RU2760273C1 - Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68 - Google Patents

Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68 Download PDF

Info

Publication number
RU2760273C1
RU2760273C1 RU2020136096A RU2020136096A RU2760273C1 RU 2760273 C1 RU2760273 C1 RU 2760273C1 RU 2020136096 A RU2020136096 A RU 2020136096A RU 2020136096 A RU2020136096 A RU 2020136096A RU 2760273 C1 RU2760273 C1 RU 2760273C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
isotope
hydroxyethyl
dota
tris
buffer
Prior art date
Application number
RU2020136096A
Other languages
English (en)
Inventor
Юлия Андреевна Кондратенко
Дмитрий Олегович Антуганов
Татьяна Александровна Кочина
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт химии силикатов им. И.В. Гребенщикова Российской академии наук (ИХС РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт химии силикатов им. И.В. Гребенщикова Российской академии наук (ИХС РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт химии силикатов им. И.В. Гребенщикова Российской академии наук (ИХС РАН)
Priority to RU2020136096A priority Critical patent/RU2760273C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2760273C1 publication Critical patent/RU2760273C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/008—Peptides; Proteins

Abstract

Изобретение относится к области ядерной медицины, а именно к способу получения комплексов галлия-68. Способ включает осуществление реакции комплексообразования между изотопом68Ga и молекулами, содержащими хелатирующие группы PSMA-11 или DOTA и его производные, при этом реакцию проводят в среде буфера - бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония [NH(CH2CH2OH)3](C6H5CO2) в условиях низкотемпературного радиомечения при 37°С. Изобретение позволяет получить комплексы галлия-68 с высокой радиохимической конверсией и с минимально допустимым содержанием примесей в виде несвязанного галлия и/или галлия в коллоидной форме в условиях низкотемпературного радиомечения. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 11 пр.

Description

Изобретение относится к области ядерной медицины и ставит задачу разработать методы синтеза комплексов изотопа галлий-68, в частности, радиофармацевтических препаратов на основе изотопа 68Ga в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония.
Решаемая изобретением техническая задача заключается в следующем.
Получение радиофармацевтических препаратов (РФП) на основе изотопа галлий-68 в настоящее время является одним из драйверов развития позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). ПЭТ относится к высокотехнологичному методу ядерной медицины, который позволяет отслеживать с помощью ПЭТ-сканера распределение в организме биологически активных соединений, меченных позитрон-излучающим радиоизотопом, входящим в состав радиофармацевтического препарата (РФП), который введен в организм перед исследованием. Высокая востребованность РФП на основе изотопа 68Ga в ПЭТ связана с доступными, простыми и относительно недорогими способами получения радионуклида 68Ga, возможностями для его прямого инкорпорирования в разнообразные молекулы, достаточному для медицинских целей периоду полураспада 68Ga (≈ 68 мин) и др. Одним из основных применений, меченных 68Ga пептидов, является диагностика рака предстательной железы с помощью ПЭТ-визуализации простат-специфического мембранного антигена (PSMA) [М. Ederetal, Bioconjug. Chem., 2012, 23, 688-697; М. Eder et al, Pharmaceuticals, 2014, 7, 779-796; N. P. Lenzo, D. Meyrick, J. H. Turner, Diagnostics (Basel), 2018, 8, E16; I. Virgolini, C. Decristoforo, A. Haug, S. Fanti, C. Uprimny, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2018, 45, 471-495] и нейроэндокринных опухолей (НЭО), новообразований, характеризующихся сверхэкспрессией соматостатиновых рецепторов (SSTR) [R.A. Werner, A. Weich, М. Kircher, L.В. Solnes, М.S. Javadi, Т. Higuchi, А.K. Buck, М.G. Pomper, S.Р. Rowe, С. Lapa, Theranostics, 2018, 8, 6088-6100; S. Han, С.H. Suh, S. Woo, Y.J. Kim, J.J. Lee, J. Nucl. Med., 2019, 60, 369-376]. Изотоп 68Ga может быть легко получен из коммерчески доступных генераторов 68Ge/68Ga или путем облучения мишени из обогащенного 68Zn на медицинских циклотронах средней энергии. Одним из преимуществ катиона [68Ga]Ga3+является его способность образовывать комплексы с пептидами и другими биомолекулами, содержащими N- или О-донорные атомы.
Для создания оптимальных условий радиомечения необходимо подобрать буферный раствор, который бы обеспечивал протекание реакции с высокими выходами. Продукты фармакопейного качества должны быть получены с радиохимической чистотой (РХЧ) не менее 91% и при содержании примесей в виде «коллоидного» 68Ga не более 3% и [68Ga]Ga3+ менее 2%.
Для оценки новизны заявленного решения рассмотрим ряд известных технических средств аналогичного назначения, характеризуемых совокупностью сходных с заявленным устройством признаков.
Известно применение ацетата натрия или аммония в качестве неорганических буферов для радиомечения пептидов изотопом Ga [Velikyan, I.; Beyer, G.J.; Langstrom, В., BioconjugateChem. 2004, 15, 554-560; M. Bauwensetal, Nucl. Med. Commun. 2010, 31, 753-758]. Основным недостатком неорганических буферов ацетата натрия и ацетата аммония является недостаточная конверсия (крайне трудно достигнуть конверсии > 90%). Кроме того, при использовании данных буферов происходит неконтролируемая сорбция ионов 68Ga3+ на стенках реакционных сосудов из боросиликатного стекла.
Известен способ получения комплексов 68Ga по патенту РФ №2605090, в котором реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и 68Ga проводят в буфере муравьиная кислота/водный раствор формиата при необходимости в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов, причем соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, если его используют, добавляют в начале реакции комплексообразования. Данный буфер обладает подходящим рН для образования комплекса галлия-68 с высоким выходом. Однако методика синтеза с использованием данного буфера не применима для большинства коммерчески доступных генераторов 68Ge/68Ga, в частности для генераторов 68Ge/68Ga производства ЗАО «Циклоторон», широко применяемых в ПЭТ-центрах России.
Известен способ синтеза комплексов 68Ga в среде буфера - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновая кислота или HEPES. Буфер HEPES является одним из наиболее широко используемых буферов для получения РФП на основе изотопа 68Ga. Причина, по которой HEPES превосходит остальные буферы, заключается в образовании промежуточного интермедиата - комплекса {Ga-HEPES}, который гораздо более активно взаимодействует с биомолекулами [Martins A.F., Prata МЛ., Rodrigues S.P., Geraldes C.F., Riss P.J., Amor-Coarasa A., Burchardt C., Kroll C., Roesch F., ContrastMediaMolImaging. 2013, 8(3), 265-273]. В работе [M. Bauwensetal, Nucl. Med. Commun. 2010, 31, 753-758] показано превосходство HEPES над остальными буферами при получении меченного пептида [68Ga]Ga-DOTA-TOC.
Данное техническое решение, как наиболее близкое к заявленному по техническому существу и достигаемому результату, принято в качестве его прототипа
Недостатками известного технического решения является то, что Европейская Фармакопея определяет HEPES как токсическую примесь с предельно допустимой концентрацией в организме человека не более 0.2 мг в сутки [European Pharmacopoeia, Strasbourg: Council of Europe, 9th ed., vol. 3, pp. 1150-1152], что требует обязательной стадии очистки и контроля содержания примесей.
Задачей заявляемого изобретения является создание новых методов синтеза комплексов изотопа галлия-68 с биомолекулами с высокой радиохимической конверсией.
Сущность заявленного технического решения выражается, в следующей совокупности существенных признаков, достаточной для решения указанной заявителем технической проблемы и получения, обеспечиваемого изобретением технического результата.
Согласно изобретению способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68, включающий осуществление реакции комплексообразования между изотопом 68Ga и молекулами, содержащими хелатирующие группы, отличающийся тем, что эту реакцию проводят в среде буфера - бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония [NH(СН2СН2ОН)3](С6Н5СO2.
Кроме того, заявленное техническое решение характеризуется наличием ряда дополнительных факультативных признаков, а именно:
- в качестве методов очистки изотопа 68Ga с 68Ge/68Ga генератора применяют фракционирование, а также катионообменное концентрирование с использованием растворов NaCl, ацетона, этанола и анионообменное концентрирование;
- в качестве оптимальной принимают концентрацию буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в 1 моль/л (1 М);
- в качестве хелатирующих молекул используют следующие хелаторы: HBED-CC и его производные, NOTA и его производные, NODAGA и его производные, DOTA и его производные;
- реакция комплексообразования осуществляют в условиях высокотемпературного (до 100°С) или низкотемпературного (37°С) радиомечения.
Заявленная совокупность существенных признаков обеспечивает достижение технического результата, который заключается в получении комплексов изотопа галлий-68, в частности, 68Gа-радиофармацевтических препаратов, с высокой радиохимической конверсией и с минимально допустимым содержанием примесей в виде несвязанного галлия и/или галлия в коллоидной форме при использовании различных методик очистки элюата с генератора 68Ge/68Ga в условиях как высокотемпературного, так и низкотемпературного радиомечения.
Сущность заявляемого технического решения поясняется чертежом, на котором представлены структуры PSMA- и DOTA-модифицированных хелаторов и пептидов.
В качестве модельной молекулы с хелатирующей группой был выбран пептид PSMA-11. Изотоп 68Ga получали путем элюирования с 68Ge/68Ga генератора (ЗАО «Циклотрон») раствором 0.1 М соляной кислоты. В качестве методов очистки изотопа 68Ga с генератора были использованы следующие методы: фракционирование (отбор фракций, содержащих максимальное количество активности), катионообменное (с использованием растворов NaCl, ацетона или этанола) и анионообменное концентрирование. Концентрация 1 моль/л (1 М) для буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония оказалась наиболее эффективной и была использована в синтезах РФП [68Ga]Ga-PSMA-11, [68Ga]Ga-DOTA-NOC, [68Ga]Ga-DOTA-TATE и комплекса [68Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN. При использовании фракционирования в качестве метода очистки элюата с генератора и 1 М водного раствора бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония (рН=6.1) в качестве буфера удалось получить РФП [68Ga]Ga-PSMA-11 с высокой РХК (99.0±0.8%). При использовании очистки элюата с помощью NaCl для пептида PSMA-11 РХК для комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 составила 93.5±0.7%. Использование метода очистки элюата на основе ацетона и этанола для синтеза [68Ga]Ga-PSMA-11 приводит к РХК - 93.9±2.9% и 99.9±0.1%, соответственно. При очистке изотопа 68Ga на слабых анионообменных сорбентах (WAX) с использованием буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония РХК достигает 98.6±0.6%.
Эффективность применения буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония была также продемонстрирована и на хелаторе p-SCN-Bn-DOTA, пептидах DOTA-NOC и DOTA-ТАТЕ. Реакции радиомечения DOTA-производных проводили при 95°С в течение 10 минут с добавлением 150 мкл этанола в качестве сорастворителя, концентрация буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония составила 1 М, метод очистки изотопа 68Ga с генератора - фракционирование. В случае радиомечения хелатора p-SCN-Bn-DOTA и пептидов DOTA-NOC и DOTA-TATE изотопом галлия-68 во всех случаях РХК превысила 96%.
Эффективность применения буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония была показана и в условиях низкотемпературного радиомечения на примере хелатора p-SCN-Bn-DOTA и пептида DOTA-NOC при температуре 37°С с добавлением 150 мкл органического растворителя. Добавление в качестве сорастворителя ацетона или ацетонитрила (150 мкл) приводит к образованию комплексов [68Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN и [68Ga]Ga-DOTA-NOC с наиболее высокими РХК. В условиях низкотемпературного радиомечения (37°С, 15 мин, 30 мкг пептида DOTA-NOC) эффективность буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония значительно превышает буфер HEPES, РХК составили 84.1±0.7 и 53.3±2.5%, соответственно.
Таким образом, разработан новый способ синтеза комплексов 68Ga в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония. Разработанный метод синтеза позволяет получать комплексы 68Ga с высокой радиохимической конверсией при использовании различных методов очистки элюата с генератора в условиях как высокотемпературного (до 95-100°С), так и низкотемпературного (при 37°С) радиомечения.
Сущность разработанного способа получения комплексов 68Ga иллюстрируется примерами его экспериментального осуществления.
Пример 1. Выбор оптимальной концентрации буферного агента бензоата трис(2-гидроксиэтил) аммония для реакций радиомечения.
Определение эффективной концентрации буфера для радиомечения PSMA-11 проводили с использованием изотопа очищенного методом фракционирования.
Изотоп 68Ga элюировали с 68Ge/68Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и собирали фракции по 0.5 мл. Фракции, содержащие максимальное количество активности (2-4 фракции), объединяли и разбавляли 0.1 М соляной кислотой до объема 5 мл. В стандартной реакции 0.5 мл элюата с генератора смешивали с 20 мкл водного PSMA-11 (250 мкг/мл) и 100 мкл 0.1-1 М водного раствора бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в стеклянном флаконе типа Wheaton с коническим дном. Реакция проводилась в герметично укупоренных флаконах при 100°С в течение 10 минут. РХК определялась методом радиотонкослойной хроматографии (радио-ТСХ). Каждый эксперимент повторен три раза.
Результаты эксперимента, представленные в таблице 1, показывают, что концентрация 1 моль/л (1 М) буфера является наиболее оптимальной концентрацией для образования комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11.
Figure 00000001
Пример 2. Синтез комплекса [Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - фракционирование.
Условия проведения реакции аналогичны примеру 1, концентрация буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония составила 1 М, рН 6.1.
Результат: синтез комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 99.0±0.8%, содержание 68Ga3+ - 0.5±0.4% и 68Gaколл. - 0.5±0.4%.
Пример 3. Синтез комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - катионообменное концентрирование с помощью раствора NaCl
Изотоп 68Ga элюировали с 68Ge/68Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и полученный раствор пропускали через сорбент Chromafix PS-H+ для улавливания катиона [68Ga]Ga3+. Далее через сорбент пропускали раствор 5 М NaCl/0.1 М НС1 (1 мл) в направлении, противоположном улавливанию изотопа для элюирования [68Ga]Ga3+. Элюат использовали в качестве готового для радиомечения стокового раствора [68Ga]Ga3+. В стандартной реакции 5 мкг пептида PSMA-11 (раствор 250 мкг/мл; 20 мкл) растворяли в 100 мкл 1 М буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония и добавляли аликвоту 100 мкл раствора [68Ga]Ga3+. Мечение проводили в закрытом флаконе без перемешивания (100°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.
Результат: синтез комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 93.5±0.7%, содержание 68Ga3+ - 4.0±0.3% и 68Gaколл. - 3.2±0.1%.
Пример 4. Синтез комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - катионообменное концентрирование с помощью раствора ацетона
Изотоп 68Ga элюировали с 68Ge/68Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и полученный раствор пропускали через сорбент Strata-X-C (60 мг) для улавливания катиона [68Ga]Ga3+. Далее через сорбент пропускали раствор 0.02 М соляной кислоты в 98%-ом ацетоне для элюирования [68Ga]Ga3+. Элюат использовали в качестве готового для радиомечения стокового раствора [68Ga]Ga3+. В стандартной реакции 5 мкг пептида ПСМА-11 (раствор 250 мкг/мл; 20 мкл) растворяли в 100 мкл 1 М буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония и добавляли аликвоту 50 мкл раствора [68Ga]Ga3+. Мечение проводили в закрытом флаконе без перемешивания (100°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.
Результат: синтез комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 93.9±2.9%, содержание 68Ga3+ - 2.6±2.0% и 68Gaколл. - 3.4±0.8%.
Пример 5. Синтез комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - катионообменное концентрирование с помощью раствора этанола
Изотоп 68Ga элюировали с генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и полученный раствор пропускали через сорбент Strata-SCX (100 мг) для улавливания катиона [68Ga]Ga3+. Далее сорбент промывали 1 мл 0.15 М НСl в 80% растворе этанола и затем элюировали [68Ga]Ga3+ раствором 0.9 М соляной кислоты в 90%-ом этаноле. Элюат использовали в качестве готового для радиомечения стокового раствора [68Ga]Ga3+. В стандартной реакции 5 мкг пептида PSMA-11 (раствор 250 мкг/мл; 20 мкл) растворяли в 100 мкл 1 М буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония и добавляли аликвоту 100 мкл раствора [68Ga]Ga3+. Мечение проводили в закрытом флаконе без перемешивания (100°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.
Результат: синтез комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 99.9±0.1%, содержание 68Ga3+ - 0.1±0.1% и 68Gaколл. - 0%.
Пример 6. Синтез комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - анионнообменное концентрирование (на сорбенте Oasis® WAX).
Изотоп 68Ga элюировали с 68Ge/68Ga генератора 8 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и полученный раствор пропускали через картридж, наполненный 3.2-3.8 г NaCl. При взаимодействии элюата с генератора с NaCl образовывался комплекс [68Ga]GaCl4 -, который улавливали на сорбенте Oasis® WAX (30 мг). Далее сорбент промывали 2 мл 5 М водного раствора NaCl и затем элюировали [68Ga]Ga3+ 3 мл воды для инъекций в направлении, противоположном улавливанию изотопа и промывке картриджа. Элюат использовали в качестве готового для радиомечения стокового раствора [68Ga]Ga3+. В стандартной реакции 5 мкг пептида PSMA-11 (раствор 250 мкг/мл; 20 мкл) растворяли в 100 мкл 1 М буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония и добавляли аликвоту 300 мкл раствора [68Ga]Ga3+. Мечение проводили в закрытом флаконе без перемешивания (100°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.
Результат: синтез комплекса [68Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 98.6±0.6%, содержание 68Ga3+ - 0% и 68Gaколл. - 1.4±0.6%.
Пример 7. Синтез комплекса [68Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата -фракционирование.
Изотоп 68Ga элюировали с 68Ge/68Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и собирали фракции по 0.5 мл. Фракции, содержащие максимальное количество активности (2-4 фракции), объединяли и разбавляли 0.1 М соляной кислотой до объема 5 мл. В стандартной реакции 0.5 мл элюата с генератора смешивали с 10 мкл водного раствора p-SCN-Bn-DOTA (10 мкг), 150 мкл этанола и 100 мкл 1 М водного раствора бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в микроцентрифужной пробирке (пробирки типа «Эппендорф») с коническим дном. Мечение проводили в герметично укупоренных пробирках без перемешивания (95°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.
Результат: Синтез комплекса [68Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN с РХК 97.5±0.7%.
Пример 8. Синтез комплекса [68Ga]Ga-DOTA-NOC в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - фракционирование.
Методика эксперимента аналогична примеру 7 только вместо хелатора p-SCN-Bn-DOTA был использован пептид DOTA-NOC (10 мкг).
Результат: Синтез комплекса [68Ga]Ga-DOTA-NOC с РХК 96.5±2.1%.
Пример 9. Синтез комплекса [68Ga]Ga-DOTA-TATE в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - фракционирование.
Методика эксперимента аналогична примеру 7 только вместо хелатора p-SCN-Bn-DOTA был использован пептид DOTA-TATE (10 мкг).
Результат: Синтез комплекса [68Ga]Ga-DOTA-TATE с РХК 96.8±0.5%.
Пример 10. Синтез комплексов [68Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN и [68Ga]Ga-DOTA-NOC в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в условиях низкотемпературного радиомечения с добавлением органических растворителей.
Изотоп 68Ga элюировали с 68Ge/68Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и собирали фракции по 0.5 мл. Фракции, содержащие максимальное количество активности (2-4 фракции), объединяли и разбавляли 0.1 М соляной кислотой до объема 5 мл. В стандартной реакции 0.5 мл элюата с генератора смешивали с 10 мкл водного раствора p-SCN-Bn-DOTA (10 мкг) или DOTA-NOC (10 мкг), 150 мкл органического растворителя (таблица 2) и 100 мкл 1 М водного раствора бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в микроцентрифужной пробирке (пробирка типа «Эппендорф») с коническим дном. Мечение проводили в герметично укупоренных пробирках при встряхивании на шейкере при 37°С в течение 10 мин. РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.
Результаты эксперимента, представленные в таблице 2, демонстрируют, что ацетон и ацетонитрил являются наиболее оптимальными органическими сорастворителями для низкотемпературного радиомечения.
Figure 00000002
Пример 11. Синтез комплексов [68Ga]Ga-DOTA-NOC, [68Ga]Ga-DOTA-TATE и [68Ga]Ga-PSMA-11 в условиях низкотемпературного радиомечения с использованием буферов HEPES и бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония
Методика синтеза аналогична примеру 10 только в качестве органического растворителя использовали - ацетон (150 мкл), количество пептида составляло 10-30 мкг (таблица 3), в качестве буферов использовали бензоат трис(2-гидроксиэтил)аммония (таблица 3, №1-5, 7, 8) или HEPES (таблица 3, №6), время реакции 10-20 мин (таблица 3).
Результаты эксперимента, представленные в таблице 3, показывают, что используя 30 мкг пептида и 1 М буфер бензоат трис(2-гидроксиэтил)аммония в условиях низкотемпературного радиомечения удается получить меченные изотопом галлия-68 пептиды DOTA-NOC, DOTA-TATE и PSMA-11 с РХК более 84% в течение 15 минут. Эффективность буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в условиях низкотемпературного (37°С) радиомечения существенно превышает активность буфера HEPES (более чем на 30%), что показано на примере радиомечения пептида DOTA-NOC.
Figure 00000003
Заявленное устройство может быть реализовано с использованием известного оборудования, технических и технологических средств и предназначено для
Возможность промышленного применения заявленного технического решения подтверждается известными и описанными в заявке средствами и методами, с помощью которых возможно осуществление изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в формуле изобретения.

Claims (3)

1. Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68, включающий осуществление реакции комплексообразования между изотопом 68Ga и молекулами, содержащими хелатирующие группы PSMA-11 или DOTA и его производные, отличающийся тем, что эту реакцию проводят в среде буфера - бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония [NH(CH2CH2OH)3](C6H5CO2) в условиях низкотемпературного радиомечения при 37°С.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве методов очистки изотопа 68Ga с 68Ge/68Ga генератора применяют фракционирование, а также катионообменное концентрирование с использованием растворов NaCl, ацетона, этанола и анионообменное концентрирование.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве оптимальной принимают концентрацию буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония 1 моль/л (1 М).
RU2020136096A 2020-11-02 2020-11-02 Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68 RU2760273C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020136096A RU2760273C1 (ru) 2020-11-02 2020-11-02 Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020136096A RU2760273C1 (ru) 2020-11-02 2020-11-02 Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2760273C1 true RU2760273C1 (ru) 2021-11-23

Family

ID=78719535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020136096A RU2760273C1 (ru) 2020-11-02 2020-11-02 Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2760273C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2605090C2 (ru) * 2011-08-12 2016-12-20 Эдванст Экселерейтор Эппликейшнз С.А. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2605090C2 (ru) * 2011-08-12 2016-12-20 Эдванст Экселерейтор Эппликейшнз С.А. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTUGANOV D. et al., Evaluation of Protic Ionic Liquids Based on Triethanolammonium and Tris(hydroxymethyl) methylammonium Salts as Buffers for 68Ga-Radiolabelling of PSMA-HBED-CC, ChemistrySelect, 2019, v. 4, p. 12524-12527. *
ANTUGANOV D. et al., Evaluation of Protic Ionic Liquids Based on Triethanolammonium and Tris(hydroxymethyl) methylammonium Salts as Buffers for 68Ga-Radiolabelling of PSMA-HBED-CC, ChemistrySelect, 2019, v. 4, p. 12524-12527. Антуганов Д.О. и др., Радиомечение тетраксетан-модифицированных хелаторов и пептидов изотопом галлия-68, Сборник тезисов докладов XVII Молодежной научной конференции, школы молодых ученых, Санкт-Петербург, Издательство "ЛЕМА", 2019, с. 13-14. MARTINS A.F. et al., Spectroscopic, radiochemical, and theoretical studies of the Ga3+-N-2-hydroxyethyl piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES buffer) system: evidence for the formation of Ga3+- HEPES complexes in 68Ga labeling reactions, Contrast Media Mol. Imaging, 2013, v. 8, p. 265-273. *
MARTINS A.F. et al., Spectroscopic, radiochemical, and theoretical studies of the Ga3+-N-2-hydroxyethyl piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES buffer) system: evidence for the formation of Ga3+- HEPES complexes in 68Ga labeling reactions, Contrast Media Mol. Imaging, 2013, v. 8, p. 265-273. *
Антуганов Д.О. и др., Радиомечение тетраксетан-модифицированных хелаторов и пептидов изотопом галлия-68, Сборник тезисов докладов XVII Молодежной научной конференции, школы молодых ученых, Санкт-Петербург, Издательство "ЛЕМА", 2019, с. 13-14. *
ЛАРЕНКОВ А.А. и др., Радионуклидная диагностика рака предстательной железы: позитронно-эмиссионная томография с 68-Ga-PSMA-ингибиторами и их фармразработка, Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2017, т. 62, номер 6, с. 58-74. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100650506B1 (ko) 방사성 의약품용 레늄-트리카보닐 착물 및 그 전구체의제조방법
US9907868B2 (en) Process for the preparation of complexes of 68Ga
JPH03504858A (ja) 蛋白質のラベリング方法
JP2017503752A (ja) １８ｆ標識組成物を合成するための二重使用カセット
KR102109225B1 (ko) 18f-플루시클로빈의 제조
JP2022136074A (ja) 新規製剤及び合成方法
US20160136309A1 (en) Bifunctional chelating agents based on the 1,4-diazepine scaffold (daza) for non-invasive molecular imaging
RU2760273C1 (ru) Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68
CN107108392A (zh) 氟化物捕集布置
JP7402233B2 (ja) ガリウム６８を生成および／または精製するプロセスおよびシステム
Huynh et al. Direct radiofluorination of a heat-sensitive antibody by Al–18 F complexation
EP2056887A2 (en) 68ga-labelling of a free and macromolecule conjugated macrocyclic chelator at ambient temperature
JPS62187481A (ja) テクネチウム−９９ｍのカチオン錯体
US6979431B2 (en) Method for labelling technetium or rhenium using borohydride exchange resin
US11723992B2 (en) Method for extraction and purification of 68GA
RU2779132C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga
WO2022144764A1 (en) Cold kits based on psma ligands for the preparation of radiopharmaceuticals
Ding et al. PK 11195 as radiotracer for peripheral benzodiazepine binding sites (PK binding sites)
Park Country Report: Rep. of Korea. 188 re-Tricabonyl Labeling Strategy: Preparation of 1 188 Re (I) Tricarbonyl Precursor [188 Re (OH 2) 3 (CO) 3]+ for the Labeling of Biomolecules