CN106794265A - 用于使用68ga放射性标记的含金属抑制剂的试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种使用镓‑68放射性标记靶向剂的试剂盒。本发明还涉及所述试剂盒用于放射性标记靶向剂的用途、使用所述试剂盒用镓‑68放射性标记靶向剂的方法、所述试剂盒和制备方法。

Description

用于使用68GA放射性标记的含金属抑制剂的试剂盒
技术领域
本发明涉及用于进行放射性标记的试剂盒。
背景技术
近年来，公布和呈现了一些非常令人感兴趣的基于用于通过PET体内成像的镓-68放射性标记分子的临床结果。这些放射性示踪剂通常通过螯合剂与靶向剂(通常为DOTA官能化的靶向剂)的组装来制备，分别地允许与金属放射性同位素或放射性金属的反应和放射性示踪剂的生物/代谢活性。然而，由于镓-68的短半衰期(68分钟)，基于该放射性同位素的放射性示踪剂，即放射性标记的螯合物官能化的靶向剂(chelate-functionalizedtargeting agent)，不适合用于长距离分布，并且需要在现场生产和合适的生产设备，如自动合成器，用于放射性标记过程，使其难以广泛用于常规核医学。
利用镓-68的标记反应通过在合适的反应介质中，通常在缓冲液介质中，将放射性金属与合适的螯合剂螯合来进行，以便确保螯合反应和镓溶解度两者的最适pH。
镓-68本身获得自发生器。所述发生器是使用回旋加速器或放射性同位素的每日递送的原位产生的替代方案。该系统最初是为锝-99开发的。该原理基于包含在发生器中的长半衰期的母体元素(或者非放射性元素，如锗-68)与为由母体元素分解所产生的短半衰期元素的子元素之间的放射化学分离。该子体回收有良好的放射化学纯度和放射性核素特性(即，没有来自其它放射性核素或其他放射性化学杂质的污染)和良好的化学纯度(低金属离子含量)。这种分离通过两种元素(母体和子体)的不同化学性质而成为可能。
锗-68/镓-68发生器的特性可以汇总如下：
-在酸性溶液(0.05M-5M的HCl，由发生器的制造商指定)中获得洗脱液
-洗脱液包含锌-68，由锗-68的制造过程和镓-68的分解产生，自发生器最近一次洗脱后其浓度以逝去时间为函数连续地增加。实际上，该锌-68积聚在发生器中。由于该锌-68参加针对用于放射性标记的螯合反应的与镓-68的直接竞争，这对于放射性标记的性能可以是不利的。
-洗脱液进一步包含(“穿透”)释放自发生器的锗-68。
-洗脱液还包含从发生器柱、管的固相提取的各种金属，而且由用于洗脱的HCl携带：
-μg/ml(Microg/ml)水平：Fe(III)、Zn(II)、Al(III)
-pg/L(Picog/L)水平：Mn(II)、Pb(II)、Ti(IV)、Cr(III)、Ni(II)(Sn(IV))
螯合反应的效率取决于合适的pH，以及取决于在螯合反应过程中上述的金属杂质与镓-68可能的竞争。此外，普遍接受的是，对于最普遍使用的镓-68类放射性示踪剂，热量促进螯合反应。
在现有的技术水平，通常通过洗脱液的预标记纯化或分馏减少与镓-68竞争的金属离子的存在(如在WO 2010/092114中描述的)。然而，这些额外的步骤表示从浪费的时间或工艺本身得到的放射能力的损失。这些损失可以达到总放射能力的30％，分别地，由于衰减的10％以及来自预纯化过程本身的20％。
为了获得具有满足药物说明书的放射化学纯度(>90％的放射化学纯度)的放射性示踪剂，通常镓-68的部分螯合的可能性要求最终的后标记纯化。这些步骤还表示可以上升到由浪费的时间或工艺本身得到的高达10％的额外的活性损失。
根据已知的工艺，在放射性标记结尾时，可以添加具有对镓-68特异亲和性的多价螯合剂(sequestering agent)以螯合同位素的非反应部分。随后将由多价螯合剂和非反应的镓-68形成的该络合物(复合物，complex)摈弃，以便在放射性标记之后达到更好的放射化学纯度。
此外，对于这些预标记和后标记纯化步骤的需要使得这些镓-68标记的放射性示踪剂合成在一定程度上依赖于自动化和合成模块的使用。除了技术专长之外，这需要额外的时间损失，不利于整体性能。
由于放射性核素的短半衰期(68分钟)和由发生器提供的有限活性(最大100mCi)，从而高度需要以便实现靶分子快速、直接和高效螯合的任何改进。
为了保持在一范围内的标记溶液的pH，在该范围内可以确保螯合反应和镓-68溶解度两者，通常使用缓冲液介质。期望的缓冲剂必须是无毒的，必须有效地将pH保持在3.0至5.0的范围内，不应与镓-68离子竞争，并且在作为与靶向剂组装的螯合剂的容量方面，优选地具有低的金属螯合的容量。它还必须能够耐受发生器洗脱液体积的可能的小变化(并且因此HCl的量)，即它必须足够强以将pH维持在期望的范围内，其中洗脱液的体积变化为10％。
竞争金属杂质的控制是另一挑战。在WO2013024013中已经示出了，添加共螯合剂可以允许抑制金属杂质竞争。实际上，通过避免或具有受限的容量以消极地干扰镓-68螯合反应而抑制金属杂质的任何物质可以充当针对这些杂质的捕获剂(trap)。换言之，这种抑制效应使竞争金属的表观浓度，即仍可用于螯合的金属杂质的浓度达到允许高产率和可再现的放射性标记的水平。这种共螯合剂根据定义不同于与靶向剂组装的螯合剂。
在该上下文中，清楚地需要存在一种克服上述的一种或多种问题的用于制备68Ga络合物的改善方法。这包括确定一种将pH保持在可容忍范围内的合适介质，以处理金属污染，其避免对于促进螯合反应的热量的需要并且允许镓-68螯合产率高于90％。
发明内容
本发明涉及以下方面：
方面1.一种放射性标记试剂盒(radiolabelling kit)，包括：
-适当量的乙酸盐或缓冲液，以当所述发生器在试剂盒中洗脱时，至少将来自镓-68发生器的酸性pH洗脱液平衡至3至5范围内的pH值；
-螯合物官能化的靶向剂，所述螯合物官能团(螯合物功能，螯合物官能，chelatefunction)能够在放射性标记条件下螯合镓-68；以及
-金属抑制剂，其是在标记反应的条件下能够使除镓-68之外的污染金属失活而不干扰镓-68和所述螯合物官能化的靶向剂之间的螯合的共螯合剂。
方面2.根据方面1的试剂盒，其中，所述乙酸盐、螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂是(共-)冻干的。
方面3.根据方面1的试剂盒，其中，所述螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂是(共-)冻干的，并且其中，所述乙酸盐或缓冲液是单独存在的，并且可以随后添加。
方面4.根据方面1的试剂盒，其中，所述螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂是(共-)冻干的，随后添加乙酸盐缓冲液。
方面5.根据方面1至4中任一项的试剂盒，其中，乙酸盐或乙酸盐缓冲液包含调节至所使用的镓-68发生器的类型的量的乙酸盐。
方面6.根据方面1至4中任一项的试剂盒，其中，乙酸盐或乙酸盐缓冲液以固定浓度存在，以当所述发生器在将HCL添加至试剂盒后于试剂盒中洗脱时，将来自镓-68发生器的酸性pH洗脱液平衡至3至5范围内的pH值。
方面7.根据方面1至6中任一项的试剂盒，其中，靶向剂的螯合物官能团能够与Ga3+形成稳定的络合物。
方面8.根据方面1至7中任一项的试剂盒，其中，靶向剂的螯合物官能团选自包括以下的组：NOTA及衍生物、三(羟基吡啶酮)(THP)及衍生物、开链螯合剂如HBED、MPO、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME和YM103；NTP(PRHP)3、H2dedpa及其衍生物、(4,6-MeO2sal)2-BAPEN以及柠檬酸盐及其衍生物。
方面9.根据方面1至8中任一项的试剂盒，其中，乙酸盐以5mg和1000mg之间的量、优选以10mg和750mg之间的量、更优选以20mg和500mg之间的量存在。
方面10.根据方面1至9中任一项的试剂盒，其中，金属抑制剂以微摩尔量(micromolar quantity)、优选以纳摩尔量(nanomolar quantity)、更优选以低于500纳摩尔的量、甚至更优选以低于100纳摩尔的量存在。
方面11.根据方面1至10中任一项的试剂盒，其中，所述金属抑制剂选自包括以下的组：DOTA及其衍生物、DTPA及其衍生物和糖。
方面12.根据方面1至11中任一项的试剂盒，其中，所述金属抑制剂选自包括以下的组：单糖及它们的衍生物、二糖及它们的衍生物和多糖及它们的衍生物。
方面13.根据方面1至12中任一项的试剂盒，其中，所述金属抑制剂和所述官能化试剂(官能化剂，functionalised agent)是化学连接的。
方面14.根据方面1至13中任一项的试剂盒，其中，所述金属抑制剂和所述官能化试剂通过在放射性标记条件下不稳定的连接体(键，linker)化学连接。
方面15.根据方面1至14中任一项的试剂盒的用途，用于在接近或等于室温的温度下进行用镓-68将螯合物官能化的靶向剂进行放射性标记。
方面16.一种用于利用镓-68将螯合物官能化的靶向剂放射性标记的方法，包括在根据方面1至13中任一项的试剂盒中用包含酸的洗脱液洗脱镓-68发生器。
方面17.根据方面16的方法，其中，酸是HCl。
方面18.根据方面16或17的方法，另外地包括在洗脱之前向试剂盒中添加HCl的步骤。
方面19.根据方面16至18中任一项的方法，其中，放射性标记在包括于3至5之间、优选3.5至4.5之间、更优选3.9至4.3之间的pH下进行。
方面20.根据方面16至19中任一项的方法，其中，放射性标记反应在低于50℃，优选环境温度或室温(例如，20至30℃之间)的温度下进行。
方面21.一种通过在根据方面1至14中任一项的试剂盒中用包含酸的洗脱液洗脱镓-68发生器可获得的溶液。
方面22.一种通过在根据方面1至14中任一项的试剂盒中用包含碱的洗脱液洗脱镓-68发生器可获得的溶液。
方面23.一种通过在根据方面1至14中任一项的试剂盒中用在其转移之前被浓缩或被纯化的洗脱液洗脱镓-68发生器可获得的溶液。
方面24.根据方面21至23中任一项的溶液，具有3至5之间、优选3.5至4.5之间、更优选3.9至4.3之间的pH。
方面25.一种用于制备根据方面1至14中任一项的放射性标记试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备或提供包含适当量的乙酸盐或缓冲液的溶液，以至少将来自镓-68发生器的酸性pH洗脱液平衡至3至5范围内的pH值，制备或提供螯合物官能化的靶向剂以及制备或提供金属抑制剂；以及
b)冻干步骤a)中获得的溶液。
方面26.一种用于制备根据方面1至14中任一项的放射性标记试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备或提供包含螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；
b)冻干步骤a)中获得的溶液，以及
c)将乙酸盐作为粉末添加于步骤b)中获得的冻干产物中。
方面27.一种用于制备根据方面1至14中任一项的试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备包含螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；
b)冻干步骤a)中获得的溶液，以及
c)将乙酸盐缓冲液添加于在步骤b)中获得的冻干产物中。
方面28.本发明进一步提供了用于制备根据方面1至14中任一项的试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备包含乙酸盐、螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；和
b)可选地冷冻步骤a)中获得的溶液。
方面29.一种用于利用镓-68放射性标记靶向剂的方法，其中，金属抑制剂包含于镓-68发生器的洗脱液中或于镓-68发生器洗脱之前添加的HCl溶液中，其中所述金属抑制剂存在于放射性标记溶液中。
具体实施方式
如本文所使用的，除非上下文另有明确指示，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括单数和复数指示物。
本文所用的术语“包含(comprising)”、“包括(comprises)”和“含有(comprisedof)”与“包含(including)”、“包括(includes)”或“含有(containing)”、“含(contains)”同义，并且是包括性的或开放式的，并且不排除额外的、非列举的成员、元素或方法步骤。术语还包括“由...组成”和“基本上由...组成”。
通过端点列举的数值范围包括包含在各个范围内的所有数值和分数，以及列举的端点。
如在本文中使用的术语“约”，当涉及可测值如参数、量、时距等时，意在包括给定值以及来自给定值的变化，特别是给定值以及来自给定值的+/-10％或更小、优选+/-5％或更小、更优选+/-1％或更小、以及仍更优选+/-0.1％或更小的变化，这种变化范围适用于进行公开的本发明。应当理解的是，修饰语“约”涉及的值本身也是具体地，并优选地被公开。
然而，术语“一个或多个”，如一组成员中的一个或多个成员本身是清楚的，通过进一步举例的方式，术语尤其包括所述成员中的任一个的引用，或所述成员中的任意两个或更多个，如例如，所述成员中的任意≥3、≥4、≥5、≥6或≥7等的引用，以及高达至所有所述成员的引用。
在本说明书中引用的所有参考文献通过引证以它们的全部内容结合于此。
除非另外说明，否则用于公开本发明的所有术语(包括技术和科学术语)都具有与本领域所属技术人员通常理解的相同意义。通过进一步引导，可以包括术语定义以更好地了解本发明的技术。
在以下段落中，更详细地限定了本发明的不同方面或实施方式。除非另有说明，否则如此限定的每个方面或实施方式可以与其它方面或实施方式中的每一个组合。特别地，在一个实施方式中被指示为优选或有利的任何特征可以与被指示为优选或有利的任何其它的一个或多个实施方式组合。
本发明克服了现有技术中确定和观察到的一个或多个问题，并且使用在本文中描述的试剂盒，允许螯合物官能化的靶向剂与镓-68在低于50℃的温度下并且优选在室温下直接放射性标记，该镓-68在酸性水溶液中从锗-68/镓-68发生器洗脱。
因此，在一个方面，本发明提供了试剂盒，包含：
-合适量的乙酸盐，以当所述发生器在试剂盒中洗脱时至少平衡来自镓-68发生器的酸性pH洗脱液至3至5范围内的pH值；以及
-螯合物官能化的靶向剂，能够在放射性标记条件下螯合镓-68
-金属抑制剂，其是能够在标记反应的条件下使除镓-68以外的金属失活而不干扰镓-68和所述螯合物官能化的靶向剂之间的螯合的共螯合剂。换言之，选择所述金属抑制剂是由于其螯合污染金属的能力，该污染金属干扰镓-68的螯合且与镓-68的螯合竞争同时与螯合物官能化的靶向剂相反在标记反应的所述条件下使镓-68大部分不能反应。
所述试剂盒适合于在接近或等于室温的温度下，优选在低于50℃的温度下，更优选在室温下进行所述螯合物官能化的靶向剂与镓-68的放射性标记反应。
本发明还涉及一种试剂盒，其中将乙酸盐、螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂(共)冻干。
本发明还涉及一种试剂盒，其中将螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂(共)冻干，随后添加乙酸盐。
本发明还涉及一种试剂盒，其中将螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂(共)冻干，随后添加乙酸盐缓冲液。
本发明还涉及一种试剂盒，其中将乙酸盐、螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂溶解并进一步冷冻。
如在本文中所述的试剂盒不仅可以提供用于进行螯合反应或放射性标记的最佳pH，而且还使得容许或控制与不同类型的镓-68发生器相关的洗脱液体积和酸度的变化，通过使用当与酸发生器洗脱液混合时的适当量的乙酸盐，形成具有包括在间隔3-5中的酸性pH的乙酸/乙酸盐缓冲液。在这些条件下，将由于太低或太高的pH而非螯合的镓-68的量最小化，其分别地导致高含量的游离镓-68阳离子或镓-68氢氧化物(镓胶体)。
此外，乙酸盐缓冲液作为用于药物的缓冲液或赋形剂是良好耐受的。
另外，本发明人已经发现，金属抑制剂可以用于放射性标记方法中，用于至少部分地中和干扰物质并允许镓-68与螯合物官能化的靶向剂反应。这些金属抑制剂可以暂时地或永久地除去为了与螯合物官能化的靶向剂反应而与镓-68竞争的金属。因此，所述金属抑制剂不能在所述标记反应的条件下螯合镓-68，而是螯合通过螯合物官能化的靶向剂干扰镓-68的螯合的其它金属。由于这些额外的纯化步骤消耗时间(和放射性)，在放射性标记反应期间金属抑制剂的存在提供了用于控制金属杂质存在的现有方法(如增加螯合物官能化的靶向剂的量)或发生器的洗脱液的预处理的有利替代。
本文所述的这些方面有利地允许获得适当的螯合产率，特别是约90％和更高的螯合产率，因此在没有任何初步或进一步最终纯化的情况下获得足够的放射化学纯度。
在试剂盒中螯合物官能化的靶向剂、乙酸盐和金属抑制剂的存在有利地允许在试剂盒中直接洗脱镓-68发生器，并进行放射性标记反应，而不需要任何在先的或随后的操作。
此外，可以将在本文中所述的所有试剂盒组分全部冻干或冷冻，这确保更长的保质期。
因此，与现有技术所述的试剂盒区别的在本文中公开的试剂盒的主要优点是：
-完全干燥或冷冻的试剂盒，其允许螯合物官能化的靶向剂的更好的保存期限；
-放射性标记而不需要自动合成仪的可能性；
-放射性标记而不需要加热的可能性；
-金属抑制剂的存在，其有利地允许使用较少的螯合物官能化的靶向剂并允许实施更加负担得起的放射性药物合成；
-金属抑制剂的存在，其有利地允许提高放射性标记产率；
-任何品牌发生器(brand generator)可以与该试剂盒一起使用，作为乙酸盐或用HCl部分中和，使得当与酸发生器洗脱液混合时，获得放射性标记的最佳pH。
如在本文中所使用的，“乙酸根”是指阴离子分子CH3COO-。本文中的术语“乙酸盐”是指任何金属盐乙酸盐。乙酸盐的非限制性实例包括乙酸钠、乙酸钾、乙酸铝和乙酸铵。优选地，将乙酸钠用于如本文所述的试剂盒中。所述乙酸盐可以以固体形式存在或者可以包含在缓冲溶液或缓冲液中。
可以根据镓-68发生器的类型和/或种类调节存在于如在本文中所述的试剂盒中的乙酸盐的量，特别是存在于试剂盒中的乙酸盐的量能够平衡pH，即控制从镓-68发生器洗脱的HCl的量，使得所得的溶液具有在3和5之间、优选在3.5和4.7之间、优选在3.9和4.5之间的pH。
可替代地，如在本发明中所述的试剂盒可以包含固定量的乙酸盐。然后可通过在洗脱之前向本文所述的试剂盒添加合适量的HCl来调节来自发生器洗脱液(取决于类型和/或发生器品牌镓-68)的HCl差异的量。添加到如本发明中所述的试剂盒中的HCl的量部分地中和乙酸盐，使得未中和的乙酸盐能够平衡来自发生器洗脱液的一定量的HCl的pH，使得所得的溶液具有在3和5之间、优选在3.5和4.7之间、优选在3.9和4.5之间的pH。
优选地，乙酸盐以约1mg至约1000mg之间的量、优选约10mg至约750mg之间的量、更优选约20mg至约500mg之间的量存在于如本文教导的试剂盒中。
出于金属抑制剂抑制竞争金属，而在与螯合物官能化的靶向剂的螯合反应中没有(基本上)抑制镓-68离子的能力，选择用于本发明的金属抑制剂。实际上，这些金属抑制剂应当(基本上)不消极地干扰主放射性标记反应或导致次级放射性标记物质的形成。换言之，金属抑制剂应当在用于放射性标记反应的条件下，即在pH 3和pH 5之间的乙酸盐缓冲液中低于50℃下，具有有限的或没有络合镓-68的能力。有限意味着比用于螯合物官能化的靶向剂的螯合剂小至少100倍。
值得注意的是，在本发明中的金属抑制剂的功能与现有技术中使用的多价螯合剂(掩蔽剂，sequestering agent)的功能相反。实际上，根据已知的方法，在标记反应结束时，可以添加对镓-68具有特定亲和性的多价螯合剂以螯合同位素的未反应部分，然而，根据本发明，在反应开始时添加能够减少除镓-68之外的金属杂质的竞争的试剂。
此外，由于它们将在高于50℃的温度下参与与镓-68直接竞争，能够在接近室温(<50℃)的温度下进行放射性标记反应有利地允许使用在通过如在WO2013024013中使用的放射性标记DOTA官能化的靶向剂的通常温度下不可用的金属抑制剂。因此，在本发明中还将温度描述为用于调节金属抑制剂的反应性的参数。
如在本文中使用的，“金属抑制剂”是指能够与金属或螯合物官能化的靶向剂的螯合部分或与镓-68直接地相互作用或竞争的任何分子，以全部或部分地抑制螯合螯合物官能化的靶向剂的所述竞争性金属和/或促进所述靶向剂螯合镓-68。这样的金属抑制剂应当在用于放射性标记反应的条件下，即在pH 3和pH 5之间的乙酸盐缓冲液中低于50℃下具有有限的络合镓-68的能力或没有络合镓-68的能力。有限意味着比用于螯合物官能化的靶向剂的螯合剂小至少100倍。
金属抑制剂优选地选自包括以下或由以下所组成的组：DOTA及其衍生物，如DOTATOC、DOTANOC、DOTATA、TRITA、DO3A-Nprop、BisDO3A和TrisDO3A；DTPA及其衍生物，如四-tBu-DTPA、p-SCN-Bz-DTPA、MX-DTPA和CHX-DTPA；和糖。用作为在本发明的试剂盒中的金属抑制剂的糖可以是单糖或单糖的衍生物，如四碳糖、五碳糖、六碳糖、丁糖、戊糖、己糖、D-甘露糖、D-果糖及衍生物；和/或二糖及其衍生物，如麦芽糖及其衍生物；和/或多糖及其衍生物，如糊精、环糊精、纤维素及其衍生物。
优选地，金属抑制剂以微摩尔量、优选以纳摩尔量、优选以小于500纳摩尔的量、还更优选以小于100纳摩尔的量存在于本文所述的试剂盒中。
重要的是注意到，如上所示的金属抑制剂也可以有利地用于螯合反应中，其中使用了除了缓冲的乙酸/乙酸盐之外的其他缓冲液。
如上所示的金属抑制剂也可以有利地用于螯合反应中，其中所述金属抑制剂包含在洗脱液发生器中、在HCl溶液中或在可能地在发生器洗脱之前添加的水中。因此，所述金属抑制剂发现于放射性标记溶液中。金属抑制剂还可以化学地结合至螯合物官能化的靶向剂。在用螯合物官能化的靶向剂放射性标记的条件下，该化学键可以是不稳定的键或可以不是不稳定的键。这意味着在放射性标记的条件下，金属抑制剂形成并原位释放。这种优选的键的实例是...
如在本文中使用的，“螯合物官能化的靶向剂”是指通过与靶向分子结合的螯合剂，能够用放射性同位素(如例如镓-68)标记的靶向剂。
用于将用镓-68放射性标记的靶向剂官能化的优选螯合剂是与Ga3+，特别是68-Ga3+(使用HCl从锗-68/镓-68发生器洗脱的放射性同位素发生器)形成稳定的螯合物的螯合剂，使用这种放射性标记的靶向剂至少持续足以诊断研究的时间。合适的螯合剂包括脂族胺、直链或大环的，如具有叔胺的大环胺。尽管合适的螯合剂的这些实例不受限制，但它们优选地包括NOTA及其衍生物，如TACN、TACN-TM、DTAC、H3NOKA、NODASA、NODAGA、NOTP、NOTPME、PrP9、TRAP、Trappist Pr、NOPO、TETA；三(羟基吡啶酮)(THP)和衍生物，螯合物开链如HBED、DFO或去铁胺或除铁灵、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、YM103；NTP(PRHP)3；H2dedpa及其衍生物如H2dedpa-1、2-H2dedpa、H2dp-bb-NCS和H2dp-N-NCS；(4,6-MeO2sal)2-BAPEN；和柠檬酸盐及其衍生物。
螯合物官能化的靶向剂可以是肽，例如包含2至20个氨基酸的肽、多肽、蛋白质、维生素、糖(例如单糖或多糖)、抗体及其衍生物，如纳米抗体、双抗体、抗体片段、核酸、适体、反义寡核苷酸、有机分子或能够结合某种诊断靶或表达某种代谢活性的任何其它生物分子。
在本文中所述的螯合物官能化的靶向剂优选地具有生物靶向的能力。合适的靶向剂的非限制性的实例包括靶向VEGF受体的分子、铃蟾肽或GRP受体靶向分子的类似物、靶向生长抑素受体的分子、RGD肽或靶向αvβ3和αvβ5的分子、膜联蛋白V或靶向凋亡过程的分子、靶向雌激素受体的分子、靶向斑块的生物分子...。更通常地，通过螯合剂官能化的靶向分子(有机的或非有机的)的列表可以在Velikyan等人的杂志，Theranostic2014，第4卷，第1期“68Ga-放射性药物开发的展望(Prospective of68Ga-RadiopharmaceuticalDevelopment)”中发现。
在一些实施方式中，金属抑制剂包含在洗脱液发生器中，在HCl溶液中，或可能在发生器洗脱之前添加的水中。所述金属抑制剂并因此发现于放射性标记溶液中。
如本文所述的试剂盒的各种组分优选地存在于容器或小瓶中，优选地存在于硅化玻璃小瓶中。然而，还设想了其中单独的组分存在于单独的容器或小瓶中的试剂盒。
本发明进一步地提供了用于利用镓-68放射性标记靶向剂的方法，所述方法包括在如本文所述的例如包含金属抑制剂、螯合物官能化的靶向剂和乙酸盐的试剂盒中用包含酸的洗脱液洗脱镓-68发生器。
如上所述，当螯合物官能化的靶向剂包含在试剂盒中时，可以将镓-68发生器直接地洗脱至试剂盒中。在其他的实施方式中，可以在洗脱之前将螯合物官能化的靶向剂添加至本文所述的包含乙酸盐和金属抑制剂的试剂盒中。
在一些实施方式中，将镓-68发生器直接地洗脱至试剂盒中。在其它实施方式中，在洗脱之前将水添加至溶液中。
在本发明的一些实施方式中，在洗脱之前将合适量的HCl添加到溶液中。添加所述HCl以部分地中和乙酸盐。添加的HCl的量，优选部分中和乙酸盐的量，以这种方式使得剩余量的乙酸盐(即未中和的乙酸盐)能够平衡来自发生器洗脱液的所述量的HCl的pH(因此致力于一种类型或品牌的给定发生器)，使得由如本文所述的试剂盒中添加HCl和发生器洗脱液所得到的，由于放射性标记反应或螯合反应获得的溶液的pH是在3和5之间、优选在3.5和4.5之间、优选在3.9和4.3之间的pH范围内。可以将所述HCl直接地添加到溶液中，或者在将一定量的水添加到所述试剂盒中之后添加。
可以将所有的镓-68发生器用于本发明的方法中。通常，商用镓-68发生器包括固定锗-68的柱。镓-68发生器通常用包含酸、优选HCl的洗脱液洗脱。因此，在本文中所教导的方法的优选实施方式中，用包含HCl的洗脱液洗脱镓-68发生器。
在如本文所述的试剂盒中洗脱镓-68发生器后，使所得溶液在放射性标记反应中反应短时间，特别是约2分钟至约60分钟之间，优选约2分钟至约30分钟，例如约10分钟。
优选地，放射性标记反应或螯合在低于50℃、优选低于45℃、低于40℃、低于35℃或低于30℃的温度下，最优选在室温下进行，例如在20和25℃之间。
优选地，放射性标记反应或螯合在约3至约5之间、更优选约3.5至约4.5之间、更优选约3.9至约4.3之间的pH下进行。
本发明还包括通过在如本文教导的试剂盒中用包含酸、优选HCl的洗脱液洗脱镓-68发生器获得的溶液。
优选地，所述溶液具有约3至约5之间、优选约3.5至约4.5之间、更优选约3.9至约4.3之间的pH。
本发明还公开了通过本文所述的任何方法获得的镓-68放射性标记的靶向剂。
在一个方面，本发明还提供了如本文所述的试剂盒的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备包含乙酸盐、螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；以及
b)冻干步骤a)中获得的溶液。
可替代地，本发明进一步地提供了用于制备本发明的试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备包含螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；和
b)冻干步骤a)中获得的溶液。
c)将乙酸盐作为粉末添加于步骤b)中获得的冻干产物中。
进一步可替代地，本发明还提供了用于制备本发明的试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备包含螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；和
b)冻干步骤a)中获得的溶液。
c)将乙酸盐缓冲液添加于在步骤b)中获得的冻干产物中。
最后，本发明进一步提供了用于制备本发明的试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备包含乙酸盐、螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；和
b)可选地冷冻步骤a)中获得的溶液。
尽管结合本发明的具体实施方式已经描述了本发明，但是很明显的是，按照上述描述，许多替换、修改和变化将对本领域技术人员是显而易见的。因此，旨在包括所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这些替换、修改和变化。
由以下非限制性的实施例进一步支撑以上方面和实施方式。
实施例
实施例1：在没有金属抑制剂情况下的发生器E&Z/NODAGA肽：
用5mL的0.1M HCl的68Ga洗脱液标记肽用5mL的0.1M HCl(超纯等级)洗脱商用的镓-68发生器1850MBq(Eckert&Ziegler)，直接地至含有150mg的冻干的乙酸钠(超纯等级)、240μl的HCl 3M(超纯等级)、760μl的Milli-Q和50μg的冻干的NODAGA-NOC的烧瓶中。将烧瓶在室温下放置10分钟。根据反应介质的TLC分析，得到放射化学纯度为64％的产物。
实施例2：测试类似于实施例1中进行的不同的组合并总结在以下表中：
A＝制备方法，包括以下步骤：
a)制备包含乙酸盐、螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；以及
b)冻干步骤a)中获得的溶液。
B＝制备方法，包括以下步骤：
a)制备包含螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；以及
b)冻干步骤a)中获得的溶液。
c)添加作为固体的乙酸盐
C＝制备方法，包括以下步骤：
a)制备包含螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；以及
b)冻干步骤a)中获得的溶液。
c)添加作为适于所用发生器的缓冲溶液的乙酸盐
总之，上述结果清楚地显示，在除了螯合物官能化的靶向剂之外，使用本文所定义的金属抑制剂的所有设置中，增加的镓-68放射性标记产率为约90％或更高。如果不添加所述试剂，则获得低得多的产率。产率实际上不依赖于固体形式或缓冲形式的乙酸盐的使用。此外，当乙酸盐与金属抑制剂和螯合物官能化的靶向剂共冻干时，获得非常好的产率。

Claims (29)

1.一种放射性标记试剂盒，包含：
-适当量的乙酸盐或缓冲液，以当镓-68发生器在所述试剂盒中洗脱时，至少将来自所述发生器的酸性pH洗脱液平衡至3至5范围内的pH值；
-螯合物官能化的靶向剂，所述螯合物官能团能够在放射性标记条件下螯合镓-68；以及
-金属抑制剂，其是在标记反应的条件下能够使除镓-68之外的污染金属失活而不干扰镓-68与所述螯合物官能化的靶向剂之间的螯合的共螯合剂。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其中，所述乙酸盐、所述螯合物官能化的靶向剂和所述金属抑制剂是(共-)冻干的。
3.根据权利要求1所述的试剂盒，其中，所述螯合物官能化的靶向剂和所述金属抑制剂是(共-)冻干的，并且其中，所述乙酸盐或缓冲液是单独存在的并且可以随后添加。
4.根据权利要求1所述的试剂盒，其中，所述螯合物官能化的靶向剂和所述金属抑制剂是(共-)冻干的，随后添加乙酸盐缓冲液。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的试剂盒，其中，所述乙酸盐或乙酸盐缓冲液包含调节至使用的所述镓-68发生器的类型的量的乙酸盐。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的试剂盒，其中，所述乙酸盐或乙酸盐缓冲液以固定浓度存在，以当在添加HCl至所述试剂盒之后将所述发生器在所述试剂盒中洗脱时，将来自镓-68发生器的酸性pH洗脱液平衡至3至5范围内的pH值。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的试剂盒，其中，所述靶向剂的螯合物官能团能够与Ga3+形成稳定的络合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的试剂盒，其中，所述靶向剂的螯合物官能团选自包括以下的组：NOTA及衍生物，三(羟基吡啶酮)(THP)及衍生物，开链螯合剂如HBED、MPO、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、以及YM103，NTP(PRHP)3，H2dedpa及其衍生物，(4,6-MeO2sal)2-BAPEN以及柠檬酸盐及其衍生物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的试剂盒，其中，所述乙酸盐以5mg和1000mg之间的量、优选以10mg和750mg之间的量、更优选以20mg和500mg之间的量存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的试剂盒，其中，所述金属抑制剂以微摩尔量、优选以纳摩尔量、更优选以低于500纳摩尔的量、甚至更优选以低于100纳摩尔的量存在。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的试剂盒，其中，所述金属抑制剂选自包括以下的组：DOTA及其衍生物、DTPA及其衍生物、以及糖。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的试剂盒，其中，所述金属抑制剂选自包括以下的组：单糖及它们的衍生物、二糖及它们的衍生物和多糖及它们的衍生物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的试剂盒，其中，所述金属抑制剂和所述官能化试剂是化学连接的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的试剂盒，其中，所述金属抑制剂和所述官能化试剂通过在所述放射性标记条件下不稳定的连接体化学连接。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的试剂盒用于在接近或等于室温的温度下进行的利用镓-68放射性标记螯合物官能化的靶向剂的用途。
16.一种用于利用镓-68放射性标记螯合物官能化的靶向剂的方法，包括在根据权利要求1至14中任一项所述的试剂盒中用包含酸的洗脱液洗脱镓-68发生器。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述酸是HCl。
18.根据权利要求16或17所述的方法，另外包括在洗脱之前向所述试剂盒中添加HCl的步骤。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中，所述放射性标记在包括在3至5之间、优选3,5至4,5之间、更优选3,9至4,3之间的pH下进行。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中，放射性标记反应在低于50℃、优选环境温度或室温(例如，20至30℃之间)的温度下进行。
21.一种通过在根据权利要求1至14中任一项所述的试剂盒中用包含酸的洗脱液洗脱镓-68发生器可获得的溶液。
22.一种通过在根据方面1至14中任一项所述的试剂盒中用包含碱的洗脱液洗脱镓-68发生器可获得的溶液。
23.一种通过在根据方面1至14中任一项所述的试剂盒中用在转移之前被浓缩或纯化的洗脱液洗脱镓-68发生器可获得的溶液。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的溶液，具有3至5之间、优选3,5至4,5之间、更优选3,9至4,3之间的pH。
25.一种用于制备根据权利要求1至14中任一项所述的放射性标记试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备或提供包含至少将来自镓-68发生器的酸性pH洗脱液平衡至3至5范围内的pH值的适当量的乙酸盐或缓冲液的溶液，制备或提供螯合物官能化的靶向剂以及制备或提供金属抑制剂；以及
b)冻干步骤a)中获得的所述溶液。
26.一种用于制备根据权利要求1至14中任一项所述的放射性标记试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备或提供包含螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；
b)冻干步骤a)中获得的所述溶液，以及
c)将所述乙酸盐作为粉末添加在步骤b)中获得的冻干产物中。
27.一种用于制备根据权利要求1至14中任一项所述的试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备包含螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；
b)冻干步骤a)中获得的所述溶液，以及
c)将乙酸盐缓冲液添加在步骤b)中获得的冻干产物中。
28.一种用于制备根据权利要求1至14中任一项所述的试剂盒的方法，包括以下步骤：
a)制备包含所述乙酸盐、螯合物官能化的靶向剂和金属抑制剂的溶液；以及
b)可选地冷冻步骤a)中获得的所述溶液。
29.一种用于利用镓-68放射性标记靶向剂的方法，其中，金属抑制剂包含在镓-68发生器的洗脱液中或包含在镓-68发生器洗脱之前添加的HCl溶液中，其中所述金属抑制剂存在于放射性标记溶液中。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1021191B1 (fr) * 2014-08-29 2015-10-27 Anmi S.A. Kit pour radiomarquage.
US11027030B2 (en) 2014-08-29 2021-06-08 Anmi S.A. Kit for radiolabelling
GB201504064D0 (en) 2015-03-10 2015-04-22 Accretion Biotechnology Ltd Method and kits for preparing radionuclide complexes
CN106377527B (zh) * 2016-09-05 2019-02-26 郑州大学 开链吡啶羧酸衍生物H2dedpa在抗菌领域的应用
RU2019139434A (ru) 2017-05-05 2021-06-07 Сентр фор Проуб Девелопмент энд Коммерсиализэйшн Моноклональные антитела против igf-1r и их применение
US10093741B1 (en) 2017-05-05 2018-10-09 Fusion Pharmaceuticals Inc. IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
CN117603148A (zh) 2017-05-05 2024-02-27 探针技术开发及商业化中心 双官能螯合物的药代动力学增强及其用途
CA3085067A1 (en) * 2017-12-08 2019-06-13 Ecs-Biotracker Sarl Radiolabeled progastrin in cancer diagnosis
US20210276971A1 (en) * 2018-06-20 2021-09-09 The Research Foundation For The State University Of New York Triazamacrocycle-derived chelator compositions for coordination of imaging and therapy metal ions and methods of using same
CN110787186B (zh) * 2019-10-22 2020-11-17 华中科技大学 一种Ga3+/PDA靶向协同抗菌纳米材料、其制备和应用
IT202000032603A1 (it) 2020-12-29 2022-06-29 Univ Degli Studi Di Bari Aldo Moro Kit freddi a base di ligandi del psma per l’allestimento di radiofarmaci.
AU2022286613A1 (en) 2021-05-31 2023-11-23 Telix Pharmaceuticals (Innovations) Pty Ltd Improved prostate-specific membrane antigen targeting radiopharmaceuticals and uses thereof
CN117580595A (zh) 2021-06-29 2024-02-20 生命分子影像有限公司 用于放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物的放射性药物制剂的新试剂盒

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059397A2 (en) * 2001-12-26 2003-07-24 Immunomedics, Inc. Labeling targeting agents with gallium-68 and gallium-67
US20130310537A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Zentralklinik Bad Berka Gmbh Method and Kit for Preparing a Radiopharmaceutical
CN103889930A (zh) * 2011-08-12 2014-06-25 高级催化剂应用品有限公司 用于制备68Ga络合物的工艺

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7902342A (nl) 1979-03-26 1980-09-30 Byk Mallinckrodt Cil Bv Isotopengenerator.
WO2003048207A2 (en) 2001-11-28 2003-06-12 Immunomedics, Inc. Anti-dota antibody
EP2301587B1 (en) * 2002-03-01 2014-06-25 Dyax Corp. KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis
US7597876B2 (en) * 2007-01-11 2009-10-06 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
GB0308408D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Amersham Plc Microwave activation
CA2526556C (en) 2003-07-24 2012-09-25 Bracco Imaging S.P.A. Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation
CA2593256A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Conjugates for dual imaging and radiochemotherapy: composition, manufacturing, and applications
US8545809B2 (en) 2007-01-11 2013-10-01 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved 18F labeling of proteins, peptides and other molecules
EP2155262A4 (en) 2007-03-27 2012-12-19 Radiomedix Inc COMPOSITIONS FOR TARGETED THERAPIES AND IMAGERY
FR2942227B1 (fr) * 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides
WO2010119036A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Humagene Inc. Novel post-translational fibrinogen variants
WO2010141833A2 (en) 2009-06-05 2010-12-09 The General Hospital Corporation Vital fluorochrome conjugates and methods of use
US8951064B2 (en) 2010-12-14 2015-02-10 Ideal Industries, Inc. Terminal structures for wiring devices
WO2014066733A2 (en) * 2012-10-25 2014-05-01 Life Technologies Corporation Methods and compositions for enzyme-mediated site-specific radiolabeling of glycoproteins
BE1021191B1 (fr) 2014-08-29 2015-10-27 Anmi S.A. Kit pour radiomarquage.
US11027030B2 (en) 2014-08-29 2021-06-08 Anmi S.A. Kit for radiolabelling
CN104830316B (zh) * 2015-05-11 2017-02-01 厦门大学 一种用于核素标记的靶向探针及其制备方法和应用
ITUA20163207A1 (it) 2016-05-06 2017-11-06 Azienda Ospedaliera Di Reggio Emilia Arcispedale Santa Maria Nuova Preparazione in kit di radiofarmaci marcati con gallio-68

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059397A2 (en) * 2001-12-26 2003-07-24 Immunomedics, Inc. Labeling targeting agents with gallium-68 and gallium-67
CN103889930A (zh) * 2011-08-12 2014-06-25 高级催化剂应用品有限公司 用于制备68Ga络合物的工艺
US20130310537A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Zentralklinik Bad Berka Gmbh Method and Kit for Preparing a Radiopharmaceutical

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