BE1021191B1 - Kit pour radiomarquage. - Google Patents

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BE1021191B1
BE1021191B1 BE2014/0653A BE201400653A BE1021191B1 BE 1021191 B1 BE1021191 B1 BE 1021191B1 BE 2014/0653 A BE2014/0653 A BE 2014/0653A BE 201400653 A BE201400653 A BE 201400653A BE 1021191 B1 BE1021191 B1 BE 1021191B1
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gallium
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radiolabeling
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BE2014/0653A
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Ludovic Wouters
Geoffroy Kaisin
André Luxen
Marc Leonard
Samuel Voccia
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Anmi S.A.
Ilusa Sprl
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Abstract

Kit pour radiomarquage La présente invention concerne un kit pour le radiomarquage d'un agent de ciblage avec le gallium-68. La présente invention concerne également l'utilisation de ledit kit pour le radiomarquage d'un agent de ciblage, un procédé pour le radiomarquage d'un agent de ciblage avec le gallium-68 utilisant ledit kit, et un procédé de préparation de ledit kit.

Description

KIT POUR RADIOMARQUAGE
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention concerne un kit convenant à une réaction de radiomarquage. CONTEXTE Récemment, des résultats cliniques très intéressants basés sur des molécules radiomarquées au 68Ga pour l'imagerie in vivo par TEP ont été publiés et présentés. Ces radiotraceurs sont en général un assemblage d'un agent complexant avec un agent de ciblage, permettant, respectivement, la réaction avec un radioisotope métallique et l'activité biologique/métabolique du radiotraceur. Toutefois, en raison de la courte demi-vie du 68Ga (68 minutes), les radiotraceurs basés sur ce radio-isotope ne sont pas adaptés à une distribution à longue distance et nécessitent de plus des équipements de production, tels que des synthétiseurs automatisés, pour le processus de marquage, ce qui rend difficile une utilisation généralisée en routine en médecine nucléaire.
La réaction de marquage avec le 68Ga est réalisée en complexant le métal radioactif avec un agent chélatant approprié dans un milieu réactionnel approprié, généralement dans un milieu tamponné afin d’assurer un pH optimal pour la réaction de complexation.
Le 68Ga est obtenu à partir d'un générateur. Ledit générateur est une alternative à la production in situ à l’aide d'un cyclotron ou à la distribution quotidienne de radioisotopes. Le système a été initialement développé pour le "Te. Le principe est basé sur la séparation radiochimique entre un élément parent de longue demi-vie (ou non radioactif, tel que æGe) contenu dans le générateur et un élément fils de courte durée de demi-vie résultant de la désintégration de l’élément parent. Le fils est récupéré avec une excellente pureté radiochimique et radionucléidique (c'est à dire sans contamination par d'autres radionucléides ou d’autres impuretés radiochimiques) et avec une bonne pureté chimique (faible teneur en ions métalliques). Cette séparation est rendue possible grâce aux propriétés chimiques différentes des deux éléments (parents et fils).
Les caractéristiques du générateur "Ge/^Ga peuvent être résumées comme suit: - L'éluat est obtenu dans une solution acide (0,05 M - 1 M en HCl, spécifiée par le constructeur du générateur) - L'éluat contient du 68Zn, résultant à la fois du procédé de fabrication du 68Ge et de la désintégration du 68Ga et dont la concentration s’accroît en permanence et est fonction du temps écoulé depuis la dernière élution du générateur. Ce 68Zn s'accumule en effet dans le générateur. Cela peut être préjudiciable au rendement de radiomarquage dans la mesure où ce æZn entre en concurrence directe avec le 68Ga dans les réactions de complexations utilisées pour le radiomarquage. - L'éluat contient du æGe (le “breakthrough”). - L'éluat contient également une variété de métaux de lixiviation provenant de la phase solide de la colonne de générateur, des tubulures, mais aussi du HCl utilisés pour l'élution: - Niveau microg / ml: Fe (III), Zn (II), AI (III) - Niveau picog / L: Mn (II), Pb (II), Ti (IV), Cr (III), Ni (II) (Sn (IV))
La réaction de complexation est dépendante d’un pH approprié, mais également de la compétition possible des impuretés métalliques mentionnées ci-avant avec le “Ga au cours de la réaction de complexation. En outre, il est généralement admis que la chaleur favorise la réaction de complexation pour les radiotraceurs à base de 68Ga les plus couramment utilisés.
Dans l'état de l'art, la présence d'ions métalliques qui entrent en concurrence avec le 68Ga est généralement réduite par une purification pré-marquage ou le fractionnement de l'éluat (comme décrit dans le document WO 2010/092114), mais ces étapes représentent une perte d’activité de départ résultant, soit du temps perdu, soit du processus lui-même.
La possibilité d'une complexation partielle du 68Ga nécessite, en général, une purification finale post-marquage qui permet d'obtenir un radiotraceur ayant une pureté radiochimique répondant aux spécifications pharmaceutiques (> 90% de pureté radiochimique). Ces étapes représentent également une perte d’activité résultant du temps perdu ou du processus lui-même.
Selon des procédés connus, à la fin du marquage, un agent séquestrant ayant une affinité particulière pour le gallium peut être ajouté pour chélater la part non-réagie de l'isotope.
En outre, la nécessité de ces étapes de purification pré- et post-marquage rend les synthèses de radiotraceurs marqués aux 68Ga dépendantes, dans une certaine mesure, de l'automatisation et de l’utilisation d’un module de synthèse. Outre l'expertise technique nécessaire, cela exige du temps supplémentaire défavorable au rendement global.
En raison de la courte demi-vie du radionucléide (68 minutes) et de l’activité limitée fournie par le générateur, toute amélioration en vue d'obtenir une complexation rapide, directe et à haut rendement est très souhaitable.
Le tampon recherché doit être non toxique, capable de maintenir efficacement le pH dans une plage de 3,0 à 5,0, ne doit pas entrer en compétition avec les ions de gallium et posséder, de préférence, une faible capacité de complexation de métaux. Il doit également être apte à tolérer les possibles petites variations du volume d'éluat de générateur (et donc de la quantité d’HCI), c'est à dire qu’il doit être suffisamment fort pour maintenir le pH dans la plage souhaitée avec 10% de variations du volume d'éluat.
La gestion des impuretés métalliques concurrentes est un autre défi. Il a été montré dans WO2013024013 que l'ajout d'un agent co-complexant peut permettre l’inhibition des impuretés métalliques concurrentes. En effet, toute espèce qui permettrait d’inhiber les impuretés métalliques en évitant ou en ayant une capacité limitée d’interférer de manière négative sur la réaction de complexation du gallium peut agir comme un piège pour ces impuretés. Autrement dit, cet effet inhibiteur porte la concentration apparente en métal concurrent, c'est à dire la concentration d’impuretés métalliques encore disponibles pour la complexation, à un niveau qui permet des rendements élevés et reproductibles de radiomarquage.
Il est donc clair qu'il existe un besoin pour un procédé amélioré pour la préparation de complexes 68Ga qui surmonte un ou plusieurs des problèmes mentionnés ci-dessus. Ceci implique l'identification d'un milieu approprié qui permet de maintenir le pH dans une plage tolérable, de gérer la contamination métallique, qui évite la nécessité de chauffer pour favoriser la réaction de complexation et qui permet des rendements de complexation du 68Ga supérieur à 90%.
RESUME
La présente invention concerne un kit pour le radiomarquage d'un agent de ciblage avec le gallium-68, ledit kit comprenant : - Une quantité appropriée de sel acétate permettant d'équilibrer au moins le pH acide d'un éluat d'un générateur de gallium-68 à une valeur de pH allant de 3 à 5 lorsque ledit générateur est élué dans le kit ; et - Un agent inhibiteur de métaux capable d’inactiver les métaux autres que le gallium-68 et sans interférer de manière negative sur la complexation du gallium-68, dans les conditions de la réaction de marquage, dans lequel le sel d'acétate et l'agent inhibiteur de métaux sont (co-)lyophilisés. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un kit selon l'invention pour le radiomarquage d'un agent de ciblage, en particulier pour le radiomarquage d’un agent de ciblage avec le gallium-68. L'invention fournit en outre un procédé de radiomarquage d'un agent de ciblage avec le gallium-68, comprenant l'élution d'un générateur de gallium-68 avec un éluant comprenant un acide, dans un kit selon l'invention. L'invention concerne également une solution pouvant être obtenue par élution d'un générateur de gallium-68 avec un éluant comprenant un acide, dans un kit selon l'invention. L'invention fournit en outre un procédé de préparation d'un kit selon l'invention comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une solution comprenant le sel d'acétate et un agent inhibiteur de métaux, et éventuellement un agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant ; et b) la lyophilisation de la solution obtenue à l'étape a).
DESCRIPTION DETAILLEE
Telles qu'utilisées ici, les formes singulières «un», «une», «le» et «la» comprennent les référents singulier et pluriel, sauf si le contexte indique clairement le contraire.
Les termes «comprenant», «comprend» et «composé de» tel qu'utilisé ici sont synonymes de «y compris», «comprend» ou «contenant», «contient», et sont inclus ou ouverte et n'excluent pas des éléments ou étapes supplémentaires de procédé non-cités. Les termes englobent également "constitué de" et "constitué essentiellement de", qui bénéficient de significations bien établies dans la terminologie de brevet.
La récitation des plages numériques comme paramètre comprend tous les nombres et les fractions englobés dans les gammes respectives, ainsi que les critères d'évaluation citées.
Les termes «environ» ou «approximativement» tel qu'utilisé ici en référence à une valeur mesurable telle qu'un paramètre, une quantité, une durée temporelle, et similaires, sont destinés à englober des variantes de et à partir de la valeur spécifiée, comme les variations de +/- 10% ou moins, préférablement +/- 5% ou moins, préférablement +/- 1% ou moins, et encore plus préférablement +/- 0,1% ou moins de et à partir de la valeur spécifiée, dans la mesure où ces variations sont appropriées à être utilisées dans l'invention divulguée. Il doit être entendu que la valeur à laquelle le modificateur «environ» ou «approximativement» fait référence est lui-même également spécifiquement, et de préférence, divulgué.
Sauf définition contraire, tous les termes utilisés dans la divulgation de l'invention, y compris les termes techniques et scientifiques, ont la signification communément comprise par l'homme du métier dans l'art auquel cette invention appartient. Par le biais de plus amples renseignements, les définitions des termes sont inclues afin de mieux apprécier l'enseignement de l'invention. Lorsque des termes spécifiques sont définis dans le cadre d'un aspect particulier de l'invention ou un mode de réalisation particulier de l'invention, telle connotation est destiné à s’appliquer tout au long de cette description, à savoir, également dans le contexte d'autres aspects ou modes de réalisation de l'invention, sauf indication contraire.
Dans les passages suivants, différents aspects ou modes de réalisation de l'invention sont définis plus en détails. Chaque aspects ou modes de réalisation ainsi définis peuvent être combinés à chacun des autres aspects ou réalisations à moins d'une mention contraire. En particulier, toute fonction indiquée comme étant préférée ou avantageuse peut être jumelée à aucune autre entité ou des entités indiquées comme étant préférée ou avantageuse.
La présente invention surmonte un ou plusieurs des problèmes énoncés et observés ci-dessus et permet, dans le cadre du radiomarquage d’un agent de ciblage avec le gallium-68 à l’aide d'un kit comme décrit ici, ce gallium-68 étant élué d’un générateur “Ge/^Ga, de radiomarquer efficacement l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant dans une solution aqueuse tamponnée.
En conséquence, dans un aspect, l'invention fournit un kit comprenant : - Une quantité de sel acétate appropriée pour équilibrer au moins le pH acide d'un éluat d'un générateur de gallium-68 à une valeur de pH allant de 3 à 5 lorsque ledit générateur est élué dans ledit kit; et - Un agent inhibiteur de métaux capable de rendre inactifs les métaux autres que le gallium-68 sans interférer de manière negative sur la complexation du gallium-68, dans les conditions de la réaction de marquage, dans lequel le sel d'acétate et l'agent inhibiteur de métaux sont (co-)lyophilisés.
Le kit comme décrit dans ce document permet non seulement d'établir un pH optimal pour la réalisation de la réaction de complexation ou radiomarquage, mais également de tolérer la variation du volume d'éluat et d’acidité associée à différents types de générateurs de gallium-68, à travers l'utilisation d'une quantité appropriée de sel d'acétate qui, lorsqu'il est mélangé avec l'éluat de générateur acide, forme un tampon acide acétique / acétate ayant un pH comprit dans l'intervalle 3-5. De cette manière, la quantité de gallium-68 non-complexé en raison d'un pH trop faible ou trop élevé, qui conduit à une teneur élevée en 68Ga3+ libres ou hydroxydes 68Ga (gallium colloïdale), respectivement, est réduite.
En outre, le tampon acétate est bien toléré en tant que tampon ou en tant qu’excipient pour produits pharmaceutiques.
Dans des modes de réalisation préférés, la réaction de radiomarquage est effectuée à une température proche ou égale à la température ambiante, préférablement à une température inférieure à 50°C et encore préférablement à température ambiante.
En outre, les présents inventeurs ont trouvé qu'un agent inhibiteur de métaux peut être utilisé dans le procédé de radiomarquage pour neutraliser, au moins en partie, les espèces interférentes en laissant le 68Ga libre de réagir avec l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant. Ces agents inhibiteurs de métaux peuvent, temporairement ou de façon permanente, soustraire les métaux en compétition pour la réaction avec des agents de ciblage fonctionnalisés par un chélatant. La présence des agents inhibiteurs de métaux au cours de la réaction de radiomarquage fournit une alternative avantageuse aux stratégies actuelles pour gérer la présence d'impuretés métalliques telles que l’augmentation de la quantité d’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant ou le pré-traitement de l'éluat du générateur, ces étapes de purification supplémentaires consommant du temps (et de la radioactivité).
Ces aspects permettent avantageusement d'obtenir un degré de complexation approprié, en particulier d'au moins 90%, et par conséquent une pureté suffisante sans aucune purification préalable ou finale.
Dans des modes de réalisation préférés, le kit comprend en outre un agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant et lyophilisé.
La présence d’un agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant, un sel d'acétate et un agent inhibiteur de métaux dans le kit permet avantageusement d’éluer directement un générateur de gallium-68 dans le kit et effectuer la réaction de radiomarquage, sans la nécessité d’aucune manipulation préalable ou subséquente.
En outre, tous les composants de kit comme décrit ici sont lyophilisés, ce qui garantit une durée de conservation plus longue.
Ainsi, les principaux avantages d'un kit comme décrit ici, qui différencient ledit kit des kits de l'état de l'art sont : - Un kit complètement sec qui permet une meilleure durée de vie de l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant. - La possibilité de radiomarquage sans la nécessité d'un synthétiseur automatisé. - La possibilité d'un radiomarquage sans avoir besoin de chauffage. - La présence d'un agent inhibiteur de métaux qui permet avantageusement d'utiliser moins d’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant et permettant la mise en œuvre de synthèses de produits radiopharmaceutiques moins coûteuses. - Toute marque de générateur peut être utilisée avec ce kit à la condition que l'acétate soit partiellement neutralisé avec de l'HCI de telle sorte que lorsqu'il est mélangé avec l'éluat acide du générateur, le pH optimal pour le radiomarquage est obtenu.
Tel qu'il est utilisé ici, l’”acétate” fait référence à la molécule CH3COO' anionique. Par "sel d'acétate", on entend ici tout sel métallique de l'acétate. Des exemples non limitatifs de sels d'acétate comprennent l'acétate de sodium, acétate de potassium, l'acétate d'aluminium, et de l'acétate d'ammonium. De préférence, l'acétate de sodium est utilisé dans les kits, comme décrit ici.
La quantité de sel de l'acétate présent dans le kit comme décrit ici peut être adaptée en fonction du type et / ou la marque du générateur de gallium-68, en particulier la quantité de sel d'acétate présent dans le kit est capable d'équilibrer le pH d'une certaine quantité d’HCI provenant d'un éluat de générateur de telle sorte que la solution résultante présente un pH compris entre 3 et 5, de préférence entre 3,5 et 4,5, de préférence entre 3,9 et 4,3.
En variante, le kit comme décrit dans la présente invention peut comprendre une quantité fixe de sel acétate. Les différences de quantité d’HCI provenant de l’éluat de générateur (en fonction du type et / ou la marque de générateur de gallium-68) peut alors être ajustée en ajoutant une quantité appropriée d’HCI au kit comme décrit dans la présente invention avant l'élution. La quantité d’HCI à ajouter au kit comme décrit dans la présente invention doit partiellement neutraliser le sel d'acétate de telle sorte que le sel d'acétate non neutralisé est capable d'équilibrer le pH d'une certaine quantité d’HCI provenant d'un éluat de générateur de telle sorte que la solution résultante présente un pH compris entre 3 et 5, de préférence entre 3,5 et 4,5, de préférence entre 3,9 et 4,3.
De préférence, le sel d'acétate est présent dans le kit comme enseigné ici en une quantité comprise entre environ 5 mg et environ 1000 mg, de préférence en une quantité comprise entre environ 25 mg et environ 750 mg, plus préférablement en une quantité comprise entre environ 100 mg et environ 500 mg.
Les agents inhibiteurs de métaux utilisés dans la présente invention sont choisis pour leur capacité à inhiber les métaux concurrents sans pour autant inhiber les ions ^Ga dans leur réaction de complexation avec l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant. En effet, ces agents inhibiteurs de métaux ne doivent pas interférer de manière négative sur la réaction principale de radiomarquage ou conduire à la formation d'espèces radiomarquées secondaires.
Il est intéressant de remarquer que la fonction des agents inhibiteurs de métaux dans la présente invention est à l'opposé de la fonction des agents séquestrants utilisés dans l'art antérieur. En effet, selon les procédés connus, à la fin de la réaction de marquage, un agent séquestrant ayant une affinité particulière pour le gallium peut être ajouté pour chélater la partie n'ayant pas réagi de l'isotope, alors que, selon la présente invention, un agent capable de réduire la compétition d'impuretés métalliques inhibant les métaux autres que le gallium-68 est ajouté au début de la réaction.
De plus, le fait de pouvoir effectuer la réaction de radiomarquage à une température proche de la température ambiante (<50°C) permet avantageusement d’utiliser des agents inhibiteurs de métaux qui ne seraient pas utilisables aux températures habituelles de radiomarquage d’agents de ciblage fonctionalisés par le DOTA telles qu’utilisés dans WO2013024013, parce qu’entrant en compétition directe avec le gallium-68 à ces températures. La température est donc également dans l’invention décrite ici un levier permettant de régler la réactivité de l’agent inhibiteur de métaux.
Tel qu'utilisé ici, un “agent inhibiteur de métaux” se réfère à toute molécule capable par son interaction avec, soit les métaux concurrents, soit la partie chélatante de l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant, soit avec le gallium-68 directement, d’inhiber en tout ou en partie la complexation par l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant desdits métaux concurrents et/ou de favoriser la complexation du gallium-68 par ledit agent de ciblage.
Les agents inhibiteurs de métaux sont de préférence choisis dans le groupe comprenant ou constitué de: DOTA et ses dérivés, tels que, TRITA, D03A-Nprop, BisD03A, et TrisD03A; le DTPA et ses dérivés tels que le tétra-tBu-DTPA, le p-SCN-Bz-DTPA, du MX-DTPA et CHX-DTPA; et des sucres. Les sucres utilisés en tant qu’agents inhibiteurs de métaux dans le kit selon l'invention peuvent être des monosaccharides ou dérivés de monosaccharides tels que le tetracétose, pentacétose, hexacétose, tétrose, pentose, hexose, D-mannose, D-fructose et leurs dérivés ; et / ou disaccharides et leurs dérivés tels que le maltose et ses dérivés ; et / ou polysaccharides et leurs dérivés tels que les dextrines, les cyclodextrines, la cellulose et leurs dérivés.
De préférence, l'agent inhibiteur de métaux est présent dans le kit comme décrit ici en quantités micromolaires, de préférence en des quantités nanomolaires, de préférence en une quantité inférieure à 500 nanomoles, encore plus préférablement en une quantité inférieure à 100 nanomoles.
Il est important de noter que les agents inhibiteurs de métaux comme indiqué ci-dessus peuvent également être avantageusement utilisés dans des réactions de complexation dans lesquelles des tampons autres que les tampons acide acétique / acétate sont utilisés.
Les agents inhibiteurs de métaux comme indiqué ci-dessus peuvent également être avantageusement utilisés dans des réactions de complexation dans lesquelles ledit agent inhibiteur de métaux est inclus dans l’éluant du générateur ou dans la solution d’HCI ou dans l’eau possiblement ajoutée avant l’élution du générateur et se retrouve ainsi dans la solution de radiomarquage. L’agent inhibiteur de métaux peut également être liés chimiquement par une liaison labile dans les conditions de radiomarquage avec l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant, de tel manière que dans les conditions de radiomarquage, l’agent inhibiteur de métaux soit formé et libéré in situ.
Tel qu'utilisé ici, un “agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant” se réfère à un agent de ciblage capable d'être marqué avec un radio-isotope tel que par exemple le gallium-68, par l’intermédiaire d’un agent de chélation auquel cette molécule est liée.
Des chélatants préférés pour fonctionnaliser un agent de ciblage à radiomarquer avec le 68Ga sont ceux qui forment avec le Ga3+, en particulier 68Ga3+ (le radioisotope élué d’un générateur 68Ge/68Ga utilisant d’HCI), des complexes stables au moins pendant un temps suffisant pour des examens diagnostiques à l’aide d’agents de ciblage radiomarqués. Des agents chélatants appropriés incluent des amines aliphatiques, linéaires ou macrocycliques, tels que les amines macrocycliques avec des amines tertiaires. Bien que ces exemples d'agents chélateurs appropriés soient non limitatifs, ils comprennent de manière préférée le NOTA et ses dérivés, tels que TAON, TACN-TM, DTAC, H3NOKA, NODASA, NODAGA, NOTP, NOTPME, PrP9, TRAP, TRAP-Pr, NOPO, TETA; les chélates à chaîne ouverte tels que HBED, MPO, EDTA, 6SS, B6SS, PLED, TAME, YM103; NTP (PRHP) 3; le H2dedpa et ses dérivés tels que H2dedpa-1, 2-H2dedpa, H2dp-bb-NCS, et H2dp-N-NCS; (4,6-Me02sal) 2-BAPEN; et le citrate et ses dérivés. L’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant peut être un peptide, par exemple, un peptide comprenant 2 à 20 acides aminés, un polypeptide, une protéine, une vitamine, un saccharide, par exemple un monosaccharide ou un polysaccharide, un anticorps, un acide nucléique, un aptamère, un oligonucléotide antisense, ou une molécule organique.
Les agents de ciblage fonctionnalisés par un chélatant comme décrits ici ont de préférence une capacité de ciblage biologique. Des exemples non limitatifs d’agents de ciblage appropriés comprennent des molécules ciblant les récepteurs VEGF, des analogues de la bombésine ou des molécules ciblant les récepteurs GRP, des molécules ciblant les récepteurs de la somatostatine, des peptides RGD ou des molécules ciblant ανβ3 et ανβ5, l'annexine V ou des molécules ciblant les processus apoptotiques, des molécules ciblant les récepteurs d'oestrogènes, les biomolécules ciblant la plaque d'athérome... Plus généralement, une liste des molécules ciblantes, biologiques ou non, fonctionnalisées par un chélatant peut être trouvée dans la revue de Velikyan et ai., Theranostic 2014, Vol. 4, numéro 1 « Prospective of 68Ga-Radiopharmaceutical Development ».
Dans certains modes d’exécution, l’agent inhibiteur de métaux et l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant sont liés chimiquement par une liaison labile dans les conditions de radiomarquage, de tel manière que dans les conditions de radiomarquage, l’agent inhibiteur de métaux soit formé et libéré in situ.
Dans certains modes d’exécution, l’agent inhibiteur de métaux est inclus dans l’éluant du générateur ou dans la solution d’HCI ou dans l’eau possiblement ajoutée avant l’élution du générateur et se retrouve ainsi dans la solution de radiomarquage.
Les différents composants du kit comme décrit ici, sont de préférence présents dans un récipient ou flacon, de préférence un flacon en verre siliconisé. Toutefois, ce document vise également un kit, dans lequel les différents composants sont présents dans des récipients ou flacons séparés. L'invention fournit en outre un procédé de radiomarquage d’un agent de ciblage avec le gallium-68, ledit procédé comprenant l'élution d'un générateur de gallium-68 avec un éluant comprenant un acide, dans un kit tel que décrit ici.
Comme indiqué ci-dessus, lorsque l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant est compris dans le kit, le générateur de gallium-68 peut être élue directement dans le kit. Dans d'autres modes de réalisation, l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant est ajouté à un kit comprenant le sel d'acétate et un agent inhibiteur de métaux tel que décrit ici, avant l'élution.
Dans certains modes de réalisation, le générateur de gallium-68 est élué directement dans le kit. Dans d'autres modes de réalisation, de l'eau est ajoutée à la solution avant l'élution.
Dans certains modes de réalisation de la présente invention, une quantité appropriée d’HCI est ajouté à la solution avant l'élution. Ledit HCl est ajouté pour neutraliser partiellement l'acétate. La quantité d’HCI à ajouter neutralise de préférence partiellement la quantité de sel d'acétate d'une manière telle que la quantité restante de sel acétate, c'est à dire non neutralisée, est capable d'équilibrer le pH d'une certaine quantité d’HCI provenant d'un éluat de générateur (et ainsi dédiée à un type ou une marque de générateur donné) de manière à ce que le pH de la solution obtenue pour la réaction de radiomarquage ou complexant, résultant de l'addition d’HCI et de l'éluat de générateur dans le kit comme décrit ici, est dans une gamme de pH comprise entre 3 et 5, de préférence entre 3,5 et 4,5, de préférence entre 3,9 et 4,3. Ledit HCl peut être ajouté directement à la solution, ou après qu’une certaine quantité d'eau soit ajoutée au dit kit.
Tout générateur de gallium-68 peut être utilisé dans les procédés de la présente invention. Typiquement, un générateur commercial de gallium-68 comprend une colonne sur laquelle le Germanium-68 est fixé. Un générateur de gallium-68 est typiquement élué avec un éluant comprenant un acide, de préférence HCl. Par conséquent, dans des modes de réalisation préférés du procédé, comme enseigné ici, le générateur de gallium-68 est élué avec un éluant comprenant du HCl.
Après l'élution du générateur de gallium-68 dans le kit comme décrit ici, la solution obtenue est laissée pour la réaction de radiomarquage pour un court laps de temps, en particulier entre environ 2 minutes et environ 60 minutes, de préférence entre environ 2 minutes et environ 30 minutes, par exemple environ 10 minutes.
De préférence, la réaction de radiomarquage ou de complexation est réalisée à une température inférieure à 50 °C, de préférence à température ambiante.
De préférence, la réaction de radiomarquage ou de complexation est réalisée à un pH compris entre environ 3 et environ 5, plus préférablement entre environ 3,5 et environ 4,5, plus préférablement entre environ 3,9 et environ 4,3.
Est également décrit dans ce document une solution obtenue par élution d'un générateur de gallium-68 avec un éluant comprenant un acide, de préférence HCl, dans un kit tel qu'enseigné ici.
De préférence, ladite solution a un pH compris entre environ 3 et environ 5, de préférence entre environ 3,5 et environ 4,5, plus préférablement entre environ 3,9 et environ 4,3. L'invention décrit aussi un agent de ciblage radiomarqué avec du gallium-68, obtenu par un procédé tel que décrit ici.
Dans un de ses aspects, l'invention fournit également un procédé de préparation d'un kit comme décrit ici, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une solution comprenant le sel d'acétate et un agent inhibiteur de métaux, et éventuellement un agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant ; et b) la lyophilisation de la solution obtenue à l'étape a). L’invention concerne également des procédés pour la préparation d'un kit comme décrit ici, dans lesquels les différents composants sont lyophilisés séparément, ainsi que des procédés dans lesquels les solutions à lyophiliser sont préparées séparément. En conséquence, le présent document décrit également un procédé de préparation d'un kit comme décrit ici comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une solution comprenant le sel d'acétate et la lyophilisation de ladite solution ; b) la préparation d'une solution comprenant un agent complexant et co-lyophilisation de ladite solution ; c) éventuellement la préparation d'une solution comprenant un chélate d’agent de ciblage fonctionnalisé et lyophilisation de ladite solution ; et d) éventuellement mélange les lyophilisais obtenus en a), b) et éventuellement c). L'invention réfère aussi à un procédé de préparation d'un kit comme décrit ici comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une solution comprenant un sel d'acétate ; b) préparation d'une solution comprenant un agent inhibiteur de métaux ; c) éventuellement la préparation d'une solution comprenant un chélate d’agent de ciblage fonctionnalisé ; d) mélange des solutions obtenues en a), b) et éventuellement c) ; et e) lyophilisation de la solution obtenue en d).
Examples
Exemple 1 : générateur E&amp;Z/NQDAGA-peptide sans agent inhibiteur de métaux:
Marquage d’un peptide au 68Ga avec un éluat de 5 mL d’HCI 0,1 M
Un générateur commercial de 1850 MBq (Eckert &amp; Ziegler) est élué avec 5 mL d’HCI 0,1 M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure) lyophilisé, 240 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure), 760 pL d’eau Milli-Q et 50 pg de NODAGA-NOC lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 64 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Exemple 2: générateur ITG/NODAGA-peptide sans agent inhibiteur de métaux avec un générateur non pré-élué :
Marquage d’un peptide au 68Ga avec un éluat de 4 mL d’HCI 0,05 M
Un générateur commercial de 1021 MBq (ITG), inutilisé depuis quelque jours, est élué, sans rinçage préalable, avec 4 mL d’HCI 0,05M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure) lyophilisé, 330 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure), 1670 pL d’eau Milli-Q et 50 pg de NODAGA-RGD lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 46 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Exemple 3: générateur ITG/NODAGA-peptide en présence d’un agent inhibiteur de métaux: Marquage d’un peptide au 68Ga avec un éluat de 4 mL d’HCI 0,05 M
Un générateur commercial de 1021 MBq (ITG) est élué avec 4 mL d’HCI 0,05M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure), 330 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure) lyophilisé, 1670 pL d’eau Milli-Q, 10 pg de DOTA lyophilisé et 50 pg de NODAGA-NOC lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 93 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Exemple 4: générateur E&amp;Z /NODAGA-peptide en présence d’un agent inhibiteur de métaux: Marquage d’un peptide au 68Ga avec un éluat de 5 mL d’HCI 0,1 M
Un générateur commercial de 1850 MBq (Eckert &amp; Ziegler) est élué avec 5 mL d’HCI 0,1 M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure) lyophilisé, 240 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure), 760 pL d’eau Milli-Q, 10 pg de D-mannose lyophilisé et 50 pg de NODAGA-RGD lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 97 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Exemple 5: générateur E&amp;Z/NODAGA-peptide en présence d’un agent inhibiteur de métaux avec un générateur non pré-élué :
Marquage d’un peptide au 68Ga avec un éluat de 5 mL d’HCI 0,1 M
Un générateur commercial de 1850 MBq (Eckert &amp; Ziegler), inutilisé depuis quelque jours, est élué, sans rinçage préalable, avec 5 mL d’HCI 0,1M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure) lyophilisé, 240 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure), 760 pL d’eau Milli-Q, 10 pg de DOTA lyophilisé et 50 pg de NODAGA-NOC lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 91 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Exemple 6: générateur E&amp;Z/NODAGA-peptide en présence d’un agent inhibiteur de métaux: Marquage d’un peptide au 68Ga avec un éluat de 5 mL d’HCI 0,1 M
Un générateur commercial de 1850 MBq (Eckert &amp; Ziegler) est élué avec 5 mL d’HCI 0,1M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure) lyophilisé, 240 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure), 760 pL d’eau Milli-Q, 10 pg de DOTA lyophilisé et 50 pg de NODAGA-NOC lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 95 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Exemple 7: générateur iThemba/NODAGA-peptide en présence d’un agent inhibiteur de métaux:
Marquage d’un peptide au 68Ga avec un éluat de 6 mL d’HCI 0,6 M
Un générateur commercial de 370 MBq (iThemba) est élué avec 6 mL d’HCI 0,6 M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 421 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure) lyophilisé, 10 pg de D-fructose lyophilisé et 50 pg de NODAGA-NOC lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 91 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Exemple 8: générateur E&amp;Z/NQDAGA-peptide en présence d’un agent inhibiteur de métaux: Marquage d’un peptide au æGa avec un éluat de 5 mL d’HCI 0,1 M
Un générateur commercial de 1850 MBq (Eckert &amp; Ziegler) est élué avec 5 mL d’HCI 0,1 M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Uitrapure) lyophilisé, 240 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure), 760 pL d’eau Milli-Q, 10 pg de D-fructose lyophilisé et 50 pg de NODAGA-NOC lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 95 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Example 9: générateur ITG/HBED-DUPA en présence d’un agent inhibiteur de métaux:
Marquage d’une molécule organique au 68Ga avec un éluat de 4 mL d’HCI 0,05 M
Un générateur commercial de 1021 MBq (ITG) est élué avec 4 mL d’HCI 0,05M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure) lyophilisé, 330 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure), 1670 pL d’eau Milli-Q, 10 pg de DOTA lyophilisé et 20 pg de HBED-DUPA lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 92 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Exemple 10: générateur ITG/NODAGA-peotide en présence d’un agent inhibiteur de métaux avec un générateur non pré-élué :
Marquage d’un peptide au 68Ga avec un éluat de 4 mL d’HCI 0,05 M
Un générateur commercial de 1021 MBq (ITG), inutilisé depuis quelque jours, est élué, sans rinçage préalable, avec 4 mL d’HCI 0,05M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure) lyophilisé, 330 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure), 1670 pL d’eau Milli-Q, 10 pg de D-mannose lyophilisé et 50 pg de NODAGA-NOC lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 93 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.
Exemple 11 : générateur ITG /NODAGA-peotide en présence d’un agent inhibiteur de métaux et 25 ua de NODAGA-peptide
Marquage d’un peptide au 68Ga avec un éluat de 4 mL d’HCI 0,05 M
Un générateur commercial de 1021 MBq (ITG) est élué avec 4 mL d’HCI 0,05M (grade Ultrapure) directement dans un flacon contenant 150 mg d’acétate de sodium (grade Ultrapure) lyophilisé, 330 pL d’HCI 3 M (grade Ultrapure), 1670 pL d’eau Milli-Q, 10 pg de d-mannose lyophilisé et 25 pg de NODAGA-NOC lyophilisé. Le flacon est laissé 10 min à température ordinaire. Le produit est obtenu avec une pureté radiochimique de 95 % d’après l’analyse CCM du milieu réactionnel.

Claims (21)

  1. REVENDICATIONS
    1. Un kit pour le radiomarquage d’un agent de ciblage avec du gallium-68, ledit kit comprenant : - Une quantité appropriée de sel acétate permettant d’équilibrer au moins le pH acide d'un éluat d'un générateur de gallium-68 à une valeur de pH allant de 3 à 5 lorsque ledit générateur est élué dans le kit; et - Un agent inhibiteur de métaux capable d’inactiver les métaux autres que le gallium-68 sans interférer de manière négative sur la complexation du gallium-68, dans les conditions de la réaction de marquage dans lequel le sel d'acétate et l'agent complexant sont (co-)lyophilisés.
  2. 2. Le kit selon la revendication 1, comprenant une quantité fixe de sel acétate permettant d’équilibrer le pH acide d'un éluat d'un générateur de gallium-68 à une valeur de pH allant de 3 à 5 lorsque ledit générateur est élué dans le kit après addition d’une quantitée appropriée d’HCI au kit.
  3. 3. Le kit selon la revendication 1, comprenant une quantité de sel acétate adoptée en fonction du type du générateur de gallium-68.
  4. 4. Le kit selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant en outre un agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant lyophilisé.
  5. 5. Le kit selon la revendication 4, dans lequel l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant est capable de former un complexe stable avec Ga3+.
  6. 6. Le kit selon la revendication 5, dans lequel le chélate de l’agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant est choisi dans le groupe comprenant le NOTA et ses dérivés, les chélates de chaîne ouverte tels que HBED, MPO, EDTA, 6SS, B6SS, PLED, TAME, et YM103 , NTP (PRHP) 3, H2dedpa et ses dérivés, (4,6-Me02sal) 2-BAPEN, et le citrate et ses dérivés.
  7. 7. Le kit selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel le sel d'acétate est présent en une quantité comprise entre 5 mg et 1000 mg, de préférence en une quantité comprise entre 25 mg et 750 mg, plus préférablement en une quantité comprise entre 100 mg et 500 mg.
  8. 8. Le kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel l’agent inhibiteur de métaux est présent dans des quantités micromolaires, de préférence en des quantités nanomolaires, de préférence en une quantité inférieure à 500 nanomoles, encore plus préférablement dans une quantité inférieure à 100 nanomoles.
  9. 9. Le kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l’agent inhibiteur de métaux est choisi dans le groupe comprenant : DOTA et ses dérivés, DTPA et ses dérivés, et les sucres.
  10. 10. Le kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel l’agent inhibiteur de métaux est choisi dans le groupe comprenant : les monosaccharides et leurs dérivés, les disaccharides et leurs dérivés, et les polysaccharides et leurs dérivés.
  11. 11. Le kit selon quelconque des revendications 4 à 10, dans lequel l’agent inhibiteur de métaux et l’agent de ciblage fonctionalisé par un chélatant sont liés chimiquement par une liaison labile dans les conditions de radiomarquage.
  12. 12. Utilisation d'un kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour le radiomarquage d'un agent de ciblage avec le gallium-68.
  13. 13. Procédé pour le radiomarquage d'un agent de ciblage avec le gallium-68, comprenant l'élution d'un générateur de gallium-68 avec un éluant comprenant un acide, dans un kit selon une quelconque des revendications 1 à 11.
  14. 14. Le procédé selon la revendication 13, dans lequel ledit acide est HCl.
  15. 15. Le procédé selon la revendication 13 ou 14, comprenant en outre l'addition d'HCI au kit avant l'élution.
  16. 16. Le procédé selon une quelconque des revendications 13 à 15, dans lequel la réaction de radiomarquage est effectuée à un pH compris entre 3 et 5, de préférence entre 3,5 et 4,5, de préférence entre 3,9 et 4,3.
  17. 17. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans lequel la réaction de radiomarquage est effectuée à une température inférieure à 50 degrés, de préférence à température ambiante.
  18. 18. Une solution obtenue par élution d'un générateur de gallium-68 avec un éluant comprenant un acide, dans un kit selon une quelconque des revendications 1 à 11.
  19. 19. La solution selon la revendication 18, ayant un pH compris entre 3 et 5, de préférence entre 3,5 et 4,5, de préférence entre 3,9 et 4,3.
  20. 20. Procédé de préparation du kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une solution comprenant le sel d'acétate et un agent inhibiteur de métaux, et éventuellement un agent de ciblage fonctionnalisé par un chélatant ; b) la lyophilisation de la solution obtenue à l'étape a).
  21. 21. Procédé pour le radiomarquage d'un agent de ciblage avec le gallium-68, selon lequel un agent inhibiteur de métaux est inclus dans soit l’éluant du générateur, soit dans la solution d’HCI possiblement ajoutée avant l'élution du générateur et se retrouve ainsi dans la solution de radiomarquage.
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DK15748207.6T DK3185911T3 (da) 2014-08-29 2015-07-28 Kit til radiomærkning med 68ga omfattende en metalinhibitor
JP2017530411A JP6552622B2 (ja) 2014-08-29 2015-07-28 金属阻害剤
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BR112017003578-2A BR112017003578B1 (pt) 2014-08-29 2015-07-28 Kit para radiomarcação compreendendo gálio-68 e um inibidor de metal, seu uso e seus processos de preparação, e método e processo para radiomarcação de um agente alvo com gálio-68
JP2017530410A JP6543343B2 (ja) 2014-08-29 2015-07-28 放射標識用キット
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MX2017002362A MX2017002362A (es) 2014-08-29 2015-07-28 Kit para marcaje radiactivo con galio 68 (68ga) que comprende un inhibidor de metal.
BR122021017474-1A BR122021017474B1 (pt) 2014-08-29 2015-07-28 Método para radiomarcação de um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato com um radionuclídeo de metal, e kit para radiomarcação
BR112017003710-6A BR112017003710B1 (pt) 2014-08-29 2015-07-28 Método para radiomarcação de um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato com um radionuclídeo de metal, e kit para radiomarcação
EP15748207.6A EP3185911B1 (fr) 2014-08-29 2015-07-28 Kit pour le radiomarquage au 68ga comprenant un inhibiteur métallique
PCT/EP2015/067211 WO2016030103A1 (fr) 2014-08-29 2015-07-28 Kit pour le radiomarquage au 68ga comprenant un inhibiteur métallique
PL15748207T PL3185911T3 (pl) 2014-08-29 2015-07-28 Zestaw do znakowania radioizotopowego 68CA zawierający inhibitor metalu
HUE15748207A HUE053971T2 (hu) 2014-08-29 2015-07-28 Fém inhibitort tartalmazó készlet 68GA-mal történõ radiojelölésre
US15/505,941 US11040120B2 (en) 2014-08-29 2015-07-28 Kit for radiolabelling with 68GA comprising a metal inhibitor
NZ729293A NZ729293A (en) 2014-08-29 2015-07-28 Mono-, di- or polysaccharide used as metal inhibitor in the preparation of 68ga-chelate-functionalized targeting agent
CA2958475A CA2958475C (fr) 2014-08-29 2015-07-28 Mono-, di- ou oligoside utilise comme inhibiteurs metalliques dans la preparation d'agents cibles fonctionnalises metal-chelate
MX2017002361A MX2017002361A (es) 2014-08-29 2015-07-28 Mono-, di-, o polisacarido usado como inhibidor de metal en la preparacion del agente enfocado funcionalizado con quelato galio 68 (68ga).
CN201580046784.4A CN106659806B (zh) 2014-08-29 2015-07-28 在制备68ga-螯合物官能化的靶向剂中用作金属抑制剂的单糖、二糖或多糖
ES15748207T ES2855991T3 (es) 2014-08-29 2015-07-28 Kit para radiomarcaje con 68Ga que comprende un inhibidor metálico
EP20217374.6A EP3862026A1 (fr) 2014-08-29 2015-07-28 Monosaccharide, disaccharide ou polysaccharide utilisé comme inhibiteur de métal dans la préparation de d'agent de ciblage fonctionnalisé par du 68ga-chélate
EP20217371.2A EP3862025A1 (fr) 2014-08-29 2015-07-28 Kit pour le radiomarquage au 68ga comprenant un inhibiteur métallique
CN201580046266.2A CN106794265B (zh) 2014-08-29 2015-07-28 用于使用68ga放射性标记的含金属抑制剂的试剂盒
CA2958471A CA2958471C (fr) 2014-08-29 2015-07-28 Kit pour le radiomarquage au 68ga comprenant un inhibiteur metallique
AU2015309187A AU2015309187B2 (en) 2014-08-29 2015-07-28 Kit for radiolabelling with 68GA comprising a metal inhibitor
RU2017109583A RU2724894C2 (ru) 2014-08-29 2015-07-28 Набор для мечения радиоактивными изотопами
ES15748208T ES2856030T3 (es) 2014-08-29 2015-07-28 Mono-, di- o polisacárido usado como inhibidor de metal en la preparación de un agente de direccionamiento funcionalizado con quelato 68Ga
AU2015309188A AU2015309188B2 (en) 2014-08-29 2015-07-28 Mono-, di- or polysaccharide used as metal inhibitor in the preparation of 68Ga-chelate-functionalized targeting agent
IL250735A IL250735B (en) 2014-08-29 2017-02-23 A mono-, di- or polysaccharide used as a metal inhibitor in the preparation of ga68-chelate-activated targeting factor
IL250736A IL250736B (en) 2014-08-29 2017-02-23 A kit for radioactive labeling with ga68 containing a metal inhibitor
ZA2017/02152A ZA201702152B (en) 2014-08-29 2017-03-27 Kit for radiolabelling with 68ga comprising a metal inhibitor
US15/981,951 US11027030B2 (en) 2014-08-29 2018-05-17 Kit for radiolabelling
US16/532,526 US11027031B2 (en) 2014-08-29 2019-08-06 Kit for radiolabelling
AU2020220194A AU2020220194A1 (en) 2014-08-29 2020-08-21 Mono-,di- or polysaccharide used as metal inhibitor in the preparation of 68Ga-chelate-functionalized targeting agent
AU2020220193A AU2020220193A1 (en) 2014-08-29 2020-08-21 Kit for radiolabelling with 68GA comprising a metal inhibitor
US17/324,243 US20210268131A1 (en) 2014-08-29 2021-05-19 Kit for radiolabelling with 68ga comprising a metal inhibitor
US17/325,258 US20210275697A1 (en) 2014-08-29 2021-05-20 Mono-, di- or polysaccharide used as metal inhibitor in the preparation of 68ga-chelate-functionalized targeting agent
AU2022202346A AU2022202346A1 (en) 2014-08-29 2022-04-07 Kit for radiolabelling with 68GA comprising a metal inhibitor
AU2022202439A AU2022202439B2 (en) 2014-08-29 2022-04-13 Mono-,di- or polysaccharide used as metal inhibitor in the preparation of 68Ga-chelate-functionalized targeting agent
US17/742,502 US20220273827A1 (en) 2014-08-29 2022-05-12 Kit for radiolabelling with 68ga comprising a metal inhibitor
US17/828,199 US20220296735A1 (en) 2014-08-29 2022-05-31 Kit for radiolabelling with 68ga comprising a metal inhibitor

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WO (2) WO2016030103A1 (fr)
ZA (1) ZA201702152B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210138094A1 (en) * 2015-03-10 2021-05-13 Theragnostics Limited Methods and kits for preparing radionuclide complexes

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1021191B1 (fr) * 2014-08-29 2015-10-27 Anmi S.A. Kit pour radiomarquage.
US11027030B2 (en) 2014-08-29 2021-06-08 Anmi S.A. Kit for radiolabelling
CN106377527B (zh) * 2016-09-05 2019-02-26 郑州大学 开链吡啶羧酸衍生物H2dedpa在抗菌领域的应用
EA201992595A1 (ru) 2017-05-05 2020-04-21 Фьюжн Фармасьютикалс Инк. Усиление фармакокинетики бифункциональных хелатов и их применения
JP7191938B2 (ja) 2017-05-05 2022-12-19 センター・フォー・プローブ・デベロップメント・アンド・コマーシャライゼイション Ｉｇｆ－１ｒモノクローナル抗体及びその使用
US10093741B1 (en) 2017-05-05 2018-10-09 Fusion Pharmaceuticals Inc. IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
JP7338128B2 (ja) * 2017-12-08 2023-09-05 イー、シー、エス、ビオトラッカー、エス、エー、アール、エル 癌診断における放射性標識プロガストリン
WO2019246445A1 (fr) * 2018-06-20 2019-12-26 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions de chélateur dérivées du triazamacrocycle pour la coordination d'ions métalliques d'imagerie et de thérapie et leurs procédés d'utilisation
CN110787186B (zh) * 2019-10-22 2020-11-17 华中科技大学 一种Ga3+/PDA靶向协同抗菌纳米材料、其制备和应用
IT202000032603A1 (it) 2020-12-29 2022-06-29 Univ Degli Studi Di Bari Aldo Moro Kit freddi a base di ligandi del psma per l’allestimento di radiofarmaci.
CN117500772A (zh) 2021-05-31 2024-02-02 泰利克斯制药(创新)私人有限公司 改进的前列腺特异性膜抗原靶向放射性药物及其用途
AU2022302933A1 (en) 2021-06-29 2024-01-25 Life Molecular Imaging Limited A novel kit for radiopharmaceutical preparation of a radiometal labeled chelate-functionalized targeting conjugate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059397A2 (fr) * 2001-12-26 2003-07-24 Immunomedics, Inc. Marquage d'agents de ciblage au gallium-68 et au gallium-67
US20130310537A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Zentralklinik Bad Berka Gmbh Method and Kit for Preparing a Radiopharmaceutical

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7902342A (nl) 1979-03-26 1980-09-30 Byk Mallinckrodt Cil Bv Isotopengenerator.
US7230085B2 (en) 2001-11-28 2007-06-12 Immunomedics, Inc. Anti-DOTA antibody
SI2301587T1 (sl) 2002-03-01 2014-11-28 Dyax Corp. KDR in VEGF/KDR vezavni peptidi in njihova uporaba pri diagnozi
US7597876B2 (en) * 2007-01-11 2009-10-06 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
GB0308408D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Amersham Plc Microwave activation
WO2005009393A2 (fr) 2003-07-24 2005-02-03 Bracco Imaging S.P.A. Compositions radiopharmaceutiques stables et methodes pour leur preparation
AU2006204045B2 (en) 2005-01-05 2010-10-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Conjugates for dual imaging and radiochemotherapy: composition, manufacturing, and applications
US8545809B2 (en) * 2007-01-11 2013-10-01 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved 18F labeling of proteins, peptides and other molecules
US9408928B2 (en) 2007-03-27 2016-08-09 Radiomedix, Inc. Compositions for targeted imaging and therapy
FR2942227B1 (fr) 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides
CN102481346A (zh) * 2009-04-14 2012-05-30 胡玛基因公司 新颖的翻译后纤维蛋白原变体
US20120121509A1 (en) 2009-06-05 2012-05-17 The General Hospital Corporation Vital fluorochrome conjugates and methods of use
US8951064B2 (en) 2010-12-14 2015-02-10 Ideal Industries, Inc. Terminal structures for wiring devices
ITFI20110180A1 (it) 2011-08-12 2013-02-13 Advanced Accelerator Applic S A Processo per la preparazione di complessi di 68ga.
EP2912459A2 (fr) 2012-10-25 2015-09-02 Life Technologies Corporation Procédés et compositions pour le radiomarquage spécifique d'un site et à médiation par une enzyme de glycoprotéines
US11027030B2 (en) 2014-08-29 2021-06-08 Anmi S.A. Kit for radiolabelling
BE1021191B1 (fr) 2014-08-29 2015-10-27 Anmi S.A. Kit pour radiomarquage.
CN104830316B (zh) * 2015-05-11 2017-02-01 厦门大学 一种用于核素标记的靶向探针及其制备方法和应用
ITUA20163207A1 (it) 2016-05-06 2017-11-06 Azienda Ospedaliera Di Reggio Emilia Arcispedale Santa Maria Nuova Preparazione in kit di radiofarmaci marcati con gallio-68

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059397A2 (fr) * 2001-12-26 2003-07-24 Immunomedics, Inc. Marquage d'agents de ciblage au gallium-68 et au gallium-67
US20130310537A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Zentralklinik Bad Berka Gmbh Method and Kit for Preparing a Radiopharmaceutical

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAUS S. ET AL: "Aspects on radiolabeling of 177Lu-DOTA-TATE: After C18 purification re-addition of ascorbic acid is required to maintain radiochemical purity", INTERNATIONAL JOURNAL OF DIAGNOSTIC IMAGING, vol. 1, no. 1, 21 February 2014 (2014-02-21), pages 5 - 12, XP002738789, DOI: 10.5430/ijdi.v1n1p5 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210138094A1 (en) * 2015-03-10 2021-05-13 Theragnostics Limited Methods and kits for preparing radionuclide complexes
US11826436B2 (en) 2015-03-10 2023-11-28 Theragnostics Limited Methods and kits for preparing radionuclide complexes

Also Published As

Publication number Publication date
EP3185912B1 (fr) 2020-12-30
CN106794265B (zh) 2021-01-26
PL3185911T3 (pl) 2021-08-23
BR122021017474B1 (pt) 2023-10-10
BR112017003578A2 (pt) 2017-12-05
HUE053971T2 (hu) 2021-07-28
CA2958475C (fr) 2022-07-12
NZ729291A (en) 2021-03-26
NZ729293A (en) 2022-04-29
WO2016030104A1 (fr) 2016-03-03
JP2017530188A (ja) 2017-10-12
US20210268131A1 (en) 2021-09-02
JP6543343B2 (ja) 2019-07-10
AU2015309187B2 (en) 2020-05-21
JP2017526745A (ja) 2017-09-14
EP3185912A1 (fr) 2017-07-05
AU2015309188B2 (en) 2020-05-21
AU2020220194A1 (en) 2020-09-10
MX2017002362A (es) 2017-09-15
US20210275697A1 (en) 2021-09-09
AU2020220193A1 (en) 2020-09-10
CA2958471A1 (fr) 2016-03-03
ES2855991T3 (es) 2021-09-27
EP3862025A1 (fr) 2021-08-11
IL250735A0 (en) 2017-04-30
IL250736B (en) 2021-04-29
AU2022202439A1 (en) 2022-05-05
EP3185911B1 (fr) 2020-12-30
AU2015309188A1 (en) 2017-03-09
US11040120B2 (en) 2021-06-22
BR112017003578B1 (pt) 2023-12-26
IL250736A0 (en) 2017-04-30
US20220273827A1 (en) 2022-09-01
ZA201702152B (en) 2021-06-30
CA2958471C (fr) 2022-05-31
RU2724894C2 (ru) 2020-06-26
RU2017109583A3 (fr) 2018-12-26
AU2022202346A1 (en) 2022-04-28
US20220296735A1 (en) 2022-09-22
CN106659806B (zh) 2021-01-26
RU2725627C2 (ru) 2020-07-03
RU2017109582A3 (fr) 2018-12-20
CN106794265A (zh) 2017-05-31
MX2017002361A (es) 2017-09-15
JP6552622B2 (ja) 2019-07-31
BR112017003710A2 (pt) 2017-12-05
RU2017109583A (ru) 2018-10-01
CN106659806A (zh) 2017-05-10
US11045563B2 (en) 2021-06-29
PT3185911T (pt) 2021-03-22
ES2856030T3 (es) 2021-09-27
EP3862026A1 (fr) 2021-08-11
US20180230068A1 (en) 2018-08-16
DK3185911T3 (da) 2021-03-15
CA3167294A1 (fr) 2016-03-03
AU2022202439B2 (en) 2023-12-14
US20180230069A1 (en) 2018-08-16
IL250735B (en) 2021-04-29
EP3185911A1 (fr) 2017-07-05
WO2016030103A1 (fr) 2016-03-03
CA2958475A1 (fr) 2016-03-03
RU2017109582A (ru) 2018-10-01
AU2015309187A1 (en) 2017-03-09

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