entretanto eles não têm capacidades de visualização e utilizam um substituto diagnóstico para fornecer informações de biodistribuição e dosimetria. Certos radionuclídeos possuem tanto emissões β quanto γ que permitem tanto uma varredura de diagnóstico do agente usando doses 20 radioativas mais baixas, seguido pelo aumento das doses radioativas para tratar o sítio de interesse. 177Lu é um exemplo de um radionuclídeo β/γemissor o qual pode ser usado com esta invenção para preparar um agente alvejado com características de diagnóstico e terapêuticas. Outros exemplos de β/γ-emissores incluem 89Sr, 153Sm, 166Ho, 186Re e 188Re. Devido às carac25 terísticas de decaimento favoráveis tais como meia-vida (6,73 dias), betaemissão (490 KeV) e emissão gama (113 KeV [6,4%], 208 KeV [11%] para imagem, 177Lu é preferível para a marcação dos radionuclídeos terapêuticos.
Além de visualizar tumores com derivados TA2S ou D02S marcados com radionuclídeos, é previsto que esses compostos também possam ser usados para imagens teciduais relacionadas com outras doenças, assim como diagnósticos relacionados com câncer e outras doenças. Por exemplo, é contemplado que os derivados TA2S ou D02S marcados com radionuclídeos da invenção possam ser úteis para a imagem não somente de tumores, como também de outras condições tecido-específicas, tais como infecção, tecido hipóxico (apoplexia), enfarte do miocárdio, células apoptóticas, doença de Alzheimer e endometriose. Uma vantagem da visualização usando um 5 derivado TA2S ou D02S que compreende um derivado TA2S ou D02S radiomarcado que é conjugado com um ligante de alvejamento tecidual é que as propriedades de ligação específicas do ligante de alvejamento tecidual concentram o sinal radioativo na área de interesse.
VII. KIT PARA A PREPARRAÇAO DE CONJUGADOS D02S RA
DIOMARCADOS
Complexos e meios para preparar tais complexos podem ser fornecidos em uma forma de kit que tipicamente inclui um frasco fechado contendo uma quantidade predeterminada de um conjugado TA2S ou D02S da invenção a ser marcada com um radionuclídeo. Em algumas modalidades 15 da presente invenção, o kit inclui um radionuclídeo. Em certas modalidades adicionais, o radionuclídeo é 68Ga ou 177Lu. O kit também pode conter materiais adjuntos farmacêuticos convencionais tais como, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis para ajustar a pressão osmótica, tampões, conservantes, antioxidantes e semelhantes. Agentes redutores podem também 20 ser incluídos nos kits quando o radioisótopo é 99mTc ou 188Re.
Em certas modalidades, um antioxidante e um transquelante são incluídos na composição para evitar a oxidação do conjugado TA2S ou D02S. Em certas modalidades,o antioxidante é a vitamina C (ácido ascórbico). Entretanto, é contemplado que qualquer outro antioxidante conhecido 25 pelas pessoas normalmente versadas na técnica, tais como ácido gentístico, tocoferol, píridoxina, tiamina ou rutina também pode ser usado. Exemplos de transquelantes para uso na presente invenção incluem, porém não estão limitados ao glico-heptonato, gliconato, glucarato, citrato e tartarato. Os componentes do kit podem estar na forma líquida, congelada ou seca. Em 30 certas modalidades, componentes do kit podem ser fornecidos na forma Iiofilizada.
VIII. USOS PARA OS CONJUGADOS D02S Os conjugados TA2S ou D02S da invenção também podem ser usados para propósitos de prognóstico. É previsto que conjugados TA2S ou D02S possam ser administrados a um paciente com um tumor. É previsto que o uso de conjugados TA2S ou D02S radiomarcado como uma estratégia de marcação possam ser eficazes usando Iigantes modelados para alvejar receptores de doença, marcadores de hipoxia, defeitos de apoptose, ciclos celulares de doença, vias funcionais de doença e avaliação da eficácia dos agentes farmacêuticos nesses processos bioquímicos. A visualização pode ser efetuada para determinar a eficácia do conjugado TA2S ou DOS contra um problema específico do paciente relacionado com os receptores de doença, marcadores de hipoxia, defeitos de apoptose, ciclos celulares de doença, vias funcionais de doença e avaliação da eficácia dos agentes farmacêuticos nesses processos bioquímicos. Ao usar esta metodologia, os clínicos podem determinar rapidamente qual conjugado TA2S ou D02S será mais eficaz para o paciente e modelar a terapia correspondente ou modo de tratamento. Esta metodologia possui vantagens significativas em relação aos métodos envolvendo primeiramente a escolha de um fármaco e a administração de um ciclo de quimioterapia, o qual pode envolver meses do tempo do paciente em um custo físico e financeiro substancial antes da eficácia do agente quimioterapêutico do câncer poder ser determinada.
A presente invenção também pode ser usada para monitorar o progresso dos pacientes de outrora os quais tenham sofrido com sucesso quimioterapia ou tratamento com radiação para determinar se o câncer permaneceu de modo moderado ou se está sofrendo metástase. Pessoas com 25 histórico de câncer nas suas famílias ou as quais tenham sido diagnosticadas com um gene(s) associado com câncer podem sofrer o monitoramento por profissionais de saúde usando a metodologia da invenção atual. Os métodos e agentes farmacêuticos da invenção atual podem também ser usados por um profissional de saúde para monitorar se o câncer começou a se de30 senvolver em uma pessoa com fatores de risco de câncer, tais como exposição ambiental a carcinógenos. Tais métodos para monitorar o progresso e/ou recorrência do câncer e outras doenças, conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, são todos aplicáveis para a presente invenção e deve ser entendido que a presente invenção pode ser usada em tais métodos.
A presente invenção também pode ser usada para a distribuição da terapia de radionuclídeo. Um radionuclídeo terapêutico pode ser quelado por um conjugado TA2S ou D02S e usado para o tratamento alvejado da doença. Por exemplo, 177Lu tem uma emissão beta de 498 KeV a qual é adequada para a terapia, e ele também possui uma emissão gama a qual pode permitir uma dosimetria precisa e imagem dos conjugados 177Lu. A capacidade de visualizar e avaliar de moro direto a biodistribuição e dosimetria dos radionuclídeos terapêuticos in vivo irá ajudar a determinação da especificidade alvo assim como validar a localização da dose no decorrer do tempo. A quelação de 177Lu ao conjugado TA2S ou DOS poderia permitir o alvejamento do complexo radionuclídeo às células tumorais e poupar os órgãos não-alvejados da dose de radiação desnecessária. Outras variações, conhecidas pelas pessoas versadas na técnica pela leitura desta descoberta são incluídas na presente invenção.
A presente invenção inclui modalidades que são úteis para a distribuição alvejada da terapia metálica. Metais tóxicos podem ser quelados aos conjugados TA2S ou D02S e usados para o tratamento do câncer. Metais de interesse incluem, porém não estão limitados ao gálio, ferro, arsênio e platina. Por exemplo, o derivado D02S-1 conjugado ao ácido fólico também poderia quelar platina para a terapia alvejada ao receptor de folato em cânceres positivos para o receptor de folato. É previsto que tal abordagem poderia aumentar a especificidade da distribuição de fármaco com toxicidade sistêmica reduzida a qual está tipicamente associada com a distribuição nãoalvejada de tais metais. Um radiomarcador usando a forma radioativa do metal respectivo poderia ser desenvolvido e servir como guia para a distribuição, seleção da resposta em diferentes tipos tumorais e caracterização farmacocinética. Esta e modalidades relacionadas da presente invenção serão conhecidas pelas pessoas versadas na técnica na leitura do presente relatório descritivo.
IX. AVALIAÇÃO DO FÁRMACO Certos Iigantes à base de fármaco da presente invenção podem ser aplicados na medição da resposta farmacológica de um indivíduo a um fármaco. Uma ampla faixa de parâmetros pode ser medida na determinação da resposta de um indivíduo à administração de um fármaco. Uma pessoa 5 versada na técnica poderia ser familiarizada com os tipos de respostas que podem ser medidas. Essas respostas dependem em parte de vários fatores, incluindo o fármaco particular que está sendo avaliada, a doença ou condição particular para a qual o indivíduo está sendo tratado, e as características do indivíduo. Agentes radiomarcados podem ser aplicados na medição da 10 avaliação do fármaco.
X. PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de um derivado DOS da presente invenção dissolvido ou disperso em um veículo farmaceuticamente aceitável. As frases 15 "farmacêutico" ou "farmacologicamente aceitável" se refere às entidades e composições moleculares que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra reação desfavorável quando administradas a um animal, tal como, por exemplo, um ser humano, conforme apropriado. A preparação de uma composição farmacêutica que contém pelo menos um derivado TA2S ou 20 D02S, tal como um derivado TA2S ou D02S, ou um ingrediente ativo adicional será conhecida pelas pessoas versadas na técnica à Iuz da presente descoberta, conforme exemplificado por Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, aqui incorporado por referência. Além disso, para a administração animal (por exemplo, humana), será en25 tendido que as preparações devem satisfazer os padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza conforme exigido pela secretaria de Padrões Biológicos do FDA.
Conforme aqui utilizado, "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todo solvente, meio de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo de absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, géis, ligantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, corantes, tais como materiais e combinações dos mesmos, conforme poderia ser conhecido por uma pessoa versada na técnica (ver, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Maek Printing 5 Company, 1990, pp. 1289-1329, aqui incorporada por referência). Exceto à medida que qualquer veículo convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
Os derivados D02S da presente invenção podem compreender diferentes tipos de veículos dependendo se ele é para ser administrado em uma forma sólida, líquida ou de aerossol, e se ele precisa ser estéril para tais vias de administração, tal como injeção. A presente invenção pode ser administrada intravenosamente, intradermicamente, intra-arterialmente, intraperitonealmente, intralesão, intracranialmente, intra-articularmente, intraprostaticamente, intrapleuralmente, intratraquealmente, intranasalmente, intravitrealmente, intravaginalmente, intrarretalmente, topicamente, intatumoralmente, intramuscularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, subconjuntivalmente, intravesicularmente, mucosalmente, intapericardialmente, intraumbilicalmente, intraocularmente, oralmente, topicamente, localmente, por injeção, infusão, infusão contínua, banho de perfusão localizado alvejando células diretamente, através de um cateter, através de uma lavagem, em composições lipídicas (por exemplo, lipossomos) ou por outro método o qualquer combinação dos precedentes conforme poderia ser conhecido por uma pessoa normalmente versada na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, aqui incorporada por referência).
A quantidade de dosagem eficaz de uma composição da presente invenção administrada a um paciente pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos tais como peso corporal, severidade da condição, o 30 tipo de doença sendo tratada, intervenções terapêuticas anteriores ou concorrentes, idiopatia do paciente e da via de administração. O clínico geral responsável pela administração irá, em qualquer evento, determinar a concentração de ingrediente(s) ativo(s) em uma composição e dose(s) apropriada(s) para o indivíduo individualmente.
Em certas modalidades, composições farmacêuticas podem compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 0,1% de um derivado TA2S ou D02S. Em outras modalidades, o composto ativo pode compreender entre cerca de 2% até cerca de 75% do peso da unidade, ou entre cerca de 25% até cerca de 60%, por exemplo, e qualquer faixa derivável desta maneira. Em outros exemplos não-limitativos, uma dose também pode compreender de cerca de 0,1 mg/Kg/peso corporal, 0,5 mg/Kg/peso corporal, 1 mg/Kg/peso corporal, cerca de 5 mg/Kg/peso corporal, cerca de 10 mg/Kg/peso corporal, cerca de 20 mg/Kg/peso corporal, cerca de 30 mg/Kg/peso corporal, cerca de 40 mg/Kg/peso corporal, cerca de 50 mg/Kg/peso corporal, cerca de 75 mg/Kg/peso corporal, cerca de 100 mg/Kg/peso corporal, cerca de 200 mg/Kg/peso corporal, cerca de 350 mg/Kg/peso corporal, cerca de 500 mg/Kg/peso corporal, cerca de 750 mg/Kg/peso corporal até cerca de 1000 mg/Kg/peso corporal ou mais por administração, e qualquer faixa derivável desta maneira. Em exemplos nãolimitativos de uma faixa derivável dos números listados aqui, uma faixa de cerca de 10 mg/Kg/peso corporal até cerca de 100 mg/Kg/peso corporal, etc. pode ser administrada, baseando-se nos números descritos acima.
Em qualquer caso, a composição pode compreender vários antioxidantes para retardar a oxidação de um ou mais componentes. Adicionalmente, a prevenção da ação dos microrganismos pode ocorrer por conservantes, tais como vários agentes antibacterianos e antifúngicos, incluindo, 25 porém sem se limitar, aos parabenos (por exemplo, metilparabenos, propilparabenos), clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal ou combinações desses.
O derivado TA2S ou D02S pode ser formulado em uma composição na forma de uma base livre, neutra ou de sal. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais formados com os grupos carboxila livres derivados de bases inorgânicas tais como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, amônio, cálcio ou férrico; ou tais bases orgânicas tais como isopropilamina, trimetilamina, histidina ou procaína.
Em modalidades onde a composição está em uma forma líquida, um veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão compreendendo, 5 porém sem se limitar, a água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido, etc.), Iipideos (por exemplo, triglicerídeos, óIeos vegetais, lipossomas) e combinações dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como Iecitina; pela manutenção do tamanho de partícula necessário pela dispersão 10 em veículos tais como, por exemplo, poliol líquido o lipídeos; pelo uso de tensoativos tais como, por exemplo, hidroxipropilcelulose; ou combinações dos mesmos de tais métodos. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, tais como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou combinações dos mesmos.
Soluções injetáveis estéreis são preparadas pela incorporação
do derivado TA2S ou D02S na quantidade necessária do solvente apropriado com várias quantidades dos outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, dispersões são preparadas pela incorporação de vários ingredientes ativos es20 terilizados em um veículo estéril o qual contém o meio de dispersão básico e/ou os outros ingredientes. No caso dos pós estéreis para a preparação de soluções, suspensões ou emulsão injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparo são secagem a vácuo ou técnicas de liofilização as quais produzem um pó do ingrediente ativo além de qualquer ingrediente desejado adi25 cional a partir de um meio líquido filtrado esterilmente do mesmo. O meio líquido deve ser adequadamente tamponado, caso necessário, e o diluente líquido primeiramente transformado em isotônico antes da injeção com solução salina ou glicose suficiente. A preparação de composições altamente concentradas para injeção direta também é contemplada, onde o uso de 30 DMSO como solvente é previsto para resultar em uma penetração extremamente rápida, distribuindo altas concentrações dos agentes ativos em uma área pequena. A composição deve ser estável sob as condições de produção e armazenagem, e conservada contra a ação contaminante dos microorganismos, tais como bactérias e fungos. Será percebido que a contaminação por endotoxina deve ser minimamente mantida em um nível seguro, por e5 xemplo, menor do que 0,5 ng/mg de proteína.
Em modalidades particulares, a absorção prolongada de uma composição injetável pode ser efetuada pelo uso das composições de agentes que retardam a absorção, tais como, por exemplo, monoestearato de alumínio, gelatina ou combinações dos mesmos.
XI. TERAPIA COMBINATORIAL
Em um aspecto desta invenção, aqueles derivados TA2S ou D02S, tais como derivados TA2S ou D02S radiomarcados da presente invenção podem ser usados juntamente com outro agente ou método de terapia, preferivelmente outro tratamento contra câncer. O derivado TA2S ou 15 D02S pode preceder ou seguir o outro tratamento com agente por intervalos variando de minutos até semanas. Em modalidades onde o outro agente e constructo de expressão são aplicados separadamente a uma célula, uma pessoa poderia assegurar de modo geral que um período significativo de tempo não expira entre o tempo de cada distribuição, de modo que o agente 20 e constructo de expressão poderiam ainda ser capazes de exercer um efeito vantajosamente combinado na célula. Por exemplo, em tais exemplos, é contemplado que uma pessoa possa contatar a célula, tecido ou organismo com duas, três, quatro ou mais modalidades substancialmente simultaneamente (isto é, em menos do que cerca de um minuto) com o derivado TA2S 25 ou D02S. Em outros aspectos, um ou mais agentes podem ser administrados em cerca de 1 minuto, em cerca de 5 minutos, em cerca de 10 minutos, em cerca de 20 minutos, em cerca de 30 minutos, em cerca de 45 minutos, em cerca de 60 minutos, em cerca de 2 horas, em cerca de 3 horas, em cerca de 4 horas, em cerca de 5 horas, em cerca de 6 horas, em cerca de 7 30 horas, em cerca de 8 horas, em cerca de 9 horas, em cerca de 10 horas, em cerca de 11 horas, em cerca de 12 horas, em cerca de 13 horas, em cerca de 14 horas, em cerca de 15 horas, em cerca de 16 horas, em cerca de 17 horas, em cerca de 18 horas, em cerca de 19 horas, em cerca de 20 horas, em cerca de 21 horas, em cerca de 22 horas, em cerca de 23 horas, em cerca de 24 horas, em cerca de 25 horas, em cerca de 26 horas, em cerca de 27 horas, em cerca de 28 horas, em cerca de 29 horas, em cerca de 30 ho5 ras, em cerca de 31 horas, em cerca de 32 horas, em cerca de 33 horas, em cerca de 34 horas, em cerca de 35 horas, em cerca de 36 horas, em cerca de 37 horas, em cerca de 38 horas, em cerca de 39 horas, em cerca de 40 horas, em cerca de 41 horas, em cerca de 42 horas, em cerca de 43 horas, em cerca de 44 horas, em cerca de 45 horas, em cerca de 46 horas, em cer10 ca de 47 horas, até em cerca de 48 horas ou mais, antes de e/ou após a administração do derivado. Em certas outras modalidades, um agente pode ser administrado dentro de cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, 15 cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20, até cerca de 21 dias, antes de e/ou após a administração do derivado TA2S ou D02S. Em algumas situações, pode ser desejável prolongar a duração do tratamento significativamente, entretanto, onde várias semanas (por exemplo, cerca de 20 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8 semanas ou mais) de intervalo entre as administrações respectivas.
Várias combinações podem ser empregadas,o derivado D02S é "A" e o agente secundário, o qual pode ser qualquer outro agente terapêutico, é "B":
A/B/A B/A/B B/B/A AJAJB A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/AJAJB AJAJAJB BIAJAJA A/B/A/A A/A/B/A
A administração dos constructos de expressão terapêutica da presente invenção a um paciente irão seguir protocolos para a administração dos quimioterapêuticos, levando-se em consideração à toxicidade, se alguma, do vetor. Espera-se que os ciclos de tratamento poderiam ser repetidos conforme necessário. Também é contemplado que várias terapias padrão, assim como intervenção cirúrgica, podem ser aplicadas juntamente com o derivado TA2S ou D02S. Essas terapias incluem, porém não estão limitadas, à quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia gênica e cirurgia.
5 a. Quimioterapia
Terapias contra o câncer também incluem uma variação de terapias de combinação com tratamentos tanto com base química quanto com base de radiação. A quimioterapia de combinação inclui, por exemplo, cisplatina (CDDP), carboplatina, procarbazina, mecloretamina, ciclofosfamida, camptotecina, ifosfamida, melfalano, clorambucila, busulfan, nitrosuraia, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicomicina, mitomicina, etoposídeo (VP16), tamoxifeno, raloxifeno, agentes de ligação do receptor de estrógeno, taxol, gencitabien, navelbina, inibidores da proteína farnesil transferase, inibidores da COX-2, inibidores da síntese de colesterol, cisplatina, 5-fluoruracila, vincristina, vimblastina, derivados de metilxantina, wortmanina, rapamicina, forscolina, estaurosporina, streptozocina, fludurabina, metotrexato, genisteína, curcumina, resveratrol, silimarina, éster fenetílico do ácido cafeico, flavopiridol, emodina, polifenóis de chá verde, piperina, oleandrina, ácido ursólico, ácido butâmico, actinomicina D, talidomida ou qualquer análogo ou variante derivada dos precedentes,
b. Radioterapia
Outros fatores que causam danos ao DNA e que têm sido usados extensivamente incluem os que são comumente conhecidos como raios γ, raios X e/ou a distribuição direcionada dos radioisótopos às células tumo25 rais. Outras formas de fatores de danos de DNA também são contempladas, tais como micro-ondas e radiação UV. É mais provável que todos esses fatores afetem um amplo espectro de danos ao DNA, nos precursores do DNA, na replicação e reparo do DNA e na montagem e manutenção dos cromossomos. Faixas de dosagem para os raio X variam de doses diárias de 30 1,29x10'2 a 5,16x-10'2C/kg 50 a 200 roentgens por períodos prolongados de tempo (3 a 4 semanas) até doses individuais de 0,516 a 1,548 C/kg (2000 a 6000 roentgens). Faixas de dosagem para os radioisótopos variam amplamente e dependem da meia-vida do isótopo, da força e do tipo de radiação emitida, e a absorção das células neoplásticas. Os termos "em contato" e "exposto", quando aplicado a uma célula, são usados aqui para descrever o processo pelo qual um constructo terapêutico e um agente quimioterapêutico 5 ou radioterapêutico são distribuídos a uma célula-alvo ou são colocados em justaposição direta com a célula-alvo. Para conseguir a morte ou estasia celular, ambos os agentes são distribuídos a uma célula em uma quantidade combinada eficaz para matar a célula ou prevenir a sua divisão.
c. Radioquimioterapia
Radioquimioterapia é a distribuição combinada de radiação e
quimioterapia a um alvo. Isto pode ser conseguido em um agente único através da conjugação de um agente quimioterapêutico a uma porção quelante a qual é subsequentemente radiomarcada com um radionuclídeo terapêutico. Combinações de radioquimioterapía incluem, por exemplo, cisplatina 15 (CDDP) com α-emissores, ciclofosfamida com β-emissores, doxorrubicina com β/γ-emissores e taxol com emissores Auger, ou qualquer análogo ou variante derivada do precedente.
d. Imunoterapia
Imunoterapêuticos geralmente se baseiam no uso de células imunoefetoras e moléculas para alvejar e destruir as células cancerígenas. O imunoefetor pode ser, por exemplo, um anticorpo específico para algum marcador na superfície de uma célula tumoral. O anticorpo sozinho pode servir com um efetor de terapia ou ele pode recrutar outras células que de fato afetam a morte celular. O anticorpo também pode ser conjugado a um fármaco ou toxina (quimioterapêutico, radionuclídeo, cadeia de ricina A, toxina cólera, toxina pertussis, etc.) e serve meramente como um agente de alvejamento. Alternativamente, o efetor pode ser um linfócito carregando uma molécula de superfície que interage, quer seja direta ou indiretamente, com um alvo de célula tumoral. Várias células efetoras incluem células T citotóxicas e células NK.
A imunoterapia poderia então ser usada como parte de uma terapia combinada, possivelmente juntamente com a terapia gênica. A abordagem geral para a terapia combinada é discutida abaixo. Geralmente, a célula tumoral deve carregar algum marcador que seja sensível ao alvejamento, isto é, não esteja presente na maioria das outras células. Muitos marcadores tumorais existem e qualquer um desses pode ser adequado pa5 ra alvejamento no contexto da presente invenção. Marcadores tumorais comuns incluem antígeno carcinoembriônico, antígeno específico da próstata, antígeno associado ao tumor urinário, antígeno fetal, tirosinase (p97), gp68, TAG-72, HMFG, antígeno Sialil Lewis, MucA, MucB, PLAP, receptor de estrógeno, receptor de laminina, erb B e p155.
e. Terapia gênica
Em ainda outra modalidade, o tratamento secundário é uma terapia gênica secundária na qual um polinucleotídeo terapêutico é administrado antes, depois ou ao mesmo tempo com um primeiro agente terapêutico. A distribuição do agente terapêutico juntamente com um vetor codifican15 do um produto gênico terá um efeito anti-hiperproliferativo combinado em tecidos-alvo. f. Cirurgia
Aproximadamente 60% das pessoas com câncer sofrerão cirurgia de algum tipo, a qual inclui cirurgia preventiva, diagnostica ou de preparação, curativa e paliativa. Cirurgia curativa é um tratamento de câncer que pode ser usado juntamente com outras terapias, tais como o tratamento da presente invenção, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia gênica, imunoterapia e/ou terapias alternativas. Cirurgia curativa inclui a resseção na qual toda ou parte do tecido canceroso é fisicamente ou parcialmente removido, cortado e/ou destruído. A resseção tumoral se refere à remoção física de pelo menos parte de um tumor. Além da resseção tumoral, o tratamento por cirurgia inclui cirurgia a laser, criocirurgia, eletrocirurgia e cirurgia microscopicamente controlada (cirurgia de Mohs). É ainda contemplado que a presente invenção pode ser usada juntamente com remoção ou cânceres superficiais, pré-cânceres ou quantidades incidentais de tecido normal.
XII. VIAS SINTÉTICAS Exemplo 1. Síntese de D02A-glicosamina
Os materiais de partida do composto N4 para os compostos tetra-aza são comercialmente disponíveis. Exemplos de como uma pessoa pode fazer novas modificações desses compostos macrocíclicos para a pre5 sente invenção aqui são fornecidos abaixo.
Este exemplo ilustra a síntese de D02A-(glicosamina), éster terc-butílico de D02A (1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,7-bis(acetato de tbutila) (0,215 g, 0,538 mmol) foi dissolvido em 2 mL de ácido trifluoracético, 0,1 mL de água e 0,4 mL de cloreto de metileno. Depois da agitação por 2 h 10 em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto foi dissolvido em 3 mL de metanol e 2 mL de água e extraído duas vezes com 4 mL de cloreto de metileno. A camada aquosa foi concentrada sob vácuo para produzir D02A-(C00H)2 como um óleo amarelo-claro. O produto foi dissolvido em 1 mL de metanol e deixado em temperatura de 4°C por 2 dias 15 produzindo cristais incolores.
D02A-(C00H)2 (0,1748 g, 0,523 mmol) foi dissolvido em 1,46 mL de DMSO e 0,122 mL de Et3N, e 0,464 g de BOP (hexafluorfosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Cloridrato de gli20 cosamina (0,23 g, 1,046 mmol) dissolvido em 0,2 mL de Et3N e 1,57 mL de DMS0/Et20 (proporção de 34:66 v/v) foi adicionado à solução pré-ativada de D02A(C00H)2- A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Depois da evaporação do solvente sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em 4 mL de metanol e 1 mL de água e extraído duas vezes com cloreto de 25 metileno. A fração aquosa foi concentrada sob vácuo, redissolvida em 0,3 mL de metanol e 1 mL de Et2O, a seguir armazenada em temperatura ambiente por 2-3 dias produzindo cristais amarelo-claros do produto. O produto foi purificado e analisado por RP-HPLC de fase reversa (Phenomenex, coluna C18, detecção por UV a 251 e 280 nm) usando gradiente binário: 0% a 30 25% de tampão B (tampão A: H2O + TFA a 0,01%, tampão B: CH3CN + TFA a 0,01%), taxa de fluxo de 0,3 mL/min. Exemplo 2: Síntese e radiomarcação de conjugados 68Ga(glicosamina)2-D02A-(C00H)2 e 68Ga-(glicosamina)3-D02A-COOH.
Este exemplo ilustra a síntese e radiomarcação de conjugados 68Ga-(glicosamina)2-D02A-(COOH)2 e 68Ga-(glicosamina)3-D02A-COOH. A uma solução de ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7,10-tetracético (0,145 g, 0,283 mmol) dissolvido em 0,187 mL de DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) e 9,76 mL de NMP (N-metilpirrolidona), 0,430 g (1,132 mmol) de HATU foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 20 min em temperatura ambiente. Cloridrato de glicosamina (1,132 mmol, 0,244 mg) foi dissolvido em 6 mL de NMP e 0,187 mL de DIPEA e adicionado a uma solução pré-ativada de D02A-(C00H)4. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em 3 ml de água e extraído com cloreto de metileno. A camada aquosa foi evaporada in vacuum produzindo óleo amarelo. O produto foi precipitado com éter dietílico e analisado por RP-HPLC em fase reversa (Phenomenex, C18, detecção por UV a 251 e 280 nm) usando gradiente binário: 0% a 45% de tampão B (tampão A: H2O, tampão B: CH3CN + TFA
0,01%) em 20 min, taxa de fluxo de 2 mL/min. O produto foi uma mistura dos conjugados de D02A-glicosamina dissubstituídos e trissubstituídos e foi purificado por RP-HPLC.
20 nmols de (glicosamina)2D02A-(COOH)2 foram dissolvidos em tampão de acetato de sódio (pH 4). 68Ga foi eluído a partir de um gerador 68GeZ68Ga e tamponado até pH 4 usando acetato de sódio sólido. 50 μφ de 68Ga foi adicionados ao conjugado e aquecidos a 95°C por 10 min. A reação 25 de marcação foi monitorada usando cromatografia de camada fina instantânea com fase móvel de acetato de amônio 0,1 M:metanol (1:1 v/v) e quantificada usando um scanner de rádio-TLC (Bioscan). A pureza radioquímica foi > de 95%.
A figura 1 fornece o esquema sintético do éster D02A-bis(tercBu) (1a) e as vias sintéticas para a ligação do ligante a um derivado D02S e a um derivado D02S-1 (1b). Deve ser entendido que as estruturas esquemáticas dos derivados TA2S e mesmo dos compostos tetra-aza são análogas. A figura 1c mostra esquemas que ilustram a ligação de um ou A figura 1c mostra esquemas que ilustram a ligação de um ou mais de um ligante ao anel D02S. A figura 1d mostra uma tabela fornecendo exemplos ilustrativos (não-limitativos) de vários Iigantes e dos agentes de acoplamento útil na síntese.
5 A figura 2 ilustra a prepararação de derivados D02S contendo
mono e diaminoaçúcares marcados com radiometais. A desproteção dos grupos carboxílicos do éster D02A-bis(terc-Bu) ou de seus derivados procede na presença de TFA (ácido trifluoracético). A reação de conjugação de D02A-ácido com o amino açúcar (por exemplo, cloridrato de glicosamina, 10 cloridrato de galactosamina) é efetuada pela ativação do grupo carboxila de D02A por HBTU (hexafluorfosfato de 0-benzotriazol-N,N,N',N'tetrametilurônio) e HOBT (1-hidroxibenzotriazol) na presença de DIEA (N1Ndi-isopropiletilamina) em DMF. A seletividade desta reação é controlada pela temperatura e estequiometria dos reagentes. O método é usado para prepa15 rar D02S-dendrímeros e seus derivados modificados com Iigantes de poliaminoaçúcares. Ver Y. Ye1 S. Bloch, S. Achilefu1 Journal of the American Chemical Society, 2004, 126 (25), 7740-7741.
A preparação dos derivados D02S contendo análogos de somatostatina marcados com radiometais é mostrada na figura 3a. Conjugação direta do derivado D02S com o N-terminal do octreotido análogo de somatostatína seletivamente protegido é efetuada na presença de reagentes ativantes, NHS (N-hidroxissuccinimida) e DCCI (Ν,Ν-dicielo-hexilcarbodiimida). Essa reação altamente seletiva não requer proteção dos grupos carboxila do 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano. Os octapeptídeos parcialmente protegidos usados nas reações de acoplamento podem ser sintetizados na fase sólida. Conjugados do derivado D02S e octapeptídeo são tratados com o ácido trifluoracético (TFA) para remover grupos protetores de N-Boc (tbutoxicarbonil) de Iisina para produzir os derivados D02S-octreotido. Este método permite a preparação de análogos de D02S-somatostatina contendo aminoácidos naturais e artificiais com diferentes cadeias laterais. Ver R. Albert, P. Smith-Jones1 B. Stolz, C. Simeon1 H. Knecht1 C. Bruns1 J. Pless1 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998, 8, 1207-1210. A figura 3b ilustra o cenário onde é desejável modular Iipofilicidade dos análogos D02S-somatostatina, diferentes Iigantes podem ser introduzidos entre o anel D02S e derivado de octapeptídeo, por exemplo, Iigantes N-polietilenoglicol (ácido 15-amino-4,7,10,13-tetraoxapentadecanoico 5 PEG4, ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico PEG2); aminoaçúcares (Nacetilglicosamina, N-acetilgalactosamina e seus derivados), aminoácidos naturais e modificados (Tabela 2). Todos os análogos de D02S-ligantesomatostatina podem ser sintetizados pela síntese em fase sólida Fmoc em H-Thr(tBu)-ol-(2-clorotritil)-resina. O N-terminal do ligante ou o octapeptídeo 10 é ativado usando o reagente de acoplamento peptídico, HATU (hexafluorfosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio) e a seguir conjugado com D02S. Os conjugados D02S-ligante são clivados a partir da resina usando TFA. Para aumentar a afinidade pelo receptor de somatostatina, diferentes aminoácidos são incorporados na seqüência de octreotido 15 octapeptídica nas posições 3 e 8, e são usados na síntese dos conjugado de D02S-ligante-somatostatina.
A preparação dos conjugado D02S-EGF com radiometais é mostrada na figura 4. Conjugados de D02S-EGF-radiometais são sintetizados por um procedimento de três etapas usando o éster de N20 hidroxissuccinimida de D02S como um substrato. A reação de desproteção do grupo D02S carboxila e a reação de complexação do radioisótopo ao grupo tetra-aza produzem os conjugados D02S-EGF. Ver I. Velikyan et al., Journal of the NucIearMedicine, 2005, 46 (11), 1881-1888.
A figura 5 ilustra a preparação do isótopo dual marcado de deri25 vados D02S; derivados D02S conjugados com aminas alifáticas e aromáticas, aminoácidos, poliaminas. 5a. Os grupos α-amino e carboxílicos dos aminoácidos são protegidos com grupos carbobenzila (Cbz) e benzila (Bn), respectivamente 1. O grupo amino primário do aminoácido é seletivamente desprotegido na presença de TFA (ácido trifluoracético), 2. A reação do ami30 noácido com o brometo de bromoacetila na presença de DIEA (Ν,Ν-diisopropiletilamina) leva ao éster intermediário 3 o qual é acoplado com D02S. Os grupos protetores dos derivados D02S são removidos por hidrogenação catalítica para produzir os aminoácidos D02S-modificados 4. Este método é usado para incorporar D02S na posição exo e endo do peptídeo. 5b. A reação do aminoácido (ou composto contendo amino) com D02S procede na presença dos reagentes de acoplamento de peptídeo, HBTU (hexa5 fluorfosfato de 0-benzotriazol-N,N,N’,N'-tetrametilurônio)/HOBT (Nhidroxibenzotriazol) e DIEA. Este método é usado para preparar conjugados D02S carregando dois marcadores diferentes (por exemplo, 99mTc e 18F).
A figura 6 ilustra a abordagem de oxatiafosfolano aplicada para a síntese de D02S-fosfato, fosforotioato, fosforoamidas e fosforotioamidas 10 modificadas com o ligante lipofílico. A abordagem de oxatiafosfolano é aplicada para a modificação dos derivados D02S usando (tio)fosfato ou fosforo(tio)amidas para conjugação dos Iigantes lipofílicos. A reação do derivado D02S com o éster 2-tiono-1,3,2-oxatiafosfolano procedeu na presença de Et3N ou DBU com liberação do epissulfeto como um produto secundário. 15 Este método permite a preparação dos derivados D02S ligados ao Iipossomas sintéticos usados como veículos de distribuição para o ligante quelante. Ver G. W. Bailey1 J. M. Corbett, R. V. W. Dimlich, J. R. Michael e N. J., Zaluzec; Proceedings of the fifty-fourth Annual Meeting1 Microscopy Society of America. San Francisco Press, São Francisco, CA,, 1996, pp. 898-899.
A figura 7 fornece uma via esquemática para a preparação de
conjugados D02S com nanopartículas de ouro e nanotubos de carbono.
A figura 8 ilustra a modificação dos derivados D02S na posição N4 e/ou Nio. As acetamidas 2-bromo-N-modificadas alquilaram os grupos N4 e/ou Nio aza do éster bis(t-butílico) D02A. A desproteção dos grupos carbo25 xila dos derivados D02S procedem na presença de ácido trifluoracético. Os grupos carboximetila dos compostos N4,Ni0-dissubstituídos tetra-aza podem ser funcionalizados com outros Iigantes usando métodos anteriormente descritos.
Embora a presente invenção e suas vantagens tenham sido descritas detalhadamente, deve ser compreendido que várias mudanças, substituições e alterações podem ser feitas aqui sem sair da invenção conforme definido pelas reivindicações em anexo. Além disso, o escopo do presente pedido não tem o propósito de ser limitado pelas modalidades particulares dos processos, máquina, produção, composição de matéria, meios, métodos e etapas descritos no relatório descritivo. Conforme uma pessoa irá prontamente perceber a partir da descoberta, processos, máquinas, produ5 ção, composições de matéria, meio, métodos ou etapas atualmente existentes ou posteriores a serem desenvolvidos que efetuam, substancialmente a mesma função ou alcançam substancialmente o mesmo resultado como as modalidades correspondentes aqui descritas podem ser utilizados. Concordantemente, as modificações em anexo têm o propósito de incluírem em 10 seus escopos tais processos, máquinas, produções, composições de matéria, meios, métodos ou etapas.

Claims (53)

REIVINDICAÇÕES
1.Composição compreendendo um derivado TA2S conjugado com um ligante terapêutico ou de diagnóstico e opcionalmente quelado a um metal, em que o referido derivado TA2S tem a fórmula geral: <formula>formula see original document page 64</formula> em que Ai, A2, A3 e A4 podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em alquila C2-C4) alquenil C2-C4, alquinila C2-C4 e qualquer combinação desses; e, em que um dentre (R1 e R3) ou (R2 e R4) são os mesmos ou diferentes e são hidrogênio ou um ligante, e o outro de (R1 e R3) ou (R2 e R4) são -(CH2)n-C(O)-R', em que cada grupo R1 é 0 mesmo ou diferente do grupo R' e é ou um grupo hidroxila ou um ligante; e em que n = 1-4.
2.Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que A1, A2, A3 e A4 são cada grupos -(CH2-CH2)- e com a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 64</formula> em que (R1 e R3) são iguais ou diferentes e são hidrogênio ou um ligante e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou um grupo hidroxila, e em que n = 1 - 4, e o dito derivado TA2S é um derivado D02S.
3.Composição, de acordo com a reivindicação 2, com a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 65</formula> (a) (R1 e R3) são hidrogênio e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; ou (b) (Ri e R3) são Iigantes e (Ri' e R2') são iguais o diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; e o dito derivado D02S é um derivado D02S-1.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que o dito ligante é selecionado do grupo consistindo em um ligante direcionado para proliferação, um ligante direcionado para angiogênese, um ligante direcionado para a apoptose tumoral, um ligante direcionado para receptor de doença, um ligante à base de fármaco, um agente microbiano, um agente mimetizador de glicose, um agente direcionado para hipoxia, um ligante direcionado para a matriz extracelular e qualquer combinação desses.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que o dito derivado D02S ainda compreende pelo menos um ligante, em que o dito pelo menos um ligante forma uma ligação pra conjugar o dito derivado D02S ao dito ligante direcionado.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, em que 0 dito pelo menos um ligante é selecionado do grupo consistindo em etilenodiamina, aminopropanol, dietilenotriamina, ácido aspártico, ácido poliaspártico, ácido glutâmico, ácido poliglutâmico, lisina, polietilenoglicóis e qualquer combinação desses.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que o dito ligante é selecionado do grupo consistindo em glicosamina, manose tetraacetato, octreotido, Iigantes de Hedgehog, moléculas direcionadas para EGFR, nucleotídeos, nucleosídeos, colesterol, estradiol, nanopartículas, nanotubos de carbono e qualquer combinação desses.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que o Iigante é um composto anticancerígeno.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que o ligante é um carboidrato.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que o dito derivado D02S é quelado em uma espécie metálica.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, em que a dita espécie metálica é cobre, cobalto, platina, ferro, arsênio, rênio ou germânio.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 10, em que a dita espécie metálica é um radionuclídeo.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, em que o dito radionuclídeo é 45Ti, 59Fe1 60Cu1 61Cu, 62Cu1 64Cu, 67Cu1 67Ga1 68Ga1 89Sr1 90Y1 94mTc1 99mTc1 111Inl 149Pm, 153Gdl 153Sml 166Hol 177Lu, 186Rel 188Rel 211Atl 212Bi ou 225Ac.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, em que o dito radionuclídeo é 68Ga ou 177Lu.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que o dito ligante compreende um fármaco.
16. Método para o tratamento ou diagnóstico de uma condição médica em um indivíduo compreendendo: administrar a um indivíduo uma composição compreendendo um derivado TA2S conjugado a um ligante terapêutico ou de diagnóstico e opcionalmente quelado a um metal, <formula>formula see original document page 66</formula>em que o dito derivado STA2S tem a fórmula geral: em que A1l A2, A3 e A4 podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em alquila C2-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4 e qualquer combinação dessas; e, em que um dentre (R1 e R3) ou (R2 e R4) são os mesmos ou diferentes e são hidrogênio ou um ligante, e o outro de (R1 e R3) ou (R2 e R4) são -(CH2)n-C(O)-R', em que cada grupo R1 é o mesmo ou diferente do grupo R' e é ou um grupo hidroxila ou um ligante; e em que n = 1 - 4, e, opcionalmente a formação de imagens do referido indivíduo.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, em que A1, A2, A3 e A4 são cada um grupos -(CH2-CH2)- e com a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 67</formula> em que (R1 e R3) são iguais ou diferentes e são hidrogênio ou um ligante e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou um grupo hidroxila, e em que n = 1 - 4, e o dito derivado TA2S é um derivado D02S.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, com a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 67</formula> (a) (R1 e R3) são hidrogênio e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; ou (b) (R1 e R3) são Iigantes e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; e o dito derivado D02S é um derivado D02S-1.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o dito indivíduo é um mamífero.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que o dito mamífero é um ser humano.
21. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o dito derivado D02S é quelado a uma espécie metálica.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, em que a dita espécie metálica é um radionuclídeo.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que o dito radionuclídeo é 45Ti, 59Fe160Cu1 61Cu, 62Cu1 64Cu167Cu1 67Ga1 68Ga1 89Sr190Y1 Q4mycj 99mTCj 111In> 149pm 153^ 153^ 166^ 177^ 186Re_ 188^ 211^ 212Bj ou 225Ac.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, em que o dito radionuclídeo é 68Ga ou 177Lu.
25. Método, de acordo com a reivindicação 21, em que a dita espécie metálica é selecionada do grupo consistindo em íons divalentes de: um elemento de número atômico 21 a 29, 42, 44 e 57 a 83; e íons trivalentes de um elemento de número atômico 21 a 29, 42, 44 e 57 a 83.
26. Método, de acordo com a reivindicação 17, compreendendo ainda a administração de terapia de radiação ou cirurgia.
27. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que a dita condição médica é câncer e o dito ligante é um composto anticancerígeno.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, compreendendo ainda a administração de um segundo composto anticancerígeno.
29. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o dito ligante é selecionado do grupo consistindo em um ligante direcionado para proliferação, um ligante direcionado para angiogênese, um ligante direcionado para a apoptose tumoral, um ligante direcionado para receptor de doença, um ligante à base de fármaco, um agente microbiano, um agente mimetizador de glicose, um agente direcionado para hipoxia, um ligante direcionado para a matriz extracelular e qualquer combinação desses.
30. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o dito derivado D02S compreende ainda pelo menos um ligante, em que o dito pelo menos um ligante forma uma ligação para conjugar o dito derivado D02S com o dito ligante direcionado.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, em que o dito pelo menos um ligante é selecionado do grupo consistindo em etilenodiamina, aminopropanol, dietilenotriamina, ácido aspártico, ácido poliaspártico, ácido glutâmico, ácido poliglutâmico, lisina, polietilenoglicóis e qualquer combinação desses.
32. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o dito ligante é selecionado do grupo consistindo em glicosamina, manose tetraacetato, octreotido, Iigantes de Hedgehog, moléculas direcionadas para EGFR, nucleotídeos, nucleosídeos, colesterol, estradiol, nanopartículas, nanotubos de carbono e qualquer combinação desses.
33. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o ligante é um composto anticancerígeno.
34. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o Iigante é um carboidrato.
35. Kit para o tratamento ou diagnose de uma condição médica em um indivíduo compreendendo o dito kit compreendendo uma composição compreendendo um derivado TA2S conjugado a um ligante terapêutico ou de diagnóstico e opcionalmente quelado a um metal, em que o dito derivado TA2S compreende a fórmula geral: <formula>formula see original document page 69</formula> em que Ai, A2, A3 e A4 podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em alquila C2-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4 e qualquer combinação dessas; e, em que um dentre (R1 e R3) ou (R2 e R4) são os mesmos ou diferentes e são hidrogênio ou um ligante, e o outro de (R1 e R3) ou (R2 e R4) são -(CH2)n-C(O)-R', em que cada grupo R' é o mesmo ou diferente do grupo R' e é ou um grupo hidroxila ou um ligante; e em que n = 1 - 4.
36.Kit, de acordo com a reivindicação 35, em que Ai, A2, A3 e A4 são cada um grupos -(CH2-CH2)- e com a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 70</formula> em que (Ri e R3) são iguais ou diferentes e são hidrogênio ou um ligante e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou um grupo hidroxila, e em que n = 1 - 4, e o dito derivado TA2S é um derivado
37.Kit, de acordo com a reivindicação 36, em que o derivado DOS tem a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 70</formula> (a) (Ri e R3) são hidrogênio e (R11 e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; ou (b) (R1 e R3) são Iigantes e (R1' e R2') são iguais ou diferentes e são um ligante ou grupo hidroxila; e o dito derivado D02S é um derivado D02S-1.
38. Kit, de acordo com a reivindicação 36, em que o dito metal é um radionuclídeo.
39.Kit, de acordo com a reivindicação 37, em que o radionuclídeo é 45Ti,59Fe,60Cu,61Cu,62Cu,64Cu,67Ga,68Ga, 89Sr,90Y,94mTc,99mTc,111ln, . 149Pm,153Gd,153Sm,166Ho,177Lu,186Re,188Re,211At,212Bi ou 225Ac.
40. Kit, de acordo com a reivindicação 39, em que o radionuclí-deo é68 Ga ou 177Lu.
41.Kit, de acordo com a reivindicação 36, compreendendo ainda um antioxidante.
42. Kit, de acordo com a reivindicação 41, em que o antioxidante é vitamina C, tocoferol, piridoxina, tiamina o rutina.
43. Kit, de acordo com a reivindicação 36, compreendendo ainda um transquelante.
44. Kit, de acordo com a reivindicação 43, em que o transquelante é um glicoeptonato, gliconato, glucarato, citrato, tartarato, DOTA, ácido dietilenotriaminopentacético ou ácido etilenodiaminotetracético.
45. Kit, de acordo com a reivindicação 36, compreendendo ainda um agente redutor.
46. Kit, de acordo com a reivindicação 45, em que o dito agente redutor é cloreto de estanho (II) ou trifenilfosfina.
47. Kit, de acordo com a reivindicação 36, em que o dito ligante é um ligante direcionado para tumor.
48. Kit, de acordo com a reivindicação 36, em que o dito ligante é selecionado do grupo consistindo em um ligante direcionado para proliferação, um ligante direcionado para angiogênese, um ligante direcionado para a apoptose tumoral, um ligante direcionado para receptor de doença, um ligante à base de fármaco, um agente microbiano, um agente mimetizador de glicose, um agente direcionado para hipoxia, um ligante direcionado para a matriz extracelular e qualquer combinação desses.
49. Kit, de acordo com a reivindicação 36, em que o dito derivado D02S ainda compreende pelo menos um ligante, em que o dito pelo menos um ligante forma uma ligação para conjugar o dito derivado D02S ao dito ligante direcionado.
50. Kit, de acordo com a reivindicação 49, em que o dito pelo menos um ligante é selecionado do grupo consistindo em etilenodiamina, aminopropanol, dietilenotriamina, ácido aspártico, ácido poliaspártico, ácido glutâmico, ácido poliglutâmico, lisina, polietilenoglicóis e qualquer combinação desses.
51. Kit, de acordo com a reivindicação 36, em que o dito ligante é selecionado do grupo consistindo em glicosamina, manose tetra-acetato, octreotido, Iigantes de Hedgehog, moléculas direcionadas para EGFR, nucleotídeos, nucleosídeos, colesterol, estradiol, nanopartículas, nanotubos de carbono e qualquer combinação desses.
52. Kit, de acordo com a reivindicação 36, em que o ligante é um composto anticancerígeno.
53. Kit, de acordo com a reivindicação 36, em que o ligante é um carboidrato.
BRPI0809442-0A 2007-03-27 2008-03-27 Composições para terapia e formação de imagens direcionada BRPI0809442A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90833207P 2007-03-27 2007-03-27
US60/908,332 2007-03-27
PCT/US2008/058476 WO2008119036A2 (en) 2007-03-27 2008-03-27 Compositions for targeted imaging and therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0809442A2 true BRPI0809442A2 (pt) 2014-09-09

Family

ID=39789274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0809442-0A BRPI0809442A2 (pt) 2007-03-27 2008-03-27 Composições para terapia e formação de imagens direcionada

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9408928B2 (pt)
EP (1) EP2155262A4 (pt)
AU (1) AU2008230771B2 (pt)
BR (1) BRPI0809442A2 (pt)
CA (1) CA2682064C (pt)
MX (1) MX340566B (pt)
TW (1) TW200940098A (pt)
WO (1) WO2008119036A2 (pt)
ZA (1) ZA200907492B (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008230771B2 (en) 2007-03-27 2014-05-08 Radiomedix Inc. Compositions for targeted imaging and therapy
US20120052008A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Yuri Mackeyev Nanostructures comprising radioisotopes and/or metals
CN106110332B (zh) * 2011-06-10 2018-11-30 梅尔莎纳医疗公司 蛋白质-聚合物-药物共轭物
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP2721045B1 (en) 2011-06-20 2017-04-12 Radiomedix Inc. Compositions, methods of synthesis and use of carbohydrate targeted agents
CN104434876B (zh) * 2013-09-13 2018-04-27 布里吉·P·吉里 用于癌症疗法及成像的缺氧-标靶聚合微胞
US11027030B2 (en) 2014-08-29 2021-06-08 Anmi S.A. Kit for radiolabelling
BE1021191B1 (fr) 2014-08-29 2015-10-27 Anmi S.A. Kit pour radiomarquage.
CN106317205A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 首都医科大学 吡啶并吲哚并咪唑酮丁酰-Nω-葡萄糖醛酰-Lys-OBzl,其制备,活性和应用
CN106279372A (zh) * 2015-06-23 2017-01-04 首都医科大学 双吡啶并吲哚并咪唑酮-丁酰-Lys-氨基葡萄糖,其制备,活性和应用
CN106317204A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 首都医科大学 吡啶并吲哚并咪唑酮丁酰-Asp-二氨基葡萄糖,其制备,活性和应用
WO2017090047A1 (en) * 2015-11-27 2017-06-01 Technology Innovation Momentum Fund (Israel) Limited Partnership Glucosamine and derivatives thereof in imaging
RS64815B1 (sr) 2017-01-12 2023-12-29 Radiomedix Inc Lečenje ćelija kancera koje prekomerno eksprimiraju receptore za somatostatin primenom derivata oktreotida heliranih sa radioizotopima
TWI650138B (zh) * 2017-09-22 2019-02-11 行政院原子能委員會核能硏究所 多鏈醣複合物、放射性多鏈醣造影劑及其用途
JP2022500464A (ja) 2018-09-11 2022-01-04 サッツ, スタンレイSATZ, Stanley Ｈｅｒ２＋癌および他の新生物の標的放射性核種治療および分子イメージング及び精密治療
US20210387187A1 (en) 2020-05-27 2021-12-16 University Of Warwick Flow device

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4141654A (en) 1977-05-23 1979-02-27 James V. Massey, III Standard for calibrating and/or verifying instrument accuracy
US5648063A (en) 1981-07-24 1997-07-15 Schering Aktiengesellschaft Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging
US5242679A (en) * 1985-01-14 1993-09-07 Neorx Corporation Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy
US5175343A (en) * 1985-01-14 1992-12-29 Neorx Corporation Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy
US4988496A (en) * 1988-05-31 1991-01-29 Neorx Corporation Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics
ZA894792B (en) * 1988-06-24 1991-04-24 Dow Chemical Co Macrocyclic bifunctional chelants,complexes thereof and their antibody conjugates
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5605672A (en) 1993-06-09 1997-02-25 The General Hospital Corporation Blood pool imaging composition and method of its use
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
IT1284046B1 (it) 1996-06-21 1998-05-08 Bracco Spa Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli
US6071490A (en) 1998-05-07 2000-06-06 Immunomedics, Inc. Position emission tomography using gallium-68 chelates
CA2361115A1 (en) 1999-01-26 2000-07-27 Fox Chase Cancer Center 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives as radiodiganostic agents and their use in determining hypoxia and radioresistance of tumors
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6565828B2 (en) * 2000-04-07 2003-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
US6673333B1 (en) * 2000-05-04 2004-01-06 Research Corporation Technologies, Inc. Functional MRI agents for cancer imaging
DK1286704T3 (da) * 2000-06-02 2014-09-22 Univ Texas Ethylendicystein (EC)-glucose analoge konjugater
US6641797B2 (en) * 2000-08-11 2003-11-04 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use
CA2425873A1 (en) 2000-10-19 2002-04-25 The General Hospital Corporation Imaging of enzymatic activity
BRPI0606395A2 (pt) * 2005-01-05 2009-06-23 Univ Texas conjugados para ambas imagem e radioquimioterapia: composição, fabricação e aplicações
WO2006121889A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Epix Pharmaceuticals, Inc. Chemical exchange saturation transfer contrast agents
US8097237B2 (en) * 2005-08-23 2012-01-17 Stc.Unm Non-invasive diagnostic agents of cancer and methods of diagnosing cancer, especially leukemia and lymphoma
US8758723B2 (en) * 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
US7586102B2 (en) 2006-08-14 2009-09-08 Board Of Regents The University Of Texas System Automated system for formulating radiopharmaceuticals
AU2008230771B2 (en) 2007-03-27 2014-05-08 Radiomedix Inc. Compositions for targeted imaging and therapy
US20100316566A1 (en) 2008-02-27 2010-12-16 Radiomedix Inc. Radiolabeled hedgehog derivatives for imaging and therapy
EP2721045B1 (en) 2011-06-20 2017-04-12 Radiomedix Inc. Compositions, methods of synthesis and use of carbohydrate targeted agents
US9333270B2 (en) 2013-03-15 2016-05-10 Purdue Research Foundation Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors
US10441607B1 (en) * 2016-02-22 2019-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Multifunctional linker technology containing an N4 group

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009010412A (es) 2010-02-17
AU2008230771B2 (en) 2014-05-08
AU2008230771A1 (en) 2008-10-02
CA2682064A1 (en) 2008-10-02
ZA200907492B (en) 2010-08-25
EP2155262A2 (en) 2010-02-24
WO2008119036A3 (en) 2009-12-30
US20090087377A1 (en) 2009-04-02
US20160375157A1 (en) 2016-12-29
US9408928B2 (en) 2016-08-09
MX340566B (es) 2016-07-14
TW200940098A (en) 2009-10-01
CA2682064C (en) 2013-09-24
EP2155262A4 (en) 2012-12-19
WO2008119036A2 (en) 2008-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0809442A2 (pt) Composições para terapia e formação de imagens direcionada
JP5781026B2 (ja) エチレンジシステイン（ｅｃ）−薬物結合体
US7229604B2 (en) Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
KR101313712B1 (ko) 이중 영상화 및 방사선화학요법용 접합체: 조성물,제조방법 및 적용
Mishiro et al. Radiotheranostics with radiolanthanides: Design, development strategies, and medical applications
JP2008534617A (ja) キレート剤としてのポリ（ペプチド）：製造方法および用途
AU2001275210A1 (en) Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates
JP2009534381A (ja) 細胞画像化および治療のための組成物および方法

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application fees: dismissal - article 86 of industrial property law

Free format text: REFERENTE A 8A ANUIDADE.

B08K Lapse as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi (acc. art. 87)

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2384 DE 13-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.