TW200940098A - Compositions for targeted imaging and therapy - Google Patents

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200940098 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於放射化學、核子造影、放射核種治療及化 學合成之領域。更特定言之，其係關於用於放射性標記標 靶配位體之策略。其另外係關於使用彼等經放射性標記配 : 位體用於造影、放射核種治療及組織特異性疾病造影之方 ： 法。 本申請案主張2007年3月27曰申請之美國臨時專利申請 Ο 案60/908,332之優先權。美國臨時專利申請案60/908,332之 内容係以引用的方式併入，如同全面揭示於本文中。 【先前技術】 諸如電腦斷層攝影術（computed tomography，CT)及磁共 振造影（MRI)之診斷造影技術提供關於疾病部位之解剖學 資訊。儘管此等模態通常用於監測腫瘤尺寸之變化，但其 不能評估細胞或腫瘤中發生之功能性變化。因此，由於分 子造影技術之進步，諸如正電子發射斷層攝影術（PET)及 ^ 單光子發射電腦斷層攝影術（SPECT)之功能造影技術已經 歷了蓬勃發展。已開發用於診斷及治療之新穎分子造影標 靶以在未經外科探查身體之情況下觀測疾病狀態及病理過 程。詳言之，標靶放射性藥物提供非侵襲性評估疾病之病 理生理學的有希望之能力。Schillaci, 0·及Simonetti, G.， Cancer Biother. Radiopharm. 19: 1-10 (2004); Paulino 等 人，Semin. Nucl. Med. 33: 238-43 (2003)。然而，適用於 臨床用途之放射性藥物已受到限制，其已引起具有改良敏 130408.doc 200940098 感性、特異性、信號與背景之比及生物分布之新穎放射性 藥物的新近發展。Srivastava, S. C, Semin. Nucl_ Med. 26: 119-31 (1996); Gatley等人，Acta. Radiol. Suppl. 374: 7-11 (1990); Mason，N. S.及 Mathis, C. A.，Neuroimaging Clin. N. Am. 13, 671-87 (2003)。 PET為非侵襲性醫學造影技術，其可產生人類及動物生 理功能之高解析度影像。其臨床應用包括腫瘤學、心臟病 學及神經病學。PET造影在偵測疾病中以及在治療計劃及 治療回訪（follow-up)階段中分別可極為有效。PET造影之 醫學重要性係歸因於多種放射性示蹤劑之可用性，該等放 射性示蹤劑包含迴旋加速器產生之放射性同位素：nC、 13N、150及 18F。 放射性同位素經常係藉由迴旋加速器或經由發生器基合 成方案產生。迴旋加速器為大型昂貴系統，且因此，許多 醫學造影設備必須自相距很遠之迴旋加速器設備獲得其放 射性同位素。合成放射性藥物且接著將其傳遞至醫學造影 設備所花之時間使得所用放射性同位素有必要具有比在其 他情況下可能為理想值之半衰期略長之半衰期。 儘管FDG-PET為用於代謝造影之有效標記，但受限可達 性及高成本已促使造影研究擴大PET之診斷能力。目前， 研究者可使用基於母-子（P/D)核種配對之發生器，其中相 對較長壽命之母同位素（自迴旋加速器獲得）衰變為較適於 造影之短壽命子同位素。母同位素可運輸至臨床場所且充 當子同位素可易於自其溶離之源。此類型之發生器一般較 130408.doc 200940098 小且相對便宜且因此在醫學造影設備之現場使用的情況下 費用更易於承受。 通常所用之迴旋加速器產生之放射核種（亦即11 c、13n、 15〇及18F)為共價連接至靶向分子且不需要使用螯合部分。 此與發生器產生之通常為放射性金屬之放射核種形成對 比，且經由存在用於放射性標記之螯合劑來使用配位化 學。將結合放射性金屬且與生物分子共軛之螯合劑稱為雙 官能螯合劑（BFCA)。諸如氮、氧、硫及磷之富電子之原子 構成大部分BFCA之配位部分。用於放射性金屬螯合之常 見BFCA包括DTPA、肼基菸鹼醯胺（HYNIC)、毓基乙醯基 三甘胺酸（MAG3)、四氮雜化合物（亦即1，4,7，10-四氮雜環 十二烷-1,4,7,10-四乙酸[DOTA]及巨環衍生物）及乙烯二半 胱胺酸（EC)。各BFCA具有用於金屬螯合之推電子原子的 不同組合。 謹慎設計BFCA對生物分子之選擇及共輛以產生最小結 構變化以避免干擾配位體之靶向活性。BFCA服務兩個主 要目的：1)配位放射性金屬及2)提供可經官能基修飾以連 接至靶向生物分子之分子主鏈。BFCA與生物分子之共軛 將改變生物分子之物理及生物學特徵。諸如DTPA之BFCA 將急劇增大生物分子之親水特徵且產生增加之腎排泄。另 一方面，可修飾巨環（例如四氮雜螯合劑）以獲得允許與親 脂性及親水性配位體均共軛且能夠螯合多種放射核種之合 適藥物動力學。 閃爍攝影術（scintigraphic)腫瘤診斷、預後、計劃及監測 130408.doc 200940098 . 癌症治療之改良係與開發更具腫瘤特異性之放射性藥物緊 密相連。將分子標靶應用於癌症造影、治療及預防為分子 造影研究之主要焦點。經由開發新穎之經放射性標記配位 體、抗體及治療劑，正在使PET及SPEC1^於腫瘤表徵之 . 用途得以增強。因此，經由開發及表徵新穎放射性示蹤 劑’分子核子醫學正改良用於監測腫瘤對治療之反應、鑑 ; 別診斷及預測治療反應之方法學。 Φ 類似地，治療性核子醫學已得益於發現及驗證新穎分子 。識別與特定疾病相關之特定分子已使得開發出攜帶 /口療丨生放射核種以作為有效負載（payl〇ad)之標輕生物分 子。此使4于放射能特異性傳遞至所需部位，同時使非標靶 器官免除不必要之輻射劑量。9〇γ為發射^射線之放射性同 位素其已在臨床上用於放射核種治療。此方法之主要關 主點為與γ相關之腎毒性且已在該領域中引起向使用不 同治療性放射核種轉移。又，儘管已以不同9〇γ分子進行 Φ 廣泛臨床及臨床前研究，但存在一主要缺點：其為純β發 射體且因此必須使用⑴匕作為用於造影、生物分布及評估 劑ΐ測定之”匹配對（matching pair)”代用品。使用此技術 ^ #出許多假定’因此大量注意力已針對於亦具有較精確劑 、 4測定計算之造影能力的治療性放射核種之實際應用。將 此等放射核種併入於能夠放射性金屬螯合之標靶生物分子 中可提供將輻射選擇性傳遞至特定部位以達成診斷或治療 性目的之機會。 藉由將新穎放射性標記策略提供給標靶組織以用於造 130408.doc 200940098 影，本發明克服關於PET造影在無鄰近迴旋加速器之場所 申可用性之限制、缺乏標靶放射核種治療及先前技術之其 他缺點。本發明提供可以各種放射性及非放射性金屬來標 記且具有組織特異性配位體之通用藥物共軛物，以及製造 經放射性標記配位體及將其用以造影及治療組織特異性疾 病之方法。 【發明内容】

本發明係關於放射化學、核子造影、放射核種治療、藥 物開發及化學合成之領域。更特定言之，其係關於用於放 射性標記標配位體之策略。其料係關於使用彼等經放 射性標記配位體用於造影、放射核種治療及組織特異性疾 病造影之方法。 在本發明之-態樣中，存在包含與治療性或診斷性配位 體共軛且視情況與金屬螯合之下八28衍生物的組合物，其 中該TA2S衍生物具有通式：

/R2

其中a,、A2、八3及八4可相同或不同且選自由㈣烷 基、C2-C4稀基、（：2<4炔基及其任何組合組成之群；且， 其中⑻及r3)或（m4)其中之—相同或不同且為氯或 配位基’且（rar3)或（m4)另—者為_(cH2)nC⑼_R， 130408.doc •10- 200940098 其中各R'基團與其他R，基團相同或不同且為羥基或配位 基；且其中n=l-4。 在組合物之另—實施例中，Al、A2、A3及A4各為_(ch2-CH2)-基團，且具有以下結構：

R.2-C(〇HCH/n 〇 其中（R1與R3)相同或不同且為氫或配位基，且d'與r2') 相同或不同且為配位基或經基，且其中n= 1 _4，且該ta2S 衍生物為D02S衍生物。 在另一實施例中，組合物具有以下結構：

RK|~| N R'z-CP)- c/1 N： r3 (a) (Ri及Rs)為虱且d’與u相同或不同且為配位基或 經基；或， (b) (Ri及R3)為配位基且（R〗’與r_2')相同或不同且為配位 基或經基；且， 該D02S衍生物為D02S衍生物-1。 在D02S竹生物組合物之一實施例中’配位體係選自由 以下各物組成之群：增生乾向配位體、血_管生成乾向配位 體、腫瘤細胞凋亡靶向配位體、疾病受體靶向配位體 '以 藥物為基礎之配位體、微生物製劑、葡萄糖仿效劑、低氧 130408.doc • 11 - 200940098 把向劑、細胞間基質（extracellular matrix)把向配位體及其 任何組合。在D02S衍生物組合物之一實施例中，D02S衍 生物另外包含至少一個連接子，其中該至少一個連接子形 成使該D02S衍生物與該靶向配位體共軛之連接。在包含 至少一個連接子之實施例中，至少一個連接子係選自由以 下各物組成之群：乙二胺、胺基丙醇、二伸乙基三胺、天 冬胺酸、聚天冬胺酸、鼓胺酸、聚麵胺酸、離胺酸、聚乙 一醇及其任何組合。在D02S衍生物組合物之一實施例 中，配位體係選自由以下各物組成之群：葡糖胺、四乙酸 酯甘露糖、奥曲肽（octreotide)、Hedgehog配位體、EGFR 靶向分子、核苷酸、核苷、膽固醇、雌二醇、奈米顆粒、 石反奈米官及其任何組合。在D02S衍生物組合物之一實施 例中’配位體為抗癌化合物。在D〇2S衍生物組合物之一 實施例中，配位體為碳水化合物。在D〇2S衍生物組合物 之一實施例中’使D02S衍生物與金屬物質螯合。在與金 屬物質螯合之D02S衍生物組合物之一實施例中，金屬物 質為銅、鈷、鉑、鐵、砷、銖或鍺。在與金屬物質螯合之 D02S衍生物組合物之一實施例中，金屬物質為放射核 種。在與放射核種螯合之D02S衍生物組合物之一實施例 中，放射核種為 45Ti、59Fe、6〇Cu、61(：u、62eu、64(：u、 67Cu、67Ga、68Ga、89Sr、90γ、94ihtc、99mTc、iiijn、 149Pm、153Gd、153Sm、丨66H〇、mLu、i86Re、188Re、 2UAt、212Bi或225Ac。在另一實施例中，放射核種為“^或 Lu。在D02S衍生物組合物之一實施例中，配位體包含 130408.doc -12. 200940098 藥物。 在本發明之另-態樣中’存在治療或診斷受檢者之醫學 病況的方法，其包含： 向受檢者投與包含與治療性或珍斷性配位體共輕且視情 況與金屬螯合之TA2S衍生物的組合物， 其中該TA2S衍生物具有通式： ❹

r3 R2

其中A! ' A2、A;及A*可相同或不同且係選自由c2-C4烷 基C2 C4稀基、CrC4快基及其任何組合組成之群；且， 其中（尺丨及尺3)或（R2及R4)其中之一相同或不同且為氫或 配位基，且（R丨及R3)或⑻及心）另一者為_(CH2)n_c(〇)_R，，

其中各R'基團與其他Ri基團相同或不同且為羥基或配位 基；且其中n=l-4 ; 且， 視情況為該受檢者造影。 在用於治療或診斷之方法的另一實施例中’ Ai、A2、A3 及A#各為·((：Η2-(：Η2)-基團，且具有以下結構：

RkI ]/(CH2)n-C(〇)-R —N Ν*η -~N /L 」r3 R'2-C(〇hch2)： 130408.doc 13 200940098 其中（Ri與R3)相同或不同且為氫或配位基，且與r2,) 相同或不同且為配位基或經基，且其中n= 1 - 4，且該TA2S 衍生物為D02S衍生物。 在用於治療或診斷之方法之另一實施例中，具有以下結 構.

R，rC(0)-C

(a) (R〗及R_3)為氫且（R, •與R/)相同或不同且為配位基或 羥基；或， (b)(心及尺3)為配位基且（Ri，與r2，）相同或不同且為配位 基或經基；且， 該D02S衍生物為D02S衍生物-1。

在用於治療或診斷之方法的一實施例中，受檢者為哺乳 動物。在另一實施例中’受檢者為人類。在使用〇028衍 生物治療或診斷之方法的一實施例中，使D〇2s衍生物與 金屬物質螯合《在另一實施例中，金屬物質為放射核種。 在一些實施例中，放射核種為45Ή、”卜、6〇Cu、61(：u、 62CU、64Cu、67Cu、 99mTc、"iIn、 186Re、188Re、川At、 67Ga、68Ga、89sr、90Y、94mTc、 、153Gd、153sm、166Ho、mLu、 212Bi或225Ae。在其他實施例中，放 射核種為68Ga或177Lu。在D02S衍生物與金屬物質螯合之 方法的一些實施例中，金屬物質係選自由以下各物組成之 130408.doc •14- 200940098 群：原子序數21至29、42、44及57至83之元素的二價離 子；及原子序數21至29、42、44及57至83之元素的三價離 子。在使用D02S衍生物治療或診斷之方法的一實施例 中，方法另外包含投與放射治療或外科手術。在使用 . d02S衍生物治療或診斷之方法的一實施例中，醫學病況 為癌症且該配位體為抗癌化合物.在醫學病況為癌症且該 配位體為抗癌化合物之方法的一些實施例中，方法另外包 φ 含投與第二抗癌化合物。在使用D〇2S衍生物治療或沴斷 之方法的一實施例中，配位體係選自由以下各物組成之 群.增生靶向配位體、血管生成靶向配位體、腫瘤細胞凋 亡靶向配位體、疾病受體靶向配位體、以藥物為基礎之配 位體、微生物製劑、葡萄糖仿效劑、低氧靶向劑、細胞間 基質靶向配位體及其任何組合。在使用D〇2S衍生物治療 或診斷之方法的一實施例中，D〇2S衍生物另外包含至少 —個連接子’其中該至少—個連接子形成使仙⑽衍生 _ 物一該乾向配位體共輛之連接。在使用至少一個連接子之 方法的一些實施例中，該至少一個連接子係選自纟以下各 物、、且成之群.乙二胺、胺基丙醇、二伸乙基三胺、天冬胺 • 冑、聚天冬胺酸、麵胺酸、聚麵胺酸、離胺酸、聚乙二醇 、任何、’且5。在使用D02S衍生物治療或診斷之方法的 實轭例中，配位體係選自由以下各物組成之群：葡糖 胺四乙酸自曰甘露糖、奥曲肽、玻糖醛酸、配位 體、，EGFR乾向分子、核普酸、核普、膽固醇、雖二醇、 不米顆粒 '妷奈米管及其任何組合。在使用衍生物 130408.doc -15. 200940098 治療或診斷之方法的 无的—實施例中，配位體為抗癌化合物。 在使用D02S衍生物；;A、农七# Μ >上1 ^ 土切/口療或#斷之方法的一實施例中，配 位體為碳水化合物。 在本發明之另-態樣中，存在用於治療或診斷受檢者之 S學病況的套組’該套組包含組合物，該組合物包含與治 療性或診斷性配位體共軛且視情況與金屬螯合之TA2SS 生物，其中該TA2S衍生物包含通式： R\/\/R 、N Ν/ N V3 其中A!、A2、八3及A4可相同或不同且係選自由c2-C4烷 基、C2-C4烯基、C2-C4炔基及其任何組合組成之群；且， 其中（1^及尺3)或（R2及R4)其中之一相同或不同且為氫或 配位基，且（RjR3)或（112及尺4)另一者為-(CH2)n-C(0)-R，， φ 其中各R'基團與其他R’基團相同或不同且為羥基或配位 基；且其中n=l-4。 在套組之另一實施例中，A丨、A2、A3及A4各為-(CH2-(ΖΉ2)-基團，且具有以下結構： 、 R1s|-1 .(CH^n-CiOJ-R·, -Ν Νη

/nl nJ R'rc(〇HCH2y； ~~~ r3 其中（1^與113)相同或不同且為氫或配位基’且（R11與R2，) 130408.doc -16 - 200940098 相同或不同且為配位基或羥基，且其中n==l_4，且該TA2S 衍生物為D02S衍生物。 在組合物包含D02S衍生物之套組的一實施例中，D〇2S 衍生物具有以下結構：

R1n I I RVC(〇hC

(a) (Ri及R_3)為鼠且（R,與R_2’）相同或不同且為配位基或 經基；或， (b) (Ri及R：3)為配位基且（R〗l與R^1)相同或不同且為配位 基或羥基；且， 該D02S衍生物為D02S衍生物-1。 在具有包含D02S衍生物之組合物之套組的一實施例 中，金屬物質為放射核種。在一些實施例中，放射核種為 45Ti、59Fe、、6iCu、62cu、“Cu、67cu、67以、68以、 89Sr、-Y、9、、，c、„iIn、丨 49pm、〜、15、、 166Ho、”7Lu、咖Re ' wRe、2"At ' 212Bide。在一些 實施例中，放射核種為68(^或mLU。在具有包含0028衍 生物之組合物之套組的一些實施例中，套組另外包含抗氧 化劑。在具有抗氧化劑之一些實施例中，抗氧化劑為維生 素C、2,5·二羥苯曱酸（gentisic acid)、生育酚、吡哆醇 (pyndoxme)、硫胺或芸香素（rutin)。在一些實施例中，套 組另外包含轉換螯合劑（transchelat〇r)。在具有轉換螯合劑 之一些實施例中，該轉換螯合劑為葡庚糖酸鹽、葡糖酸 130408.doc -17- 200940098

Ο 肌 葡萄糖二酸鹽（glucarate)、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、 DOTA、二伸乙三胺五乙酸或乙二胺四乙酸。在一些實施 例中’套Μ另外包含還原劑。在具有還原劑之一些實施例 中’還原劑為氣化錫（Π)或三苯膦。在具有包含D02S衍生 物之組合物之套組的一些實施例中，配位體為腫瘤靶向配 位體。在具有包含D02S衍生物之組合物之套組的一些實 施例中’配位體係選自由以下各物組成之群：增生靶向配 &生成乾向配位體、腫瘤細胞凋亡乾向配位體、 疾病受體靶向配位體、以藥物為基礎之配位體、微生物製 齊J葡萄糖仿效劑、低氧乾向劑、細胞間基質把向配位體 八任何組a。在具有包含D〇2s衍生物之組合物之套組 的一些實施例中，；〇〇28衍生物另外包含至少一個連接 子’其中該至少一個連接子形成使該D02S衍生物與該靶 向配位體共輛之連接。在具有至少-個連接子之-些實施 例中至少一個連接子係選自由以下各物組成之群：乙二 胺胺基丙醇、二伸乙基三胺、天冬胺酸、聚天冬胺酸、 麵胺酸、聚麵胺酸、離胺酸、聚乙二醇及其任何組合。在 具有包含D02S衍生物之組合物之套組的一些實施例中， 配位體係選自由以下各物組成之群：葡糖胺、日乙酸醋甘 露糖冑曲肽玻糖搭酸、Hedgeh〇g配位體、乾向 刀,Γ核、核普、膽固醇、雌二醇、奈米顆粒、碳奈 米f及其任何組合。在具有包含D〇2s衍生物之組合物之 套組的-些實施例中，配位體為抗癌化合物。在具有包含 贈S衍生物之組合物之套組的—些實施例中，配位體為 130408.doc •18- 200940098 碳水化合物。 前文已相當廣泛地概述了本發明之特徵及技術優勢以便 可較好地瞭解隨後之實施方式。在下文中將描述本發明之 其他特徵及優勢，其形成本發明之申請專利範圍的主題。 應瞭解所揭示之概念及特定實施例可易於用作修改或設計 其他結構以實現本發明之相同目的之基礎。亦應瞭解此尊 ' 等效構造並不脫離如在隨附申請專利範圍中所閣明之本發 ❹ 明。當與附圖相關連來考慮時將自以下描述更好地瞭解咸 信為本發明特徵之新穎特徵（如至其組織及操作方法）連同 其他目標及優勢。然而應明確瞭解，僅為說明及描述之目 的而提供各圖，且並不意欲作為本發明之限制的定義。 【實施方式】 為更完全地理解本發明，現參考以下結合附圖所作之描 述。 如本文中所用，”一 ”包括單數及複數且意謂一或多於 〇 一。舉例而言，”一配位體”意謂一個配位體或一個以上配 位體。 在核子醫學之領域’特定病理學情況係經定位，或評估 i 《程度，其係藉由偵測少量内部投與之放射性標記示蹤化 I 合物(稱為放射性示蹤劑或放射性藥物)之分布。偵測此等 放射性藥物之方法一般已知為造影或放射造影法。 ”烧基”係指飽和脂族烴，其包括直鏈、支鏈及環狀烧 基。院基可包含非環狀及環狀次單位之任何組合。另外^ 如本文中所用之術語，，烧基"明確意謂其中具有單鍵之非支 130408.doc •19· 200940098 鏈或支鏈烴鏈。該烷基可經取代或未經取代。當經取代 時，取代基可為羥基、氰基、烷氧基、=〇、=S、_N〇2、 -N(CH3)2、胺基或_SH。烷基較佳具有1至12個碳。其更佳 為具有1至7個碳、更佳2至4個碳之低碳烷基，其更佳係選 自由-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-及-ch2-ch2-ch2-ch2-組 成之群。

”烯基"意謂其中具有一或多個雙鍵之非支鏈或支鏈烴 鏈。"烯基’’可未經取代或經一或多個基團取代。當經取代 時，取代基團可為羥基、氰基、烷氧基、氣基、溴基、碘 基、胺基、硫醇基（thiolo) ^烯基較佳具有2至4個碳，更佳 係選自由-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2- CH CH-CH2、-CH=CH-CH-CH-組成之群。術語"烯基，，包 括諸如戊烯基、己烯基、戊二烯基、己二烯基之基團。 ’’炔基"意謂其中具有一或多個參鍵之非支鏈或支鏈烴 鏈。"炔基”可未經取代或經一或多個基團取代。當經取代 時，取代基團可為經基、氰基、&氧基、氣基、漠基、块 基、胺基、硫醇基（thiolo)。炔基較佳具有2至4個碳，更佳 係選自 由-C Ξ C-、 -CH2-C= c- CH2、-C3C-CH=CH2-組成之群。術語"快基，，包括諸如戊 炔基、己快基H基、己二炔基之基團。 如本文中所用，詞"化合物"意謂游離化學分子實體或化 P刀亦即較；^分子實體之部a。因在匕，例&當提及把 向配位體為抗癌化合物時，該語言涵蓋併人較大化學實體 中之抗癌化合物部分以及游離抗癌化合物。 130408.doc -20- 200940098 本文中將詞"共輕"及"經共輛"定義為在相同分子中化學 接口 °舉例而言’兩個或兩個以上分子及/或原子可經由 八輕在起’形成單一分子。兩個分子可經由直接 連接（例如’其中化合物經由共價鍵直接連接）來彼此共軛 或化口物可經由間接連接（例如，其中兩個化合物與—或 多個連接子共價鍵合，形成單一分子）來共軛。在其他情 況下，金屬原子可經由螯合相互作用與分子共軛。 在本發明之一態樣中，存在治療性及/或診斷性組合 物，該組合物包含與配位體共軛之四氮雜化合物（或任何 如下文所定義之亞屬），該四氮雜化合物視情況與金屬物 質螯合。配位體可為藥物或靶向生物分子或其他治療性或 診斷性配位體。本文中將四氮雜化合物定義為包含以下結 構之化合物： ❹

r2 a2 r3

其中A!、A2、A3及八4可相同或不同且係選自由c2_c4烧 基、C2_C4稀基、C2_C4快基及其任何組合組成之群；且， 其中（R1-R4)相同或不同且為氫或以下基團：_(CH2) _ C(0)0R'，其令n=l-4，其中〇R’為經配位基置換以形成治 療性及/或診斷性組合物之保護基。在（R〗_R4)之任何給定R 基團不為氫之情況下’將R基團位置稱為經取代。當=個 130408.doc -21 · 200940098 R基團為氫且一個R基團為非氫時，化合物為單取代。當 兩個R基團為氫且其他兩個R基團為非氫時，化合物為二 取代，等。較佳地，取代為相同且R，係選自由以下各基團 組成之群：甲基、2-氣乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、乙 基、綿'丙基、庚基、2-Ν-(嗎琳基）乙基、2,2,2-三氟乙基、 2,2,2-二氣乙基、2-氰基乙基、ω-氯烧基、第三丁基、节 基、二苯曱基（benzhydryl)、苯醯基（phenacyl)、對溴苯醯 基、α-甲基苯醯基、對甲氧基苯醯基、丙酮醇基（acet〇1)、 本基乙酿氧基甲基、二苯乙_基（desyl)、二苯曱基、1，3_ 二α塞烧基-2-甲基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、缓醯胺基甲 基、對偶氮苯叛酿胺基曱基、Ν-鄰苯二酿亞胺基甲基、三 曱基石夕烧基、三乙基石夕炫基、三異丙基石夕烧基甲基、三異 丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽 烧基、異丙基二曱基矽烷基、苯基二曱基矽烷基、二-第 三丁基曱基矽烷基、氰基曱基、甲氧基甲基、甲氧基乙 基、β-甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、對 (曱硫基）本基、卞氧曱基、四氫〇夫喃基、四氫η底喊基、特 戊醯氧曱基、苯基、2-(三曱基矽烷基）乙氧基曱基、三甲 基矽烷基、2-(三甲基矽烷基）乙基、對曱苯磺醯基）乙 基、2-(對硝基苯基次磺醯基）乙基、2_(2，_0比啶基）乙基、2_ (對甲氧基-苯基）乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2_(4_乙醯基_ 2-硝基苯基）乙基、3-甲基-3-戊基、二環丙基曱基、2,4-二 曱基-3-戊基、環戊基、環己基、2_曱基丁_3_烯_2_基、3_ methylbut-2-prenyl、3-丁烯-1-基、4-(三曱基矽烷基）-2-丁 130408.doc -22· 200940098 烯-1-基、桂皮基（cinnamyl)、丙-2-炔基、2,6-二甲基苯 基、2,6-二異丙基苯基、2,6_二第三丁基-甲基苯基、2,6_ 一第二丁基-4-甲氧基苯基、五氟苯基、三苯曱基、雙_(鄰 硝基苯甲基）、9-蒽基甲基、2-(9,10-二側氧基）蒽基甲基、 5-苯并環庚基（5-benzosuberyl)、1-芘基甲基、2-(三氟甲 基）-6-色酮基甲基、2,4,6_三甲基苄基、對溴节基、對甲氧 基苄基、4_(甲基亞磺醯基）苄基、4-磺基苄基、4_疊氮基-❹ 甲氧基节基' 4_{N-[ 1-(4,4-二甲基_2,6-二側氧基環亞己 基）-3-甲基丁基]-胺基}苄基、向曰葵基（piper〇nyi)、4_0比 啶曱基（4-picolyl)、對苄基、％薙基曱基、曱基烯丙基 (methallyl)、α_甲基桂皮基及其任何組合。四氮雜化合物 部分地特徵在於在一環系統中存在四個氮原子且亦可稱為 Ν4化合物。在化學式_(CH2)n_c(〇)〇R，中，應瞭解括號中 之氧原子為藉由雙鍵與相鄰碳鍵結之羰基氧，而其他氧原 子係藉由單鍵與相同碳原子且與R，基團鍵結，從而形成酯 〇 基。當存在一個以上保護基時，R，基團可相同或不同。 OR為經配位基置換以形成治療性及/或診斷性組合物之保 護基。因此，術語”與配位體共軛之四氮雜化合物"意謂具 、 有經配位基置換之其OR，基團中一或多者之四氮雜化合 • 物，或若四氮雜化合物具有為氫之所有1_114，則該等氫 中一或多者係經配位基置換。 術浯’TA2S衍生物"係指為四氮雜化合物之亞屬之一類化 σ物。在另—實施例t ’存在包含與配位體共軛且視情況 與金屬整合之TA2S衍生物的組合物，其中.TA2S衍生物 130408.doc -23- 200940098 具有通式：

Rl\ / Ί /R2 /N N、 A4C ^a2 /N N、 R4/ \/、R3 a3 其中A!、A2、八3及A4可相同或不同且係選自由C2_C4烷 基、CrC4烯基、CyC：4炔基及其任何組合組成之群；且， 其中（心及尺3)或（I及I)其中之一為氫，而（Ri及D或 (R2及 R4)另一者為-(CH2)n-C(0)-0R| ;其中 n=l-4。R，為如 上為四氮雜化合物所定義^ 〇RI為經配位基置換形成治療 性及/或診斷性組合物之保護基。因此，術語"與配位體共 輕之TA2S衍生物”意謂其所帶一或多個OR，基團或其一或多 個氫係經配位基置換之TA2S衍生物。 在組合物之一些實施例中，A]、A2、A3及A4各為-(CH2-cH2)-基團且該TA2S衍生物為D02S衍生物。D02S衍生物 為一類化合物且為TA2S衍生物之亞屬。術語"與配位體共 輛之D02S衍生物，，意謂其所帶一或多個〇尺'1或〇尺，2基團或 其一或多個氫係經配位基置換之D02S衍生物（參考下文結 構）。 涵蓋D02S衍生物及與配位體共軛之D02S衍生物之通用 結構為如下：

l^(CH2)n

-CiOJ-RS R'2-C(〇HCH2)；

/L 」、r3 130408.doc -24- 200940098 其中n=l-4且（a)(R1&R3)為氫且（R、與R'2)相同或不同且 為配位基或羥基；或0)(1與R3)相同或不同且為配位基或 氫且（尺^與！^)相同或不同且為配位基或羥基。 在D02S衍生物之一些實施例中，尺丨及！^為氫，n=l，且 該D02S衍生物為D02S衍生物-1。D02S衍生物-1為一類化 合物且為D02S衍生物之亞屬。涵蓋D02S衍生物-1及與配 位體共輛之D02S衍生物-1之通用結構為如下（R、及R'2如上 所定義）：

Rk厂 —|/CH2C(0)-R [: N] N— /L. R^-r^〇vrM_ 」、r3 D02S衍生物-1為一類化合物且為D02S衍生物之亞屬。 四氮雜化合物可包含與靶向配位體（經由共價鍵）及/或連接 子（經由共價鍵）及/或金屬螯合物（經由螯合相互作用）共輛 之D02S化合物。D02S及D02S衍生物-1均為四氮雜化合物 之亞屬；D02S衍生物為四氮雜化合物之亞屬。本文所述 之四氮雜化合物、TA2S衍生物及D02S衍生物當用於本發 明之組合物、方法及套組中時為本發明之巨環（巨環化合 物）。 在本發明之其他態樣中，將以上組合物用於製備診斷性 或治療性組合物中。診斷性或治療性組合物包括適用於治 療或診斷醫學病況之套組。以下為套組之各種實施例的非 限制性實例。在套組之較佳實施例中，組合物為與金屬螯 合之D02S衍生物。在一些實施例中金屬為放射核種。放 130408.doc -25- 200940098 射核種之實例為 45Ti、％、60(：u、Μ。、62eu、。^ 59ί 61 67Cu I49Pm 、64, n,In 188t ❹ ❹ 67Ga、68Ga、89Sr、90Y、9、、 2n 、153Sm、166H〇、mLu、丨“Re、，e、 ⑴八卜放射核種較佳為68〜或177^。套组 可另外包含諸如維生素C、2,5_二經苯甲酸、生f盼…比 咳醇 '硫胺或芸香素之抗氧化劑。套組可包含轉換螯合 劑，諸如葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、檸檬酸 鹽、酒石酸鹽、DOTA、二伸乙三胺五乙酸或乙二胺四乙 酸。套組可包含還原齊j，諸如氯化錫（11)或三苯鱗。配位 體可為腫瘤靶向配位體。配位體之其他實例包括（但不限 於）增生靶向配位體、血管生成靶向配位體、腫瘤細胞凋 亡靶向配位體、疾病受體靶向配位體、以藥物為基楚之配 位體、微生物製劑、葡萄糖仿效劑、低氧靶向劑、細胞間 基質靶向配位體及其任何組合。套組可另外包含至少一個 連接子，其中該至少一個連接子形成使該〇〇28衍生物與 該靶向配位體共軛之連接。至少一個連接子之非限制性實 例包括乙二胺、胺基丙醇、二伸乙基三胺、天冬胺酸、聚 天冬胺酸、麩胺酸、聚麩胺酸、離胺酸、聚乙二醇及其任 何組合。配位體之其他非限制性實例包括葡糖胺、四乙酸 0曰甘露糖、奥曲肽、玻糖醛酸、Hedgeh〇g配位體、EGFR 乾向分子、核苷酸、核苷、膽固醇、雌二醇、奈米顆粒、 石厌奈米官及其任何組合。在一些實施例中，配位體為抗癌 化合物。在一些實施例中，配位體為碳水化合物。 如本文中所用’將術語”放射核種"定義為放射性核種（一 130408.doc -26- 200940098 種能以可量測之壽命存在且以電荷、質量、數目及核之量 子態區分之原子）’其在特定實施例中隨發射微粒輻射或電 磁輻射而裂變。該術語可與術語"放射性同位素"互換使用。 如本文中所用，將術語"治療劑"定義為對疾病或醫學病 況提供治療之藥劑。特定實施例中之藥劑改良疾病或醫學 病況之至少一症狀或參數。舉例而言，在腫瘤治療中，治 療劑減小腫瘤之尺寸，抑制或預防腫瘤之生長或轉移，戍 Ο 消除腫瘤。實例包括藥物，諸如抗癌藥物、基因治療組合 物、放射核種、激音、越盖益斗、 京s養樂或其組合。治療劑可為四氮 雜化合物上或TA2S或D02S衍生物上之配位體。 如本文中所用，將術語”腫瘤·f定義為組織中細胞之非受 控及進仃性生長。熟習此項技術者瞭解存在其他同義術 語，諸如瘤或惡性腫瘤。在一特定實施例中，腫瘤為實體 腫瘤在其他特定實施例中’腫瘤起源於(原發或呈轉移 形幻以下器官之癌症：諸如肝臟、冑列腺、胰腺、頭及 頸、乳房、腦、結腸、腺樣物（adenoid)、口、皮膚、肺、 睪丸、卵巢、子宮頸、子宮内膜、膀胱、胃及上皮。 如本文中所用，將術語"藥物,，定義為幫助治療疾病或醫 學病況，或控制或改良與疾病或醫學病況相關之任何生理 學或病理學病況的化合物。 如本文中所用’將術語”抗癌藥物”定義為治療癌症(諸如 實體腫瘤）之藥物。抗癌藥物較佳減小腫瘤之尺寸，抑制 或預防腫瘤之生長或轉移及/或消除腫瘤。術語"抗癌藥物" 及’，抗癌化合物"在本文中可互換使用。 、 130408.doc -27- 200940098 可意謂一或多個。如本文 如本文在說明書中所用 在申請專利範圍中所用，當結合詞"包含"使用時，詞h 可意謂一或多個。如本文中所用，"另一”可意謂至少第 或以上。 】· 四氮雜化合物、TA2S衍生物及d〇2s衍生物

本發明提供一方法，藉由其可使為螯合劑之四氮雜化合 物（或如本文中所定義之任何亞屬）與藥物或生物分子共軛 以產生可用於包括造影及放射治療之目的之新穎化合物。 四氮雜化合物較佳為TA2S，更佳為d〇2S衍生物，且最佳 為D02S衍生物-1〇用於其合成之化合物及起始物質可自 諸如Macr0CyClics (DaUas，TX)之商業源獲得。美國專利 5,880,281描述製造特定四氮雜巨環化合物之方法且係以引 用的方式併入，如同全面揭示於本文中。在本文其餘之討 論中’無論何處提及以下各項中一或多者之任一者：丨）四 氮雜化合物、2) TA2S衍生物、3) D02S衍生物，或4) D02S衍生物-1 ’該討論均亦適用於且應理解為適用於化 合物之其他上述群組中任一者。四氮雜化合物、tA2S衍 生物及D02S衍生物全部為巨環。 四氮雜化合物（以及其任何亞屬或物質）可用作螯合劑。 舉例而言，已測試環拉（cyclam)及其他四氮雜化合物減輕 急性鎘中毒（Srivastava等人，1996)之能力。美國專利 4,141，654描述可用以螯合婀系元素離子之與四氮雜化合物 具有結構相似性之特定化合物。美國專利5,648,〇63揭示與 四氮雜化合物具有結構相似性之化合物，其可螯合金屬離 130408.doc -28- 200940098 子且亦可用於特定]^!^!^診斷程序中。美國專利6,〇71，49〇利 用經修飾之環楞胺（cyclen)進行pET造影。美國專利 6,613,305揭示與各種四氮雜化合物連接之維生素B12。

本發明提供用於組織特異性疾病造影及治療之組合物。 本發明之組合物一般包括藉由四氮雜化合物螯合之診斷性 放射核種（該四氮雜化合物較佳為〇〇28衍生物且更佳為 D02S衍生物_ 1)及與四氮雜化合物共輛之組織特異性配位 體。在一較佳實施例中，四氮雜化合物為D〇2S衍生物_ 1，且組織特異性配位體經由其酸臂（acid訂⑷中一或兩者 及/或二級胺中一者或兩者與!；^)^衍生物_丨共軛。四氮雜 化合物與放射核種形成配位鍵。如本文中所用，術語”共 軛物”係指共價鍵結化合物。當一部分與另一部分共軛 時’存在連接兩個部分之共價鍵。 D02S衍生物（本發明之較佳化合物）及D〇2s衍生物_ι(本 發明之最佳化合物）為四氮雜配位體。此等化合物與過渡 金屬離子及鑭系元素形成極穩定錯合物1以多種放射核 種，包括_CU、_Ga、_γ、⑴In及、來標記此等 螯合齊…亦已展示巨環與”mTc基於側氧基鉻(。她―— 基團對三個胺-氮原子之有效結合來形成極穩定錯合物。 已將四氮雜化合物用於螯合用於診斷性應用之多種放射 核種。在此等者中，WGa基pET藥劑（ti/2 = 68β+=89% 且EOll%)具有重要研究及臨床潛力，因為同位素可由 68Ge/68Ga發生器(t]/2=27 i天)現場製造且提供基於迴旋加速 器之PET同位素之便利替代。6、之短半衰期允許具有合 130408.doc -29- 200940098 適放射能之制，同時將患者劑量保持在可接受之水準。 此外，68Ga3+陽離子可盘許容人 J /、許多含有氧、氮及硫作為施體原 子之配位體形成穩定錯合物 使仔其適用於與多種螯合劑 及大分子錯合。 靶向配位體為當引入哺f丨叙& +虫& 丄 田〕丨八南礼勤物或患者之身體中時，將尤 其與特定類型之組織結合的化合物。預想本發明之組合物 可包括實際上任何已知組織特異性化合物。結合本發明使

用之組織特異性配位體較佳將為抗癌劑、·Α拓撲異構酶 抑制劑、抗代謝物、腫瘤標記、葉酸鹽受體靶向配位體、 腫瘤凋亡細胞靶向配位體、腫瘤低氧靶向配位體、dna* 入劑、受體標記、肽、核苷酸、器官特異性配位體、抗菌 劑，諸如抗生素或抗真菌劑、麵胺酸五肽或仿效葡萄糖之 藥劑。亦可將仿效葡萄糖之藥劑稱為”糖”。 較佳之抗癌劑包括甲胺嗓吟、阿徽素（d〇xorubicin)、他 莫昔芬（tamoxifen)、紫杉醇（paclitaxel)、拓朴替康 (topotecan)、LHRH、絲裂黴素 C、足葉乙甙（etoposide)、 妥妙德士（tomudex)、普達非倫毒素（p〇d〇phyllotoxin)、米 托蒽醌（mitoxantrone)、喜樹驗（camptothecin)、秋水仙鹼 (colchicine)、内皮生長抑素（endostatin)、說達拉濱 (fludarabin)及吉西他濱（gemcitabine)。較佳之腫瘤標記包 括 PSA、ER、PR、AFP、CA-125、CA-199、CEA、干擾 素、BRCA1、環磷醯胺（cytoxan)、p53、VEGF、整合素、 内皮生長抑素、HER-2/neu、EGF、Hedgehog分子、反義 標記或單株抗體。預想任何其他已知腫瘤標記、治療性 130408.doc -30- 200940098 肽、抗體片段或任何單株抗體對於結合本發明之使用均將 有效。較佳之葉酸鹽受體靶向配位體包括葉酸鹽、曱胺喋 〇令及妥妙德士。較佳之腫瘤凋亡細胞或腫瘤低氧乾向配位 體包括膜聯蛋白V (annexin V)、秋水仙驗、硝基σ米嗤、絲 裂黴素或甲硝噠嗤（metronidazole)。較佳之抗菌劑包括安 比西林（ampicillin)、阿莫西林（amoxicillin)、盤尼西林 (penicillin)、頭孢菌素（cephalosporin)、克林達黴素 (clidamycin)、僅大黴素（gentamycin)、卡那黴素 (kanamycin)、新黴素（neomycin)、遊黴素（natamycin)、萘 夫西林（nafcillin)、利福平（rifampin)、四環素（tetracyclin)、 萬古黴素（vancomycin)、博萊黴素（bleomycin)及用於革蘭 氏（gram)陽性及陰性細菌之去氧經四環素（doxycyclin)及雙 性黴素B (amphotericin B)、三環癸胺（amantadine)、制徽菌 素（nystatin)、嗣康嗤（ketoconazole)、多黴素（polymycin)、阿 昔洛韋（acyclovir)，及用於真菌之更昔洛韋（ganciclovir) 〇 仿效葡萄糖之較佳藥劑，或糖包括新黴素、卡那黴素、僅 大黴素、巴龍黴素（paromycin)、阿米卡星（amikacin)、妥 布黴素（tobramycin)、耐特黴素（netilmicin)、核糖黴素 (ribostamycin)、希索黴素（sisomicin)、小諾黴素（micromicin)、 青紫黴素（lividomycin)、地貝卡星（dibekacin)、異帕米星 (isepamicin)、阿司米星（astromicin)、胺基糖苷、葡萄糖 或葡糖胺。 在某些實施例中，將有必要在以下各物之間包括連接 子：1)四氮雜化合物、2) TA2S衍生物，或3) D02S衍生物 130408.doc -31 - 200940098 (在本發明中，此等三個 ^ 者或組合可充當巨環且 辦大位體。通常將連接子用以 :::…之藥物溶解度以及最小化藥物親和性之變 1本=預想增A組合物水溶性之任何連接子實際上均可 2、/月結合使用，但連接子—般將為聚胺基酸、水溶性 狀、早胺基酸或聚乙

料吕’當組織特異性配位 體或樂物上之官能基’為脂族或I ❹ 朴替康、紫杉醇、雷洛i义 畔笛洛曰分或足葉乙甙）時，連接子可為 ㈣㈣約75G至約15綱、聚天冬胺酸(腳約2，剛 至約15，_)、乙酸漠乙醋（b贿。ethy^eetate)、麵胺酸或 L @ ^ 當藥物官能基為脂族或芳族_皿2或肽（諸如在 阿黴素 '絲裂黴素C、内皮生長抑素、膜聯蛋白v、 奥曲肽及VIP中）時，連接子可為聚麩胺酸（Mw約 至約15,〇〇〇)、聚天冬胺酸（MW約2,〇〇〇至約15,〇〇〇)、麩 胺酸或天冬胺酸。當藥物官能基為羧酸或肽(諸如在曱胺 嗓吟或葉酸中）時，連接子可為乙二胺或離胺酸。 本發明之發明者亦已發現可能使第二部分與多肽結合， 諸如組織乾向部分、治療性部分或造影部分，使得藥劑適 用於多模態造影或放射化學治療。此共輛反應可（例如）在 水陡或有機溶劑條件下進行。金屬離子與多肽之錯合改良 藥劑水溶性且使藥劑能夠用於對比強化標靶造影中。 儘管用於造影之較佳放射核種為68Ga，但預想其他放射 核種亦可與TA2S或D〇2S衍生物-組織特異性配位體共軛 物’或本發明之TA2S或D02S衍生物-藥物共輛物螯合，尤 130408.doc -32- 200940098 ’適用治療性放射核種為59Fe、 149Pm、153Gd、153Sm、166Ho、

Lu、Re及，其中丨7?Lu為最佳。含有此等治療性 放射核種之組合物適用力將放射核種治療標把傳遞至體内 特定病變’諸如乳癌、卵巢癌、前列腺癌（例如使用177Lu-D02S衍生物-葉酸鹽）及頭頸癌（例如使用1?7Lu_d〇2s衍生 物-EGFR)。

本發明之特定實施例包括68Ga/i77Lu_D〇2S衍生物-葡萄 >. 68 177 糖、Ga/ LU-D02S衍生物-葡糖胺、

其用作治療劑。舉例而言 67Ga、89Sr、90Υ、⑴In、 生物-四乙酸醋甘露糖、68Ga/177Lu_D〇2S衍生物_Egf、 Ga/…Lu-D02S衍生物-奥曲肽、68Ga/i77Lu_D〇2S衍生物· hedgehog 配位體、68Ga/177Lu_D〇2S 衍生物-雌二醇、 Ga/177Lu-D02S衍生物-麵胺酸五肽、68Ga/i77Lu_D〇2Ss 生物-募核苷酸、68Ga,77Lu-D〇2S衍生物-胺基糖苷、 Ga/177Lu-D02S衍生物-奈米顆粒、68Ga"77Lu_D〇2S衍生 物-碳奈米管。 本發明另外提供合成用於診斷性或治療性用途之經放射 性標記巨環-藥物共軛物之方法。舉例而言，該方法包括 獲得組織特異性配位體、混合該配位體與D〇2S衍生物以 獲得D02S衍生物-組織特異性配位體衍生物，及混合d〇2S 衍生物-組織特異性配位體衍生物與放射核種以獲得經放 射性標記D02S衍生物-組織特異性配位體衍生物衍生物。 藉由氮及氧原子經由配位鍵使放射核種與TA2S或D02S衍 生物螯合。如上所述’使組織特異性配位體直接或經由連 130408.doc -33· 200940098 接子與TA2S或D02S衍生物之一或兩個酸臂共輛，及/或直 接或經由連接子與一或兩個胺基共軛。視需要，諸如在 99mTc及188Re之情況下，將還原劑（較佳連二亞硫酸鹽離子 (dithionite ion)、亞錫離子或亞鐵離子）用於放射性標記。

❹ 本發明另外提供標記用於診斷性、治療性或預後性用途 之組織特異性配位體之方法。標記方法包括以下步驟：獲 得組織特異性配位體、混合該組織特異性配位體與巨環以 獲得巨環-配位體藥物共軛物，及使藥物共軛物與68Ga或 177

Lu反應以在巨環與68Ga或177Lu之間形成配位鍵。 為達成此實施例之目的，組織特異性配位體可為上述或 本文所討論之配位體中任一者。對於99mTc及！88Re所需之 還原劑可為任何已知還原劑，但較佳將為連二亞硫酸鹽離 子、亞錫離子或亞鐵離子。 在另一實施例中，本發明提供在哺乳動物體内為一部位 造影之方法。造影方法包括以下步驟：投與有效診斷量之 包含經放射性標記D02S衍生物_組織特異性配位體共輛物 之組合物，及偵測來自定位於該部位處之放射性示蹤劑的 放射性信號Μ貞測步驟將通常在將組合物引入哺乳動物體 内之後約Η)分鐘至約4小時進行。㈣步驟最佳將在注射 68Ga組合物之後約!小時，或在注射〜組合物於哺乳動 物體内之後24小時進行。 在某些較佳實施例中，部位將為感染、腫瘤、心臟、 肺、腦、肝臟、脾臟、胰腺、腸或任何其他器官。_或 感染可位於哺乳動㈣内任何_處，但_般將在乳房、印 130408.doc -34· 200940098 巢、前列腺、子宮内膜、肺、腦、結腸或肝臟。部位亦可 為葉酸鹽陽性癌或雌激素陽性癌。

本發明亦提供用於製備放射性藥物製劑之套組。該套組 一般包括密封小瓶或袋子，或任何其他種類之適當容器， 其含有預定量之丁八28或D02S衍生物_組織特異性配位體共 軛物組合物以用所需放射核種標記共軛物。在某些情況 下巨丨衣_組織特異性配位體共輛物組合物亦將包括在巨 環與組織特異性配位體之間的連接子。組織特異性配位體 可為與任何特定組織類型（諸如本文中所討論之彼等者）特 異性結合之任何配位體。當組合物中包括連接子時，該連 接子可為如本文中所述之任何連接子。 套組之組份可呈任何適當形式，諸如液體、冷凍或乾形 式。在一較佳實施例中，以凍乾形式提供套组組份。套組 亦可包括抗氧化劑及/或轉換螯合劑。抗氧化劑可為任何 已知^氧化劑但較佳為維生素c。亦可提供轉換螯合劑以 結合未反應放射核種。大部分市售套組含有葡庚糖酸鹽作 為轉換螯合劑。’然而，葡庚糖酸鹽並不與典型套组組份完 全反應，留下約1()-15%未用材料。此剩餘葡庚糖酸鹽將到 達腫瘤且使造影結果偏斜。因此，發明者較佳使用 DTPA、EDTA或DOTA作為轉換整合齊卜因為其較便宜且 反應更完全。 本發明之另-態樣為用於測定候選化合物治療特定遽瘤 之潛在效用的預後性方法。目前，在化學治療中以"常見 精選藥物（usua! drug of eh〇ice),·治療大部分腫瘤，而在隨 130408.doc -35- 200940098 後數月及花費成千上萬美 特定腫瘤是否實際有效之、，無任何關於該藥物對該 於將特定藥物以經標c。本發明之造影組合物適用 瘤部位，及接著在數二物共耗物之形式傳遞至腫 是否被吸收及㈣。、，内為該部位造影以測定特定藥物 鑒於此，本發明之箱 特定穿"，風 t預後性方法包括以下步驟：以與腫瘤 予治療藥物候選物共輛之巨環測定腫瘤部位、

Ο =乳動物身體投與組合物及為該部位造影以測定候選藥 物對腫瘤之效用。、生旦，μ ’ 每衫步驟通常在將組合物注射於哺乳動 物體内之後約1 0分鐘i4 I 士 將以肖4小㈣進行。造f彡步驟較佳在 射於哺乳動物體内之後約1小時内進行。 # HI生la合物中之巨環共輕之癌症化學治療藥物候 ㈣可選自已知或仍有待開發之癌症化學治療藥物。一般 技術者已知此等藥物。古+ n々 樂物存在许多已知對某些類型癌症特定 =抗癌d H並非每—用於特定類型癌症之抗癌劑在 每一患者中均有效。因&，本發明提供在消耗大量時間及 金錢於冶療上之前測定候選藥物之可能效用的方法。 本發月之又實施例為用於製備閃爍攝影術造影劑之試 劑。本發明之試劑包括組織特異性配位體，其對活體内標 靶位點具有足以產生以閃爍攝影術可偵測之影像的親和 性，其係共價連接至放射核種結合部分。放射核種結合部 分直接連接於組織特異性配位體或經由如上所述之連接子 連接於配位體。放射核種結合部分較佳為四氮雜化合物。 舉例而言，組織特異性配位體可直接或經由連接子共價連 130408.doc -36- 200940098 接於TA2S衍生物或D02S衍生物之一或兩個酸臂，及/或直 接或經由如上所述之連接子共價連接於二級胺中一或兩 者。組織特異性配位體可為如上所述配位體中任一者。 合適之雙官能螯合劑一般服務兩個主要目的：丨）配位放 射性金屬及2)提供可經官能基修飾以連接至靶向生物分子 之分子主鏈。放射性金屬螯合劑之共軛可應用於下述多類 化合物。在某些實施例中’可接著使用本發明之裝置經由 自動化合成流程來放射性標記此等後續生物共軛物，以產 生最終形式之放射性示縱劑。 Π. 靶向配位體 可將TA2S衍生物或D02S衍生物用以乾向腫瘤（例如，癌 性、癌前期性、良性）、腫瘤血管生成、低氧症、細胞凋 亡缺陷、疾病受體（例如’指示癌症之細胞受體）、疾病功 能性途徑（例如，因疾病病況已改變之代謝途徑）及疾病細 胞週期。另外，TA2S衍生物或D02S衍生物可用於評估醫 藥試劑對此等生化過程之效用。 TA2S衍生物或D02S衍生物亦可用作診斷工具及/或用於 預測對某些種類治療之反應。舉例而言，TA2S衍生物或 D02S衍生物與他莫昔芬（雌激素受體靶向配位體）之共軛物 可用以造影癌性腫瘤；在此實例中，造影可提供關於疾病 之重要資訊，諸如癌細胞表現雌激素受體所達之程度，其 可用以預測疾病將如何對拓向表現雌激素受體之細胞的治 療作出反應（例如，當識別癌性腫瘤選擇性表現高含量雌 激素受體時，此資訊表明癌細胞將可能對治療劑量之乾向 130408.doc -37- 200940098 表現雌激素受體之細胞的抗癌劑作出反應）。此方法稱為 "影像引導治療（image guided therapy)"。

❹ 使TA2S衍生物或D02S衍生物與組織靶向配位體共軛之 優勢在於組織靶向配位體之特異性結合特性可集中所關注 之區域上的放射信號。預想用於造影及/或治療之衍生物 可包含與經設計成挺向癌性腫瘤、癌前期Μ瘤、疾病受 體、低氧組織（低氧症）、細胞凋亡途徑、疾病細胞週期及/ 或疾病功能性途徑之靶向配位體共軛之TA2S衍生物或 D02S衍生物。TA2S衍生物或D02S衍生物亦可用於評估醫 藥試劑對各種代謝及/或生物化學途徑或個別反應之效 用。可用於本發明中之某些靶向配位體之實例可見於表1 中。在某些實施例中，抗癌藥物可用作靶向配位體。在此 項技術中熟知抗癌藥物（例如Connors，1996)。舉例而言， 美國專利6,692,724中之表列出可在本發明各種實施例中用 作靶向配位體之抗癌藥物的若干實例。美國專利6,692,724 係以引用的方式併入，如同完全揭示於本文中。 D〇2S衍生物之標把 腫瘤血管生成 疾病受體 疾病細胞週期 醫藥試劑 評估 細胞凋亡靶向 ____ ~ 把向配位體之實例 塞來考昔（Celecoxib)、C225、血管抑制素 (angiostatin) 誓莫昔芬、α-β酪胺酸、酪胺酸、α甲基酪胺酸、促 黃體素（luteinizing hormone)、運咸蛋白 (transferrin)、體抑素(somatostatin)、雄激素、雌激 素、雌酮、孕酮、四乙酸酯甘露备、 腺苦、喷昔洛韋(penciclovir) 肉驗(carnitine)、嗓吟黴素(puromycin) TR^JL单株抗體、卡斯蛋白酶-3 (caspase-3)基質 Bd豕族成員 130408.doc -38- 200940098 把向分子之種類 在本發明中，一般較佳使靶向部分（例如抗癌藥物）與 TA2S衍生物或D02S衍生物共軛；然而，在某些實施例 中，不與靶向部分共軛之TA2S或D02S衍生物亦可用於造 影及治療。可經由若干方法使靶向部分與TA2S或D02S衍 生物共輛。一方法為合成鹵化物（例如破化）把向部分。舉 ' 例而言，靶向部分（例如疏水性分子）之羥基可轉化為曱苯 磺醯基、曱磺醯基、三氟甲磺酸基或鹵化物（例如碘）基 ® 團。在本發明之某些實施例中，氫氯化物或鈉鹽形成之後 最終產物可溶於水。或者，使D02S化合物與靶向部分共 軛之另一方法為合成磺酸鹽（例如甲苯磺醯基、甲磺醯基 或三氟曱磺酸鹽）靶向部分。D02S衍生物上之二、三或所 有取代可藉由使此等碘化或磺酸鹽靶向劑反應來製備。對 於羰基上之單取代而言，需要選擇性保護氮基團。可與 TA2S或D02S衍生物共軛之靶向配位體包括胺基酸（例如， 酪胺酸、絲胺酸）、胺基酸衍生物（例如，α曱基酪胺酸）、 ❿ 葡糖胺、雌酮及四乙酸酯甘露糖。

其他配位體亦可與TA2S或D02S衍生物共軛。一般而 . 言，與本發明結合使用之配位體將具有能與TA2S或D02S 衍生物於一或兩個酸臂上及/或於一或兩個胺基臂上反應 及共價結合之鹵基或羥基。所涵蓋之用於本發明之配位體 包括（但不限於）血管生成/抗血管生成配位體、DNA拓撲異 構酶抑制劑、糖酵解標記、抗代謝物配位體、細胞凋亡/ 低氧配位體、DNA篏入劑、受體標記、肽、核苦酸、諸如 130408.doc -39- 200940098 抗生素或抗真菌劑之抗菌劑、器官特異性配位體及糖，及 仿效葡萄糖之藥劑。 預期實際上任何已知或可隨後發現之靶向配位體均可用 於本發明，該等靶向配位體具有羥基或i基，或者可具有 引入其結構中之經基或齒基（例如，經由添加側鏈，或藉 由將_基連接於靶向配位體中之酚基）。在某些實施例 中’靶向配位體可直接於TA2S或D02S衍生物共軛，或把 向配位體可經由連接子間接地與TA2S或D02S衍生物共 軛。預想先前已與另一（非TA2S或D02S化合物）螯合劑（諸 如二胺基二硫醇螯合劑）共輊之祀向配位體可與本發明之 TA2S或D02S衍生物共軛且用於治療性目的；在某些情況 下’可能需要修飾把向配位體（例如’添加含有經基或齒 基之側鏈）以使靶向配位體與TA2S或D02S衍生物共價結 合。 靶向分子之種類包括（但不限於）疾病細胞週期靶向化合 物、血管生成靶向配位體、腫瘤細胞凋亡靶向配位體、疾 病受體把向配位體、以藥物為基礎之配位體、抗菌劑、仿 效葡萄糖之藥劑、腫瘤低氧靶向配位體、細胞間基質靶向 配位體及其類似物。 1. 細胞增生 疾病細胞週期乾向係指在增生性細胞中上調之藥劑之把 向。用於此目的之化合物亦稱為增生靶向配位體且可用以 里測細胞中之各種參數’諸如腫瘤細胞DNA含量。某些疾 病細胞週期靶向配位體為核苷類似物。舉例而言，嘧啶核 130408.doc -40- 200940098 苷（例如，2'-氟-2匕脫氧-5-碘-Ι-β-D-阿糖呋喃基尿嘧啶 (FIAU)、2'-氟-2，-脫氧-5-碘-Ι-β-D-呋喃核糖基-尿嘧啶 (FIRU)、2'-氟-2·-5-甲基-hp-D-阿糖呋喃基-尿嘧啶 (FMAU)、2，-氟-2，-脫氧-5-碘乙烯基- Ι-β-D-呋喃核糖基尿 嘲咬（IVFRU)及無環鳥苷（acycloguanosine) : 9-[(2-經基-1-(羥甲基）乙氧基）甲基]鳥嘌呤（GCV)及9-[4-羥基-3-(羥基-甲 基）丁基]鳥嘌呤（PCV)(Tjuvajev 等人，2002 ; Gambhir 等 人，1998 ; Gambhir等人，1999)及其他18F標記之無環鳥 苷類似物，諸如8-氟-9-[(2-羥基-1-(羥曱基）乙氧基）曱基] 鳥嗓呤（FGCV)(Gambhir 等人’ 1999 ; Namavari 等人， 2000) 、8_氟-9-[4-羥基_3_(羥甲基）丁基]鳥嘌呤 (FPCV)(Gambhir 等人，2000 ； Iyer 等人，2001)、9-[3-氟-1-羥基-2-丙氧基曱基]鳥嘌呤（FHPG)(Alauddin等人， 1996 ; Alauddin 等人，1999)，及 9-[4-氟-3-(羥曱基）丁基] 鳥0票呤（FHBG)(Alauddin及 Conti, 1998 ; Yaghoubi 等人， 2001) 已開發為用於造影野生型及突變型（Gambhir等人， 2000) HSVl-tk表現之報導基質（reporter substrate)。前述 各物之任何組合適用於本發明之實踐。一般技術者將熟悉 此等及其他用於疾病細胞週期靶向之藥劑。 2. 血管生成靶向 在整個本申請案中，”腫瘤血管生成靶向”係指使用藥劑 結合腫瘤新血管生成及腫瘤細胞。一般技術者已知用於此 目的之藥劑適用於進行各種腫瘤量測，包括量測腫瘤血管 床之尺寸，及量測腫瘤體積。此等藥劑中一些與血管壁結 130408.doc -41 - 200940098 合。一般技術者將熟悉可用於此目的之藥劑。腫瘤血管生 成把向配位體為用於如上所定義之腫瘤企管生成把向目的 之配位體。血管生成靶向配位體之實例包括COX-2抑制 劑、抗EGF受體配位體、贺癌平（herceptin)、血管抑制 素、C225、VEGF、RGD肽、ανβ3、NGR肽及沙力度胺 (thalidomide)。COX-2抑制劑包括（例如）塞來考昔、羅非考 昔（rofecoxib)、依託考昔（etoricoxib)及此等藥劑之類似 物。前述各物之任何組合適用於本發明之實踐。 3. 腫瘤細胞凋亡靶向 "腫瘤細胞凋亡把向"係指使用藥劑結合正經受細胞凋亡 或處於經受細胞凋亡風險中之細胞。此等藥劑一般用以提 供細胞群（諸如腫瘤）中細胞凋亡或漸進式細胞死亡之程度 或風險的指示劑。重要研究係針對於影響細胞凋亡（諸如 恢復對癌細胞之細胞凋亡敏感性（Reed，2〇〇3))之新化合物 的產生及評估。預想本發明可用以促進已知及/或隨後發 現之腫瘤細胞凋亡靶向化合物之評估及/或功效。一般技 術者將熟悉用於此目的之藥劑。細胞凋亡靶向劑之某些實 例展示於表1中。"腫瘤細胞凋亡靶向配位體"為如本段落 中所定義能夠進行”腫瘤細胞凋亡靶向"之配位體。腫瘤細 胞凋亡配位體之實例包括TRAIL(TNF相關細胞凋亡誘導配 位體）單株抗體。TRAIL為在多種轉型細胞株中迅速誘導細 胞洞亡之腫瘤壞死因子配位體家族之一成員。腫瘤細胞洞 亡靶向配位體之其他實例包括卡斯蛋白酶_3之基質，諸如 包括4胺基酸序列天冬胺酸_麵胺酸_纈胺酸_天冬胺酸之肽 130408.doc -42- 200940098 二夕肽及Be卜prelwsf」及細胞〉周亡誘導因子（a 豕族之任何成員。 4 · 疾病受體乾向 ❹ 、疾病又體靶向中’探索某些藥劑與過表現於諸如癌 症之疾病狀態中的某些細胞受體結合之能力。此等經靶向 之受體的實例包括雌激素受體、胺基酸轉運體、雄激素受 垂體又體、運鐵蛋白受體、孕激素受體、abc家族藥 为轉運體、趨化激素受體、細胞激素受體、激素受體、幹 ^胞標記及葡萄糖轉運體。可應用於疾病·受體乾向中之 藥劑的實例展示於表1中。疾病受體革巴向配位體（例如，嗔 曲肽（pentetreotide)、奧曲肽、運鐵蛋白及垂體肽）與細胞 受體結合’細胞受體t —些過表現於某些細胞上。本文中 包括葉酸鹽受體作為疾病受體之另一實例。 雌激素雌酮及他莫昔芬靶向雌激素受體。雌激素受體 過表現於某些種類之癌症中，且包含雌激素受體靶向配位 體之D02S衍生物可用於某些實施例中以為腫瘤造影。在 骨質疏鬆症及子宮内臈異位之疾病中，雌激素受體表現亦 改變。預期包含雌激素受體靶向配位體iD〇2SS生物可 用以為諸如骨質疏鬆症及子宮内膜異位之其他疾病造影。 葡萄糖轉運體過表現於諸如某些癌細胞之各種患病細胞 中。四乙酸酯甘露糖、脫氧葡萄糖、某些多醣（例如，新 黴素、卡那黴素、妥布黴素）、及單醣（例如葡糖胺）亦結合 葡萄糖轉運體且可用作疾病受體靶向配位體。因為此等配 位體無免疫原性且自血漿迅速清除，所以與抗體造影相 130408.doc -43- 200940098 比，受體造影將似乎更有希望。 類似地，胺基酸轉運體亦過表現於諸如某些癌細胞之各 種患病細胞中。胺基酸及/或胺基酸衍生物（例如，絲胺 酸、酪胺酸、α曱基酪胺酸）可用作疾病受體靶向配位體。

轉運體之ΑΤΡ結合盒（ABC)家族過表現於腫瘤中且已展 示調節多藥物抗性。此家族之成員包括MRP-1、p-醣蛋 白、LRP、BCRP、CFTR OABP及 GNC20家族。可與D02S 化合物共輛之ABC家族基質之實例包括維拉帕米 ❹ （verapamil)、奎尼丁（quinidine)、地爾硫卓（diltiazen)、利 托那韋（ritonavir)、多西他赛（docetaxel)、拓撲異構酶抑制 劑、2-甲氧基異 丁異腈（2-methoxy isobutyl isonitrile， MIBI)及環孢素 A (cyclosporine A)。 其他受體靶向配位體亦可得且可與D02S化合物共軛。 幹細胞及祖細胞表面標記過表現於腫瘤中。與此等受體結 合之配位體包括洛奇（notch)、WNT、腫瘤生長因子 (TGF)、約黏素（cadherin)、橋粒芯蛋白（desmoglein)及 ❹ hedgehog家族之成員、α胎蛋白、玻糖搭酸、紅血球生成 素（erythropoietin)、幹細胞因子（SCF)，以及對0034、00-. 44、c-kit、Sca-Ι及CD133之配位體。疾病受體靶向配位體 之其他實例包括促黃體素及運鐵蛋白。葉酸、葉酸鹽、妥 妙德士及甲胺喋呤為結合葉酸鹽受體之疾病受體靶向配位 體之實例。 ”腫瘤靶向π係指化合物與腫瘤（例如，癌性、癌前期性及/ 或良性）優先締合之能力。”腫瘤乾向配位體”係指與非腫瘤 130408.doc -44- 200940098 組織相比，與腫瘤組織優先結合或締合之化合物❶在此項 技術中熟知優先靶向腫瘤之配位體（例如，小分子或抗 體）’且預期目前已知或可隨後發現之腫瘤乾向配位體可 用於本發明。 5 · 以藥物為基礎之配位體

某些以藥物為基礎之配位體可應用於量測受檢者對藥物 之藥理學反應。在測定受檢者對投與藥物之反應中，可量 測寬範圍之參數。一般技術者將熟悉可量測之反應類型。 此等反應部分地視各種因素而定，包括所評估之特定藥 物、受檢者所治療之特定疾病或病況及受檢者之特徵。以 藥物為基礎之配位體之實例包括肉鹼及嘌呤黴素。 6 · 微生物製劑 將任何抗菌劑涵蓋在内以作為靶向配位體。較佳之抗菌 劑包括安比西林、阿莫西林、盤尼西林、頭孢菌素、：林 達黴素、僅大黴素、卡雜素、新黴素、賴素、蔡夫西 ,、利福平、四環素、萬古黴素、博萊黴素及用於 陽性及陰性細菌之去氧羥四環素及雙性黴素8 八 胺、制黴菌素、酮康哇、多徽素、阿直: 之更昔洛韋。 》用於真菌 7.仿效葡萄糖之藥劑 :將仿效葡萄糖之藥劑(葡萄糖仿效劑)涵蓋在 :向配位體。仿效葡萄糖之較佳藥劑，為 卡那黴素、僅大㈣、巴⑽素、阿 w黴素、 耐特黴辛、秒Μ激^ 女布黴素、 核糖礙素、希索徽素、小諾彳數素、青紫徵素、 130408.doc •45· 200940098 地貝卡星、異帕米星、阿司米星、胺基糖苷、葡萄糖或葡 糖胺。 疾病細胞糖酵解靶向係指細胞中葡萄糖利用中上調之藥 劑的無向。用於此目的之化合物可用以量測細胞中之各種 參數，諸如腫瘤細胞生長、炎症程度。某些疾病細胞糖酵 解靶向配位體為葡萄糖、半乳糖、甘露糖及核糖類似物。 " 8 · 低氧乾向 ❹ 在某些實施例中，藉由靶向與腫瘤細胞缔合之低氧，可 使腫瘤靶向配位體與腫瘤組織締合。靶向低氧組織之腫瘤 乾向配位體（低氧靶向劑）之實例包括硝基咪唑及甲硝噠 唾’且此等配位體亦可用以靶向由於除癌症以外之原因 (例如中風）而低氧之其他低氧組織。 腫瘤低氧向配位體亦適用於本發明之某些實施例中。 腫瘤低乳向配位體之實例米索确嗤（Misonidazole)為低 氧細胞增敏劑，且以不同放射性同位素（例如68Ga、 0 9l"Tc、Π1ΐη)標記MIS〇可適用於藉由PET或平面閃爍攝影 術來區分低氧、但代謝活性腫瘤與充分氧化之活性腫瘤。 [8F] IL米索硝嗤（FMISO)已與pet—起使用來評估腫瘤低 -氧。 〃疾病細胞低氧靶向係指在低氧細胞中上調之藥劑的靶 向。用於此目的之化合物可用以量測細胞中之各種參數， 諸如腫瘤細胞低氧性、抗性或殘餘含量。 9·細胞間基質及脂質浮排（Lipid Raft)靶向配位體 細胞間基質（ECM)蛋白質已與包括炎症、動脈粥樣硬化 130408.doc •46· 200940098 及腫瘤生成之多種疾病狀態有關聯。ECM靶向配位體之實 例包括集聚蛋白（agrin)、凝jk酶敏感蛋白（thrombospondin) 及膠原蛋白、軟骨基質蛋白（matrilin)及層黏連蛋白 (laminin)家族之成員。纖維結合蛋白（fibronectin)及内皮生 長抑素亦為ECM靶向配位體之實例。企漿膜脂質係與劃分 藉由對細胞間基質之細胞黏附所引發之信號傳遞事件有 ' 關。脂質浮排締合標靶之實例包括結合整合素、膽固醇、鞘 鱗月θ (sphigolipid)、糖基麟脂酿肌醇（giyC〇Syiph〇Sphatidylinositol， GPI)錫泊蛋白質及Rh〇及Rac家族GTPase之配位體。 III· TA2S及D02S衍生物之調配 為中止放射性標記反應’可將轉換螯合劑添加至放射性 溶液中，以螯合任何未結合之放射性同位素。用於放射核 種之可接受轉換螯合劑的實例包括多元羧酸，例如酒石酸 鹽知檬酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、亞胺二乙酸鹽、d〇TA、 EDTA、DTPA及其類似物。另外，多種陰離子及/或含羥基 ❹ 氧物質中任者具有此功能，例如水楊酸鹽、乙醢基丙酮 酸鹽、羥基酸、兒茶酚、乙二醇及其他多元酵（例如葡庚 糖酸鹽）及其類似物.用於調配放射性藥物之其他合適試 -冑及方案對熟習此項技術者是顯而易見，且可易於修改後 用於本發明之裝置。 IV·連接子 若胺基=經基不可用（例如，酸官能基），則使用本發明 之方^，猎由添加連接子（諸如乙二胺、胺基丙醇、二伸 乙基三胺、天冬胺酸、聚天冬胺酸、麩胺酸、聚麩胺酸、 130408.doc -47· 200940098 離胺酸聚或聚乙二醇或其任何組合），仍可使所需配位體 與TA2S或D02S衍生物共軛。舉例而言，美國專利 6,737,247揭示若干可用於本發明之連接子，且係以承諾全 文引用的方式併入本文中。美國專利5,605,672揭示若干在 本發明中可用作連接子之”較佳主鏈”，且係以全文引用的 方式併入本文中。在某些實施例中，TA2S或D02S化合物 ' 可與連接子共軛，而該連接子與靶向配位體共軛。在其他 實施例中，可使用一個以上連接子；舉例而言，TA2S或 ® D02S衍生物可與連接子共軛，而該連接子與第二連接子 共軛，其中該第二連接子與靶向配位體共軛。在某些實施 例中，可使用共輛在一起之兩個、三個、四個或四個以上 連接子來使TA2S或D02S衍生物及靶向配位體共軛。然 而，一般較佳僅使用單一連接子來使TA2S或D02S衍生物 及靶向配位體共輛。 V. 共軛物 ©本文中將術語”四氮雜化合物共輛物π定義為已與至少一 個其他分子或原子共軛之四氮雜化合物。在某些實施例 中，四氮雜化合物共輛物包含具有與其螯合之原子的四氮 、 雜化合物。四氮雜化合物共輛物可包含與把向配位體（經 由共價鍵）及/或連接子（經由共價鍵）及/或金屬螯合物（經由 配位鍵）共輛之四氮雜化合物。本文中將術語"TA2S共軛物” 定義為已與至少一個其他分子或原子共軛之TA2S衍生 物。在某些實施例中，TA2S共軛物包含具有與其螯合之 原子的TA2S衍生物。TA2S共輛物可包含與靶向配位體及/ 130408.doc -48- 200940098 或連接子及/或金屬螯合物（經由配位鍵）共軛之四氮雜化合 物。本文中將術語"D02S共軛物"定義為已與至少一個其 他分子或原子共軛之D02S衍生物。在某些實施例中， D02S共輛物包含具有與其螯合之原子的〇〇28衍生物。 D02S共軛物可包含與靶向配位體及/或連接子及/或金屬螯 合物（經由配位鍵）共軛之四氮雜化合物。 以此方式’衍生物可具有與其螯合之金屬原子（亦即， 共輊物可以放射性同位素標記）。金屬原子可為放射性或 非放射性。 VI.放射性同位素標記 為利於某些涉及（例如）造影或使用1^28或〇〇2八衍生物 作為治療劑之實施例’可使放射性同位素與TA2S或D〇2A 衍生物螯合。舉例而言，D02A衍生物可以以下各物來標 記：45Ti、59Fe、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、 68Ga、89Sr、90Y、99mTc、"iIn、i53Gd、153sm、166h〇、 186Re、mLu、188Re、2iiAt、212則、225Ac。 一般而言，咸信實際上任何α發射體、β發射體、γ發射 體或β/γ發射體均可與本發明結合使用。較佳之a發射體包 括21丨At、2uBi及223Ra。較佳之β發射體包括9〇γ及225Ac。 較佳之 β/γ發射體包括 67Cu、89Sr、〗53Sm、166Ho、177Lu、 186Re及188Re。較佳之γ發射體包括62Cu、64Cu、67Ga、 68Ga、94mTc、99mTc及luIn。亦預想順磁性物質，諸如 Gd、Μη、Cu或Fe可與D02S衍生物螯合以與本發明結合使 用。 130408.doc • 49· 200940098 Ο 在核子造影中’放射性標記通t 文私 蘇忑通吊為丫輻射發射放射核種 且通常使用測相機來觀測放射性示蹤劑(經常將此 方法Μγ閃爍攝影術）。造影部位可相，原因在於將放 射性示蹤劑選擇為定位於病理學部位(稱為陽性對比 _山ve _t叫），或者將放射性示蹤劑選擇為特定不定 位於此等病理學部位（稱為陰性對比（叫^⑽叫卜 已知多種放射性同位素適用於核子造影及放射核種治 療’包括 67Ga、68Ga、94mTc、99m

Tc 169

Yb、mLu 186

In 123 5i、 以及188Re。由於較好造影特徵及成本效 用，因此已嘗試以相應68Ga標記化合物（當可能…置換 標記化合物或提供⑴In標記化合物之替代。由於有利 物理特徵以及自發生器之可得性，68以較佳用於標記診斷 性放射性藥物。 熟習此項技術者已知許多類型之發生器系統且任何產生

足量之子核種之發生器系統均可適用於醫學造影，其包括 (但不限於）：44 丁 i/44Sc、52Fe/52mMn、62zn/62Cu、 8Ge/68Ga、72Se/72As、82sr/82Rb、99Mo/99mTc、 118Te/i】8Sb、〜/⑴；！、mBa/mCs、丨 78w/丨 78丁&、 188W，88Re、i95mHg，95mAu。 為實現人類中最佳放射造影，必須考慮許多因素。在某 些實施例中，TA2S或D02A衍生物可以68Ga標記用於pet 造影或以177Lu(p及γ發射體）標記用於全身性放射核種治 療。當與非放射性金屬（例如，銅、姑、始、鐵、砷、 銶、鍺）螯合時，可將冷（非放射性）TA2S或D02A衍生物用 130408.doc -50- 200940098 作金屬化學療劑。此技術之獨特性的一方面為使用現有 PET續酸鹽前_或spECTiMb藥劑以與議a化合物反應 且產生此等藥劑之螯合劑基類似物。終產物可接著用以螯 σ金屬，與非金屬放射核種相比，金屬之化學性質複雜性 較低，更易接近且費用更易承受。 鎵-68為由68Ge/68Ga發生器製得之正電子發射放射性同 位素（ti;2=271天）。市售68Ge/68Ga發生器使用稀釋形式之鹽 西欠進行溶離。溶離液係以大體積收集且不呈適於放射性標 記pH敏感物質或經受典型活體外及活體内研究之形式。因 此，需要移除HC1且可經由蒸發或離子交換法來達成，從 而產生8Ga之濃溶液。所得68Ga3+陽離子可與許多含有 氧、氮及硫作為施體原子之配位體形成穩定錯合物，使得 其適用於與多種螯合劑及大分子錯合。對於涉及使68(^與 TA2S或D02S衍生物或與TA2S或D02S共軛物螯合之本發 明的某些實施例’通常68Ga較佳係在緩衝水溶液中，最佳 在乙酸鈉緩衝液中。此等溶液為形成與TA2S或D02S衍生 物或TA2S或D02S共軛物之螯合物提供理想環境。熟習此 項技術者已知在68Ga螯合期間亦可使用各種缓衝液。 治療性放射核種發射輻射，輻射與組織及細胞組份相互 作用’通常導致細胞損害。實際上任何α發射體、β發射體 或歐傑電子（auger electron)發射體均可對其標乾發揮治療 作用。純β發射體在組織中光程較長且對於較大腫瘤而言 為較佳，然而其缺乏造影能力且利用診斷性代用品以提供 生物分布及劑量測定資訊。某些放射核種具有β及γ發射， 130408.doc -51 - 200940098 允許使用低放射性劑量診斷掃描藥劑，接著增大放射性劑 量以治療所關注之部位。丨77Lu為β/γ發射放射核種之一實 例，其可用於本發明以製備具有診斷性及治療性特徵之標 乾劑。β/γ發射體之其他實例包括89Sr、⑴Sm、166η〇、 1 86Γ> Λ τχ 188η »

Re及^。由於對於造影之有利衰變特徵，諸如半衰 期（6.73天）、β發射（490 keV)及 γ 發射（i13 keV [6.4❶/。]，208 keV [11%])，因此對於標記治療性放射核種而言，⑺匕為 較佳。 ^ 除使用以放射核種標記之TA2S或D02S衍生物造影腫瘤 之外，預想此等化合物亦可用於造影與其他疾病有關之組 織，以及與癌症及其他疾病有關之診斷學。舉例而言，預 期以本發明之放射核種標記之TA2S或D02S衍生物可適用 於不僅為腫瘤而亦為其他組織特異性病況造景多，諸如感 染、低氧組織（中風）、心肌梗塞、凋亡細胞、阿茲海默氏 症（Alzheimer’s disease)及子宮内膜異位。使用包含與組織 ❹ 靶向配位體共軛之經放射性標記TA2S或D02S衍生物之 T A 2 S或D Ο 2 S衍生物來造影的優勢在於組織靶向配位體之 特異性結合特性集中所關注之區域上的放射性信號。 .- VII·用於製備經放射性標記D〇2S共軛物之套組 ‘ 錯合物及用於製備此等錯合物之構件可以套組形式提 供，其通常包括含有預定量之欲以放射核種標記之本發明 的TA2S或D〇2S共輛物之密封小瓶。在本發明之—些實施 例中μ套組包括放射核種。在某些其他實施例中，放射核 種為68Ga或177Lu。套組亦可含有f知醫藥佐劑材料，諸如 130408.doc -52- 200940098 調節渗透壓之醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、防腐劑、抗 氧化劑及其類似物。當放射性同位素為"mTc哎⑻以時， 套組中亦可包括還原劑。 劑 氧 在某些實施射，纟組合射包括抗氧化劑及轉換餐合 以防止TA2S或D02S共軛物氧化。在某些實施例中，抗 化劑為維生素C(抗壞血酸）。然而，預期亦可使用一般 技術者已知之任何其他抗氧化劑，諸如2,5_二羥苯甲酸、 ❹

生育酚、吼哆醇、硫胺或芸香素。適用於本發明之轉換螯 合劑的實例包括（但不限於）葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄 糖二酸鹽、檸檬酸鹽及酒石酸鹽。套組之組份可呈液體、 冷凌或乾形式。在某些實施财，套組組份可幻東乾形式 提供。 VIII， D02S共輛物之用途 本發明之TA2S或D02S共軛物亦可用於預後性目的。預 想可向具有腫瘤之患者投與TA2S*D〇2s共軛物。使用為 靶向疾病受體、低氧標記、細胞凋亡缺陷、疾病細胞週 期、疾病功能性途徑及評估此等生化過程之f藥試劑效用 而設計之配位體，預想將經放射性標記TA2^d〇2s共輛 物用作標記策略可為有效。可進行造影以測定以28或 D02S共輛物對患者之特定問題的效用，該特定問題係與 疾病受體、低氧標記、細胞計缺陷、疾病細胞週期、疾 病功能性途徑及評估醫藥試劑對此等生化過程之效用有 關。使用此方法’ f師可迅速確定哪個TA2s^d〇2s共輛 物將對患者最有效且設計相應療法或治療模式。相對於包 130408.doc -53- 200940098 ==及投與化學治療週期之方法(其在能夠- 本方面連二:用以前，可能在相當大身體及財務成 本方面連累患者數月時間)，此方法具有顯著優勢。 本發明亦可用以et ,、目丨丨P & 一 » . J欠化學治療或輻射治療之 早則患者的進展以破令、庶 θ 已料緩解或正在轉移。 豕族中具有癌症病史吱ρ墟吟目士& — / 0八有與癌症相關之基因的人 »接受健康專業人員使用本發明方法之監測。本發明之方 法及醫藥試劑亦可由健康專業人員用以監測癌症是否已開 始在具有癌症風險因素（諸如曝露給致㈣環境）之人中發 展。熟習此項技術者所已知之此等監測癌症及其他疾病之 進展及/或復發的方法均適用於本發明，且應瞭解本發明 可用於此等方法中。 本發明亦可用於傳遞放射核種治療。治療性放射核種可 由TA2S”或D02S^物螯合且用於疾病之標把治療。舉例 而έ， Lu具有適用於治療之498 keV的β發射，且其亦具 有可允許精確劑量測定及mLu_共軛物造影之丫發射。治療 性放射核種活體内直接造影及評估生物分布及劑量測定之 月&力將有助於測定標靶特異性以及確認劑量隨時間之定 位。77Lu與TA2S或D02S共軛物之螯合將允許將放射核種 錯合物靶向於腫瘤細胞且使非標靶器官免除不必要之輻射 劑里。本發明中包括熟習此項技術者一旦閱讀本揭示案即 已知之其他變化。 本發明包括適用於標靶傳遞金屬治療之實施例。有毒金 屬可與TA2S或D02S共輛物螯合且用於癌症治療。所關注 130408.doc -54- 200940098 之金屬包括（但不限於）鎵、鐵、神及始。舉例而言，與葉 二、軛之D02S-衍生物丨亦可螯合鉑以用於在葉酸鹽受體 陽C症中之葉g|L鹽受體無向治療。預想此方法將增大藥 物傳遞之特異性，且同時通常與非標㈣遞此等金屬相關 身毒!·生降低。使用放射性形式之各別金屬的放射性示 蹤劑可得以開發且充當生物分布、不同腫瘤類型中之反應 、、擇及藥物動力學表徵之引導。熟習此項技術者一旦閱讀 本說明書後將已知本發明之此實施例及相關實施例。 Ιχ.藥物評估 本發明之某些以藥物為基礎之配位體可應用於量測受檢 者對藥物之藥理學反應。在敎受檢者對投與藥物之反應 中’可量測寬範圍之參數。—般技術者將熟悉可量測之反 應類型。此等反應部分地視各種因素而定，包括所評估之 特疋藥物、受檢者所治療之特定疾病或病況及受檢者之特 徵。經放射性標記藥劑可應用於量測藥物評估。 χ· 藥物製劑 本發明之醫藥組合物包含溶解或分散於醫藥學上可接受 之載劑中的有效量之本發明之D〇2S衍生物。短語"醫藥的" 或"藥理學上可接受的，，係指當投與動物（適當時，諸如人 類）時並不產生不良、過敏性或其他不良反應之分子實體 及、、且σ物。根據本揭示案，熟習此項技術者將已知製備含 有至：>、TA2S或D02S衍生物（諸如經放射性標記TA2S或 D02S衍生物）或額外活性成份之醫藥組合物之方法，如以 引用的方式併入本文中之s pharmaceuticai , 130408.doc -55· 200940098 第 18版，Mack Printing Company，1990中所例示。此外， 對於動物（例如人類）投藥而言，應瞭解製劑應滿足如生物 標準 FDA辦公室（FDA Office of Biological Standards)所要 求之無菌、發熱性、一般安全性及純度標準。

如本文中所用’ ”醫藥學上可接受之載劑"包括任何及所 有溶劑、分散介質、塗層、界面活性劑、抗氧化劑、防腐 劑（例如，抗細菌劑、抗真菌劑）、等張劑、吸收延遲劑、 鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、凝膠、黏合劑、職形 劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、其類似材 料及組合’如一般技術者所已知（例如參見，以引用的方 式併入本文中之Remington's Pharmaceutical Sciences，第 18版，Mack Printing Company，1990，第 1289-1329 頁）。 除非任一習知載劑與活性成份不相容，否則涵蓋其在治療 性或醫藥組合物中之用途。 視其以固體、液體或噴霧劑形式投與及對於諸如注射之 此等投藥途徑而言其是否需要無菌而定，本發明之D〇2s 个赞明可由以下方式投 衍生物可包含不 與：靜脈内、皮Θ、動脈内、腹膜内、病灶内、顧内、關 節内、前列腺内，膜内、氣管内、鼻内、玻璃體内、陰 道内、直腸内、局部、瘤内、肌肉内、腹膜内、皮下、結 膜下、小泡内、經黏膜、心包内、臍帶内、眼内、經口、 注射、輸注、連續輸 、經由導管、經由灌 或藉由其他方法或如 局部地（topically)、局部地（ioeauy)、 注、直接浸洗標靶細胞之局部化灌注 洗，在脂質組合物（例如脂質體）中， 130408.doc -56 - 200940098 一般技術者將已知之前述方法的任何組合（例如參見以引 用的方式併入本文中之 Remington’s Pharmaceutical Sciences， 第 18版，Mack Printing Company, 1990)。 投與患者之本發明組合物之實際劑量可由身體及生理學 因素決定，諸如體重、病況之嚴重程度、所治療疾病之類 型、預先或同時治療性干預、患者之特發病及投藥途徑。 負責投藥之從業者在任何情況下均將對個別受檢者確定活 性成份在組合物中之濃度及適當劑量。 在某些實施例中，醫藥組合物可包含（例如）至少約0.1%. 之TA2S或D02S衍生物。在其他實施例中，活性化合物可 佔單位重量之約2%至約75%之間，或例如在約25%至約 60%之間，及任何自其可引出之範圍。在其他非限制性實 例中，每次投藥，一劑亦可包含約0.1 mg/kg/體重、0.5 mg/kg/體重、1 mg/kg/體重、約 5 mg/kg/體重、約 10 mg/kg/體重、約 20 mg/kg/體重、約 30 mg/kg/體重、約.40 mg/kg/體重、約50 mg/kg/體重、約 75 mg/kg/體重、約 100 mg/kg/體重、約200 mg/kg/體重、約350 mg/kg/體重、約 500 mg/kg/體重、約 750 mg/kg/體重至約 1000 mg/kg/體重 或以上，及任何自其可引出之範圍。在具有自本文中所列 數字可引出之範圍的非限制性實例中，基於上述數字，可 投與約10 mg/kg/體重至約100 mg/kg/體重等之範圍。 在任何情況下，組合物均可包含各種抗氧化劑以延遲一 或多個組份之氧化。另外，防止微生物作用可藉由防腐劑 來達成，諸如各種抗細菌劑及抗真菌劑，其包括（但不限 130408.doc -57- 200940098 於）對羥基苯甲酸酯（例如，對羥基苯曱酸甲酯、對經基苯 甲酸丙酯）、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其組合。 可將TA2S或D02S衍生物以游離鹼、中性或鹽形式調配 於組合物中。醫藥學上可接受之鹽包括衍生自諸如氫氧化 . 鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵之無機鹼 或如異丙胺、三甲胺、組胺酸或普魯卡因（pr〇caine)之有 - 機鹼的以游離羧基形成之鹽。 〇 在組合物呈液體形式之實施例中，載劑可為溶劑或分散 介質，其包含（但不限於）水、乙醇、多元醇（例如，甘油、 丙二醇、液體聚乙二醇等）、脂質（例如，甘油三酯、植物 油、脂質體）及其組合。例如藉由使用塗層，諸如卵磷 月曰，藉由分散於諸如液體多元醇或脂質之載劑中來保持所 需粒度；藉由使用諸如羥基丙基纖維素之界面活性劑；或 此等方法之組合，從而可保持適當流動性。在多數情況 下，其將較佳包括等張劑，諸如糖、氣化鈉或其組合。 〇 藉由將TA2S4D〇2S衍生物併入所需量之具有各種量的 上文列舉之其他成份（視需要）的適當溶劑中、接著過濾殺 菌來製備無菌可注射溶液。一般藉由將各種殺菌活性成份 .併入3有基本分散介質及/或其他成份之無菌媒劑中來製 備分散液。在將無菌粉末用於製備無菌可注射溶液、懸浮 液或乳液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥或冷凍乾燥 技術’其自先前無菌過攄之液體介質產生活性成份外加任 何額外所需成份之粉末。若必要，則液體介質應適當地緩 衝，且在以足夠鹽水或葡萄糖注射之前首先使得液體稀釋 I30408.doc •58- 200940098 劑等張。亦涵蓋製備用於直接注射之高度濃縮組合物，其 中預想將DMSO用作溶劑以產生極快滲透，從而將高濃度 活性劑傳遞至小區域。 組合物在製造及儲存條件下必須穩定，且應免受諸如細 . 菌及真菌之微生物的污染作用。應瞭解應將内毒素污染保 持最低，達安全級別，例如小於〇 5 11§/111§蛋白質。 ' 在特定實施例中，延長之可注射組合物吸收可藉由在組 合物中使用延遲吸收之試劑（諸如單硬脂酸鋁、明膠或其 組合）來達成。 XI.組合治療 本發明之一態樣為TA2S或D02S衍生物，諸如本發明之 經放射性標記T A 2 S或D 〇 2 S衍生物可與另一藥劑或治療方 法，較佳與另一癌症治療方法組合使用。TA2S4D〇2s衍 生物可與其他藥劑治療在前或在後相隔數分鐘至數週。在 將其他藥劑及表現構築體分別應用於細胞之實施例中，一 e 般將確保在各傳遞時間之間不相隔太長時間，使得藥劑及 表現構築體將仍能夠對細胞發揮有利組合作用。舉例而 言，在此等情況下，預期可使細胞、組織或生物體以兩 ，.個、三個、四個或四個以上模態實質上同時（亦即，在小 .· 於約—分鐘内）與TA2S4D02S衍生物接觸。在其他態樣 中，可在投與D02S衍生物之前及/或之後以下時間内投與 -或多種藥劑、約1分鐘、約5分鐘、約1〇分鐘、約二二 在里、約30分鐘、約45分鐘、約6〇分鐘、約2小時、約3】 時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、 130408.doc -59· 200940098 約9小時、約ι〇小時、約u小時、約12小時、約13小時、 約14小時、約1 5小時、約丨6小時、約丨7小時、約丨8小時、 約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、 約24小時、約25小時、約26小時、約27小時、約28小時、 約29小時、約30小時、約31小時、約32小時、約33小時、 約34小時、約35小時、約36小時、約37小時、約38小時、 約39小時、約40小時、約41小時、約42小時、約43小時、 約44小時、約45小時、約46小時、約47小時至約48小時或 以上。在某些其他實施例中，可在投與TA2S或D〇2S衍生 物之刖及/或之後以下時間内投與藥劑：約1天、約2天、 約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、 約10天、約11天、約丨2天、約丨3天、約丨4天、約丨5天、約 16天 '約17天、約18天、約19天、約2〇天至約21天。然 而’在一些情況下’可能需要顯著延長用於治療之時間 段，其中在各別投藥之間相隔數週（例如，約丨、約2、約 3、約4、約5、約6、約7或約8週或以上）。 可採用不同組合’ D〇2S衍生物為” A”且可為任何其他治 療劑之二級藥劑為"B": A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A 考慮載體之毒性（若有的話），向患者投與本發明之治療 性表現構築體將冑照用於投與化學治療劑之通用方案。預 期根據需要將重複治療週期。亦預期錢標準治療以及外 130408.doc -60· 200940098 科干預可與TA2S或D02S衍生物組合應用。此等治療包括 (但不限於）化學治療、放射治療、免疫治療、基因治療及 外科手術。 a. 化學治療 癌症治療亦包括多種具有基於化學及輻射之治療的組合 治療。組合化學治療包括（例如）順鉑（cisplatin，CDDP)、 卡波銘（carboplatin)、丙卡巴肼（procarbazine)、氮芥 (mechlorethamine)、環填醯胺（cyclophosphamide)、喜樹 ❹驗、異環磷醯胺（ifosfamide)、美法命（melphalan)、苯丁酸 氮芥（chlorambucil)、白消安（busulfan)、亞硝基腺（nitrosurea)、 更生黴素（dactinomycin)、道諾黴素（daunorubicin)、阿黴 素、博萊黴素、普利可黴素（plicomycin)、絲裂黴素、足 葉乙甙（VP16)、他莫昔芬、雷洛昔芬、雌激素受體結合 劑、紫杉紛（taxol)、吉西他濱、溫諾平（navelbine)、法呢 基（farnesyl)蛋白質轉移酶抑制劑、COX-2抑制劑、膽固醇 ❹ 合成抑制劑、順翻、5-氟尿喊。定、長春新驗（vincristin)、 長春驗（vinblastin)、曱基黃嘌呤衍生物、渥曼青黴素 (wortmanin)、雷帕黴素（rapamycin)、弗斯可林（forskolin)、 . 星形抱菌素（stauroSp〇rjne)、鏈佐星（strept〇z〇cin)、氟達拉 賓（fludurabine)、甲胺嗓呤、染料木黃酮（genistein)、薑黃 素（curcumin)、白藜蘆醇（resveratrol)、水飛薊素（silymarin)、 咖啡酸本乙基酿（caffeic acid phenethyl ester)、夫拉平度 (flavopiridol)、大黃素（em〇din)、綠茶多紛（green tea polyphenol)、胡椒驗（piperine)、夾竹桃素（〇iean(jrin)、熊 130408.doc -61 - 200940098 果酸（ursolic acid)、butamic acid、放線菌素叫⑽—叫^ D)、沙力度胺或前述物質之任何類似物或衍生變體。 b. 放射治療 導致DNA損害且已廣泛使用之其他㈣包括通常稱為丫 射線、X射線及/或放射性同位素之指引傳遞至腫瘤細胞的 因素。亦涵蓋其他形式之DNA損害因素，諸如微波及而 輻射。極可能所有此等因素均達成對DNA、對dna前軀 體、對DNA複製及修復及對染色體裝配及維持之廣泛損 害。X射線之劑量範圍係介於50至200倫琴（r〇entge幻之每 曰劑量歷時長時間段（3至4週）至2〇〇〇至6〇〇〇倫琴之單劑。 放射性同位素之劑量範圍廣泛變化且視同位素之半衰期、 所發射輻射之強度及類型及藉由贅生性細胞之吸收而定。 術語”接觸"及"曝露•，當應用於細胞時，在本文中用以描述 治療性構築體及化學治療或放射治療藥劑傳遞至標靶細胞 或與標靶細胞直接並置之方法。為達成細胞殺死或停滯， 以對殺死細胞或防止其分裂有效之組合量將兩藥劑傳遞至 細胞。 c. 放射化學治療 放射化學治療為將輻射及化學治療組合傳遞至標靶。此 可經由使化學療劑與接著以治療性放射核種放射性標記之 螯合部分共軛從而在單一藥劑中達成。放射化學治療之組 合包括（例如）順始（CDDP)與α發射體、環磷醯胺與β發射 體、阿黴素與β/γ發射體及紫杉酚與歐傑發射體，或前述 物質之任何類似物或衍生變體。 130408.doc -62- 200940098 d. 免疫治療

免疫治療劑一般依賴於使用免疫效應細胞及分子以靶向 及破壞癌細胞。免疫效應物可為（例如）對於腫瘤細胞表面 上之一些標記具有特異性之抗體。抗體單獨可充當治療之 效應物或其可募集其他細胞以實際達成細胞殺死。抗體亦 可與藥物或毒素（化學治療劑、放射性核苷酸、蓖麻毒素A 鏈（ricin A chain)、霍亂毒素（ch〇lera toxin)、百曰咳毒素 等）共軛且僅充當靶向劑。或者效應物可為攜帶與腫瘤細 胞標靶直接或間接相互作用之表面分子的淋巴細胞。各種 效應細胞包括細胞毒性T細胞及NK細胞》 免疫治療因此可用作組合治療之部分，其可能結合基因 治療。下文討論用於組合治療之通用方法。一般而言，腫 瘤細胞必須帶有一些易於靶向，亦即不存在於大多數其他 細胞上之標記。存在許多腫瘤標記且此等標記中任一者在 本發明之情形下可適於靶向。常見腫瘤標記包括癌胚抗 原、前列腺特異性抗原、泌尿系統腫瘤相關抗原、胚胎性 抗原、酪胺酸酶（P97)、gp68、TAG_72、HMFG、唾液酸化 路易斯（Sialyl Lewis)抗原、MucA、MucB、pLAp、雌激素 受體、層黏連蛋白受體、erb B&pl55。 e. 基因治療 在又一實施例中，二級處理為二級基因治療，其中治療 性聚核苷酸在第一治療劑之前、之後或同時投與。傳遞與 編碼基因產物t載體結合之治療劑將對餘組織具有組合 之抗過度增生作用。 130408.doc •63- 200940098 f· 外科手術 約60%之癌症患者將經受某類型之 防性、診斷性或分級性 1，、匕括預 ^卜耗及緩解性外科手術。治癒 科手街為可與其他治療結合使用之癌症治療， 他治療諸如為本發明之治療、 夂、 户癍、A m& 脣放射治療、激素 二f 免疫治療及/或另類治療。治癒性外科 ❹

其中所有或部分癌組織物理上或部分地移除、切 除及/或破壞之切除術。腫瘤切除術係指物理移除腫瘤之 至少ϋΊ腫瘤切除術之外’藉由外科手術之治療包 括雷射外科手術、冷料科手術、電外科手術及顯微控制 外科手術（莫氏外科手術（Mohs’ surgery))。另外預期本發 明可與移除淺表癌（superficial cancer)、前癌加“繼⑷或 正常組織之附帶量（incidental am〇_s 〇f咖㈣如㈣結 合使用。 xii. 合成途# 貧例1 :合成D〇2A-葡糖胺》 用於四氮雜化合物之N4化合物起始物質為市售。本文中 在下文提供如何製造本發明之此等巨環化合物之新穎修改 方案的實例。 本實例說明D〇2A-(葡糖胺h之合成。將0〇2八_第三丁酯 (1’4,7，10-四氮雜環十二烷-1>7_雙（乙酸第三丁酯）(〇 215 g，0.538毫莫耳）溶解於2 mL三氟乙酸、〇.1 mL水及〇 4 mL 二氣曱烷中。在室溫下攪拌2 h之後，在真空下蒸發溶 劑。將產物溶解於3 mL曱醇及2 mL水中且以4 mL二氣曱 130408.doc •64- 200940098 烷萃取兩次。在真空下濃縮水層產生呈淺黃色油之D02A-(COOH)2。將產物溶解於1 mL甲醇中且在4°C之溫度下保 持2天從而產生無色結晶。 將 D02A-(COOH)2 (0.1748 g，0.523 毫莫耳）溶解於 1.46 mL DMSO 及 0.122 mL Et3N 中，且添加 0.464 g BOP(六氟磷 酸1H-苯并三唑-1-基氧基-參（二甲胺基）鱗）。在室溫下將反 應混合物攪拌1 h。將葡糖胺氫氯化物（0.23 g ’ 1.046毫莫 耳）溶解於0.2 mL Et3N中，且將 1.57 mL DMSO/Et20 (v/v比 34:66)添加至D02A(C00H)2之預活化溶液中。在室溫下將 反應混合物攪拌3天。在真空下蒸發溶劑之後，將殘餘物 溶解於4 mL甲醇及1 mL水中且以二氣曱烷萃取兩次。在真 空下濃縮含水溶離份（fraction)，將其再溶解於0.3 mL甲酵 及1 mL Et20中，接著在室溫下儲存2-3天從而產生產物之 淺黃色結晶。藉由逆相RP-HPLC (Phenomenex，C18管 柱，在251 nm及280 nm之UV偵測）使用二元梯度：0%-25% 緩衝液B(緩衝液A : H20+0.01% TFA ’緩衝液B : CH3CN+0.01% TFA)，流速：0.3 mL/min來純化及分析產 物。 實例2 :合成及放射性標記68Ga-(葡糖胺）2-D02A-(C00H)2 及68Ga-(葡糖胺）3-D02A-C00H共軛物。 本實例說明68Ga-(葡糖胺）2-D02A-(C00H)2及68Ga-(葡糖 胺）3-D02A-C00H共軛物之合成及放射性標記。向 1，4,7，10-四氮雜環十二烷-1，4,7，10-四乙酸（0_145 g，0.283 毫莫耳）溶解於0.187 1111^〇1?£入（队!^-二異丙基乙胺）及9.76 130408.doc -65- 200940098 mL NMP (N-甲基-吡咯啶酮）中之溶液中添加0.430 g (1.132 毫莫耳）HATU。在室溫下將反應混合物攪拌20 min。將葡 糖胺氫氯化物（1.132毫莫耳，0.244 mg)溶解於6 mL NMP 及0.187mLDIPEA中且添加至DO2A-(COOH)4之預活化溶 液中。在室溫下將反應混合物攪拌24 h。溶劑蒸發之後， 將殘餘物溶解於3 mL水中且以二氯曱烷萃取。在真空中蒸 發水層，產生黃色油。以乙醚使產物沈澱且藉由逆相RP-HPLC (Phenomenex，C18 管柱，在 251 nm 及 280 nm 之 UV 偵測）使用二元梯度：0%-45°/〇緩衝液B(緩衝液A : H20，緩 衝液B ·· CH3CN+0.1% TFA)，流速：2 mL/min 於 20 min内 加以分析。產物為雙取代與三取代D02A-葡糖胺共軛物之 混合物且藉由RP-HPLC純化。 將20奈莫耳（葡糖胺）2-D02A-(COOH)2溶解於乙酸鈉緩衝 液（pH 4)中。使68Ga自68Ge/68Ga發生器溶離且使用固體乙 酸鈉缓衝至pH 4。將50 pCi 68Ga添加至共軛物中且在95°C 加熱10 min。標記反應係使用以〇_ 1 Μ乙酸鞍：甲醇（1:1 ν/ν)為移動相的快速薄層層析法（instant-thin-layer-chromatography)監測 且係使 用放射 TLC掃描器 （Bioscan) 定 量。放射化學純度為>95%。 圖1提供D02 A-雙（第三丁基）酯之合成流程（丨a)及使配位 體連接至D02S衍生物及D02S衍生物-1之合成途徑（ib)。 應瞭解TA2S衍生物與甚至四氮雜化合物之示意結構為類 似的。圖1 c展示說明使一或多個配位體連接至d〇2S環之 流程。圖Id展示提供適用於該合成之各種配位體及偶合劑 130408.doc -66· 200940098 的說明性（非限制性）實例之表。 圖2說明以放射性金屬標記之含單胺基糖及二胺基糖之 D02S衍生物的製備。在TFA(三氟乙酸）存在下進行D02A-雙（第三丁基）酯或其衍生物之羧基的去保護。藉由 HBTU(六氟攝酸0-苯并三唆-N，N，N，，N'-四曱錄）及HOBT (1-羥基苯并三唑）在DMF中之DIEA (Ν,Ν-二異丙基乙胺）存在 下活化D02A之羧基來進行D02A酸與胺基糖（例如，葡糖 胺氫氣化物、半乳糖胺氫氯化物）之共扼反應。藉由試劑 之溫度及化學計量來控制此反應之選擇性。使用方法製備 D02S-樹枝狀聚合物及其以聚胺基糖配位體修飾之衍生 物。參見 Y. Ye, S. Bloch，S· Achilefu，〇/ American Chemical Society, 2004, 126(25), 7740-ΊΊ4Ί 。 圖3 a中展示以放射性金屬標記之含有體抑素類似物之 D02S衍生物的製備。在活化試劑NHS(N-羥基琥珀醯亞胺） 及DCCI(N，N-二環己基碳化二亞胺）存在下進行D02S衍生 物與經選擇性保護之體抑素類似物奥曲肽之N端的直接共 輛。此高度選擇性反應並不需要保護1，4,7，10-四氮雜環十 二烷之羧基。用於偶合反應之經部分保護之八肽可以固相 合成。以三氟乙酸（TFA)處理D02S衍生物與八肽之共軛物 以自離胺酸移除N-Boc(第三丁氧基羰基）保護基以得到 D02S-奥曲肽衍生物。此方法允許製備含有具有不同側鏈 之天然及非天然胺基酸之D02S-體抑素類似物。參見R. Albert, P. Smith-Jones, B. Stolz, C. Simeon, H. Knecht，C. Bruns, J. Pless, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 130408.doc -67· 200940098 1998, 8, 1207-1210 。 圖3b說明在需要調節D〇2S_體抑素類似物之親脂性時， 可將不同連接子引入於D02S環與八肽衍生物之間的方 案’例如N-聚乙二醇連接子（15_胺基_4,7，1〇,13_四氧雜十 五酸PEG*、8-胺基·3,6-二氧雜辛酸peg2);胺基糖（N-乙醯 基葡糖胺、N-乙醯基半乳胺糖及其衍生物）、天然及修飾 胺基酸（表2)。所有D02S_連接子-體抑素類似物均可藉由 Fmoc固相合成在H_Thr(第三丁基）_醇_(2_氯三苯甲基）_樹脂 上合成。使用肽偶合試劑HATU(六氟磷酸2-(1Η-7-氮雜苯 并三峻-1-基）-1，1，3,3-四曱錁）來活化連接子或八肽端， 且接著使其與D〇2S共軛。使用TFA，使共軛物D02S-連接 子-八狀自樹脂分裂。為增大體抑素受體親和性，將不同 胺基酸併入八肽奥曲肽序列中之位置3及8，且用於合成 D02S-連接子-體抑素共軛物。 圖4中展示具有放射性金屬之d〇2S_E(}f共軛物之製備。 D02S-EGF-放射性金屬共軛物係藉由將D〇2SiN_羥基破 珀醯亞胺酯用作基質之三步程序合成。D〇2S羧基之去保 濩反應及放射性同位素與四氮雜化合物之錯合反應得到 D02S-EGF共軛物。參見l Velikyan等人，J〇urnal 〇f the

Nuclear Medicine, 2005, 46(11), 1881-1888。 圖5說明雙同位素標記之〇〇28衍生物；與脂族及芳族 胺、胺基酸、多元胺共軛之〇〇28衍生物之製備。:分 別以碳苄基（Cbz)及苄基（Bn)保護胺基酸之α胺基及羧基， 1 °在TFA(二氟乙酸）存在下選擇性去保護胺基酸之一級胺 130408.doc •68· 200940098 基，2。在DIEA(N，N-二異丙基乙胺）存在下使胺基酸與溴 乙醯溴反應產生中間物酯，3，其係與D02S偶合。藉由催 化氫化移除D02S衍生物之保護基以得到經D02S修飾之胺 基酸，4。此方法用以將D02S併入肽之外部及内部位置 中。5b :胺基酸（或含胺基之化合物）與D02S之反應係在肽 偶合試劑HBTU(六氟磷酸Ο-苯并三唑-N，N，N'，N'-四曱 ' 錁)/HOBT (N-羥基苯并三唑）及DIEA存在下進行。此方法 用以製備攜帶兩個不同標記（例如99mTc及18F)之D02S共軛

圖6說明適用於合成以親脂性配位體修飾之D02S-磷酸 酯、硫代磷酸酯、磷酸醯胺及磷酸硫代醯胺之氧硫雜磷口 東（oxathiaphospholane)方法。氧硫雜填口東方法適用於使 用用於與親脂性配位體共軛之（硫代）磷酸酯或磷酸（硫代） 醯胺來修飾D02S衍生物。D02S衍生物與2-硫酮基-1,3,2-氧硫雜磷口東酯之反應係在Et3N或DBU存在下進行，釋放 副產物環氧硫化物（episulfide)。此方法允許製備與用作螯 合配位體之傳遞媒劑的合成脂質體連接之D02S衍生物。 參見 G. W. Bailey, J. M. Corbett, R. V. W. Dimlich，J. R. Michael 及 N. J., Zaluzec; Proceedings of the fifty-fourth Annual Meeting, Microscopy Society of America. San Francisco Press, San Francisco, CA，1996，第 898-899 頁。 圖7說明製備具有金奈米顆粒及碳奈米管之D02S共輛物 的示意途徑。 圖8說明在N4及/SN1()位置修飾D02S衍生物。2-溴-N-修 130408.doc -69- 200940098 飾之乙醯胺將D02A雙（第三丁基）酯之A及/或N丨0氮雜基團 烷基化。D02S衍生物之羧基的去保護係在三氟乙酸存在 下進行。可使用先前所述方法以其他配位體來功能化ν4、 Ν10雙取代四氮雜化合物之羧甲基。 儘管已詳細描述本發明及其優勢，但應瞭解在不脫離如 由隨附申請專利範圍所定義之本發明的情況下，在本文中 可作出各種變化、取代及變更。此外，本申請案之範_並 不意欲限於說明書中所述之方法、機器、製造、物質組 成、手段、方法及步驟之特定實施例。如將自揭示内容易 於瞭解，可利用與本文所述相應實施例執行實質上相同之 功能或與本文所述相應實施例達成實質上相同之結果的目 前存在或稍後開發之方法、機器、製造、物質組成、手 段、方法或步驟。因此，隨附申請專利範圍意欲在其範嘴 中包括此等方法、機器 '製造、物質組成、手段、方法或 步驟。 【圖式簡單說明】 圖1 a-1 c說明D02S衍生物之合成途徑及d〇2S衍生物1之 示意結構；圖1 d提供各種配位體及偶合劑之表。 圖2說明製備以放射性金屬標記之含單胺基糖及二胺基 糖之D02S衍生物-1。 圖3 a說明製備以放射性金屬標記之含有體抑素類似物之 D02S衍生物。圖孙說明製備以放射性金屬標記之含有體 抑素類似物之D02S衍生物-1。 圖4說明製備具有放射性金屬之D02S-EGF共耗物。 130408.doc -70· 200940098 圖5a及5b說明製備雙同位素標記之D02S衍生物-1 ;與 脂族及芳族胺、胺基酸、多元胺共軛之D02S衍生物-1。 圖6說明製備以親脂性配位體修飾之D02S-磷酸酯及硫 代礙酸S旨。 圖7說明製備具有金奈米顆粒及奈米管之D02S共軛物。 圖8說明在N-4及/或N-10位置修飾D02S衍生物-1。

130408.doc -71 -

Claims (1)

1. 200940098 十、申請專利範圍·· 種、、且〇物，其包含與治療性或診斷性配位體共軛且視 凊況與金屬養合之TA2S衍生物，其中該ta2s衍生物具 有通式： μ

   r3 R2

   其中A,、 C4烷基、 群；且 A2、A3及A4可相同或不同，且係選自由 CrC：4稀基、C2_C：4炔基及其任何組合組成之 其中（1及尺3)或（R2及R4)其中之一相同或不同且為 氫或配位基，而（心及尺3)或（心及尺4)之另一者則為 -(CH2)n-C(0)_RI，其中各Rl基團與其他R，基團相同或 不同且為羥基或配位基；及其中n= 1-4。 2.如請求項！之組合物，其中Al、μ、八3及入4各為_(Ch2_ CH2)-基團且具有以下結構： Rul1/(0^),,-0(0)^^ -N N—| —N N— /I_I、r3 R'2-C(〇hch2)； 其中（Ri與R·3)相同或不同且為氫或配位基，及（r/與 RV)相同或不同且為配位基或羥基，且其中^—4，且 該TA2S衍生物為d〇2S衍生物。 130408.doc 200940098 3.如請求項2之組合物，其具有以下結構： RK| l/CH2C(0)-R、 ρΝ Ν=η nJ RVC(〇hC -~J R3 - (a) (R!及D為氫’且（H R2')相同或不同且為配位 基或經基；或 (b) (Ri及R_3)為配位基’且（Ri1與R2’）相同或不同且為 配位基或羥基；且 該D〇2S衍生物為D02S衍生物-1。 4. 如請求項2之組合物’其中該配位體係選自由以下各物 組成之群：增生靶向配位體、血管生成靶向配位體、腫 瘤細胞凋亡靶向配位體、疾病受體靶向配位體、以藥物 為基礎之配位體、微生物製劑、葡萄糖仿效劑、低氧靶 向劑、細胞間基質靶向配位體及其任何組合。 5. 如請求項2之組合物，其中該d〇2S衍生物另外包含至少 〇 一個連接子’其中該至少一個連接子形成使該D02S衍生 物與該乾向配位體共輛之連接。 6. 如請求項5之組合物，其中該至少一個連接子係選自由 . 以下各物組成之群：乙二胺、胺基丙醇、二伸乙基三 胺、天冬胺酸、聚天冬胺酸、麵胺酸、聚麵胺酸、離胺 酸 t乙一醉及其任何組合。 7. 如凊求項2之組合物，其中該配位體係選自由以下各物 組成之群：葡糖胺、四乙酸酯甘露糖、奥曲肽 130408.doc 200940098 ❹ (octreotide)、Hedgehog配位體、EGFR|S 向分子、核苦 酸、核苷、膽固醇、雌二醇、奈米顆粒、碳奈米管及其 任何組合。 8. 如請求項2之組合物，其中該配位體為抗癌化合物。 9. 如請求項2之組合物，其中該配位體為碳水化合物。 10. 如請求項2之組合物，其中該d〇2S衍生物係與金屬物質 螯合。 11. 如請求項1 〇之組合物’其中該金屬物質為銅、鈷、鉑、 鐵、砷、銶或鍺。 12. 如請求項10之組合物，其中該金屬種類為放射核種。 13·如請求項12之組合物’其中該放射核種為^-丁丨、59Fe、 60Cu ' 67, 90 166. Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、°6Ga、”Sr hTc、99mTc、mIn、149pm、153Gd 153 177ί 68, 89, *Sm ❹ Ήο、”7Lu、186Re、188Re、2"At、212出或 225ac。 14. 如清求項13之組合物，其中該放射核種為或。 15. 如明求項2之組合物，其中該配位體包含藥物。 16. —種用以治療或診斷受檢者之醫學病況之方法，其包 含： °文檢者投與包含與治療性或診斷性配位體共軛且視 情況與金屬螯合之TA2S衍生物的組合物， 其中該TA2S衍生物具有通式： Rl W2 ,Ν 、r3 130408.doc 200940098 其中A〗、Λ2、A;及A#可相同或不同且係選自由 C4炫基、CyC：4烯基、CrC4炔基及其任何組合組成 之群；且 其中（心及尺3)或（R2及R_4)其中之一相同或不同且為 氫或配位基，而（汉丨及Rs)或（R2及D另一者則為 -(CH2)n-C(0)-R·，其中各R'基團與其他尺，基團相同 或不同且為羥基或配位基；且其中n=丨_4， 及， 視情況為該受檢者造影。 17·如請求項16之方法，其中入丨、A?、A3及A4各為_(CH2- CH2)-基團，且具有以下結構： Ru\~|/(CH2)n-C(0)-R'. R，2-c(〇hch2)‘ /1_1、R3 其中（Ri與R3)相同或不同且為氫或配位基，且（r,，與 © R2’）相同或不同且為配位基或羥基，且其中n= 1-4，且 該TA2S衍生物為d〇2S衍生物。 1 8.如凊求項17之方法，其中具有以下結構·· r、[ 1 /CH2C(0>-R·! r3 RVC(〇VC (a) (Ri及Rs)為氫，且（Ri，與r2，）相同或不同且為配位 基或羥基；或 130408.doc 200940098 (b)(心及^為配位基，且（Rl^R2，）相同或不同且為 配位基或羥基；且 該D〇2S衍生物為d〇2S衍生物-1。 19. 如請求項17之方法，其中該受檢者為哺乳動物。 20. 如請求項19之方法’其中該哺乳動物為人類。 21. 如請求項17之方法，其中該D〇2S衍生物係與金屬物質螯 合0 22. 如請求項21之方法，其中該金屬種類為放射核種。 23. 如請求項22之方法，其中該放射核種為45打、59pe、 6〇Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Sr、 9〇Y、94mTc、"mTc、niIn、丨49Pm、丨53Gd、153Sm、 166h〇、mLu、186Re、188Re、211At、212Bi 或 225Ac。 24. 如請求項23之方法，其中該放射核種為68〇&或1771^。 25_如請求項21之方法，其中該金屬物質係選自由以下各物 組成之群： 原子序數21至29、42、44及57至83之元素的二價離 子；及 原子序數21至29、42、44及57至83之元素的三價離 子。 26.如請求項17之方法，其另外包含施與放射治療或外科手 術。 27·如請求項17之方法，其中該醫學病況為癌症，且該配位 體為抗癌化合物。 28·如請求項27之方法，其另外包含投與第二抗癌化合物。 130408.doc 200940098 9’如吻求項17之方法，其中該配位體係選自由以下各物組 成之群.增生靶向配位體、血管生成靶向配位體、腫瘤 、胞周亡乾向配位體、疾病受體無向配位體、以藥物為 基礎之配位體、微生物製劑、葡萄糖仿效劑、低氧靶向 劑、細胞間基質靶向配位體及其任何組合。 月长項17之方法，其中該d〇2S衍生物另外包含至少_ 個連接子，其中該至少一個連接子形成使該d〇2s衍生物 與該靶向配位體共軛之連接。 士明求項30之方法，其中該至少一個連接子係選自由以 下各物組成之群：乙二胺、胺基丙醇、二伸乙基三胺、 ;胺酸、聚天冬胺酸、麩胺酸、聚麩胺酸、離胺酸、 聚乙二醇及其任何組合。 如明求項1 7之方法’其中該配位體係選自由以下各物組 成之群.葡糖胺、四乙酸酯甘露糖、奥曲肽、Hedgeh〇g 位體、EGFR乾向分子、核皆酸、核苦、膽固醇、雕 Q 一醇、奈米顆粒、碳奈米管及其任何組合。 33. 如请求項17之方法，其中該配位體為抗癌化合物。 34. 如巧求項17之方法，其中該配位體為碳水化合物。 ' ~種用於治療或診斷受檢者之醫學病況之套組，該套組 I 3、、且α物，該組合物包含與治療性或診斷性配位體共 軛且視h况與金屬螯合之TA2S衍生物，其中該TA2S衍 生物包含通式： 130408.doc 200940098 ,Ν Ν'ί\/4\ RA4R. 、N R\>/R 其中A丨、As、As及A*可相同或不同且係選自由C2_C4 烧基、CrC4烯基、CrC4炔基及其任何組合組成之 群；且 其中（心及R3)或（R_2及R4)其中之一相同或不同且為氫 或配位基’而（心及尺3)或（尺2及尺4)另一者則為_(CH2)n_ C(0)-R’ ’其中各Ri基團與其他Rl基團相同或不同且為 每基或配位基；且其中n==l-4。 36.如請求項35之套組，其中Ai、A2、A3及a4各為-(CH2-CH2)-基團，且具有以下結構： RkI |/(CH2)n-C(0)-R·. ,/1_I、r3 RVc(〇HCH2y ❹ 其中（Ri與R3)相同或不同且為氫或配位基，且d I與 R2')相同或不同且為配位基或羥基，且其中n=1_4，且 該TA2S衍生物為d〇2S衍生物。 37_如請求項36之套組，其中該D〇2S衍生物具有以下結構： Rl、(—~|/CH2C(0)-R、 r.2-c(〇k/u、r3 130408.doc 200940098 (a) (Rl及R3)為氫，且（R!’與R2')相同或不同且為配位 基或羥基；或 (b) (1及113)為配位基，且（R!•與R2·)相同或不同且為 配位基或經基；且 該D02S衍生物為d〇2S衍生物-1。 38.如請求項36之套組，其中該金屬為放射核種。 39·如請求項37之套組，其中該放射核種為45Ti、59Fe、 Ο

   6QCu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67(}a、68(}a、89sr、 9〇Y、94mTc、99mTc、lllln、149pm、153Gd、153Sm、 166H〇、177Lu、i“Re、188Re、21〜、212 則或 225^。 40_如請求項39之套組，其中該放射核種為68Ga或"7Lu e 41. 如請求項36之套組，其另外包含抗氧化劑。 42. 如请求項41之套組，其中該抗氧化劑為維生素c、生育 紛、°比 °多醇（pyridoxine)、硫胺（thiamine)或芸香素（rutin)。 43. 如請求項36之套組，其另外包含轉換螯合劑 (transchelator) ° 44. 如請求項43之套組，纟中該轉換整合劑為葡庚糖酸鹽、 葡糖酸[葡萄糖二酸鹽（gluc〇nate)、檸樣酸鹽、酒石 酸鹽、DOTA、二伸乙三胺五乙酸或乙二胺四乙酸。 45. 如請求項36之套組，其另外包含還原劑。 46. 如咕求項45之套組，其中該還原劑為氣化錫（η)或三苯 膦。 47. 如請求項36之套組， 48. 如請求項36之套組， 其中該配位體為腫瘤靶向配位體。 其中该配位體係選自由以下各物組 130408.doc 200940098 成之群：增生靶向配位體、血管生成靶向配位體、腫瘤 細胞凋亡靶向配位體、疾病受體靶向配位體、以藥物為 基礎之配位體、微生物製劑、葡萄糖仿效劑、低氧靶向 劑、細胞間基質靶向配位體及其任何組合。 49.如請求項36之套組，其中該〇〇28衍生物另外包含至少一 個連接子’其中該至少一個連接子形成使該d〇2s衍生物 與該輕向配位體共輛之連接。 5〇_如請求項49之套組，其中該至少一個連接子係選自由以 下各物組成之群•·乙二胺、胺基丙醇、二伸乙基三胺、 天冬胺酸、聚天冬胺酸、麩胺酸、聚麵胺酸、離胺酸、 聚乙二醇及其任何組合。 5 1.如清求項36之套組，其中該配位體係選自由以下各物組 成之群：葡糖胺、四乙酸酯甘露糖、冑曲肽、Hedgeh〇g 配位體、EGFR革巴向分子、核苷酸、核普、膽固醇、雌 二醇、奈米顆粒、碳奈米管及其任何組合。 52. 如請求項36之套組，其中該配位體為抗癌化合物。 53. 如4求項36之套組，其中該配位體為碳水化合物。 130408.doc