RU2605090C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga Download PDF

Info

Publication number
RU2605090C2
RU2605090C2 RU2014109381/04A RU2014109381A RU2605090C2 RU 2605090 C2 RU2605090 C2 RU 2605090C2 RU 2014109381/04 A RU2014109381/04 A RU 2014109381/04A RU 2014109381 A RU2014109381 A RU 2014109381A RU 2605090 C2 RU2605090 C2 RU 2605090C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vial
complexes
reaction
chelating
formic acid
Prior art date
Application number
RU2014109381/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014109381A (ru
Inventor
Лоренца ФУГАЦЦА
Мариа Аццурра ФИЛАННИНО
Маурицио Франко МАРЬЯНИ
Original Assignee
Эдванст Экселерейтор Эппликейшнз С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эдванст Экселерейтор Эппликейшнз С.А. filed Critical Эдванст Экселерейтор Эппликейшнз С.А.
Publication of RU2014109381A publication Critical patent/RU2014109381A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605090C2 publication Critical patent/RU2605090C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/008—Peptides; Proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения комплексов 68Ga. Способ включает реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и 68Ga в буфере муравьиная кислота/водный раствор формиата при необходимости в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов. Соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, если его используют, добавляют в начале реакции комплексообразования. Также предложены реакционный набор и виала. Изобретение позволяет быстро и с высоким выходом получить комплексы 68Ga. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способам получения комплексов, содержащих изотопы, в частности комплексов, используемых в качестве радиомаркеров, содержащих изотоп 28Ga.
Известный уровень техники
Несмотря на обнадеживающие результаты недавних клинических исследований с использованием радиоактивной метки 68Ga для визуализации ПЭТ в организме, короткий период полураспада изотопа (68 минут), который затрудняет широкое использование наряду с необходимостью оснащенного "фармацевтического производства" для процесса введения метки, по-прежнему осложняет его широкое применение в повседневной ядерной медицине.
Введение метки 68Ga осуществляют формированием комплекса радиоактивного металла с подходящим хелатообразующим агентом в реакционной среде, в которую вводят радиоактивную дозу 68Ga полученного элюированием генератора 68Ga, заданное количество молекул, в которые должна быть введена метка (называемых далее как молекулы, функционализированные хелатирующим агентом, или предшественник) и подходящий буфер для обеспечения оптимального для комплексов pH.
Так называемый генератор 68Ga представляет собой смолу, коммерчески доступную и содержащую германий, из которого при распаде германия образуется требуемый 68Ga, поэтому элюирование смолы при соответствующих условиях pH и в присутствии молекул, функционализированных хелатирующими группами, обеспечивает формирование пригодного комплекса, содержащего 68Ga; в зависимости от выбранных молекул, функционализированных хелатирующимим группами, может быть необходимо нагревание при 75-90°C.
Основные ограничения успешного введения метки обусловлены тем, что подходящий pH должен оставаться постоянным и конкуренцией металлических примесей с Ga-68 во время процесса комплексообразования.
С учетом вышесказанного выбор подходящего буфера, способного обеспечить стандартный pH, несомненно, является предметом непрерывных исследований специалистов в данной области введения метки 68Ga и остается открытым.
Такой буфер должен быть нетоксичным, способным буферировать в диапазоне pH 3,5-5,0, не должен конкурировать с ионами галлия и предпочтительно иметь низкую способность образовывать комплексы с металлами.
Среди различных опубликованных буферов в основном используемыми буферами до сих пор являются HEPES (производные сульфокислоты) или ацетатные буферы; однако они позволяют работать только в строго определенном диапазоне pH (публикация Velikyan и др., Bioconjugate Chem, 2008, 19, 569-573) и не могут сохранять необходимую буферную емкость при незначительном изменении кислотности элюата.
Например, даже небольшое увеличение объема элюата, выходящего из генератора, вызывает изменение pH до значений, которые нарушают процесс комплексообразования, что приводит к высоким количествам свободного Ga-68. Это создает риск несоблюдения требований по свободному Ga-68, что делает обязательной конечную очистку. Более того, отсутствуют токсикологические данные для буфера HEPES: конечная очистка должна быть выполнена также в целях устранения или, по меньшей мере, снижения содержания HEPES до введения радиофармпрепарата. Недавно были предложены другие буферы (WO 2010/092114) в качестве эффективного раствора для комплексообразования Ga-68, например лактатный, тартратный и карбонатный буферы. Эти буферы включают по меньшей мере две функциональные группы, координирующие Ga-68, преодолевающие сомнения в том, что они могут помешать введению метки. Во всяком случае их использование было успешно протестировано с уменьшенными и очищенными фракциями элюата генератора, без исключения предварительного введения метки раствор Ga-68.
Вторым важным ограничением является конкуренция металлических примесей, в основном трехвалентных и двухвалентных катионов, получающихся как из неподвижной фазы, так и за счет распада Ga-68 (Zn). Эти металлы связаны также как Ga-68 хелатирующими функциональными группами молекулы, что уменьшает число молекул, фактически доступных для введения метки. Это может привести к неполному комплексообразованию Ga-68, что снижает конечную радиохимическую чистоту препарата. В известном уровне техники иногда Ga-68, незакомплексованый хелатирующими функциональными группами молекулы в процессе введения метки, полностью связывают в комплексы добавлением после введения метки избытка хелатирующего агента с известным сродством к изотопу (например, ЭДТА хелатирующий агент), чтобы избежать высокого содержания свободных металлов и содействовать их устранению в случае введения радиофармацевтического препарата (WO 2010/141833 - пример 2). Частичное комплексообразование Ga-68 может быть выполнено по-иному, начиная с больших количеств молекул функционализированных хелатирующими группами. Однако увеличение количества предшественника хелатирующего агента дает нежелательное снижение удельной радиоактивности (отношение между количествами радиоактивного продукта и немеченого продукта), что может ухудшить результаты диагностики. В самом деле, из-за конкуренции меченой молекулы за тот же рецептор, присутствие немеченой молекулы может иметь отрицательный эффект на концентрацию радиоактивности в ткани-мишени. Таким образом, высокая SRA (удельная радиоактивность) может иметь решающее значение для обеспечения достаточной контрастности при визуализации ПЭТ между тканью-мишенью и ее окружением. В известном уровне техники наличие конкурирующих ионов металлов, как правило, уменьшают предварительной очисткой или фракционированием элюата до введения метки (как описано в WO 2010/092114), но эти стадии приводят к нежелательной потере исходной активности. Кроме того, если нельзя избежать стадий предварительного введение метки и конечной очистки, введение метки Ga-68 всегда будет основываться, в некоторой степени, на автоматизации с помощью модуля синтеза, что делает стратегию комплекта неосуществимой. Помимо необходимой технической компетентности, это требует длительного времени для введения метки, что неблагоприятно. В связи с коротким периодом полураспада радионуклида (t1/2=68 минут) и ограниченной активности, обеспечиваемой генератором, любое улучшение с целью получения очень быстрого, прямого и с высоким выходом комплексообразования является весьма желательным.
Из всего сказанного очевидна необходимость в способе, обеспечивающем получение комплексов 68Ga, решающем вышеуказанные проблемы.
Краткое изложение существа изобретения
Описан способ получения комплексов, содержащих 68Ga, в котором в реакции комплексообразования используют буфер муравьиная кислота/формиат, возможно в присутствии соединений, способных поглощать катионы металлов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение позволяет решить вышеуказанную проблему способом, в котором Ga-68 эффективно комплексуется с помощью молекул, функционализированных хелатирующими группами, в водном буфере муравьиная кислота/формиат.
Вышеуказанный буфер муравьиная кислота/формиат позволяет не только установить соответствующий pH, но и допускает изменение объема/кислотности элюата. По сути, его буферная емкость сосредотачивается при значениях pH, подходящих для комплексообразования Ga-68, и у него отсутствует способность к комплексообразованию металлов, так что он не затрудняет введение метки. Кроме того, этот буфер должен быть совместим с фармацевтическим применением, так как муравьиная кислота относится к классу 3 (растворители с низким, токсическим потенциалом) остаточных растворителей в фармакопее, для которых допускается предел 5 мг/мл (5000 м.д.). Обычно формиат предпочтительно является формиатом натрия, но и любая другая соль металла муравьиной кислоты может быть использована. Отношение муравьиная кислота/формиат, как правило, составляет 1-3,5. Кроме того, для решения проблемы наличия металлических примесей, вместо увеличения количества молекул, функционализированных хелатирующими группами (приводящего к снижению SRA), или предварительной обработки элюата генератора со стадиями, увеличивающими время и снижающими радиоактивность, что является обычной практикой в данной области, было установлено, что в способе может быть использовано комплексообразующее вещество для нейтрализации мешающих соединений, оставляя Ga-68 более свободным для взаимодействия с молекулами, функционализированными хелатирующими группами. Эти комплексообразующие вещества, если они присутствуют, выступают в качестве вспомогательных молекул, функционализированных хелатирующими группами, которые временно или постоянно снижают конкуренцию металлов в реакции с молекулами, функционализированными хелатирующими группами. Стоит заметить, что функция комплексообразующих веществ в настоящем изобретении противоположна функции комплексообразующих веществ, используемых в известном уровне техники, как описано выше. В самом деле, в соответствии с известными методиками в конце введения метки комплексообразующее вещество с особым сродством к галлию может быть добавлено для хелатирования непрореагировавшей части изотопа, в то время как в соответствии с настоящим изобретением комплексообразующее вещество способно свести к минимуму конкуренцию металлических примесей, добавленных в начале реакции. Очевидно, что комплексообразующие вещества, используемые в настоящем изобретении, должны связывать преимущественно конкурирующие металлы, а не ион Ga-68, чтобы избежать влияния на основную реакцию введения метки или образования побочных меченых соединений. Кроме того, согласно конкретному осуществлению изобретение относится также к способам комплексообразования радиоизотопов и, в частности, 68Ga, в которых используются буферные растворы в сочетании с комплексообразующими веществами, как описано выше и далее. В соответствии с изобретением под молекулами, функционализированными хелатирующими группами, подразумевается любая молекула, способная к конъюгированию, функционализированная хелатирующими группами, способная образовывать комплексы с радиоактивными изотопами, такими как Ga-68.
Предпочтительные хелатирующие агенты для комплексообразования GA-68 в соответствии с изобретением могут быть выбраны из: DOTA и его производных, НОТА и его производных, PCTA и его производных. В общем, также может быть использован любой хелатирующий агент, способный образовывать достаточно стабильный каркас вокруг Ga3+, в частности любой алифатический, макроциклический или линейный амин или макроциклический амин с третичными аминами. Под молекулой, способной к конъюгированию, подразумевается молекула, способная связываться с мишенью в биологическом процессе, представляющем диагностический или терапевтический интерес, преимущественно аминокислота, пептид, преимущественно включающий 4-15 или 4-10 аминокислот, полипептид, белок, витамин, моносахарид полисахарид или антитело, нуклеиновая кислота или аптамер. Среди молекул, способных к конъюгированию, пригодных для изобретения, можно упомянуть (как пример, а не как ограничивающий перечень):
- Молекулы, конъюгирующие VEGF рецепторы.
- Аналоги бомбезина или молекулы, конъюгирующие GRP рецепторы.
- Молекулы, конъюгирующие рецепторы соматостатина.
- RDG пептиды или молекулы конъюгирующие αvβ3 и αvβ5.
- Аннексии V или молекулы, конъюгирующие в процессах апоптоза.
- Молекулы, конъюгирующие рецепторы эстрогена.
- Молекулы, конъюгирующие атероматозные бляшки.
- Конъюгирующие молекулы, указанные в Topics in Current Chemistry, vol. 222, 260-274, Fundamentals of Receptor-based Diagnostic Metallopharmaceuticals (Теоретические основы использования диагностических металлсодержащих препаратов на основе рецепторов).
Комплексообразующие вещества, если они присутствуют, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:
- глицина и других хелатирующих аминокислот (например, метионин, цистеин и т.д.);
- краунэфиров и азотсодержащих краунэфиров;
- гетероциклических органических соединений, например, 1,10-фенантролин, 2,2′-бипиридин;
- каликсаренов;
- полидентатных хелатирующих агентов, например, белков, полисахаридов и полинуклеиновых кислот;
- природных хелатирующих агентов, например, катехинов, таннина, порфирина;
- в основном линейных или макроциклических хелатирующих агентов (например, подандов или криптандов).
Обычно используют микромолярные или, более предпочтительно, наномолярные количества комплексообразующего вещества, предпочтительно менее 100 наномолей, например в диапазоне 20-25 наномолей. Важно отметить, что комплексообразующие вещества, как объяснено выше, могут быть преимущественно использованы также в реакции комплексообразования, в которой используются другие буферы. Поэтому другим осуществлением настоящего изобретения является способ, включающий реакцию комплексообразования радиоактивных изотопов, в частности 68Ga, в котором комплексообразующие вещества, определенные выше, добавляют в реакционный буфер. Предпочтительно реакцию комплексообразования осуществляют при pH 3-4,5, более предпочтительно 3,2-4,2, наиболее предпочтительно 3,4-4,0. Комплексы, полученные вышеописанным способом, также являются осуществлением настоящего изобретения, они могут включать муравьиную кислоту/формиат с содержанием менее 10 мг/мл и комплексообразующего вещества (если используется) менее 100 нмоль, поскольку указанный коммерческий генератор (состоящий из колонки смолы с сорбированным германием) элюируют элюентом, включающим кислоту (обычно HCl) непосредственно в виалу, содержащую формиатный буфер и основание. Молекулу, функционализированную хелатирующими группами (обычно в присутствии комплексообразующего вещества, как, например, фенантролина), добавляют в виалу, и реакционную виалу нагревают в течение короткого промежутка времени; конечный раствор собирают и проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (MeOH/ацетат аммония 1 M 1/1). Порядок добавления также может быть обратным.
Например, коммерческий генератор может быть элюирован элюентом, содержащим кислоту (обычно HCl) непосредственно в виалу, содержащую молекулу, функционализированную хелатирующими группами (предпочтительно в присутствии комплексообразующего вещества, как, например, фенантролина). Формиатный буфер и основание добавляют в виалу и реакционную смесь нагревают в течение короткого промежутка времени. Кислый элюат обычно образован водным раствором сильной кислоты как, например, HCl, в то время как основание представляет собой водный раствор сильного основания, как, например, NaOH. В целом, использование формиатного буфера гарантирует подходящее значение pH, даже если происходит изменение кислотности элюата и таким образом уменьшается количество незакомплексованного Ga-68 из-за слишком низкого или слишком высокого pH, приводящего к высокому содержанию свободного 68Ga3+ или гидроксидов 68Ga соответственно. Кроме того, добавление комплексообразующего вещества, позволяет снизить количество молекул, функционализированных хелатирующими группами, необходимое для полного комплексообразования Ga-68.
Эти два аспекта позволили заявителю достичь подходящей степени комплексообразования, преимущественно по меньшей мере 92%, 95% и 97%, и, следовательно, достаточной чистоты (по меньшей мере, 92%, 95% и 97%) без какой-либо предварительной или конечной очистки. Так как полученные результаты подтверждают возможность прямого введения метки Ga-68, которое не требует обработки или очистки, рецептура может быть использована в производстве конкретного набора.
Поэтому в соответствии с конкретным осуществлением изобретение относится также к набору, включающему:
- силиконизированную виалу, содержащую молекулу с хелатирующими функциональными группами, и выбранное комплексообразующее вещество;
- силиконизированную виалу или шприц, содержащий подходящую ультрачистую смесь муравьиная кислота/формиат натрия.
Кроме того, изобретение также относится к отдельной виале, содержащей молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбранное комплексообразующее вещество и подходящую ультрачистую смесь муравьиная кислота/формиат натрия.
Пример 1
68GaDOTAпептид, меченный 3 мл элюата, HCl 0,6 M
Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO2, элюируют 3 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 M и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 M. Затем добавляют 30 мкг DOTA-пептида и 4,5 мкг 1,10-фенантролина и реакционную виалу нагревают при 95°C в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (MeOH/ацетат аммония 1 М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 98% в обоих анализах.
Пример 2
68GaDOTAпептид, меченный 3,2 мл элюата, HCl 0,6 M
Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO2, элюируют 3,2 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 M и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 M. Затем добавляют 30 мкг DOTA-пептида и 4,5 мкг 1,10-фенантролина и реакционную виалу нагревают при 95°C в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (MeOH/ацетат аммония 1 М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 97% в обоих анализах.
Пример 3:
68GaDOTAпептид, меченный 3 мл элюата, HCl 0,6 M
Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO2, элюируют 3 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 M и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 M. Затем добавляют 30 мкг DOTA-пептида и 15 мкг 12-краун-4 и реакционную виалу нагревают при 95°C в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (MeOH/ацетат аммония 1 М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 98% и 96% соответственно.
Пример 4:
68GaDOTAпептид, меченный 3 мл элюата, HCl 0,6 M
Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO2, элюируют 3 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 30 мкг DOTA-пептида и 15 мкг 12-краун-4. Затем добавляют 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 M и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 M и реакционную виалу нагревают при 95°C в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (MeOH/ацетат аммония 1 М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 98% и 96% соответственно.

Claims (14)

1. Способ получения комплексов 68Ga, в котором реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и 68Ga проводят в буфере муравьиная кислота/водный раствор формиата при необходимости в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов, причем соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, если его используют, добавляют в начале реакции комплексообразования.
2. Способ по п.1, в котором указанную молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбирают из DOTA и его производных, NOTA и его производных, РСТА и его производных, и указанный формиат является формиатом натрия.
3. Способ по п.1 или 2, в котором отношение муравьиная кислота/формиат в меченой смеси составляет 1-3,5.
4. Способ по п.1, в котором указанное соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, выбирают из группы, состоящей из: глицина и других хелатирующих аминокислот, краун-эфиров и азотсодержащих краун-эфиров, гетероциклического органического соединения, каликсаренов, полидентатного хелатирующего агента, природных хелатирующих агентов, например катехинов, таннина, порфирина, линейных или макроциклических хелатирующих агентов.
5. Способ по п.1, в котором реакцию комплексообразавания осуществляют в диапазоне рН 3-4,5.
6. Способ по п.5, в котором рН реакции составляет 3,2-4,2.
7. Способ по п.5, в котором рН реакции составляет 3,4-4,0.
8. Способ по любому из пп.1-7, в котором:
- коммерческий генератор 68Ga элюируют элюатом, содержащим кислоту, непосредственно в виалу, содержащую буфер муравьиная кислота/водный раствор формиата и основание;
- молекулу, функционализированную хелатирующими группами, добавляют в виалу, и реакционную виалу нагревают в течение короткого промежутка времени;
- собирают продукт.
9. Способ по любому из пп.1-7, в котором:
- коммерческий генератор 68Ga элюируют элюатом, содержащим кислоту, непосредственно в виалу, содержащую молекулу, функционализированную хелатирующими группами;
- буфер муравьиная кислота/водный раствор формиата и основание добавляют в виалу, и реакционную виалу нагревают в течение короткого промежутка времени;
- собирают продукт.
10. Способ по п.8 или 9, в котором элюат, содержащий кислоту, представляет собой водный раствор HCl, в то время как основание представляет собой водный раствор NaOH.
11. Реакционный набор для получения комплексов 68Ga, включающий:
- виалу, содержащую молекулу, функционализированную хелатирующими группами, и соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов;
- виалу или шприц, содержащий подходящую ультрачистую смесь муравьиная кислота/формиат натрия.
12. Реакционный набор по п.11, в котором указанная виала является силиконизированной виалой.
13. Виала, включающая молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбранное соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, и подходящую ультрачистую смесь муравьиная кислота/формиат натрия.
14. Виала по п.13, которая является силиконизированной виалой.
RU2014109381/04A 2011-08-12 2012-08-10 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga RU2605090C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000180A ITFI20110180A1 (it) 2011-08-12 2011-08-12 Processo per la preparazione di complessi di 68ga.
ITFI2011A000180 2011-08-12
PCT/EP2012/065659 WO2013024013A2 (en) 2011-08-12 2012-08-10 Process for the preparation of complexes of 68ga.

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016144237A Division RU2779132C2 (ru) 2011-08-12 2012-08-10 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014109381A RU2014109381A (ru) 2015-09-20
RU2605090C2 true RU2605090C2 (ru) 2016-12-20

Family

ID=44898621

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014109381/04A RU2605090C2 (ru) 2011-08-12 2012-08-10 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga
RU2020120802A RU2020120802A (ru) 2011-08-12 2020-06-23 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020120802A RU2020120802A (ru) 2011-08-12 2020-06-23 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga

Country Status (19)

Country Link
US (2) US9375498B2 (ru)
EP (3) EP3718991A1 (ru)
JP (1) JP6161610B2 (ru)
CN (1) CN103889930B (ru)
AU (1) AU2012297008B2 (ru)
BR (2) BR122020011908B1 (ru)
CA (2) CA3045484C (ru)
CO (1) CO7020857A2 (ru)
DK (1) DK2742017T3 (ru)
ES (2) ES2835581T3 (ru)
IL (3) IL230904B (ru)
IN (1) IN2014CN01897A (ru)
IT (1) ITFI20110180A1 (ru)
MX (1) MX370081B (ru)
PL (1) PL2742017T3 (ru)
PT (1) PT2742017E (ru)
RU (2) RU2605090C2 (ru)
WO (1) WO2013024013A2 (ru)
ZA (1) ZA201401789B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2760273C1 (ru) * 2020-11-02 2021-11-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт химии силикатов им. И.В. Гребенщикова Российской академии наук (ИХС РАН) Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11027030B2 (en) 2014-08-29 2021-06-08 Anmi S.A. Kit for radiolabelling
BE1021191B1 (fr) 2014-08-29 2015-10-27 Anmi S.A. Kit pour radiomarquage.
CA2974415C (en) * 2015-01-30 2023-07-04 Lorenza Fugazza Process for the purification of ga-68 from eluate deriving from 68ge/68ga generators and chromatographic columns for use in said process
GB201504064D0 (en) * 2015-03-10 2015-04-22 Accretion Biotechnology Ltd Method and kits for preparing radionuclide complexes
US20230330278A1 (en) * 2020-04-29 2023-10-19 Novartis Ag Methods for radiolabelling psma binding ligands and their kits
WO2022253785A2 (en) 2021-05-31 2022-12-08 Universität Heidelberg Improved prostate-specific membrane antigen targeting radiopharmaceuticals and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048207A2 (en) * 2001-11-28 2003-06-12 Immunomedics, Inc. Anti-dota antibody
RU2333557C2 (ru) * 2003-04-11 2008-09-10 Джи-И Хелткер Лимитед Микроволновой способ получения комплексов, меченных радиоактивным изотопом галлия
WO2010092114A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Guerbet Use of buffers for radionuclide complexation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6056939A (en) * 1998-08-28 2000-05-02 Desreux; Jean F. Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals
CA2526556C (en) * 2003-07-24 2012-09-25 Bracco Imaging S.P.A. Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation
CN1874792A (zh) * 2003-09-03 2006-12-06 布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布制药公司 包含基质金属蛋白酶底物的化合物及其使用方法
DE102004057225B4 (de) * 2004-11-26 2006-10-12 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Verfahren und Vorrichtung zur Isolierung eines chemisch und radiochemisch gereinigten 68Ga-Radionuklids und zum Markieren eines Markierungsvorläufers mit dem 68Ga-Radionuklid
EP2056886A2 (en) * 2006-08-28 2009-05-13 GE Healthcare Limited 68ga-labeled peptide-based radiopharmaceuticals
US20120121509A1 (en) * 2009-06-05 2012-05-17 The General Hospital Corporation Vital fluorochrome conjugates and methods of use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048207A2 (en) * 2001-11-28 2003-06-12 Immunomedics, Inc. Anti-dota antibody
RU2333557C2 (ru) * 2003-04-11 2008-09-10 Джи-И Хелткер Лимитед Микроволновой способ получения комплексов, меченных радиоактивным изотопом галлия
WO2010092114A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Guerbet Use of buffers for radionuclide complexation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2760273C1 (ru) * 2020-11-02 2021-11-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт химии силикатов им. И.В. Гребенщикова Российской академии наук (ИХС РАН) Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016144237A (ru) 2018-12-18
US9907868B2 (en) 2018-03-06
RU2020120802A (ru) 2021-12-23
CN103889930B (zh) 2017-03-29
IL275979A (en) 2020-08-31
EP2955168B1 (en) 2020-09-23
IL230904B (en) 2019-01-31
ES2835581T3 (es) 2021-06-22
CA2844145C (en) 2019-07-30
AU2012297008B2 (en) 2016-12-08
WO2013024013A2 (en) 2013-02-21
IL245849B (en) 2021-03-25
RU2016144237A3 (ru) 2019-10-10
IL230904A0 (en) 2014-03-31
NZ708281A (en) 2016-01-29
WO2013024013A3 (en) 2013-05-02
BR112014003336A2 (pt) 2017-03-14
RU2014109381A (ru) 2015-09-20
MX2014001691A (es) 2014-11-13
US20160263259A1 (en) 2016-09-15
BR112014003336B1 (pt) 2021-03-09
ES2560231T3 (es) 2016-02-18
IL275979B (en) 2022-10-01
IN2014CN01897A (ru) 2015-05-29
CA3045484C (en) 2022-10-11
IL245849A0 (en) 2016-07-31
ZA201401789B (en) 2015-01-28
US9375498B2 (en) 2016-06-28
CA2844145A1 (en) 2013-02-21
PL2742017T3 (pl) 2016-04-29
ITFI20110180A1 (it) 2013-02-13
JP2014524423A (ja) 2014-09-22
MX370081B (es) 2019-11-29
EP2742017B1 (en) 2015-10-28
JP6161610B2 (ja) 2017-07-12
EP2742017A2 (en) 2014-06-18
CA3045484A1 (en) 2013-02-21
CN103889930A (zh) 2014-06-25
US20140171637A1 (en) 2014-06-19
NZ622071A (en) 2015-07-31
BR122020011908B1 (pt) 2022-07-05
EP2955168A1 (en) 2015-12-16
EP3718991A1 (en) 2020-10-07
IL275979B2 (en) 2023-02-01
AU2012297008A1 (en) 2014-03-20
CO7020857A2 (es) 2014-08-11
DK2742017T3 (da) 2016-02-08
PT2742017E (pt) 2016-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2605090C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga
JP6543343B2 (ja) 放射標識用キット
JPS62270600A (ja) キヤリヤ−分子の金属イオン標識化
Huynh et al. Direct radiofluorination of a heat-sensitive antibody by Al–18 F complexation
RU2779132C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 68Ga
KR20220114616A (ko) 지르코늄 착체의 합성 방법
JP7315004B2 (ja) ジルコニウム錯体の合成方法
WO2023190402A1 (ja) 複合体の製造方法
RU2760273C1 (ru) Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68
NZ708281B2 (en) Process for the preparation of complexes of 68ga
NZ622071B2 (en) Process for the preparation of complexes of 68ga.

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20170626