JP6552622B2 - 金属阻害剤 - Google Patents
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Description
銅-64、ガリウム-68、ガリウム-67、ガリウム-66、ルテチウム-177、イットリウム-86、イットリウム-90、インジウム-114、インジウム-111、スカンジウム-47、スカンジウム-44、スカンジウム-43、ジルコニウム-89、ビスマス-213、ビスマス-212、アクチニウム-225、鉛-212、レニウム-188、レニウム-186、ルビジウム-82など。
このようなことから、迅速で、直接的で高効率なキレート化を達成するためのいかなる改善も、非常に望まれている。
―放射標識の条件で放射性金属をキレート化できる、キレート官能基化されたターゲティング薬剤(「キレート官能基化ターゲティング薬剤」);
−標識反応の条件で、前記放射性金属と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤との間でのキレート化を妨害することなく放射性金属以外の金属を不活性できるコキレート剤である金属阻害剤。換言すると、前記金属阻害剤は、放射性金属のキレート化を妨害したり、競合する汚染金属をキレート化する一方、前記キレート官能基化ターゲティング薬剤とは対照的に、前記標識反応の条件下で、放射性金属をほとんどキレート化できないという能力のために、選択される。
―放射性金属;並びに
―所望により緩衝液。
態様1:放射性金属ベースの放射性トレーサー合成の放射標識率と信頼性を改善するための金属阻害剤の使用であって、前記放射標識は以下を用いて行われる:
―放射標識条件において放射性金属をキレート化できるキレート官能基化ターゲティング薬剤;
―標識反応条件下で、前記放射性金属と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤との間でのキレート化を妨害せずに、放射性金属以外の金属を不活性化できるコキレート剤である金属阻害剤;
―放射性金属;及び所望により
―pHを3〜8の範囲に維持する緩衝液。
態様5 態様1又は2の使用であって、前記放射性金属は、フッ素-18系金属フッ化物である。
態様8 態様1〜7のいずれかの使用であって、前記金属阻害剤は、単糖類及びその誘導体、二糖類及びその誘導体、多糖類及びその誘導体、並びに硫酸化糖を含む群より選択される。
態様11 態様1〜10のいずれかの使用であって、前記金属阻害剤と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤とは、前記放射標識条件で、不安定なリンカーを通じて、化学的に連結されている。
a)放射標識条件で、前記放射性金属をキレート化できるキレート官能基化ターゲティング薬剤を提供する工程;
b)a)工程の前記ターゲティング薬剤に金属阻害剤を添加する工程であって、前記金属阻害剤はコキレート剤であり、前記放射標識条件下で、前記放射性金属と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤との間でのキレート化を妨害せずに、放射性金属以外の金属を不活性化できるものである;並びに
c)工程a)及びb)の混合物に放射性金属を添加する工程。
態様15 態様13又は14の方法であって、前記キレート官能基化ターゲティング薬剤及び金属阻害剤は、リン酸イオン、硝酸イオン、HEPES、酢酸イオン、TRIS、アスコルビン酸イオン、クエン酸イオン、またはこれらの混合物からなる緩衝液中に存在している方法。
態様20 態様13〜17のいずれかの方法であって、前記放射性金属は、フッ素-18系金属フッ化物である。
態様23 態様13〜22のいずれかの方法であって、前記金属阻害剤は、単糖類及びその誘導体、二糖類及びその誘導体、多糖類及びその誘導体、並びに硫酸化糖を含む群より選択される。
態様25 態様13〜24のいずれかの方法であって、前記金属阻害剤と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤とは、化学的に連結される。
態様27 前記13〜26のいずれかの方法により得られる放射標識された、キレート官能基化ターゲティング薬剤。
―放射標識条件において放射性金属をキレート化できる、キレート官能基化ターゲティング薬剤;
―標識反応条件下で、前記放射性金属と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤との間でのキレート化を妨害せずに、放射性金属以外の金属を不活性化できるコキレート剤である金属阻害剤;
―放射性金属;及び所望により
―pHを3〜8の範囲に維持する緩衝液。
態様32 前記態様28又は29のキットであって、前記放射性金属は、フッ素-18系金属フッ化物である。
態様35 態様28〜34のいずれかのキットであって、前記金属阻害剤は、単糖類及びその誘導体、二糖類及びその誘導体、多糖類及びその誘導体、並びに硫酸化糖を含む群より選択される。
態様37 態様28〜36のいずれかのキットであって、前記金属阻害剤と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤とは、化学的に連結されている。
態様39 態様28〜38のいずれかのキットであって、前記キレート官能基化ターゲティング薬剤及び前記金属阻害剤は凍結乾燥されている。
ここで用いられている用語「含んでいる(comprising)」「含む(comprises)」及び「からなる(comprised of)」は、「包含している(including)」「包含する(includes)」又は「含有している(containing)」「含有する(contains)」と同義である。そして、これらは、包括的またはオープエンドであり、追加成分を排除せず、限定しない成分、要素、方法の工程を排除しない。この用語は、また「からなる(consisting of)」及び「実質的にからなる(consisting essentially of)」を拡張したものである。
―放射標識条件で、放射性金属をキレート化できるキレート官能基化ターゲティング薬剤;
−標識反応条件下で、放射性金属と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤との間のキレート化を妨害しないで、放射性金属以外の金属を不活性化することができるコキレート剤である金属阻害剤。換言すると、前記金属阻害剤は、放射性金属のキレート化を妨害し及び競合している汚染金属をキレート化できる能力を有する一方、そのキレート官能基化ターゲティング薬剤とは対照的に、標識反応の前記条件においては放射性金属をキレート化することがほとんどできないという理由で、選択される。
―放射性金属;及び
―所望により緩衝液。
このように、当該技術の現状とは差別化できる、ここに開示されている当該発明の主な優位性は、以下のとおりである:
―自動化された合成装置を必要としない放射標識の可能性;
―加熱の必要がない放射標識の可能性;
−金属阻害剤は、キレート官能基化ターゲティング薬剤の使用を減らすことができる。また、金属阻害剤は、放射性薬品合成の実施をより手頃なものにできる;並びに
―金属阻害剤の存在により、放射標識率を有利に改善できる。
5 mLの0.1 M HClの68Ga溶離液を用いたペプチドの標識
1850MBqガリウム-68ジェネレーター(Eckert & Ziegler)は、5mLの0.1M HCl(超純級)を用いて、凍結保存された酢酸ナトリウム(超純級) 150mg、3MのHCl(超純級)240 μl、760μlのMilli-Q、及び50μgの凍結保存されたNODAGA-NOCが入ったフラスコに直接溶離される。このフラスコは、室温で10分間放置された。放射化学純度64%の生産物が得られた。放射化学純度は、反応媒体をTLC分析した値である。
実施例1と同様にして、異なる組み合わせをテストした。異なる組み合わせを、下記表にまとめて示す。
Claims (28)
- 放射性金属ベースの放射性トレーサー合成の放射標識率と信頼性を改善するための金属阻害剤の使用であって、前記放射標識は、
―放射標識条件にて放射性金属をキレート化できるキレート官能基化ターゲティング薬剤であって、前記キレート官能基化ターゲティング薬剤のキレート官能基は、DOTA、DOTAGA、TRITA、DO3A-Nprop、ビスDO3A、トリスDO3A、DTPA、テトラ-tBu-DTPA、p-SCN-Bz-DTPA、MX-DTPA、CHX-DTPA;NOTA、TACN、TACN-TM、DTAC、H3NOKA、NODASA、NODAGA、NOTP、NOTPME、PrP9、TRAP、Trappist Pr、NOPO、TETA、HBED、DFO、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、YM103;NTP (PRHP) 3;H2dedpa、H2dedpa-1、2-H2dedpa、H2dp-bb-NCS、H2dp-N-NCS;(4,6-MeO2sal) 2-BAPEN;及びクエン酸塩からなる群から選択される、キレート官能基化ターゲティング薬剤;
―標識反応条件下で、前記放射性金属と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤との間でのキレート化を妨害せずに、放射性金属以外の金属を不活性化できるコキレート剤である金属阻害剤であって、単糖類、二糖類、ベータ−シクロデキストリン及び硫酸化糖からなる群から選択される、金属阻害剤;
―放射性金属;並びに
―pHを3〜8の範囲に維持する緩衝液
を用いて行われ、
且つ前記キレート官能基化ターゲティング薬剤のターゲティング薬剤は、例えば2〜20のアミノ酸を含むペプチド、ポリペプチド、抗体、ナノボディ、ジアボディ、抗体断片、核酸、アプタマ―、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及び有機分子からなる群から選択される
使用。 - 前記金属阻害剤は、マイクロモル量で存在している請求項1に記載の使用。
- 前記放射性金属は、銅-64、ガリウム-68、ガリウム-67、ガリウム-66、ルテチウム-177、イットリウム-86、イットリウム-90、インジウム-114、インジウム-111、スカンジウム-47、スカンジウム-44、スカンジウム-43、ジルコニウム-89、ビスマス-213、ビスマス-212、アクチニウム-225、鉛-212、レニウム-188、レニウム-186、及びルビジウム-82からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記放射性金属は、放射性種に結合している金属である、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記放射性金属は、フッ素-18系金属フッ化物である、請求項4に記載の使用。
- 前記金属阻害剤は、グルコース、フルクトース、ベータ−シクロデキストリン、D−マンノース、及び硫酸化糖からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記金属阻害剤と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤とは、化学的に連結されている、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- 前記金属阻害剤と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤とは、前記放射標識条件で不安定なリンカーを通じて、化学的に連結されている、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 前記放射標識は、室温又はその近傍温度で実行される、請求項1〜8のいずれかに記載の使用。
- キレート官能基化ターゲティング薬剤を放射標識する方法であって、
a)放射標識条件で、放射性金属をキレート化できるキレート官能基化ターゲティング薬剤を提供する工程であって、前記ターゲティング薬剤のキレート官能基は、DOTA、DOTAGA、TRITA、DO3A-Nprop、ビスDO3A、トリスDO3A;DTPA、テトラ-tBu-DTPA、p-SCN-Bz-DTPA、MX-DTPA、CHX-DTPA;NOTA、TACN、TACN-TM、DTAC、H3NOKA、NODASA、NODAGA、NOTP、NOTPME、PrP9、TRAP、Trappist Pr、NOPO、TETA、HBED、DFO、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、YM103;NTP (PRHP) 3;H2dedpa、H2dedpa-1、2-H2dedpa、H2dp-bb-NCS、H2dp-N-NCS;(4,6-MeO2sal) 2-BAPEN;及びクエン酸塩からなる群から選択される;
b)a)工程の前記キレート官能基化ターゲティング薬剤に金属阻害剤を添加する工程であって、前記金属阻害剤は単糖類、二糖類、ベータ−シクロデキストリン及び硫酸化糖からなる群から選択されるコキレート剤であり、前記放射標識条件下で、前記放射性金属と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤との間でのキレート化を妨害せずに、放射性金属以外の金属を不活性化できるものである;並びに
c)工程a)及びb)の混合物に放射性金属を添加する工程を含み、
前記放射標識反応は、pH3〜7の範囲に維持されている酢酸イオン緩衝液中で行われ、
前記キレート官能基化ターゲティング薬剤のターゲティング薬剤は、例えば2〜20のアミノ酸を含むペプチド、ポリペプチド、抗体、ナノボディ、ジアボディ、抗体断片、核酸、アプタマ―、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及び有機分子からなる群から選択される、放射標識方法。 - 前記金属阻害剤は、マイクロモル量で存在している請求項10に記載の方法。
- 前記放射標識反応は、50℃未満で行われる、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記放射標識反応は、pH3〜8で行われる、請求項10〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記放射性金属は、銅-64、ガリウム-68、ガリウム-67、ガリウム-66、ルテチウム-177、イットリウム-86、イットリウム-90、インジウム-114、インジウム-111、スカンジウム-47、スカンジウム-44、スカンジウム-43、ジルコニウム-89、ビスマス-213、ビスマス-212、アクチニウム-225、鉛-212、レニウム-188、レニウム-186、及びルビジウム-82からなる群から選択される、請求項10〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記放射性金属は、放射性種に結合している金属である請求項10〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記放射性金属は、フッ素-18系金属フッ化物である、請求項15に記載の方法。
- 前記金属阻害剤は、グルコース、フルクトース、ベータ−シクロデキストリン、D−マンノース、及び硫酸化糖からなる群から選択される、請求項10〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記金属阻害剤と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤は、化学的に連結される請求項10〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記金属阻害剤と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤とは、前記放射標識条件において不安定であるリンカーを通じて、化学的に連結される、請求項10〜18のいずれかに記載の方法。
- ―放射標識条件において放射性金属をキレート化できるキレート官能基化ターゲティング薬剤であって、前記キレート官能基化ターゲティング薬剤中の前記キレート官能基はDOTA、DOTAGA、TRITA、DO3A-Nprop、ビスDO3A、トリスDO3A、DTPA、テトラ-tBu-DTPA、p-SCN-Bz-DTPA、MX-DTPA、CHX-DTPA、NOTA、TACN、TACN-TM、DTAC、H3NOKA、NODASA、NODAGA、NOTP、NOTPME、PrP9、TRAP、Trappist Pr、NOPO、TETA、HBED、DFO、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、YM103;NTP (PRHP) 3、H2dedpa、H2dedpa-1、2-H2dedpa、H2dp-bb-NCS、H2dp-N-NCS;(4,6-MeO2sal) 2-BAPEN、及びクエン酸塩からなる群から選択される、キレート官能基化ターゲティング薬剤;
―標識反応条件下での、前記放射性金属と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤との間でのキレート化を妨害せずに、放射性金属以外の金属を不活性化できるコキレート剤である金属阻害剤であって、単糖類、二糖類、ベータ−シクロデキストリン及び硫酸化糖からなる群から選択される、金属阻害剤;
―放射性金属;並びに
―pHを3〜7の範囲に維持する酢酸イオン緩衝液
を含む放射標識用キットであって、
前記キレート官能基化ターゲティング薬剤のターゲティング薬剤は、例えば2〜20のアミノ酸を含むペプチド、ポリペプチド、抗体、ナノボディ、ジアボディ、抗体断片、核酸、アプタマ―、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及び有機分子からなる群から選択される、キット。 - 前記金属阻害剤の含有量は、マイクロモル量である請求項20に記載のキット。
- 前記放射性金属は、銅-64、ガリウム-68、ガリウム-67、ガリウム-66、ルテチウム-177、イットリウム-86、イットリウム-90、インジウム-114、インジウム-111、スカンジウム-47、スカンジウム-44、スカンジウム-43、ジルコニウム-89、ビスマス-213、ビスマス-212、アクチニウム-225、鉛-212、レニウム-188、レニウム-186、及びルビジウム-82からなる群から選択される、請求項20又は21に記載のキット。
- 前記放射性金属は、放射性種に結合している金属である、請求項20又は21に記載のキット。
- 前記放射性金属は、フッ素-18系金属フッ化物である、請求項23に記載のキット。
- 前記金属阻害剤は、グルコース、フルクトース、ベータ−シクロデキストリン、D−マンノース、及び硫酸化糖からなる群から選択される、請求項20〜24のいずれかに記載のキット。
- 前記金属阻害剤と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤とは、化学的に連結されている、請求項20〜25のいずれかに記載のキット。
- 前記金属阻害剤と前記キレート官能基化ターゲティング薬剤とは、前記放射標識条件下で不安定であるリンカーを通じて、化学的に連結されている、請求項20〜26のいずれかに記載のキット。
- 前記キレート官能基化ターゲティング薬剤及び前記金属阻害剤は凍結乾燥されている、請求項20〜27のいずれかに記載のキット。
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