ITFI20110180A1 - Processo per la preparazione di complessi di 68ga. - Google Patents

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Azzurra Filannino
Lorenza Fugazza
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Description

Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
Processo per la preparazione di complessi di<68>Ga.
Campo dell’invenzione
L’invenzione riguarda i processi di preparazione di complessi contenenti radioisotopi, in particolare complessi contenenti l’isotopo<68>Ga utili come traccianti radioattivi.
Stato dell’arte
Nonostante i risultati incoraggianti dei più recenti studi clinici effettuati utilizzando radiotraccianti marcati con<68>Ga per studi PET in vivo, la breve emivita dell’isotopo<68>Ga (68 minuti), che non permette di effettuare studi di distribuzione ad ampio raggio insieme con la necessità di possedere un “laboratorio di radiofarmacia†equipaggiato per marcature, rendono proibitivo la sua larga diffusione nelle attività di routine della Medicina Nucleare.
Le marcature con<68>Ga sono effettuate attraverso la complessazione del metallo radioattivo da parte di un opportuno chelante in un mezzo di reazione nel quale vengono introdotti una determinata dose di radioattività ottenuta dall’eluizione di un generatore<68>Ge/<68>Ga, un determinato quantitativo di molecola da marcare (chiamata, nella nostra applicazione, molecola funzionalizzata con chelante o precursore) ed un appropriato buffer (tampone) in grado di assicurare il pH ottimale per la complessazione.
Il cosiddetto generatore di<68>Ga à ̈ una resina disponibile commercialmente e contenente del<68>Ge dal cui decadimento si genera naturalmente il<68>Ga desiderato; l’eluizione della resina dunque, in appropriate condizioni di pH ed in presenza di una molecola funzionalizzata con chelante, permette la formazione del complesso desiderato contenente<68>Ga; dipendentemente dalla molecola funzionalizzata con chelante scelta, può risultare necessario un riscaldamento della miscela di reazione tra i 75 ed i 90°C.
I fattori limitanti per il successo della marcatura sono rappresentati dal fatto che il pH appropriato per la reazione deve necessariamente essere mantenuto costante e che la presenza di impurezze metalliche può determinare una competizione con il Ga-68 nel processo di complessazione.
Considerando quanto detto sopra, la ricerca di un buffer appropriato capace di assicurare un pH standard risulta ovviamente un elemento chiave continuamente sotto indagine da parte degli esperti in marcature con<68>Ga ed un tema ancora piuttosto aperto.
Tale buffer dovrebbe essere non tossico, in grado di tamponare in un range di pH da 3.5 a 5.0 unità, non dovrebbe competere con gli ioni di gallio e preferibilmente deve possedere una debole capacità complessante nei confronti dei metalli di modo da evitare la formazione di gallio colloidale.
Tra i diversi buffer riportati, quelli maggiormente utilizzati finora sono l’HEPES (un derivato dell’acido solfonico) o i buffer acetati; tuttavia questi permettono di lavorare solo in intervalli stretti di pH (Pubblicazione di Velikyan et al., Bioconjugate Chem., 2008, 19, 569-573) e non mostrano una buona capacità tamponante quale quella richiesta in caso di leggere variazioni dell’acidità dell’eluato del generatore.
Per esempio, anche un piccolo aumento del volume di eluato derivante dal generatore produce una variazione di pH che vira verso valori che compromettono la complessazione. Come risultato si osserva la presenza di alte percentuali di<68>Ga libero. Questo determina una non-conformità di preparazione che rende obbligatoria una purificazione finale. Inoltre, riguardo all’HEPES, non sono disponibili dati tossicologici: dovrebbe dunque essere effettuata una purificazione finale in modo tale da rimuovere, o per lo meno ridurre, la quantità di HEPES prima della somministrazione della preparazione radiofarmaceutica.
Recentemente sono stati proposti altri buffer (WO 2010/092114) efficienti per la complessazione del<68>Ga, come per esempio le soluzioni di lattato, tartato e carbonato. Questi buffers posseggono almeno due gruppi funzionali in grado di complessare il<68>Ga dunque discreditando la teoria che possano interferire con la marcatura. In ogni caso il loro utilizzo à ̈ stato testato con successo utilizzando delle frazioni di eluato di generatore piuttosto ridotte e purificate, dunque comunque a seguito di un pre-trattamento della soluzione di Ga-68 pre-marcatura. Un secondo limite importante à ̈ la competizione delle impurezze metalliche, principalmente da parte di cationi trivalenti e bivalenti derivanti sia dalla fase stazionaria (resina) del generatore che dal decadimento del<68>Ga (Zn). Questi metalli si possono legare, così come il<68>Ga, alla molecola funzionalizzata con chelante riducendo così il numero di molecole realmente disponibili per la marcatura. Questo può risultare in una incompleta complessazione del<68>Ga che riduce la purezza radiochimica finale della preparazione. D’altra parte, un aumento della quantità di precursore chelato produce una riduzione indesiderata della radioattività specifica (rapporto tra il prodotto radioattivo e quello non marcato) che può determinare un peggioramento delle immagini risultanti per la diagnosi. Infatti, la presenza della molecola non marcata può avere un effetto negativo sulla concentrazione di radioattività nel tessuto d’interesse a causa della competizione della stessa con la molecola marcata sullo stesso recettore. Quindi, un’elevata SRA (Radioattività Specifica) potrebbe essere essenziale nel fornire nelle immagini PET un contrasto sufficiente a distinguere il tessuto d’interesse dalle aree circostanti. Allo stato dell’arte, la presenza di ioni metallici competitori à ̈ di solito ridotta da una pre-purificazione o frazionamento dell’eluato prima della marcatura (come descritto nel brevetto N°WO 2010/092114), ma questi passaggi di purificazione producono una perdita svantaggiosa dell’attività inizialmente eluita dal generatore.
Inoltre, qualora passaggi pre-marcatura così come una purificazione finale dovessero risultare inevitabili, la marcatura con<68>Ga sarebbe sempre soggetta in qualche misura ad una automazione, utilizzando un modulo di sintesi, rendendo così infattibile la possibilità di avvalersi di una strategia che utilizzi un semplice kit per la marcatura con<68>Ga. Insieme con la necessità di avere competenze tecniche adeguate, ciò richiederebbe tempi per la marcatura sfavorevolmente prolungati. A causa della breve emivita del radionuclide in oggetto (t1/2=68 minuti) e della radioattività limitata fornita dal generatore, qualsiasi miglioramento allo scopo di ottenere una complessazione molto rapida, diretta e con resa molto elevata risulta altamente desiderata.
Per quanto finora detto risulta chiara la necessità di un processo che permetta la preparazione di complessi di<68>Ga superando i problemi sopra menzionati.
Sommario dell’invenzione
E' descritto un processo per la preparazione di complessi contenenti<68>Ga nel quale si utilizza per la reazione di complessazione un buffer di acido formico/formiato, possibilmente in presenza di composti in grado di sequestrare cationi metallici.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione permette di superare le problematiche sopra citate grazie ad un processo nel quale il<68>Ga à ̈ effettivamente complessato da una molecola funzionalizzata con chelante in un tampone acquoso di acido formico/formiato. Il suddetto buffer acido formico/formiato non solo permette di raggiungere il giusto pH ma anche di tollerare variazioni di volume/acidità dell’eluato.
Infatti la propria capacità tamponante à ̈ in un intervallo che centra perfettamente il valore di pH appropriato per la complessazione del<68>Ga e non possiede capacità complessanti verso metalli, per cui non produce interferenza alcuna con la marcatura. Inoltre questo tampone dovrebbe essere compatibile con applicazioni farmaceutiche in quanto l’acido formico à ̈ classificato in Farmacopea come un solvente residuo di Classe 3 (solvente con bassa tossicità potenziale) per il quale à ̈ ammesso un limite di 5 mg/ml (5000 ppm).
Di norma il formiato à ̈ preferito sotto forma di formiato di sodio ma può essere usato anche un sale dell’acido formico di qualsiasi altro metallo.
Il rapporto acido formico/formiato à ̈ normalmente compreso tra 1 e 3.5.
Inoltre, per fronteggiare alla problematica della presenza di impurezze metalliche, piuttosto che aumentare la quantità di molecola funzionalizzata con chelante (il che porta ad una riduzione della SRA) o pre-trattare l’eluato del generatore con relativo dispendio di tempo e radioattività durante gli step di purificazione, come risulta prassi allo stato dell’arte, nel processo può essere utilizzato un agente sequestrante in modo tale da neutralizzare le specie interferenti lasciando il Ga-68 più libero di reagire con la molecola funzionalizzata con chelante.
Questo agente sequestrante, se presente, agisce da supporto per la molecola funzionalizzata con chelante e sottrae, temporaneamente o permanentemente, i metalli competitori dalla reazione con le molecole funzionalizzate con chelante.
Tali agenti dovrebbero legare preferenzialmente i metalli competitori piuttosto che il<68>Ga in modo tale da evitare interferenze nella reazione principale di marcatura o la formazione di specie marcate collaterali.
Inoltre, in accordo ad una particolare forma di realizzazione, l’invenzione si rivolge anche a processi di complessazione di radioisotopi, e in particolare di<68>Ga, nei quali soluzioni tampone vengono usate in combinazione con agenti sequestranti come sopra e di seguito descritto.
Secondo l’invenzione per molecola funzionalizzata con chelante s’intende qualsiasi molecola con capacità d’individuare uno specifico target funzionalizzata con un chelante in grado di complessare isotopi radioattivi come il<68>Ga.
I chelanti preferiti per la complessazione del<68>Ga, in accordo con l’invenzione, possono essere scelti tra: DOTA e suoi derivati , NOTA e suoi derivati, PCTA e suoi derivati.
In generale può anche essere utilizzato qualsiasi chelante in grado di formare una gabbia di coordinazione sufficientemente stabile intorno al Ga<3+>, in particolare qualunque composto alifatico, ammina macrociclica o lineare, ammina macrociclica con gruppo funzionale terziario.
Per molecola con capacità targeting (cioà ̈ d’individuare un target) s’intende una molecola in grado di †colpire†un bersaglio biologico d’interesse diagnostico o terapeutico, preferibilmente un aminoacido, un peptide, preferibilmente compreso tra 4 e 15, o tra 4 e 10 aminoacidi, un polipeptide, una proteina, una vitamina, un mono- o polisaccaride, un anticorpo, un acido nucleico o un aptamero.
Tra le molecole con capacità d’individuare uno specifico target utile per l’invenzione, possiamo menzionare (a titolo esemplificativo e non esaustivo):
- Molecole dirette su recettori VEGF
- Analoghi della Bombesina o molecole dirette su recettori GRP
- Molecole dirette su recettori della somatostatina
- Peptidi RGD diretti su recettori αvβ3 e/o αvβ5
- Annexina V o molecole dirette su processi d’apoptosi
- Molecole dirette su recettori per gli estrogeni
- Molecole dirette su placche ateroscletotiche (o ateromi)
- Molecole citate in Topics in Current Chemistry, vol.222, 260-274, Fundamentals of Receptor-based Diagnostic Metallopharmaceuticals
Gli agenti sequestranti, se presenti, sono preferibilmente da scegliere nel gruppo composto da:
- glicina ed altri aminoacidi chelanti (per es. metionina, cisteina, ect.)
- eteri corona ed eteri corona azotati
- composti organici eterociclici, per es. 1,10-fenantroline, 2,2'-bipiridine - calixareni
- chelanti polidentati, per es. proteine, polisaccaridi ed acidi nucleici
- chelanti naturali, per es. catechine, tannini, porfirine
- in generale chelanti lineari o macrociclici (per esempio podandi e criptandi) Di norma questi agenti sequestranti sono utilizzati in quantità micromolare o, preferibilmente nanomolari (preferibilmente inferiori a 100 nanomoli).
E’ importante notare, ed à ̈ questo un ulteriore aspetto della presente invenzione, che gli agenti sequestranti sopra descritti possono essere vantaggiosamente utilizzati anche nelle reazioni di complessazione in cui vengono utilizzati buffer diversi dal suddetto acido formico/formiato.
Quindi un’altra forma di realizzazione della presente invenzione à ̈ rappresentata da un processo comprendente una reazione di complessazione di isotopi radioattivi, in particolare<68>Ga, nella quale gli agenti sequestranti sopra descritti sono aggiunti al buffer di reazione.
La reazione di complessazione à ̈ condotta preferibilmente in un range di pH compreso tra 3 e 4.5, ancor più preferibilmente tra 3.2 e 4.2, in assoluto preferibilmente tra 3.4 e 4.0.
I complessi ottenuti secondo il processo sopra descritto sono anch'essi oggetto della presente invenzione, essi possono contenere acido/formico/formiato in quantità inferiori a 7.5 mg/ml e l'agente sequestratnte (se utilizzato) in quantità inferiori a 100 nanomoli.
Come detto, un generatore commerciale (che consiste in una colonna di resina sulla quale à ̈ adsorbito il Germanio) à ̈ eluito con un eluente contenente un acido (normalmente HCl) direttamente in un flacone contenente tampone formiato ed una base.
Una molecola funzionalizzata con chelante (preferibilmente in presenza di un agente sequestrante dei metalli, come ad esempio una fenantrolina) viene aggiunta nel flacone e la miscela di reazione scaldata per breve tempo; la soluzione ottenuta viene raccolta e controllata tramite HPLC a fase inversa e ITLC (MeOH/acetato d’ammonio 1M, 1/1).
L’ordine delle aggiunte può anche essere cambiato.
Per esempio il generatore commerciale può essere eluito con un eluente contenente un acido (normalmente HCl) direttamente in un flacone contenente una molecola funzionalizzata con chelante (preferibilmente in presenza di un agente sequestrante dei metalli, come ad esempio una fenantrolina). Il tampone formiato e la base vengono aggiunti nel flacone e la miscela di reazione viene scaldata per breve tempo.
L’eluato acido à ̈ normalmente costituito da una soluzione acquosa di un acido forte come ad esempio HCl, mentre la base à ̈ rappresentata da una soluzione acquosa di una base forte come ad esempio NaOH.
L’uso del buffer formiato garantisce un pH appropriato nonostante variazioni dell’acidità dell’eluato ed in questo modo riduce la quantità di<68>Ga non complessato dovuta ad un pH troppo basso o troppo alto che risulta in un elevato contenuto di<68>Ga<3+>libero o di idrossidi di<68>Ga, rispettivamente. Inoltre l’aggiunta di un agente sequestrante permette di ridurre la quantità di molecola funzionalizzata con chelante necessaria per la completa complessazione del<68>Ga. Questi due aspetti hanno consentito all’applicante di conseguire un appropriato grado di complessazione, pari almeno a 92%, 95% e 97%, e conseguentemente una sufficiente purezza (almeno 92%, 95% e 97%) senza alcun tipo di prepurificazione o purificazione finale. Dato che i risultati ottenuti confermano la fattibilità di una marcatura diretta con<68>Ga che non richiede manipolazioni o purificazione, la formulazione può essere applicata alla produzione di uno specifico kit. Quindi, in accordo ad una particolare forma di realizzazione, l’invenzione si riferisce anche ad un kit comprendente:
- un flacone siliconizzato contenente la molecola funzionalizzata con chelante e l’agente sequestrante selezionato;
- un flacone siliconizzato o una siringa contenente una miscela appropriata di acido formico/formiato di sodio ultrapura.
Inoltre l'invenzione si riferisce anche ad un unico flacone contenente la molecola funzionalizzata con chelante, il composto selezionato in grado di sequestrare cationi metallici e l'appropriata miscela di acido formico ultrapuro e formiato di sodio ultrapuro.
Esempio 1:
Marcatura di<68>GaDOTApeptide con 3 ml di eluato HCl 0.6M
Un generatore commerciale da 30 mCi (fornito da IDB) avente una fase stazionaria in SnO2à ̈ stato eluito con 3 mL di HCl 0.6 M ultrapuro direttamente in un flacone contenente 200 ul di buffer formiato 1.5 M ultrapuro e 400 ul di NaOH 4.5 M ultrapuro. Di seguito sono stati aggiunti 30 ug di DOTA-peptide e 4.5 ug di 1,10-fenantrolina e il flacone di reazione à ̈ stato scaldato a 95°C per 7 minuti. Il prodotto à ̈ stato controllato in HPLC a fase inversa e ITLC (MeOH/acetate d’ammonio 1M, 1/1) e purezza radiochimica risultante à ̈ stata del 98% in entrambi i test.
Esempio 2:
Marcatura di<68>GaDOTApeptide con 3.2 ml di eluato HCl 0.6M
Un generatore commerciale da 30 mCi (fornito da IDB) avente una fase stazionaria in SnO2à ̈ stato eluito con 3.2 ml di HCl 0.6 M ultrapuro direttamente in un flacone contenente 200 ul di buffer formiato 1.5 M ultrapuro e 400 ul di NaOH 4.5 M ultrapuro. Di seguito sono stati aggiunti 30 ug di DOTA-peptide e 4.5 ug di 1,10-fenantrolina ed il flacone di reazione à ̈ stato scaldato a 95°C per 7 minuti. Il prodotto à ̈ stato controllato in HPLC a fase inversa e ITLC (MeOH/acetate d’ammonio 1M, 1/1) e purezza radiochimica risultante à ̈ stata del 97% in entrambi i test.
Esempio 3:
Marcatura di<68>GaDOTApeptide con 3 ml di eluato HCl 0.6M
Un generatore commerciale da 30 mCi (fornito da IDB) avente una fase stazionaria in SnO2à ̈ stato eluito con 3 ml HCl 0.6 M ultrapuro direttamente in un flacone contenente 200 ul di buffer formiato 1.5 M ultrapuro e 400 ul di NaOH 4.5 M ultrapuro. Di seguito sono stati aggiunti 30 ug di DOTA-peptide e 15 ug di 12-crown-4 ed il flacone di reazione à ̈ stato scaldato a 95°C per 7 minuti. Il prodotto à ̈ stato controllato in HPLC a fase inversa e ITLC (MeOH/acetate d’ammonio 1M, 1/1) e purezza radiochimica risultante à ̈ stata rispettivamente del 98% e 96%. Esempio 4:
Marcatura di<68>GaDOTApeptide con 3 ml di eluato HCl 0.6M
Un generatore commerciale da 30 mCi (fornito da IDB) avente una fase stazionaria in SnO2à ̈ stato eluito con 3 ml HCl 0.6 M ultrapuro direttamente in un flacone contenente 30 ug di DOTA-peptide e 15 ug di 12-crown-4 Di seguito sono stati aggiunti 200 ul di buffer formiato 1.5 M ultrapuro e 400 ul di NaOH 4.5 M ultrapuro ed il flacone di reazione à ̈ stato scaldato a 95°C per 7 minuti. Il prodotto à ̈ stato controllato in HPLC a fase inversa e ITLC (MeOH/acetate d’ammonio 1M, 1/1) e purezza radiochimica risultante à ̈ stata rispettivamente del 98% e 96%.

Claims (14)

  1. Rivendicazioni 1. Processo per la preparazione di complessi di<68>Ga nel quale la reazione di complessazione tra una molecola funzionalizzata con chelante ed il<68>Ga à ̈ condotta in una soluzione acquosa tampone di acido formico/formiato possibilmente in presenza di un composto in grado di sequestrare cationi metallici.
  2. 2. Processo per la preparazione di complessi di<68>Ga nel quale la reazione di complessazione tra una molecola funzionalizzata con chelante ed il<68>Ga à ̈ condotta in una soluzione acquosa tamponata in presenza di un composto in grado di sequestrare cationi metallici.
  3. 3. Processo, in accordo alle Rivendicazioni 1 e 2, nel quale la suddetta molecola funzionalizzata con chelante à ̈ scelta all’interno di un gruppo composto da: DOTA e suoi derivati, NOTA e suoi derivati, PCTA e suoi derivati, mentre il suddetto formiato à ̈ formiato di sodio.
  4. 4. Processo, in accordo alle Rivendicazioni 1 e 3, nel quale il rapporto acido formico/formiato nella miscela di reazione à ̈ compreso tra 1 e 3.5.
  5. 5. Processo, in accordo alle Rivendicazioni 1 e 2, nel quale il suddetto composto in grado di sequestrare ioni metallici à ̈ scelto fra i seguenti gruppi: glicina ed altri aminoacidi chelanti, eteri corona ed eteri corona azotati, composti organici eterociclici, calixareni, chelanti polidentati, chelanti naturali per es. catechine, tannini, porfirine, chelanti lineari o macrociclici.
  6. 6. Processo, in accordo alla Rivendicazione 1, nel quale la reazione di complessazione à ̈ condotta in un intervallo di pH tra 3 e 4.5.
  7. 7. Processo, in accordo alla Rivendicazione 6, nel quale il pH di reazione à ̈ ancor più preferibilmente tra 3.2 e 4.2.
  8. 8. Processo, in accordo alla Rivendicazione 6, nel quale il pH di reazione à ̈ in assoluto preferibilmente tra 3.4 e 4.0.
  9. 9. Processo, in accordo con le Rivendicazioni da 1 a 8, nel quale: - un generatore commerciale di<68>Ga à ̈ eluito con un eluente contenente un acido direttamente in un flacone contenente tampone formiato ed una base; - una molecola funzionalizzata con chelante à ̈ aggiunta nel flacone ed il reattore scaldato per breve tempo; - il prodotto à ̈ raccolto
  10. 10. Processo, in accordo con la Rivendicazione 7, nel quale un eluato acido à ̈ una soluzione acquosa di HCl, mentre la base à ̈ una soluzione acquosa di NaOH.
  11. 11. Un kit per reazione comprendente: - un flacone contenente la molecola funzionalizzata con chelante ed un composto selezionato in grado di sequestrare cationi metallici; - un flacone o una siringa contenente un’appropriata miscela di acido formico ultrapuro e formiato di sodio ultrapuro.
  12. 12. Flacone contenente la molecola funzionalizzata con chelante, il composto selezionato in grado di sequestrare cationi metallici e l'appropriata miscela di acido formico ultrapuro e formiato di sodio ultrapuro.
  13. 13. Kit secondo la Rivendicazione 11 e flacone secondo la rivendicazione 12 in cui detti flaconi sono flaconi siliconizzati.
  14. 14. Complessi di<68>Ga, ottenuti dal processo per la preparazione dei complessi di<68>Ga, in accordo con ciascuna delle Rivendicazioni da 1 a 9 e 12, contenenti formiato/acido formico in quantità inferiore a 7.5 mg/ml e, se utilizzatio, agente sequestrante in quantità inferiore a 100 nanomoli.
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