JP7191938B2 - Igf-1rモノクローナル抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年5月5日に出願された「IGF-1Rモノクローナル抗体及びその使用」という表題の米国仮特許出願第62/502,288号、及び2017年8月15日に出願された「IGF-1Rモノクローナル抗体及びその使用」という表題の米国仮特許出願第62/545,945号に対する優先権及びその利益を主張する。前記出願は両方とも、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
A-L1-(L2)n-B
式I
[式中、Aはキレート化部分又はその金属錯体であり;
L1は、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり;
Bは、治療的部分、標的化部分、若しくは架橋基、又はその薬学的に許容される塩であり;
nは1~5であり;
L2はそれぞれ独立に、構造:
(-X1-L3-Z1-)
式II
(式中、X1は、C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、NR1であり、R1は、H又は置換されていてもよいC1~C6アルキル若しくは置換されていてもよいC1~C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり;L3は、置換されていてもよいC1~C50アルキル又は置換されていてもよいC1~C50ヘテロアルキル又はC5~C20ポリエチレングリコールであり;Z1は、CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、NR1であり、R1は水素又は置換されていてもよいC1~C6アルキル、ピロリジン-2,5-ジオンである)
を有する]
を有する化合物を特徴とする。
式中、Y1は、Hであり、Y2は、L1-(L2)n-Bである)
を有する。
を有する。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-L2;及び
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-L3
から選択される少なくとも1、2又は3つ全部の相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変ドメインを含む。
(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-H2;及び
(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR-H3
から選択される少なくとも1、2又は3つ全部のCDRを含む重鎖可変ドメインを含む。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-L2;
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-L3
(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-H2;及び
(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR-H3
から選択される少なくとも1、2、3、4、5、又は6つ全部のCDRを含む重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書で使用される用語「アシル」は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して、親分子基に結合される、水素又は本明細書で定義されるアルキル基(例えば、ハロアルキル基)を表し、ホルミル(すなわち、カルボキシアルデヒド基)、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブタノイル等によって例示される。例示的な非置換アシル基は、1~7個、1~11個、又は1~21個の炭素を含む。一部の実施形態では、アルキル基は、1、2、3、又は4個の本明細書に記載の置換基で更に置換される。
テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル等が挙げられる。更に他の例示的なヘテロシクリルとしては、2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-オキサゾリル; 2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾリル; 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-オキソ-1H-ピラゾリル(例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2-フェニル-5-オキソ-1H-ピラゾリル); 2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1H-イミダゾリル(例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-5-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾリル); 2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-1,3,4-オキサジアゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾリル); 4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-トリアゾリル(例えば、4,5-ジヒドロ-3-メチル-4-アミノ5-オキソ-1H-トリアゾリル); 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3,3-ジエチルピリジニル); 2,6-ジオキソ-ピペリジニル(例えば、2,6-ジオキソ-3-エチル-3-フェニルピペリジニル); 1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジミニル; 1,6-ジヒドロ-4-オキソピリミジニル(例えば、2-(メチルチオ)-1,6-ジヒドロ-4-オキソ-5-メチルピリミジン-1-イル); 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリミジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-エチルピリミジニル); 1,6-ジヒドロ-6-オキソ-ピリダジニル(例えば、1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-エチルピリダジニル); 1,6-ジヒドロ-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル(例えば、1,6-ジヒドロ-5-イソプロピル-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル); 2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル(例えば、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル及び2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3,3'-スピロプロパン-1H-インドール-1-イル); 1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-イソ-インドリル; 1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソ-インドリル; 1H-ベンゾピラゾリル(例えば、1-(エトキシカルボニル)-1H-ベンゾピラゾリル); 2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル(例えば、3-エチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル); 2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル(例えば、5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル); 2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル;2-オキソ-2H-ベンゾピラニル; 1,4-ベンゾジオキサニル; 1,3-ベンゾジオキサニル; 2,3-ジヒドロ-3-オキソ,4H-1,3-ベンゾチアジニル; 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル(例えば、2-メチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル); 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル(例えば、1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル); 1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-7H-プリニル(例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7H-プリニル); 1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-1H-プリニル(例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-1H-プリニル); 2-オキソベンゾ[c,d]インドリル; 1,1-ジオキソ-2H-ナフタ[1,8-c,d]イソチアゾリル;及び1,8-ナフチレンジカルボキサミドが挙げられる。更なる複素環としては、3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル及び2,5-ジアザビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-イル、ホモピペラジニル(又はジアゼパニル)、テトラヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。複素環基はまた、式
の基を含む。本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかを、(1)C1~7アシル(例えば、カルボキシアルデヒド);(2)C1~20アルキル(例えば、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ-C1~6アルキル、C1~6アルキルスルフィニル-C1~6アルキル、アミノ-C1~6アルキル、アジド-C1~6アルキル、(カルボキシアルデヒド)-C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル(例えば、ペルフルオロアルキル)、ヒドロキシ-C1~6アルキル、ニトロ-C1~6アルキル、又はC1~6チオアルコキシ-C1~6アルキル);(3)C1~20アルコキシ(例えば、ペルフルオロアルコキシ等のC1~6アルコキシ);(4)C1~6アルキルスルフィニル;(5)C6~10アリール;(6)アミノ;(7)C1~6アルク-C6~10アリール;(8)アジド;(9)C3~8シクロアルキル;(10)C1~6アルク-C3~8シクロアルキル;(11)ハロ;(12)C1~12ヘテロシクリル(例えば、C2~12ヘテロアリール);(13)(C1~12ヘテロシクリル)オキシ;(14)ヒドロキシ;(15)ニトロ;(16)C1~20チオアルコキシ(例えば、C1~6チオアルコキシ);(17)-(CH2)qCO2RA'(式中、qは0~4の整数であり、RA'は、(a)C1~6アルキル、(b)C6~10アリール、(c)水素、及び(d)C1~6アルク-C6~10アリールからなる群から選択される);(18)-(CH2)qCONRB'RC'(式中、qは0~4の整数であり、RB'及びRC'は、(a)水素、(b)C1~6アルキル、(c)C6~10アリール、及び(d)C1~6アルク-C6~10アリールからなる群から独立に選択される);(19)-(CH2)qSO2RD'(式中、qは0~4の整数であり、RD'は、(a)C1~6アルキル、(b)C6~10アリール、及び(c)C1~6アルク-C6~10アリールからなる群から選択される);(20)-(CH2)qSO2NRE'RF'(式中、qは0~4の整数であり、RE'及びRF'はそれぞれ独立に、(a)水素、(b)C1~6アルキル、(c)C6~10アリール、及び(d)C1~6アルク-C6~10アリールからなる群から選択される);(21)チオール;(22)C6~10アリールオキシ;(23)C3~8シクロアルコキシ;(24)アリールアルコキシ;(25)C1~6アルク-C1~12ヘテロシクリル(例えば、C1~6アルク-C1~12ヘテロアリール);(26)オキソ;(27)(C1~12ヘテロシクリル)イミノ;(28)C2~20アルケニル;並びに(29)C2~20アルキニルからなる群から独立に選択される1、2、3、4又は5個の置換基で置換してもよい。一部の実施形態では、これらの基はそれぞれ、本明細書に記載のように更に置換することができる。例えば、C1-アルカリール又はC1-アルクヘテロシクリルのアルキレン基を、オキソ基で更に置換して、対応するアリールオイル及び(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。
本明細書で使用される用語「組み合わせて投与される」又は「組合せ投与」は、2つ以上の多い薬剤が、同時に、又は患者に対するそれぞれの薬剤の効果の重複があってもよいような間隔内で対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、それらは、互いに90日以内(例えば、80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2、若しくは1日以内)、28日以内(例えば、14、7、6、5、4、3、2、若しくは1日以内)、24時間以内(例えば、12、6、5、4、3、2、若しくは1時間以内)、又は約60、30、15、10、5、若しくは1分以内に投与される。一部の実施形態では、薬剤の投与は、組合せ(例えば、相乗)効果が達成されるように十分に近い間隔で行われる。
治療的部分又は標的化部分は、治療利益を提供する任意の分子又は分子の任意の部分を含む。一部の実施形態では、治療的部分は、タンパク質又はポリペプチド、例えば、抗体、その抗原結合断片である。一部の実施形態では、治療的部分は、低分子である。標的化部分は、所与の標的に結合する任意の分子又は分子の任意の部分を含む。一部の実施形態では、標的化部分は、抗体又はその抗原結合断片、ナノボディ、アフィボディ、及びIII型フィブロネクチンドメインに由来するコンセンサス配列(例えば、Centyrin又はAdnectin)等のタンパク質又はポリペプチドである。
ポリペプチドは、例えば、様々な血液作用剤(例えば、エリスロポエチン、血液凝固因子等を含む)、インターフェロン、コロニー刺激因子、抗体、酵素、及びホルモンのいずれかを含む。特定のポリペプチドの同一性は、本開示を限定することを意図されず、目的の任意のポリペプチドは、本発明の方法におけるポリペプチドであってもよい。
IgG抗体は、ジスルフィド結合によって一緒に連結された、2つの同一の軽鎖ポリペプチドと、2つの同一の重鎖ポリペプチドとからなる。それぞれの鎖のアミノ末端に位置する第1のドメインは、アミノ酸配列において可変性であり、それぞれ個々の抗体に見出される抗体結合特異性を提供する。これらのものは、可変重鎖(VH)及び可変軽鎖(VL)領域として公知である。それぞれの鎖の他のドメインは、アミノ酸配列において比較的不変であり、定常重鎖(CH)及び定常軽鎖(CL)領域として公知である。IgG抗体については、軽鎖は、1個の可変領域(VL)と、1個の定常領域(CL)とを含む。IgG重鎖は、可変領域(VH)、第1の定常領域(CH1)、ヒンジ領域、第2の定常領域(CH2)、及び第3の定常領域(CH3)を含む。IgE及びIgM抗体では、重鎖は、追加の定常領域(CH4)を含む。
インスリン様増殖因子1受容体は、インスリン様増殖因子1(IGF-1)及び2(IGF-2)によって活性化されるヒト細胞表面上に見出される膜貫通タンパク質である。本発明の放射性イムノコンジュゲートは、インスリン様増殖因子-1受容体(IGF-1R)を含んでもよい。典型的ながん遺伝子ではないが、IGF-1Rは、がんの開始及び進行を促進し、有糸分裂性形質転換及び形質転換した表現型の維持において重要な役割を果たしている。IGF-1Rは、乳がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、肝臓がん、前立腺がん、膵がん、卵巣がん、結腸がん、メラノーマ、副腎皮質癌、及び様々な型の肉腫を含む複数の一般的ながんの発症と関連している。IGF-1Rシグナル伝達は、腫瘍細胞の増殖及び代謝を刺激し、血管新生を支援し、アポトーシスからの保護を提供する。それは、転移因子(例えば、HIF-1依存的低酸素シグナル伝達)、固定非依存的増殖、並びに溢出後の腫瘍転移の増殖及び生存に影響する。IGF-1Rはまた、治療剤耐性のがん幹細胞集団の発達、維持及び富化にも関与している。
配列番号1(CDR-L1) RSSQSIVHSNVNTYLE
配列番号2(CDR-L2) KVSNRFS
配列番号3(CDR-L3) FQGSHVPPT
を有する。
配列番号4
配列番号5(CDR-H1) SYWMH
配列番号6(CDR-H2) GEINPSNGRTNY NQKFQG
配列番号7(CDR-H3) GRPDYYGSSKWY FDV
を有する。
配列番号8
ナノボディは、単一のモノマー可変抗体ドメインからなる抗体断片である。ナノボディはまた、単一ドメイン抗体とも呼んでもよい。抗体と同様、ナノボディは特定の抗原に選択的に結合する。ナノボディは、重鎖可変ドメイン又は軽鎖ドメインであってもよい。ナノボディは、天然に存在してもよく、又は生物学的操作の産物であってもよい。ナノボディを、部位特異的突然変異誘発又は変異原性スクリーニング(例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、mRNAディスプレイ、リボソームディスプレイ)によって生物学的に操作することができる。
アフィボディは、特定の抗原に結合するように操作されたポリペプチド又はタンパク質である。そのため、アフィボディは、抗体のある特定の機能を模倣すると考えてよい。アフィボディは、ブドウ球菌プロテインAの免疫グロブリン結合領域中のBドメインの操作されたバリアントであってもよい。アフィボディは、Fab領域に対する親和性がより低いBドメインである、Zドメインの操作されたバリアントであってもよい。アフィボディを、部位特異的突然変異誘発又は変異原性スクリーニング(例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、mRNAディスプレイ、リボソームディスプレイ)によって生物学的に操作することができる。
III型フィブロネクチンドメインは、様々な細胞外タンパク質に見出される進化的に保存されたタンパク質ドメインである。III型フィブロネクチンドメインは、特定の抗原に選択的に結合することができる分子を産生するための分子足場として使用されている。選択的結合のために操作されたIII型フィブロネクチンドメイン(FN3)のバリアントを、モノボディと呼ぶこともできる。FN3ドメインを、部位特異的突然変異誘発又は変異原性スクリーニング(例えば、CISディスプレイ、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、mRNAディスプレイ、リボソームディスプレイ)によって生物学的に操作することができる。
本発明のポリペプチドは、改変アミノ酸配列を有してもよい。改変ポリペプチドは、対応する参照ポリペプチドと実質的に同一であってもよい(例えば、改変ポリペプチドのアミノ酸配列は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列に対する少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の同一性を有してもよい)。ある特定の実施形態では、改変は、所望の生物活性(例えば、IGF-1Rへの結合)を有意に破壊しない。改変は、元のポリペプチドの生物活性を低下させてもよく(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、若しくは95%)、それに対する効果がなくてもよく、又はそれを増加させてもよい(例えば、少なくとも5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%、若しくは1000%)。改変ポリペプチドは、in vivoでの安定性、バイオアベイラビリティ、毒性、免疫学的活性、免疫学的同一性、及びコンジュゲーション特性等の、ポリペプチドの特徴を有するか、又はそれを最適化してもよい。
架橋基は、共有結合によって2つ以上の分子を連結することができる反応基である。架橋基を使用して、リンカー及びキレート化部分を、治療的部分又は標的化部分に結合することができる。また、架橋基を使用して、リンカー及びキレート化部分を、in vivoで標的に結合することもできる。一部の実施形態では、架橋基は、アミノ反応性、メチオニン反応性若しくはチオール反応性架橋基、又はソルターゼ媒介性カップリングである。一部の実施形態では、アミノ反応性又はチオール反応性架橋基は、ヒドロキシスクシンイミドエステル、2,3,5,6-テトラフルオロフェノールエステル、4-ニトロフェノールエステル等の活性化エステル又はイミデート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪みアルキン、歪みアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネート、若しくはオキサジリジンを含む。一部の実施形態では、ソルターゼ認識配列は、末端グリシン-グリシン-グリシン(GGG)及び/又はLPTXGアミノ酸配列(式中、Xは任意のアミノ酸である)を含んでもよい。当業者であれば、本発明の実施における架橋基の使用が、本明細書に開示される特定の構築物に限定されず、むしろ他の公知の架橋基を含んでもよいことを理解できる。
検出剤は、ポリペプチド、例えば、抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされて投与され、抗原を含有する細胞を探すことによる疾患の診断、放射線処置計画、又は疾患の処置において有用である分子又は原子である。有用な検出剤としては、限定されるものではないが、放射性同位体、染料(ビオチン-ストレプトアビジン複合体を含むもの等)、造影剤、蛍光化合物又は分子、発光剤、及び磁気共鳴イメージング(MRI)のための増強剤(例えば、常磁性イオン)が挙げられる。ポリペプチド成分に検出剤を搭載するために、それを、検出剤又は複数の検出剤に結合するリンカーを有する試薬と反応させる必要があり得る。
検出剤としてのその使用のための当業界で公知の放射性同位体及び放射性核種としては、限定されるものではないが、3H、14C、15N、18F、35S、47Sc、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、75Br、76Br、77Br、89Zr、86Y、87Y、90Y、97Ru、99Tc、99mTc、105Rh、109Pd、111In、123I、124I、125I、131I、149Pm、149Tb、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、198Au、199Au、203Pb、211At、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、225Ac、227Th、229Th、66Ga、67Ga、68Ga、82Rb、117mSn、201Tlが挙げられる。
検出剤としてのその使用のための当業界で公知のキレート化部分としては、限定されるものではないが、DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)、DOTMA((1R,4R,7R,10R)-α,α',α'',α'''-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)、DOTAM(1,4,7,10-テトラキス(カルバモイルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン)、DOTPA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラプロピオン酸)、DO3AM-酢酸(2-(4,7,10-トリス(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)酢酸)、DOTA-GAアンヒドリド(2,2',2''-(10-(2,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、DOTP(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ(メチレンホスホン酸))、DOTMP(1,4,6,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7,10-テトラメチレンホスホン酸)、DOTA-4AMP(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(アセタミド-メチレンホスホン酸)、CB-TE2A(1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-4,11-二酢酸)、NOTA(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸)、NOTP(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ(メチレンホスホン酸)、TETPA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラプロピオン酸)、TETA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸)、HEHA(1,4,7,10,13,16-ヘキサアザシクロヘキサデカン-1,4,7,10,13,16-六酢酸)、PEPA(1,4,7,10,13-ペンタアザシクロペンタデカン-N,N',N'',N''',N''''-五酢酸)、H4Octapa(N,N'-ビス(6-カルボキシ-2-ピリジルメチル)-エチレンジアミン-N,N'-二酢酸)、H2Dedpa(1,2-[[6-(カルボキシ)-ピリジン-2-イル]-メチルアミノ]エタン)、H6phospa(N,N'-(メチレンホスホネート)-N,N'-[6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-メチル-1,2-ジアミノエタン)、TTHA(トリエチレンテトラミン-N,N,N',N'',N''',N'''-六酢酸)、DO2P(テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸)、HP-DO3A(ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、デフェロキサミン、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、DTPA-BMA(ジエチレントリアミン五酢酸-ビスメチルアミド)、HOPO(オクタデンテートヒドロキシピリジノン)、又はポルフィリンが挙げられる。キレート化基を、マンガン、鉄、及びガドリニウム等の金属並びに47Sc、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、82Rb、86Y、87Y、90Y、97Ru、99mTc、105Rh、109Pd、111In、117mSn、149Tb、149Pm、153Sm、177Lu、186Re、188Re、199Au、201Tl、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、225Ac、及び227Th等の同位体(例えば、60~4,000keVの一般エネルギー範囲の同位体)との金属キレート組合せにおいて使用することができる。
本発明のリンカーは、式I:
A-L1-(L2)n-B
式I
[式中、Aはキレート化部分又はその金属錯体であり;
L1は、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり;
Bは、治療的部分、標的化部分、若しくは架橋基、又はその薬学的に許容される塩であり;
nは1~5であり;
L2はそれぞれ独立に、構造:
(-X1-L3-Z1-)
式II
(式中、X1は、C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、NR1であり、R1は、H又は置換されていてもよいC1~C6アルキル若しくは置換されていてもよいC1~C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり;
L3は、置換されていてもよいC1~C50アルキル又は置換されていてもよいC1~C50ヘテロアルキル又はC5~C20ポリエチレングリコールであり;
Z1は、CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、NR1であり、R1は水素又は置換されていてもよいC1~C6アルキル、ピロリジン-2,5-ジオンである)
を有する]
の構造を有してもよい。
モジュールAは、検出剤(例えば、キレート化部分又はその金属錯体)の組込みのために含まれる。金属錯体は、イメージング放射性核種を含んでもよい。
本発明のリンカーは、式I:
A-L1-(L2)n-B
式I
[式中、Aはキレート化部分又はその金属錯体であり;
L1は、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり;
Bは、治療的部分、標的化部分、若しくは架橋基、又はその薬学的に許容される塩であり;
nは1~5であり;
L2はそれぞれ独立に、構造:
(-X1-L3-Z1-)
式II
(式中、X1は、C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、NR1であり、R1は、H又は置換されていてもよいC1~C6アルキル若しくは置換されていてもよいC1~C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり;
L3は、置換されていてもよいC1~C50アルキル又は置換されていてもよいC1~C50ヘテロアルキル又はC5~C20ポリエチレングリコールであり;
Z1は、CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、NR1であり、R1は水素又は置換されていてもよいC1~C6アルキル、ピロリジン-2,5-ジオンである)
を有する]
の構造を有してもよい。
モジュールBは、治療的部分(例えば、抗体、抗原結合断片)、標的化部分(例えば、ナノボディ、アフィボディ、III型フィブロネクチンドメインに由来するコンセンサス配列)、又は架橋基(例えば、アミノ反応性、チオール反応性架橋基、又はソルターゼ媒介性カップリング)である。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物を含有する医薬組成物を特徴とする。組成物を、様々な薬物送達系における使用のために製剤化することができる。1又は複数の生理学的に許容される賦形剤又は担体を、適切な製剤のために組成物中に含有させることもできる。本発明における使用のための好適な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Philadelphia、PA、第17版、1985に見出される。薬物送達のための方法の簡単な概説については、例えば、Langer(Science 249:1527~1533頁、1990)を参照されたい。
一般的な材料及び方法
使用した抗体は、HuMIgG(Aldrich社、I4506)及びHuMIGF-1R(AVE1642)であった。ルテチウム-177は、0.05N塩酸溶液中の塩化ルテチウムとしてPerkin Elmer社から受領した。
[177Lu]-化合物A-HuMIGF-1R(商業規格)の合成
二官能性キレート化剤2,2',2''-(10-(2,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(DOTA-GA無水物、化合物A)を、CheMatech社から取得した。
4-{[11-オキソ-11-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ウンデシル]カルバモイル}-2-[4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル]ブタン酸(化合物B)の合成
二官能性キレート、4-{[11-オキソ-11-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ウンデシル]カルバモイル}-2-[4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル]ブタン酸(化合物B)を、図2に提供されるスキームに従って合成した。ACN(2.0mL)中の5-(tert-ブトキシ)-5-オキソ-4-(4,7,10-トリス(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)ペンタン酸(DOTA-GA-(tBu)4、50mg、0.07mmol)の溶液に、DSC(50mg、0.21mmol)、次いで、ピリジン(0.20mL、2.48mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、11-アミノウンデカン酸(70mg、0.36mmol)、次いで、PBS溶液(1.0mL)を室温で添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を、シリンジフィルターを用いて濾過し、方法6を使用する分取HPLCによって直接精製したところ、中間体2-A(71mg、74.8%)が得られた。
[177Lu]-化合物B-HuMIGF-1Rの合成
化合物B(0.7μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(69μL、pH6.5)に溶解した。化合物B溶液のアリコート(4μL、40nmol)を、重炭酸緩衝液(pH8.5)中の抗体HuMIGF-1R(6.7nmol)を含有する溶液に添加した。周囲温度で1時間後、得られたイムノコンジュゲートを、Sephadex G-50樹脂充填カラムによって精製した。イムノコンジュゲート化合物B-HuMIGF-1Rを、酢酸緩衝液(pH6.5)を用いてカラムから溶出させた。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物B-HuMIGF-1R:実測値m/z 152988[M+H]+; HuMIGF-1R:実測値m/z 149835[M+H]+。
4-{[2-(2-{2-[3-オキソ-3-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバモイル}-2-[4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル]ブタン酸(化合物C)の合成
二官能性キレート、4-{[2-(2-{2-[3-オキソ-3-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバモイル}-2-[4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル]ブタン酸(化合物C)を、図3に提供されるスキームに従って合成した。ACN(8.0mL)中の5-(tert-ブトキシ)-5-オキソ-4-(4,7,10-トリス(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)ペンタン酸(DOTA-GA(tBu)4、100mg、0.143mmol)の溶液に、DSC(73mg、0.285mmol)及びピリジン(0.80mL、9.89mmol)を添加した。反応混合物を、周囲温度で90分撹拌した。この溶液を、100mLの丸底フラスコ中のアミノ-PEG3-酸(63mg、1.2mLのDMF中の0.285mmol)の半溶液に添加した。周囲温度で4時間後、反応物を、気流下で乾燥するまで濃縮することによって仕上げた。HPLC溶出法2によって粗材料を精製した(粗材料を6mLの20%ACN/H2O中に溶解した)。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮した後、ACN(3×2mL)を用いて共蒸発させた。中間体1-Aが、82%の収率で得られた。
[177Lu]-化合物C-HuMIGF-1Rの合成
化合物C(17.5μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(1.32mL、pH6.5)に溶解した。化合物C溶液のアリコート(8μL、91nmol)を、重炭酸緩衝液(pH8.5)中の抗体HuMIGF-1R(13.4nmol)を含有する溶液に添加した。周囲温度で1時間後、得られたイムノコンジュゲートを、Sephadex G-50樹脂充填カラムによって精製した。イムノコンジュゲート化合物C-HuMIGF-1Rを、酢酸緩衝液(pH6.5)を用いてカラムから溶出させた。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物C-HuMIGF-1R:実測値m/z 152166[M+H]+; HuMIGF-1R:実測値m/z 149724[M+H]+。
飽和結合実験
飽和結合実験は、Kd(平衡時に受容体部位の半分に結合するリガンド濃度)及びBmax(結合部位の最大数)を決定するために、様々な濃度で放射性コンジュゲートの平衡時に特異的結合を測定する。この型の結合アッセイでは、総結合と非特異的結合との両方を測定し、受容体への特異的結合を、差異を差し引くことによって算出する。非特異的結合は、典型的には、本質的には全ての受容体に結合する固定濃度のHuMIGF-1Rの存在下で放射性コンジュゲートの結合を測定することによって評価される。全ての受容体がHuMIGF-1Rによって占有されるため、放射性コンジュゲートのみが非特異的に結合する。Kd及びBmax値は、非線形回帰分析及びコンピューター化曲線適合によって算出される。
残留化実験
残留化アッセイを、放射標識されたリンカー-抗体誘導体の細胞保持の程度を決定するために設計した。アッセイは、リガンドに結合した場合に内在化するIGF-1受容体の固有の能力及び放射標識化合物を追跡する能力に依拠する。この型の結合実験では、一定量の放射性コンジュゲートを、固定時間にわたって、IGF-1R発現細胞株と共にインキュベートする。インキュベーション後、細胞を弱酸緩衝液で潰して、外部の又は膜に結合した放射性コンジュゲートを除去する。新鮮な培地を再適用し、細胞を所定の時間量にわたって再びインキュベートした。この期間に、細胞プロセスが放射性コンジュゲートを分解し、それによって、放射活性断片を培養培地中に流出し戻すか、又は放射活性断片を細胞中に保持する。酸で洗浄した後に総細胞結合活性のパーセンテージとして内在化された放射活性の量を算出することによって、残留化を決定する。
HuMIFG-1R化合物に関する薬物動態試験及び代謝試験の結果
4匹又は5匹のマウスの群(正常CD-1マウス又は無胸腺CD-1ヌードマウス)に、約15マイクロキュリーの放射標識された試験化合物を静脈内注射した。様々なリンカーを有するイムノコンジュゲートを合成し、ルテチウム-177で放射標識した。薬物動態試験のために、動物を特定の時点で犠牲にし、血液及び腫瘍(適用可能な場合)を、総放射活性について分析した。代謝試験のために、動物を、24時間から最大で7日間毎の尿及び糞便の収集のために、代謝ケージ(ケージあたり4~5匹)に入れた。尿及び糞便試料の放射活性含量を定量し、体重に基づいて総尿又は糞便出力に変換した。尿、糞便、又は総排出(尿+糞便)に関する排出プロファイルを、時間に対する累積注射用量%(%ID)をプロットすることによって生成した。
放射線治療効能
[225Ac]-化合物A-HuMIGF-1R、[225Ac]-化合物B-HuMIGF-1R、及び[225Ac]-化合物C-HuMIGF-1Rの治療効能を、HuMIGF-1Rのみ及びビヒクル対照と比較した。アクチニウム-225(Ac-225)放射標識化合物の合成経路は、対応するLu-177アナログに関するものと類似していた。治療効能試験を、IGF-1Rを過剰発現する結腸がん細胞株Colo-205(ATCC #CCL-222)を使用して実行した。腫瘍異種移植片を、5~7週齢のメスBalb/c無胸腺ヌードマウス(Charles River Laboratories社)において確立した。PBS及びMatrigel(Becton Dickinson社)中で50:50 v/vで混合した200万個の細胞を、それぞれの動物の大腿部の上の右下四半部に皮下注射した。腫瘍を、約200mm3の初期体積まで7~10日間増殖させる。腫瘍担持動物群(n=4~8)に、200μLの被験物質を、側部尾静脈により静脈内注射した。Ac-225放射標識された化合物である被験物質を、20mMクエン酸ナトリウムpH5.5、0.82%NaCl、及び0.01%Tween-80中で製剤化された20~400ナノキュリー(nCi)の活性で投与した。対照として、放射標識されていない、コンジュゲートされていない抗体(HuMIGF-1R)を、試験されたアクチニウム-225放射性イムノコンジュゲートの最も高い放射活性用量に対応するタンパク質質量当量で投与した。腫瘍測定を、2次元でノギスを用いて週に2~3回行った。腫瘍の長さを、最も長い寸法と定義し、幅を、腫瘍の長さと垂直に測定した。同時に、動物を計量した。全体的な身体状態及び一般的な行動を、毎日評価した。典型的な試験は、28日の期間を有していた。腫瘍体積(mm3)を、楕円体としてノギス測定値から算出した:腫瘍増殖を、投与日に測定された腫瘍体積で除算した、X日目に測定された腫瘍体積である相対的腫瘍体積(RTV)として表した。
[177Lu]-化合物A-ヒトIgGの合成
化合物A(1.34μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(20μL、pH6.5)に溶解し、重炭酸緩衝液(pH8.5)中の抗体ヒトIgG抗体(6.7nmol)を含有する溶液に添加した。周囲温度で45分後、得られたイムノコンジュゲートを、HPLC SECカラムにより精製した(1mL/分、酢酸緩衝液(pH6.5、1mMアスコルビン酸)で溶出)。抗体コンジュゲート、化合物A-ヒトIgG。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物A-ヒトIgG:実測値m/z 150360[M+H]+;ヒトIgG:実測値m/z 148339[M+H]+。
[177Lu]-化合物B-ヒトIgGの合成
化合物B(1.17μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(0.117mL、pH6.5)に溶解した。化合物B溶液のアリコート(2μL、10nmol)を、重炭酸緩衝液(pH8.5)中のヒトIgG抗体(6.7nmol)を含有する溶液に添加した。使用したヒトIgG調製物は、全てのIgGアイソタイプ(IgG1~4)の精製された混合物からなっていた。周囲温度で1時間後、抗体コンジュゲート生成物を、Sephadex G-50樹脂充填カラムにより精製した。化合物A-ヒトIgGを、酢酸緩衝液(pH6.5)を用いてカラムから溶出させた。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物B-ヒトIgG実測値m/z 149949[M+H]+; ヒトIgG実測値m/z 148540[M+H]+。
[177Lu]-化合物C-ヒトIgGの合成
化合物C(0.96μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(95μL、pH6.5)に溶解した。化合物C溶液のアリコート(2μL、20nmol)を、重炭酸緩衝液(pH8.5)中のヒトIgG抗体(6.7nmol)を含有する溶液に添加した。周囲温度で1時間後、得られたイムノコンジュゲート生成物を、Sephadex G-50樹脂充填カラムにより精製した。化合物C-ヒトIgGを、酢酸緩衝液(pH6.5)を用いてカラムから溶出させた。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物C-ヒトIgG実測値m/z 150095[M+H]+; ヒトIgG実測値m/z 148540[M+H]+。
HuMIgGに基づく化合物に関する薬物動態試験及び代謝試験の結果
非標的化ヒトIgG抗体を、代謝排出試験のために使用して、リンカー化合物B及び化合物Cとのコンジュゲーションにより指向された放射活性排出プロファイルの変化が一般的なプロセスであり、これらの知見がHuMIGF-1R抗体に限定されないことを示すことを証明した。薬物動態試験及び代謝試験を、以前に記載されたHuMIGF-1R抗体に基づく化合物について記載されたように、[177Lu]-化合物A-HuMIgG、[177Lu]-化合物B-HuMIgG、及び[177Lu]-化合物C-HuMIgGを使用して実行した。
[225Ac]-化合物A-ヒトIgGの合成
化合物A(1.34μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(20μL、pH6.5)に溶解し、重炭酸緩衝液(pH8.5)中のヒトIgG抗体(6.7nmol)を含有する溶液に添加した。周囲温度で45分後、抗体コンジュゲート生成物を、HPLC SECカラムにより精製した(1mL/分、酢酸緩衝液(pH6.5、1mMアスコルビン酸)で溶出)。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物A-ヒトIgG実測値m/z 150360[M+H]+; ヒトIgG実測値m/z 148339[M+H]+。
[225Ac]-化合物B-ヒトIgGの合成
化合物B(1.17μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(0.117mL、pH6.5)に溶解した。化合物B溶液のアリコート(2μL、10nmol)を、重炭酸緩衝液(pH8.5)中のヒトIgG抗体(6.7nmol)を含有する溶液に添加した。周囲温度で1時間後、抗体コンジュゲート生成物を、Sephadex G-50樹脂充填カラムにより精製した。抗体コンジュゲート、化合物A-ヒトIgGを、酢酸緩衝液(pH6.5)を用いてカラムから溶出させた。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物B-ヒトIgG実測値m/z 149949[M+H]+; ヒトIgG実測値m/z 148540[M+H]+。
[225Ac]-化合物C-ヒトIgGの合成
化合物C(0.96μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(95μL、pH6.5)に溶解した。化合物C溶液のアリコート(2μL、20nmol)を、重炭酸緩衝液(pH8.5)中のヒトIgG抗体(6.7nmol)を含有する溶液に添加した。周囲温度で1時間後、抗体コンジュゲート生成物を、Sephadex G-50樹脂充填カラムにより精製した。抗体コンジュゲート、化合物C-ヒトIgGを、酢酸緩衝液(pH6.5)を用いてカラムから溶出させた。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物C-ヒトIgG実測値m/z 150095[M+H]+; ヒトIgG実測値m/z 148540[M+H]+。
[225Ac]-化合物A-HuMIGF-1Rの合成
化合物A(3.0μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(0.228mL、pH6.5)に溶解した。化合物A溶液のアリコート(8μL、106nmol)を、重炭酸緩衝液(pH8.5)中のHuMIGF-1R抗体(6.7nmol、AVE1642)を含有する溶液に添加した。周囲温度で1時間後、得られたイムノコンジュゲートを、Sephadex G-50樹脂充填カラムにより精製した。イムノコンジュゲート(化合物A)-HuMIGF-1Rを、酢酸緩衝液(pH6.5)を用いてカラムから溶出させた。SEC保持時間:8.2分; MALDI-MS(陽イオン):(化合物A)-HuMIGF-1R実測値m/z 151759; HuMIGF-1R実測値m/z 149835。
[225Ac]-化合物B-HuMIGF-1Rの合成
化合物B(0.7μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(69μL、pH6.5)に溶解した。化合物B溶液のアリコート(4μL、40nmol)を、重炭酸緩衝液(pH8.5)中のHuMIGF-1R抗体(6.7nmol)を含有する溶液に添加した。周囲温度で1時間後、得られたイムノコンジュゲートを、Sephadex G-50樹脂充填カラムにより精製した。イムノコンジュゲート、化合物B-HuMIGF-1Rを、酢酸緩衝液(pH6.5)を用いてカラムから溶出させた。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物B-HuMIGF-1R実測値m/z 152988[M+H]+; HuMIGF-1R実測値m/z 149835[M+H]+。
[225Ac]-化合物C-HuMIGF-1Rの合成
化合物C(17.5μmol)を、酢酸ナトリウム緩衝液(1.32mL、pH6.5)に溶解した。化合物C溶液のアリコート(8μL、91nmol)を、重炭酸緩衝液(pH8.5)中のHuMIGF-1R抗体(13.4nmol)を含有する溶液に添加した。周囲温度で1時間後、得られたイムノコンジュゲートを、Sephadex G-50樹脂充填カラムにより精製した。イムノコンジュゲート、化合物C-HuMIGF-1Rを、酢酸緩衝液(pH6.5)を用いてカラムから溶出させた。MALDI-TOF-MS(陽イオン):化合物C-HuMIGF-1R実測値m/z 152166[M+H]+; HuMIGF-1R実測値m/z 149724[M+H]+。
本発明を、その特定の実施形態と関連して説明してきたが、それを更に改変することができ、本出願が、一般的に、本発明の原理に従う本発明の任意の変更、使用、又は適合化を包含することを意図し、本発明が属する当業界内の公知又は慣用的な実務の範囲内にあり、前記の本質的な特徴に適用することができる本開示からのそのような逸脱を含むことが理解される。
Claims (19)
- 式Iの構造:
A-L1-(L2)n-B
式I
[式中、Aはキレート化部分又はその金属錯体であり;
L1は、置換されていてもよいC1~C6アルキル、または置換されていてもよいC1~C6ヘテロアルキルであり;
Bは、フィギツムマブ、シクスツムマブ、ガニツマブ、AVE1642、BIIB002、ロバツムマブ、及びテプロツムマブから成る群から選択される、IGF-1Rに特異的に結合する抗体、又はその抗原結合断片であり;
nは1であり;
L2はそれぞれ独立に、構造:
(-X1-L3-Z1-)
式II
(式中、X1は、C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、NR1であり、R1は、H又は置換されていてもよいC1~C6アルキル若しくは置換されていてもよいC1~C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり;
L3は、置換されていてもよいC1~C50アルキル又は置換されていてもよいC1~C50ヘテロアルキル又はC5~C20ポリエチレングリコールであり;
Z1は、CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、又はNR1であり;
R1は水素又は置換されていてもよいC1~C6アルキル、ピロリジン-2,5-ジオンである)
を有する]
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記キレート化部分が、DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)、DOTMA((1R,4R,7R,10R)-α,α',α'',α'''-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)、DOTAM(1,4,7,10-テトラキス(カルバモイルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン)、DOTPA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラプロピオン酸)、DO3AM-酢酸(2-(4,7,10-トリス(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)酢酸)、DOTA-GAアンヒドリド(2,2',2''-(10-(2,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸)、DOTP(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ(メチレンホスホン酸))、DOTMP(1,4,6,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7,10-テトラメチレンホスホン酸)、DOTA-4AMP(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(アセタミド-メチレンホスホン酸))、CB-TE2A(1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-4,11-二酢酸)、NOTA(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸)、NOTP(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ(メチレンホスホン酸))、TETPA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラプロピオン酸)、TETA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸)、HEHA(1,4,7,10,13,16-ヘキサアザシクロヘキサデカン-1,4,7,10,13,16-六酢酸)、PEPA(1,4,7,10,13-ペンタアザシクロペンタデカン-N,N',N'',N''',N''''-五酢酸)、H4Octapa(N,N'-ビス(6-カルボキシ-2-ピリジルメチル)-エチレンジアミン-N,N'-二酢酸)、H2Dedpa(1,2-[[6-(カルボキシ)-ピリジン-2-イル]-メチルアミノ]エタン)、H6phospa(N,N'-(メチレンホスホネート)-N,N'-[6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-メチル-1,2-ジアミノエタン)、TTHA(トリエチレンテトラミン-N,N,N',N'',N''',N'''-六酢酸)、DO2P(テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸)、HP-DO3A(ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、デフェロキサミン、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、DTPA-BMA(ジエチレントリアミン五酢酸-ビスメチルアミド)、又はポルフィリンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記金属錯体が、Bi、Pb、Y、Mn、Cr、Fe、Co、Zn、Ni、Tc、In、Ga、Cu、Re、Sm、ランタニド、及びアクチニドから成る群から選択される金属を含み、又は前記金属錯体が、 47Sc、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、82Rb、86Y、87Y、90Y、97Ru、99mTc、105Rh、109Pd、111In、117mSn、149Pm、149Tb、153Sm、177Lu、186Re、188Re、199Au、201Tl、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、225Ac、及び227Thから成る群から選択される放射性核種を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記抗体、又はその抗原結合断片が、
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-L2;及び
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-L3
から選択される少なくとも1、2又は3つ全部の相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記抗体、又はその抗原結合断片が、
(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-H2;及び
(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR-H3
から選択される少なくとも1、2又は3つ全部のCDRを含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記抗体、又はその抗原結合断片が、
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-L2;
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-L3
(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-H2;及び
(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR-H3
から選択される少なくとも1、2、3、4、5、又は6つ全部のCDRを含む重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記軽鎖可変ドメインが、配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の化合物。
- 前記重鎖可変ドメインが、配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の化合物。
- 前記抗体、又はその抗原結合断片が、AVE1642である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 放射線処置計画及び/又は放射線処置の方法における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12に記載の組成物。
- がんを処置する方法における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12に記載の組成物であって、前記方法は、それを必要とする対象に、前記化合物又は前記組成物の第1の用量を、放射線処置計画にとって有効な量で投与した後、前記化合物又は前記組成物のその後の用量を、治療有効量で投与する工程を含むことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12に記載の組成物。
- 前記方法は、抗増殖剤、放射線増感剤、免疫調節性剤又は免疫調節剤を投与する工程を更に含むことを特徴とする、請求項14に記載のがんを処置する方法における使用のための化合物又は組成物。
- 前記金属錯体が、 64 Cu、 67 Cu、 68 Ga、 90 Y、 111 In、 177 Lu、及び 225 Acから成る群から選択される放射性核種を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、 177 Lu、又は 225 Acである、請求項17に記載の化合物。
- 前記がんが、乳がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肉腫、副腎皮質癌、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、及び急性骨髄性白血病から成る群から選択される、請求項14に記載のがんを処置する方法における使用のための化合物又は組成物。
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