RU2779132C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779132C2 RU2779132C2 RU2016144237A RU2016144237A RU2779132C2 RU 2779132 C2 RU2779132 C2 RU 2779132C2 RU 2016144237 A RU2016144237 A RU 2016144237A RU 2016144237 A RU2016144237 A RU 2016144237A RU 2779132 C2 RU2779132 C2 RU 2779132C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chelating
- vial
- derivatives
- reaction
- complexes
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 nitrogen containing crown-ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 5
- RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N Porphin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VXMKYRQZQXVKGB-CWWHNZPOSA-N Tannin Chemical compound O([C@H]1[C@H]([C@@H]2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)O[C@H]([C@H]2O)O1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 VXMKYRQZQXVKGB-CWWHNZPOSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229930016253 catechin Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000001648 tannin Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims abstract 5
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims abstract 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000000536 complexating Effects 0.000 claims description 7
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N Calixarene Chemical compound COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000001268 conjugating Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 229910006404 SnO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M Sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 3
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 3
- XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 12-Crown-4 Chemical compound C1COCCOCCOCCO1 XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000003139 buffering Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002395 Aptamer Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100007572 GRP Human genes 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin receptor family Proteins 0.000 description 1
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940088594 Vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится способу получения комплексов, содержащих изотопы, в частности комплексов, используемых в качестве радиомаркеров, содержащих изотоп 68Ga. Способ получения комплексов 68Ga включает реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и 68Ga, которую проводят в водном буферном растворе с рН в диапазоне 3,0-4,5, при этом указанную реакцию проводят в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов, которое добавляют в начале реакции комплексообразования. Молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбирают из группы, состоящей из: DOTA и его производные, NOTA и его производные, PCTA и его производные. Соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов выбирают из группы, состоящей из: глицина и других хелатирующих аминокислот, краун-эфиров и азотсодержащих краун-эфиров, гетероциклического органического соединения, каликсаренов, полидентатного хелатирующего агента, катехинов, таннина, порфирина, линейных или макроциклических хелатирующих агентов. Также предложены реакционный набор для введения фармацевтической метки и виала для введения фармацевтической метки. Предложенный способ позволяет достичь подходящей степени комплексообразования и, следовательно, достаточной чистоты без какой-либо предварительной или конечной очистки. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способам получения комплексов, содержащих изотопы, в частности, комплексов, используемых в качестве радиомаркеров, содержащих изотоп 68Ga.
Известный уровень техники
Несмотря на обнадеживающие результаты недавних клинических исследований с использованием радиоактивной метки 68Ga для визуализации ПЭТ в организме, короткий период полураспада изотопа (68 минут), который затрудняет широкое использование наряду с необходимостью оснащенного "фармацевтического производства" для процесса введения метки, по-прежнему осложняют его широкое применение в повседневной ядерной медицине.
Введение метки 68Ga осуществляют формированием комплекса радиоактивного металла с подходящим хелатообразующим агентом в реакционной среде, в которую вводят радиоактивную дозу 68Ga полученного элюированием генератора 68Ga, заданное количество молекул, в которые должна быть введена метка, (называемых далее как молекулы, функционализированные хелатирующим агентом, или предшественник) и подходящий буфер для обеспечения оптимального для комплексов рН.
Так называемый генератор 68Ga представляет собой смолу, коммерчески доступную и содержащую германий, из которого при распаде германия образуется требуемый 68Ga, поэтому элюирование смолы при соответствующих условиях рН и в присутствии молекул, функционализированных хелатирующими группами, обеспечивает формирование пригодного комплекса, содержащего 68Ga; в зависимости от выбранных молекул, функционализированных хелатирующимим группами, может быть необходимо нагревание при 75-90°С.
Основные ограничения успешного введения метки обусловлены тем, что подходящий рН должен оставаться постоянным и конкуренцией металлических примесей с Ga-68 во время процесса комплексообразования.
С учетом вышесказанного, выбор подходящего буфера, способного обеспечить стандартный рН, несомненно, является предметом непрерывных исследований специалистов в данной области введения метки 68Ga и остается открытым.
Такой буфер должен быть нетоксичным, способным буферировать в диапазоне рН 3,5-5,0, не должен конкурировать с ионами галлия и предпочтительно иметь низкую способность образовывать комплексы с металлами.
Среди различных опубликованных буферов в основном используемыми буферами до сих пор являются HEPES (производные сульфокислоты) или ацетатные буферы; однако они позволяют работать только в строго определенном диапазоне рН (публикация Velikyan и др., Bioconjugate Chem, 2008, 19, 569-573) и не могут сохранять необходимую буферную емкость при незначительном изменении кислотности элюата.
Например, даже небольшое увеличение объема элюата, выходящего из генератора, вызывает изменение рН до значений, которые нарушают процесс комплексообразования, что приводит к высоким количествам свободного Ga-68. Это создает риск несоблюдения требований по свободному Ga-68, что делает обязательной конечную очистку. Более того, отсутствуют токсикологические данные для буфера HEPES: конечная очистка должна быть выполнена также в целях устранения или, по меньшей мере, снижения содержания HEPES до введения радиофармпрепарата. Недавно были предложены другие буферы (WO 2010/092114) в качестве эффективного раствора для комплексообразования Ga-68, например, лактатный, тартратный и карбонатный буферы. Эти буферы включают, по меньшей мере, две функциональные группы, координирующие Ga-68, преодолевающие сомнения в том, что они могут помешать введению метки. Во всяком случае, их использование было успешно протестировано с уменьшенными и очищенными фракциями элюата генератора, без исключения предварительного введения метки раствор Ga-68.
Вторым важным ограничением является конкуренция металлических примесей, в основном трехвалентных и двухвалентных катионов, получающихся как из неподвижной фазы, так и за счет распада Ga-68 (Zn). Эти металлы связаны также как Ga-68 хелатирующими функциональными группами молекулы, что уменьшает число молекул фактически доступных для введения метки. Это может привести к неполному комплексообразованию Ga-68, что снижает конечную радиохимическую чистоту препарата. В известном уровне техники иногда Ga-68 незакомплексованый хелатирующими функциональными группами молекулы в процессе введения метки, полностью связывают в комплексы добавлением после введения метки избытка хелатирующего агента с известным сродством к изотопу (например, ЭДТА хелатирующий агент) чтобы избежать высокого содержания свободных металлов и содействовать их устранению в случае введения радиофармацевтического препарата (WO 2010/141833 - пример 2). Частичное комплексообразование Ga-68 может быть выполнено по-иному, начиная с больших количеств молекул функционализированных хелатирующими группами. Однако увеличение количества предшественника хелатирующего агента дает нежелательное снижение удельной радиоактивности (отношение между количествами радиоактивного продукта и не меченого продукта), что может ухудшить результаты диагностики. В самом деле, из-за конкуренции меченой молекулы за тот же рецептор, присутствие немеченой молекулы может иметь отрицательный эффект на концентрацию радиоактивности в ткани-мишени. Таким образом, высокая SRA (удельная радиоактивность) может иметь решающее значение для обеспечения достаточной контрастности при визуализации ПЭТ между тканью-мишенью и ее окружением. В известном уровне техники наличие конкурирующих ионов металлов, как правило, уменьшают предварительной очисткой или фракционированием элюата до введения метки (как описано в WO 2010/092114), но эти стадии приводят к нежелательной потере исходной активности. Кроме того, если нельзя избежать стадий предварительного введение метки и конечной очистки, введение метки Ga-68 всегда будет основываться, в некоторой степени, на автоматизации с помощью модуля синтеза, что делает стратегию комплекта неосуществимой. Помимо необходимой технической компетентности, это требует длительного времени для введения метки, что неблагоприятно. В связи с коротким периодом полураспада радионуклида (t1/2 = 68 минут) и ограниченной активности, обеспечиваемой генератором, любое улучшение с целью получения очень быстрого, прямого и с высоким выходом комплексообразования является весьма желательным.
Из всего сказанного очевидна необходимость в способе, обеспечивающем получение комплексов 68Ga, решающем вышеуказанные проблемы.
Краткое изложение существа изобретения
Описан способ получения комплексов, содержащих 68Ga, в котором в реакции комплексообразования используют буфер муравьиная кислота/формиат, возможно в присутствии соединений, способных поглощать катионы металлов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение позволяет решить вышеуказанную проблему способом, в котором Ga-68 эффективно комплексуется с помощью молекул, функционализированных хелатирующими группами, в водном буфере муравьиная кислота/формиат.
Вышеуказанный буфер муравьиная кислота/формиат позволяет не только установить соответствующий рН, но и допускает изменение объема/кислотности элюата. По сути, его буферная емкость сосредотачивается при значениях рН, подходящих для комплексообразования Ga-68 и у него отсутствует способность к комплексообразованию металлов, так что он не затрудняет введение метки. Кроме того, этот буфер должен быть совместим с фармацевтическим применением, так как муравьиная кислота относится к классу 3 (растворители с низким токсическим потенциалом) остаточных растворителей в фармакопее, для которых допускается предел 5 мг/мл (5000 м.д.). Обычно формиат предпочтительно является формиатом натрия, но и любая другая соль металла муравьиной кислоты может быть использована. Отношение муравьиная кислота/формиат, как правило, составляет 1 - 3,5. Кроме того, для решения проблемы наличия металлических примесей, вместо увеличения количества молекул, функционализированных хелатирующими группами (приводящего к снижению SRA), или предварительной обработки элюата генератора со стадиями, увеличивающими время и снижающими радиоактивность, что является обычной практикой в данной области, было установлено, что в способе может быть использовано комплексообразующее вещество для нейтрализации мешающих соединений, оставляя Ga-68 более свободным для взаимодействия с молекулами, функционализированными хелатирующими группами. Эти комплексообразующие вещества, если они присутствуют, выступают в качестве вспомогательных молекул, функционализированных хелатирующими группами, которые временно или постоянно снижают конкуренцию металлов в реакции с молекулами, функционализированными хелатирующими группами. Стоит заметить, что функция комплексообразующих веществ в настоящем изобретении противоположна функции комплексообразующих веществ, используемых в известном уровне техники, как описано выше. В самом деле, в соответствии с известными методиками, в конце введения метки комплексообразующее вещество с особым сродством к галлию может быть добавлено для хелатирования непрореагировавшей части изотопа, в то время как в соответствии с настоящим изобретением, комплексообразующее вещество способно свести к минимуму конкуренцию металлических примесей, добавленных в начале реакции. Очевидно, что комплексообразующие вещества, используемые в настоящем изобретении, должны связывать преимущественно конкурирующие металлы, а не ион Ga-68, чтобы избежать влияния на основную реакцию введения метки или образования побочных меченых соединений. Кроме того, согласно конкретному осуществлению изобретение относится также к способам комплексообразования радиоизотопов и, в частности, 68Ga, в которых используются буферные растворы в сочетании с комплексообразующими веществами, как описано выше и далее. В соответствии с изобретением под молекулами, функционализированными хелатирующими группами, подразумевается любая молекула, способная к конъюгированию, функционализированная хелатирующими группами, способная образовывать комплексы с радиоактивными изотопами, такими как Ga-68.
Предпочтительные хелатирующие агенты для комплексообразования GA-68 в соответствии с изобретением могут быть выбраны из: DOTA и его производных, НОТА и его производных, РСТА и его производных. В общем, также может быть использован любой хелатирующий агент, способный образовывать достаточно стабильный каркас вокруг 68Ga, в частности, любой алифатический, макроциклический или линейный амин или макроциклический амин с третичными аминами. Под молекулой, способной к конъюгированию, подразумевается молекула, способная связываться с мишенью в биологическом процессе, представляющем диагностический или терапевтический интерес, преимущественно аминокислота, пептид, преимущественно включающий 4-15 или 4-10 аминокислот, полипептид, белок, витамин, моносахарид полисахарид или антитело, нуклеиновая кислота или аптамер. Среди молекул, способных к конъюгированию, пригодных для изобретения, можно упомянуть (как пример, а не как ограничивающий перечень):
- Молекулы, конъюгирующие VEGF рецепторы
- Аналоги бомбезина или молекулы, конъюгирующие GRP рецепторы
- Молекулы, конъюгирующие рецепторы соматостатина
- RDG пептиды или молекулы конъюгирующие αvβ3 и αvβ5
- Аннексии V или молекулы, конъюгирующие в процессах апоптоза
- Молекулы конъюгирующие рецепторы эстрогена
- Молекулы конъюгирующие атероматозные бляшки
- Конъюгирующие молекулы, указанные в Topics in Current Chemistry, vol. 222, 260-274, Fundamentals of Receptor-based Diagnostic Metallopharmaceuticals (Теоретические основы использования диагностических металлсодержащих препаратов на основе рецепторов).
Комплексообразующие вещества, если они присутствуют, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:
- глицина и других хелатирующих аминокислот (например, метионин, цистеин и т.д.)
- краунэфиров и азотсодержащих краунэфиров
- гетероциклических органических соединений, например, 1,10-фенантролин, 2,2'-бипиридин
- каликсаренов
- полидентатных хелатирующих агентов, например, белков, полисахаридов и полинуклеиновых кислот
- природных хелатирующих агентов, например, катехинов, таннина, порфирина
- в основном линейных или макроциклических хелатирующих агентов (например, подандов или криптандов)
Обычно используют микромолярные или более предпочтительно наномолярные количества комплексообразующего вещества, предпочтительно менее 100 наномолей, например, в диапазоне 20-25 наномолей. Важно отметить, что комплексообразующие вещества, как объяснено выше, могут быть преимущественно использованы также в реакции комплексообразования, в которой используются другие буферы. Поэтому другим осуществлением настоящего изобретения является способ, включающий реакцию комплексообразования радиоактивных изотопов, в частности, 68Ga, в котором комплексообразующие вещества, определенные выше, добавляют в реакционный буфер. Предпочтительно реакцию комплексообразования осуществляют при рН 3-4,5, более предпочтительно 3,2-4,2, наиболее предпочтительно 3,4-4,0. Комплексы, полученные вышеописанным способом, также являются осуществлением настоящего изобретения; они могут включать муравьиную кислоту/формиат с содержанием менее 10 мг/мл и комплексообразующего вещества (если используется) менее 100 нмоль. Поскольку указанный коммерческий генератор (состоящий из колонки смолы с сорбированным германием) элюируют элюентом, включающим кислоту (обычно HCl) непосредственно в виалу, содержащую формиатный буфер и основание. Молекулу, функционализированную хелатирующими группами (обычно в присутствии комплексообразующего вещества, как, например, фенантролина), добавляют в виалу, и реакционную виалу нагревают в течение короткого промежутка времени; конечный раствор собирают и проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М 1/1). Порядок добавления также может быть обратным.
Например, коммерческий генератор может быть элюирован элюентом, содержащим кислоту (обычно HCl) непосредственно в виалу, содержащую молекулу, функционализированную хелатирующими группами (предпочтительно в присутствии комплексообразующего вещества, как, например, фенантролина). Формиатный буфер и основание добавляют в виалу и реакционную смесь нагревают в течение короткого промежутка времени. Кислый элюат обычно образован водным раствором сильной кислоты как, например, HCl, в то время как основание представляет собой водный раствор сильного основания, как, например, NaOH. В целом, использование формиатного буфера гарантирует подходящее значение рН, даже если происходит изменение кислотности элюата и таким образом уменьшается количество незакомплексованного Ga-68 из-за слишком низкого или слишком высокого рН, приводящего к высокому содержанию свободного 68Ga3+ или гидроксидов 68Ga соответственно. Кроме того, добавление комплексообразующего вещества, позволяет снизить количество молекул, функционализированных хелатирующими группами, необходимое для полного комплексообразования Ga-68.
Эти два аспекта позволили заявителю достичь подходящей степени комплексообразования, преимущественно, по меньшей мере, 92%, 95% и 97%, и, следовательно, достаточной чистоты (по меньшей мере, 92%, 95% и 97%) без какой-либо предварительной или конечной очистки. Так как полученные результаты подтверждают возможность прямого введения метки Ga-68, которое не требует обработки или очистки, рецептура может быть использована в производстве конкретного набора.
Поэтому, в соответствии с конкретным осуществлением изобретение относится также к набору, включающему:
- силиконизированную виалу, содержащую молекулу с хелатирующими функциональными группами и выбранное комплексообразующее вещество;
силиконизированную виалу или шприц, содержащий подходящую ультрачистую смесь муравьиная кислота/формиат натрия.
Кроме того, изобретение также относится к отдельной виале, содержащей молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбранное комплексообразующее вещество и подходящую ультрачистую смесь муравьиная кислота/формиат натрия.
Пример 1
68Ga-DOTA-пептид меченый 3 мл элюата, HCl 0,6 М
Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO2, элюируют 3 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 М и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 М. Затем добавляют 30 мкг DOTA-пептида и 4,5 мкг 1,10-фенантролина и реакционную виалу нагревают при 95°С в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 98% в обоих анализах.
Пример 2
68Ga-DOTA-пептид меченый 3,2 мл элюата, HCl 0,6 М
Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO2, элюируют 3,2 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 М и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 М. Затем добавляют 30 мкг DOTA-пептида и 4,5 мкг 1,10-фенантролина и реакционную виалу нагревают при 95°С в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 97% в обоих анализах.
Пример 3:
68Ga-DOTA-пептид меченый 3 мл элюата, HCl 0,6 М
Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO2, элюируют 3 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 М и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 М. Затем добавляют 30 мкг DOTA-пептида и 15 мкг 12-краун-4 и реакционную виалу нагревают при 95°С в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 98% и 96% соответственно.
Пример 4:
68Ga-DОТА-пептид меченый 3 мл элюата, HCl 0,6 М
Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO2, элюируют 3 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 30 мкг DOTA-пептида и 15 мкг 12-краун-4. Затем добавляют 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 М и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 М и реакционную виалу нагревают при 95°С в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 98% и 96% соответственно.
Claims (27)
1. Способ получения комплексов 68Ga реакцией комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и 68Ga, которую проводят в водном буферном растворе с рН в диапазоне 3,0-4,5, характеризующийся тем, что указанную реакцию проводят в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов, которое добавляют в начале реакции комплексообразования, причем
молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбирают из группы, состоящей из: DOTA и его производные, NOTA и его производные, PCTA и его производные;
и соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, выбирают из группы, состоящей из: глицина и других хелатирующих аминокислот, краун-эфиров и азотсодержащих краун-эфиров, гетероциклического органического соединения, каликсаренов, полидентатного хелатирующего агента, катехинов, таннина, порфирина, линейных или макроциклических хелатирующих агентов.
2. Способ по п. 1, в котором рН реакции составляет 3,2-4,2.
3. Способ по п. 1, в котором рН реакции составляет 3,4-4,0.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором молекула, функционализированная хелатирующими, группами представляет собой DOTA-пептид и соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, представляет собой 1,10-фенантролин или краун-эфир.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором:
- коммерческий генератор 68Ga элюируют элюатом, содержащим кислоту, непосредственно в виалу, содержащую буферный раствор и основание;
- добавляют соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов;
- добавляют в виалу молекулу, функционализированную хелатирующими группами, и реакционную виалу нагревают в течение короткого промежутка времени;
- собирают продукт.
6. Способ по любому из пп. 1-4, в котором:
- коммерческий генератор 68Ga элюируют элюатом, содержащим кислоту, непосредственно в виалу, содержащую молекулу, функционализированную хелатирующими группами;
- добавляют соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов;
- добавляют в виалу буферный раствор и основание, и реакционную виалу нагревают в течение короткого промежутка времени;
- собирают продукт.
7. Способ по п. 5 или 6, в котором элюат, содержащий кислоту, представляет собой водный раствор НCl, а основание представляет собой водный раствор NaOH.
8. Реакционный набор для введения фармацевтической метки, включающий:
- виалу, содержащую молекулу, функционализированную хелатирующими группами, и соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов;
- виалу или шприц, содержащий подходящий ультрачистый буферный раствор, причем
молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбирают из группы, состоящей из: DOTA и его производные, NOTA и его производные, PCTA и его производные;
соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, выбирают из группы, состоящей из: глицина и других хелатирующих аминокислот, краун-эфиров и азотсодержащих краун-эфиров, гетероциклического органического соединения, каликсаренов, полидентатного хелатирующего агента, катехинов, таннина, порфирина, линейных или макроциклических хелатирующих агентов, и водный буферный раствор имеет рН в диапазоне 3,0-4,5.
9. Реакционный набор по п. 8, в котором указанная виала представляет собой силиконизированную виалу.
10. Виала для введения фармацевтической метки, содержащая молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбранное соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, и подходящий ультрачистый буферный раствор, причем
молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбирают из группы, состоящей из: DOTA и его производные, NOTA и его производные, PCTA и его производные;
соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, выбирают из группы, состоящей из: глицина и других хелатирующих аминокислот, краун-эфиров и азотсодержащих краун-эфиров, гетероциклического органического соединения, каликсаренов, полидентатного хелатирующего агента, катехинов, таннина, порфирина, линейных или макроциклических хелатирующих агентов, и водный буферный раствор имеет рН в диапазоне 3,0-4,5.
11. Виала по п. 10, которая представляет собой силиконизированную виалу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000180A ITFI20110180A1 (it) | 2011-08-12 | 2011-08-12 | Processo per la preparazione di complessi di 68ga. |
| ITFI2011A000180 | 2011-08-12 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014109381/04A Division RU2605090C2 (ru) | 2011-08-12 | 2012-08-10 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016144237A RU2016144237A (ru) | 2018-12-18 |
| RU2016144237A3 RU2016144237A3 (ru) | 2019-10-10 |
| RU2779132C2 true RU2779132C2 (ru) | 2022-09-01 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003048207A2 (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-12 | Immunomedics, Inc. | Anti-dota antibody |
| WO2005009393A2 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation |
| RU2333557C2 (ru) * | 2003-04-11 | 2008-09-10 | Джи-И Хелткер Лимитед | Микроволновой способ получения комплексов, меченных радиоактивным изотопом галлия |
| WO2010092114A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Guerbet | Use of buffers for radionuclide complexation |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003048207A2 (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-12 | Immunomedics, Inc. | Anti-dota antibody |
| RU2333557C2 (ru) * | 2003-04-11 | 2008-09-10 | Джи-И Хелткер Лимитед | Микроволновой способ получения комплексов, меченных радиоактивным изотопом галлия |
| WO2005009393A2 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation |
| WO2010092114A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Guerbet | Use of buffers for radionuclide complexation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VELIKYAN I. et al. Convenient Preparation of 68Ga-Based PET-Radiopharmaceuticals at Room Temperature, Bioconjugate Chem., 2008, v.19, p. 569-573. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2605090C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga | |
| JP6543343B2 (ja) | 放射標識用キット | |
| US8987508B2 (en) | Process for the preparation of chelated compound | |
| US20160136309A1 (en) | Bifunctional chelating agents based on the 1,4-diazepine scaffold (daza) for non-invasive molecular imaging | |
| JP6525968B2 (ja) | トランス−ジ−ｎ−ピコリネートテトラアザシクロアルカンベースの鉛（ｉｉ）およびビスマス（ｉｉｉ）のキレート | |
| Huynh et al. | Direct radiofluorination of a heat-sensitive antibody by Al–18 F complexation | |
| RU2779132C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga | |
| JP2022515989A (ja) | ガリウム６８を生成および／または精製するプロセスおよびシステム | |
| JP2022507214A (ja) | キレート化ａａｚｔａコンジュゲートおよびその錯体 | |
| KR20220114616A (ko) | 지르코늄 착체의 합성 방법 | |
| JP7315004B2 (ja) | ジルコニウム錯体の合成方法 | |
| WO2023190402A1 (ja) | 複合体の製造方法 | |
| RU2760273C1 (ru) | Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68 | |
| NZ708281B2 (en) | Process for the preparation of complexes of 68ga | |
| NZ622071B2 (en) | Process for the preparation of complexes of 68ga. | |
| KR20050014454A (ko) | 시스테인 유도체 및 이를 이용한 금속 트리카보닐 착화물,이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 조영제 |