KR100650506B1 - 방사성 의약품용 레늄-트리카보닐 착물 및 그 전구체의제조방법 - Google Patents

방사성 의약품용 레늄-트리카보닐 착물 및 그 전구체의제조방법 Download PDF

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장승호
변명우
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Abstract

본 발명은 방사성 의약품용 188Re-트리카보닐 착물 및 그 전구체의 제조방법 및 이를 이용한 조영제에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 추가 환원제로서 수소화붕소 교환수지를 이용하여 과레늄산염을 보란ㆍ암모니아(BH3ㆍNH3), 칼륨 보라노카보네이트(K2[H3BCO2]) 및 인산염과 혼합 및 반응시켜 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법 및 상기 188Re-트리카보닐 전구체를 리간드와 반응시켜 188Re-트리카보닐 착물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 의하면, 188Re-트리카보닐 전구체 및 착물을 제조하는 방법에 있어서, 수소화붕소 교환수지를 환원제 및 음이온 제거제로 사용함으로써 높은 방사화학적 표지수율 및 순도로 188Re-트리카보닐 전구체 및 착물을 얻을 수 있다. 또한, 188Re-트리카보닐 착물은 혈장 안정성이 뛰어난 조영제로서 사용할 수 있다.
레늄-트리카보닐 전구체, 방사성 의약품

Description

방사성 의약품용 레늄-트리카보닐 착물 및 그 전구체의 제조방법{Preparation method of rhenium-tricarbonyl complex and its precursor}
도 1 은 본 발명에 의해 제조된 188Re-트리카보닐 전구체 및 Na188ReO4의 HPLC 크로마토그램을 나타내고,
도 2는 본 발명에 의해 제조된 99 mTc-트리카보닐 전구체의 HPLC 크로마토그램을 나타내고,
도 3은 본 발명에 의해 제조된 188Re-트리카보닐 전구체의 전기영동을 나타내고,
도 4는 본 발명에 의해 제조된 188Re-트리카보닐 히스티딘 착물의 HPLC 크로마토그램을 나타내고,
도 5는 본 발명에 의해 제조된 99 mTc-트리카보닐 히스티딘 착물의 HPLC 크로마토그램을 나타내고,
도 6은 고체상 환원제(solid-phase reducing agent), 음이온 제거제(anion scavenger)로서 사용되는 수소화붕소 교환수지를 나타내는 모식도이다.
본 발명은 방사성 의약품용 188Re-트리카보닐 착물 및 그의 전구체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 추가 환원제로서 수소화붕소 교환수지를 이용하여 과레늄산염을 보란ㆍ암모니아(BH3ㆍNH3), 칼륨 보라노카보네이트(K2[H3BCO2]) 및 인산염과 혼합 및 반응시켜 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법 및 상기 188Re-트리카보닐 전구체를 리간드와 반응시켜 188Re-트리카보닐 착물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
원자력의 의학적 이용분야의 하나로 핵의학이 있으며, 이러한 핵의학을 위해 꼭 필요한 것이 방사성 의약품이다. 원자로를 가동하면 수많은 종류의 방사성 동위원소가 발생하는데, 이들 중 적당한 것을 선택하여 질병의 진단이나 치료에 사용을 할 수 있도록 가공하여 인체에 투여할 수 있게 제조한 것을 방사성 의약품이라고 한다. 이러한 방사성 의약품은 다른 방법으로는 진단이 어렵거나 불가능한 암의 전이 같은 것을 쉽고 명확하게 보여줄 수 있다.
진단용으로 사용하는 방사성 의약품을 인체에 투여하게 되면 진단 목적에 따라 특정장기에 모이게 된다. 따라서, 이러한 성질을 이용하여 인체 내 각종 장기에 발생된 질병을 진단할 수 있다. 즉, 뇌, 뼈, 갑상선, 심장, 폐, 간, 비장, 신장 등의 장기에 방사성 의약품의 축적이 이루어지면, 감마카메라를 사용하여 이러한 장기들에 축적된 방사성 의약품으로부터 방출되는 감마선의 영상을 얻을 수 있게 된다. 장기뿐만 아니라, 암, 염증, 혈액 등에도 방사성 의약품이 축적될 수 있다.
치료용으로 사용하는 방사성 의약품은 진단용에 비하여 반감기가 대체로 길고, 인체 투과력이 약한 반면 세포를 사멸시킬 수 있는 강한 방사선을 방출하는 방사성 핵종을 사용한다. 이러한 핵종은 알파선 및 베타선을 방출하는 핵종이 있으나, 이 가운데 알파선 방출핵종은 독성이 너무 강하고, 구입하기도 어려울 뿐만 아니라, 다른 물질에 표지시키는 것도 진단용 방사성 핵종보다 어렵다는 이유로 현재 의약품으로 사용되는 것은 모두 베타선을 방출하는 핵종을 사용하고 있다.
진단용으로 사용하는 방사성 의약품을 표지하기 위해서 가장 널리 사용되는 방사성 동위원소로는 테크네튬-99m(Tc-99m)을 들 수 있다. 테크네튬은 반감기가 비교적 짧고(6 시간), 감마 영상을 얻기에 적절한 감마선 에너지(140 keV)만을 방출하기 때문에 인체에 대한 독성이 적으면서도 투과력이 커서 인체에 투여하여 영상을 얻는데 매우 적당하다.
상기 테크네튬-99m(technetium-99m)과 동족에 위치한 원자인 레늄(rhenium)은 테크네튬과 같이 바람직한 핵특성을 가지고 있다. 예를 들면, 짧은 반감기 및 진단용 및 치료용으로 사용할 수 있는 에너지를 모두 방출할 수 있다. 구체적으로 살펴보면, 레늄은 그 동위원소로서, 레늄-186(rhenium-186, 186Re) 및 레늄-188(rhenium-188, 188Re)이 있으며, 치료용으로 적당한 베타선과 영상화가 가능한 감마선을 동시에 방출하는 특성이 있다. 실제로도 레늄-186 또는 레늄-188은 전립선암, 폐암, 유방암 등의 이차적인 뼈전이로 인하여 발생하는 뼈통증 치료용 등에 응용할 수 있는 방사성 의약품으로 이용되고 있으며, 테크네튬과의 유사한 화학적 거동을 보임으로써, 테크네튬의 표지 방법의 개선을 통하여, 레늄의 표지방법에 적용할 수 있다[Lin, W. et al. Eur . J. Nucl . Med. 1997, 24, 590-595; Lewington, V. J. et al. Eur . J. Nucl . Med. 1993, 20, 66-74; Lewington, V. J. et al. Phys. Med . Biol. 1996, 41, 2027-2042; Hashimoto, K. et al. Appl . Radiat . Isot. 1996, 47, 195-199].
방사성 의약품용 테크네튬 또는 레늄 착물을 제조하는 방법으로는 리간드와 상기 금속간에 착물을 형성하고 다른 리간드의 치환반응을 유도함으로써, 목적화합물을 표지할 수 있다. 보다 구체적으로는, 동결 건조시킨 글루코헵토네이트를 [99mTc]과테크네튬산 나트륨과 반응시켜 99 mTc-글루코헵토네이트를 제조한 결과, 활성 자리가 [TcV=O]3+임이 확인된 바 있다[Owunwanne, A. et al, The Handbook of Radiopharmaceuticals, Chapman & Hall Medical, London, UK, p. 94-95].
이러한 결과를 바탕으로, 결합된 리간드인 글루코헵토네이트보다 테크네튬에 더욱 친화적인 리간드와 트랜스 킬레이션(transchelation) 반응시키고 박층크로마토그래피 또는 역상 고성능 액체크로마토그래피를 통하여 동종의 [TcV=O]3+ 위치의 피크를 확인함으로써, 표지된 테크네튬의 제조를 입증하고 구조를 규명하는데 이용되고 있다.
또 다른 방법으로는 소듐아자이드(NaN3)와 과테크네튬산 또는 과레늄산을 진한 염산의 존재하에서 환류하여 99 mTcNCl4-를 합성한 후, 리간드 치환 반응을 통하여 [99mTcV≡N]2+를 얻는 것으로서, 상기 99 mTcNCl4 -의 전구체 합성 방법이 시도되고 있다[John baldas and John bonnyman Int. J. Appl . Radiot . Isot ., 1985, 36, 133-139; Florian Demaimay, Leontine Dazord, Alain Roucoux, Nicolas Noiret, Herri Patin and Annick Moisan, Nuclear Medicine & Biology, 1997, 24, 701-705].
상기에서 언급한 바와 같이, 과테크네튬산 또는 과레늄산을 리간드와 반응시켜 착물을 형성하는 과정에서 테크네튬 또는 레늄의 환원 반응이 선행되어야 한다. 이때, 환원반응은 전기분해(electrolysis)를 통하여 수행되거나 대부분은 염화제일주석ㆍ이수화물(SnCl2ㆍ2H2O), 2가 철 이온(ferrous ion), 2가 철을 포함하는 아스코베이트(ferrous-ascobate), 포름아미딘설픽산(formamidinesulphinic acid), 수소화붕소 나트륨(sodium borohydride) 등을 포함하는 환원제를 사용한다. 통상적으로 염화제일주석ㆍ이수화물(SnCl2ㆍ2H2O)이 가장 널리 사용되어 왔다.
그러나, 상기에서 기술한 환원제인 염화제일주석ㆍ이수화물(SnCl2ㆍ2H2O)은 산성조건에서는 안정하지만 염기성 조건에서는 침전물 등이 형성되고, 수소화붕소 나트륨(sodium borohydride)은 염기성 조건에서는 안정하지만 산성 조건에서는 불안정한 문제점을 가지고 있다. 또한, 상기에서 기술한 환원제들은 수용액 상태로 사용되는데, 과량 사용시 콜로이드(colloid) 등의 불순물이 생성될 뿐 아니라 잔류독성이 문제가 되어 일정량 이상을 사용할 수 없는 제약을 가지고 있다.
그러나, 수소화붕소 교환수지(Borohydride exchange resin)를 사용할 경우, 교환수지에 결합되어 있는 수소화붕소 이온(BH4 -)은 수용액이 아닌 고체상(solid phase)으로 반응하여 과량 사용 여부에 관계없이 반응 후 여과하여 제거될 수 있기 때문에 상기에서 언급한 문제점을 해결할 수 있다. 이에 따라, 과테크네튬산 또는 과레늄산의 환원 반응을 산성 또는 염기성의 대부분의 범위(pH 2 ～ 14)에서 온화한 조건으로 수행할 수 있는 방법에 대한 연구가 끊임없이 진행되어 왔다.
한편, 최근 알베르토(Alberto)와 그의 공동연구자들에 의하여, 생체분자를 표지하기 위한 전구체로서 +1가의 낮은 산화수를 갖는 99 mTc-트리카보닐 착물의 합성이 보고된 바 있다[Alberto R. et al., J. Am. Chem . Soc., 1998, 120, 7987-7988; Egli A. et al., J. Nucl . Med., 1999, 40(11), 1913-1917; Alberto R. et al., Radiochimica Acta ., 1997, 79, 99-103; Alberto R. et al., J. Organometallic Chem ., 1995, 493, 119-127; Reisgys M. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7(17), 2243-2246].
상기 발명자들은 99 mTc-트리카보닐 착물을 제조하기 위해, 칼륨 보라노카보네이트(K2[BH3CO2])를 이용하는 편리한 키트(IsoLinkTM)을 개발한 바 있다. 상기 고체 칼륨 보라노카보네이트는 일산화탄소의 공급원 및 테크네튬을 환원시키는 환원제로 작용한다.
또한, 188Re-트리카보닐 착물을 제조하기 위해, 상기의 방법을 이용한 연구도 보고된 바 있다(Schibli, R., Schwarz, R., Alberto, R., Ortner, K., Schmalle, H., Dumas, C., Egli, A., and Schubiger, P. A. (2002) Steps toward high specific activity labeling of biomolecules for therapeutic application: preparation of precursor [188Re(OH2)3(CO)3]+ and synthesis of tailor-made bifunctional ligand systems. Bioconjugate Chem . 13, 750-756). 상기 방법은 중성 용액에서 칼륨 보라노카보네이트 및 보란ㆍ암모니아와 반응시켜 과레늄산 용출액을 환원시키는 방법이다. 이때, 보란의 급격한 가수분해를 방지하고, 환원된 레늄 중간체를 안정화시킬 수 있는 충분히 낮은 pH를 유지하기 위해, 환원제와 산(진한 인산)의 양을 조심스럽게 조절하여야 한다. 결과적으로, 85% 의 수율로 188Re-트리카보닐 착물이 제조될 수 있음이 보고되었다.
그러나, 상기 방법은 188Re-트리카보닐 착물을 수상(water phase)에서 용이하게 제조할 수 있는 방법을 제공하였으나, 반응하지 않은 과레늄산 음이온인 ReO4 -(7±3%), 콜로이드성 188ReO2(< 5%) 및 미확인된 조성의 부산물이 함께 잔류 또는 생성되는 문제가 있어, 보다 개선된 188Re-트리카보닐 착물의 제조방법이 요구되었다.
이에, 본 발명자들은 환원제 및 음이온 제거제로서 수소화붕소 교환수지를 이용함으로써, 상기 부산물의 생성을 억제하고, 188Re-트리카보닐 전구체를 높은 수율로 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 신규한 방법을 제공하 고, 이를 통하여 생체분자 리간드에 레늄을 표지함으로써 188Re-트리카보닐 착물을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 188Re-트리카보닐 착물을 포함하는 조영제를 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 과레늄산염을 보란ㆍ암모니아(BH3ㆍNH3), 칼륨 보라노카보네이트(K2[H3BCO2]) 및 인산염과 혼합 및 반응시켜 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법에 있어서, 추가 환원제로서 수소화붕소 교환수지를 이용하는 것을 특징으로 하는 하기 반응식 1로 표현되는 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112005073626801-pat00001
또한, 본 발명은 추가 환원제로서 수소화붕소 교환수지를 이용하여 과레늄산 염을 보란ㆍ암모니아(BH3ㆍNH3), 칼륨 보라노카보네이트(K2[H3BCO2]) 및 인산염과 혼합 및 반응시켜 188Re-트리카보닐 전구체를 얻는 단계 및 상기 188Re-트리카보닐 전구체를 리간드와 반응시켜 188Re-트리카보닐 착물을 얻는 단계를 포함하는 하기 반응식 2로 표현되는 188Re-트리카보닐 착물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112005073626801-pat00002
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 188Re-트리카보닐 전구체(1)를 제조하는 방법에 있어서, 추가 환원제로서 사용되는 상기 수소화 붕소 교환수지는 과레늄산염을 환원시키는 역할을 한다. 상기 수소화붕소 교환수지는 수소화붕소 이온(BH4 -)이 교환수지에 지지된 양이온과 결합되어 있는 구조를 가지고 있으며, 수소화붕소 이온의 고착화에 사용될 수 있는 양이온으로는 4차 암모늄기(quaternary ammonium functionality)를 들 수 있 다(도 6 참조). 그 사용량은 과레늄산을 충분히 환원시킬 수 있는 양을 사용한다.
상기 수소화붕소 이온이 지지될 수 있는 교환수지는 4차 암모늄기를 가진 모든 음이온 교환수지이면 가능하다. 예를 들면, 폴리스티렌, 고밀도의 폴리에틸렌, 엠버라이트(Amberite) 등이 있다.
또한, 상기 수소화붕소 교환수지는 산성 또는 염기성의 대부분의 pH 범위(pH 2~11)에서 안정하기 때문에 생체분자에 용이하게 적용할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 수소화붕소 교환수지는 음이온 제거제로서의 역할을 한다. 그 결과, 반응하지 않고 남아있는 과레늄산 음이온 ReO4 -, 음으로 하전된 불순물 등은 상기 수소화붕소 교환수지에 의해 포획되며, 이후 여과 과정을 통해 용이하게 제거됨으로써 순도 높은 188Re-트리카보닐 전구체를 효과적으로 제조할 수 있다.
상기 수소화붕소 교환수지의 사용량은 과레늄산을 효과적으로 환원시키고, 음이온 제거제로서의 역할을 충분히 수행할 수 있게 하기 위해서, 과레늄산 나트륨 50 MBq에 대해 3 내지 5 mg을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 교환수지의 양이 3미만인 경우에는 음이온을 제거하기에는 너무 소량이고, 5 mg을 초과하는 경우에는 수소화붕소 교환수지의 낭비가 되므로 바람직한 사용량이 될 수 없다.
본 발명의 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 칼륨 보라노카보네이트는 일산화탄소를 제공하는 공급원으로서의 역할을 하며, 나아가 레늄을 환원시키는 환원제로서의 역할을 수행한다. 그 사용량은 레늄에 킬레이션이 충분히 될 수 있을 정도의 양으로써, 과레늄산 나트륨 50 MBq에 대해 3 내지 4 mg을 사용하는 것이 바람직하다. 칼륨 보라노카보네이트의 양이 3 mg 미만인 경우에는 킬레이션이 충분히 될 수 없다. 한편, 상기 양이 4 mg을 초과하는 경우에는 시약의 낭비가 되므로 바람직한 사용량이 될 수 없다.
또한, 본 발명의 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 보란ㆍ암모니아도 레늄을 환원시키는 환원제로서의 역할을 수행한다. 상기 보란ㆍ암모니아의 사용량은 과레늄산 나트륨 50 MBq에 대해 3 내지 4 mg을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 범위를 벗어나는 경우에는 충분한 환원을 시킬 수 없거나 또는 시약의 낭비가 되므로 바람직한 사용량이 될 수 없다.
본 발명의 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법에 있어서, 수소화붕소 교환수지 이외의 환원제로서 상기 칼륨 보라노카보네이트 및 보란ㆍ암모니아를 병행하여 사용하는 것은 테크네튬과 달리 레늄의 과밀한 전자밀도에 의해 상대적으로 강한 결합을 띠고 있기 때문으로 이해될 수 있다.
본 발명의 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 인산은 상기 환원제들에 의해 환원된 레늄 중간체를 안정화시키는 역할을 한다. 이를 위해서는 pH를 충분히 낮춰야 하기 때문에 85% 이상의 진한 인산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법에 있어서, 과레늄산의 환원 반응 및 킬레이션 반응은 효과적인 과레늄산의 환원 및 일산화탄소의 킬레이션을 위해 55~65 ℃의 온도 범위에서 10~20분 동안 이루어지는 것이 바람직하다. 상기 반응 조건하에서 과레늄산의 환원반응이 완결되면, 188Re-트리카보닐 전구체가 형성되며, 이를 안정화시키기 위해 상온까지 냉각시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 188Re-트리카보닐 착물(2)을 제조하는 방법은 상술한 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 단계 및 이렇게 제조된 188Re-트리카보닐 전구체에 리간드를 킬레이션시키는 단계로 이루어진다.
본 발명의 188Re-트리카보닐 착물을 제조하는 방법에 있어서, 188Re-트리카보닐 전구체에 킬레이션되는 리간드로서는 레늄과 착물을 형성할 수 있는 것이면 모두 가능하고, 착물을 형성하는 경우 레늄을 입체화학적으로 안정화시킬 수 있는 1, 2 또는 4의 배위수를 갖는 리간드를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 리간드의 기능기는 아민기, 카르복실기, 싸이올레이트, 니트리도, 아이소시아네이트기, 알콜기, 에스터기, 할로겐 원소, 알콕시기, 술폰산, 니트로기, 아미드기, 니트릴기, 아이소 니트릴기 등을 포함한다. 예를 들면, 상기 리간드는 니트리도, 글루코헵토네이트, L-시스테인, L-시스테인ㆍ염산ㆍ물, 히스티딘, 디아민디설파이드, 디머켑토숙신산, 싸이오-β-D-글루코오스, 메틸렌 디포스페이트, 디에틸렌트리아민펜타아세틱애시드, N-[2-(2-((트리페닐메틸)싸이오)에틸)아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄싸이올 등이 될 수 있다.
나아가, 본 발명의 환원제로 사용되는 수소화붕소 교환수지가 대부분의 pH 영역에서 안정하기 때문에, 상기 리간드의 기능기를 가지고 있는 생체분자라면 직접 적용이 가능하다. 예를 들면, 인체의 구성물질의 대부분을 차지하는 단백질의 구성성분인 아미노산과의 결합하여 아마이드 결합을 통한 펩타이드를 쉽게 형성할 수 있는 생체분자가 바람직하다. 이러한 생체분자 리간드는 인혈청알부민, 펩타이드 및 인간 면역글로블린으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 188Re-트리카보닐 착물을 제조하는 방법에 있어서, 188Re-트리카보닐 전구체에 리간드를 킬레이션시키는 반응은 리간드와 레늄-트리카보닐 전구체의 효과적인 킬레이션을 위해 70~80 ℃의 온도 범위에서 25~35분 동안 이루어지는 것이 바람직하다. 상기 반응 조건하에서 킬레이션이 완결되면, 레늄-트리카보닐-생체분자 착물이 형성되며, 이를 안정화시키기 위해서 상온까지 냉각시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 188Re-트리카보닐 전구체 및 188Re-트리카보닐 착물을 합성하는 반응의 용매로는 수성용매, 예를 들면 물, 아세톤, 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기의 방법에 의해 제조된 188Re-트리카보닐 전구체와 리간드로서 생체분자가 결합된 188Re-트리카보닐-생체분자 착물을 포함하는 조영제를 제공한다.
본 발명에서 제공되는 조영제는 188Re-트리카보닐-생체분자 착물 그 자체 또 는 이들을 포함하는 키트의 형태로 제공되어 사용될 수 있다. 상기 조영제는 188Re-트리카보닐 착물과 함께 수성 식염 매질을 포함하고 있어 정맥내 주사를 통해 투여될 수 있다. 상기 매질에는 약제학적으로 허용되는 염, 완충액 또는 방부제와 같이 통상적으로 사용되는 약제보조물이 포함된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 레늄- 트리카보닐 전구체의 제조
<반응식 1>
Figure 112005073626801-pat00003
보란ㆍ암모니아 3 mg, 칼륨 보라노카보네이트 3 mg 및 수소화붕소 교환수지 3 mg을 10 ml 크기의 바이알에 채우고, 고무 마개로 밀봉하였다. 약 50 MBq에 해당하는 나트륨 과레늄산 용액 1 ml 및 진한 인산(85%) 7 ㎕를 20 ml 실린지를 이용하여 상기 바이알에 주입하였다. 이후, 60 ℃에서 15분 동안 끓는 물 중탕을 실시하 면서 반응을 시킨 후, 상온으로 냉각시켜 중성의 188Re-트리카보닐 전구체(1)를 97 % 이상의 수율로 얻었다.
< 실시예 2> 188 Re(I)- 트리카보닐 히스티딘 착물의 제조
Figure 112005073626801-pat00004
히스티딘 500 ㎕를 10 ㎖ 바이알에 넣고 고무 마개로 밀봉하였다. 상기 바이알에 상기 실시예 1에서 제조한 50 MBq 188Re(I)-트리카보닐 전구체 용액 800 ㎕를 실린지를 이용하여 주입하였다. 이후, 상기 바이알을 75 ℃에서 30분 동안 가열하고, 상온까지 냉각시켜 97% 이상의 수율로 188Re(I)-트리카보닐 히스티딘 착물(3)을 얻었다.
< 실험예 1> 188 Re(I)- 트리카보닐 전구체의 HPLC 측정
실시예 1에서 제조된 188Re(I)-트리카보닐 전구체를 분리하기 위해 HPLC 측정 을 수행하였다.
HPLC 측정은 역상 XterraTM RP18 5 ㎛ 컬럼(4.6×250 mm, Waters사, 아일랜드)이 장착된 2개의 펌프를 이용하여 메탄올(이하 '용매 A'라 함)과 0.05 M 트리에틸암모늄포스페이트 완충용액(TEAP, pH 2.25, 이하 '용매 B'라 함)을 이용하여 방사능 분석 검출기(radiometric detector)를 장착한 WATERS 시스템상에서 수행하였다.
상기 HPLC 용매의 조건은 0~5분까지 용매 A를 100% 흘려보내기 시작하여, 용매 B가 100%가 되도록 전환하였고, 5~8분까지는 100 % 용매 B에서 시작하여 25% 용매 A, 75% 용매 B가 되도록 전환하였으며, 8~11분 구간에서는 25% 용매 A, 75% 용매 B에서 34% 용매 A, 66% 용매 B로 전환하였다. 11~22분 구간에서는 용매 A가 100%가 되도록 전환하였고, 마지막으로 22~24분 구간에서는 다시 용매 B가 100%가 되도록 하였다. 이때 용매의 흐름속도는 전구간에서 1 ml/분으로 유지시켰다. 또한, 컬럼의 상태를 빠르게 평형에 이르도록 하기 위해, 다음 5분 동안을 2분은 용매의 속도를 2 ml/분으로, 다음 3분은 이전의 용매 흐름 속도를 유지하도록 조절하였다.
상기 HPLC 분석 결과를 도 1의 HPLC 크로마토그램으로 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, 188Re(I)-트리카보닐 전구체 및 과레늄산 음이온 ReO4 - 는 그 머무름 시간(retention time)이 각각 4.7분 및 9.8분으로 나타났다. 방사화학적 표지 수율은 97% 이상으로 측정되었다.
이러한 188Re(I)-트리카보닐 전구체의 머무름 시간은 방사능 표지 의약품으로 가장 많이 사용되는 99 mTc(I)-트리카보닐 전구체와 비슷한 것으로 밝혀졌다(도 2 참조).
제조된 188Re(I)-트리카보닐 전구체는 95% 이상이 3시간 동안 안정하였으며, 이후에는 붕괴가 시작되는 것이 관찰되었다. 또한, 도 3에 나타난 바와 같이, 중성 용액 내에 존재하는 188Re(I)-트리카보닐 전구체의 (+) 전하는 수성 용액에서의 전기영동(paper electrophoresis)에 의해서 확인할 수 있었다.
188Re(I)-트리카보닐 전구체, 환원된 가수분해된 188Re(reduced hydrolyzed 188Re) 및 과레늄산 이온의 형성은 ITLC(instant thin layer chromatography)를 이용하여 이들의 위치를 관찰함으로써 분석되었다.
188Re(I)-트리카보닐 전구체: >95%(Rf = 0.4);
환원된 가수분해된 188Re: 3% 이하(origin);
과레늄산 이온: 0%(Rf = 0.8)
< 실험예 2> 188 Re(I)- 트리카보닐 히스티딘 착물의 HPLC 측정
상기 실시예 2에서 제조된 188Re(I)-트리카보닐 히스티딘 착물을 확인하기 위해 HPLC 측정을 수행하였다.
HPLC 측정은 에탄올(용매 A) 및 0.05 M TEAP 버퍼(pH 1.95, 용매 B)를 HPLC 용매로 사용하고, Hypersil ODS 컬럼(충진 물질 10 ㎛, 250 × 4 mm, KNAUER, Berlin, Germany)을 이용하여 방사능 분석 검출기(IsoScan LC gamma, Biostep, Germany)가 장착된 PERKIN ELMER 시스템상에서 수행되었다.
상기 HPLC 용매의 조건은 0~10분까지 용매 A를 100% 흘려보내기 시작하여, 용매 B가 100%가 되도록 전환하였고, 10~20분까지는 100 % 용매 A만을 흘려주었으며, 20~25분 구간에서는 100% 용매 A에서, 100% 용매 B로 전환하였다. 이때 용매의 흐름속도는 전구간에서 1 ml/분으로 유지시켰다. 이동상으로 사용된 모든 용매는 HPLC 등급으로서, 0.2 ㎛ 구멍(pore) 크기 병 여과기로 전여과되었다.
상기 HPLC 측정 결과를 도 4의 크로마토그램으로 나타내었다. 도 4에 나타난 바와 같이, 188Re(I)-트리카보닐 히스티딘 착물의 머무름 시간은 11.4분으로 나타났다. 방사화학적 표지 수율은 97% 이상으로 측정되었다.
이러한 188Re(I)-트리카보닐 히스티딘 착물의 머무름 시간은 방사능 표지 의약품으로 가장 많이 사용되는 99 mTc(I)-트리카보닐 히스티딘과 비슷한 것으로 밝혀졌다(도 5 참조).
< 실험예 3> 188 Re- 트리카보닐 히스티딘 착물의 혈장 안정성 실험
상기 실시예 2로부터 제조된 188Re-트리카보닐 히스티딘 착물을 생리 식염수에 녹여 농도 37 MBq/ml의 실험 용액을 제조하였다. 그 중 25 ㎕를 취하여 인체 혈장(시그마) 475 ㎕에 주입한 후 37 ℃에서 24시간 동안 배양하였다. 0.5, 1, 2, 4 및 24 시간이 경과한 후, 용액 부분을 취하고 TLC 측정을 수행하였다. 전개 용매는 메탄올과 진한 염산을 99:1로 혼합한 용매를 사용하였다.
상기 취한 용액을 전개시켰을 때, 전개된 부분에 나타나는 것이 표지된 착화물이며, 원점에 나타나는 것은 혈장 단백질과 반응한 착화물이다. 이들은 HPLC를 통해 확인하였다. HPLC 측정은 상기 실험예 2에서 실시한 방법과 동일하게 수행하였다. 또한, 혈장 단백 결합율은 동위원소의 ITLC 스캐너를 이용하여 측정하고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
시간 혈장 단백 결합율(%)
0.5 61.4
1 68.0
2 73.9
6 74.8
표 1에 나타난 바와 같이, 혈장 단백질과 반응한 188Re-트리카보닐 히스티딘 착물은 초기 0.5 시간에는 61%에 불과하였고, 6 시간이 경과한 후에도 75% 이하로 유지됨을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 착화물은 높은 혈장 안정성을 유지하고 있어 조영제로 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 의하면, 188Re-트리카보닐 전구체 및 착물을 제조하는 방법에 있어서, 수소화붕소 교환수지를 환원제 및 음이온 제거제로 사용함으로써 높은 방사화학적 표지수율 및 순도로 188Re-트리카보닐 전구체 및 착물을 얻을 수 있다. 또한, 188Re-트리카보닐 착물은 혈장 안정성이 뛰어난 조영제로서 사용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 과레늄산염을 보란ㆍ암모니아(BH3ㆍNH3), 칼륨 보라노카보네이트(K2[H3BCO2]) 및 인산염과 혼합 및 반응시켜 188Re-트리카보닐 전구체를 제조하는 방법에 있어서, 추가 환원제로서 수소화붕소 교환수지를 이용하는 것을 특징으로 하는 하기 반응식 1로 표현되는 188Re-트리카보닐 전구체(1)의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112005073626801-pat00005
  2. 제1항에 있어서, 상기 188Re-트리카보닐 전구체(1)를 제조하는 반응은 55~65 ℃에서 10~20분 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 188Re-트리카보닐 전구체(1)의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 수소화붕소 교환수지는 과레늄산 나트륨 50 MBq에 대해 3 내지 5 mg을 사용하는 것을 특징으로 하는 188Re-트리카보닐 전구체(1)의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 칼륨 보라노카보네이트는 과레늄산 나트륨 50 MBq에 대해 3 내지 4 mg을 사용하는 것을 특징으로 하는 188Re-트리카보닐 전구체(1)의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 보란ㆍ암모니아의 사용량은 과레늄산 나트륨 50 MBq에 대해 3 내지 4 mg을 사용하는 것을 특징으로 하는 188Re-트리카보닐 전구체(1)의 제조방법.
  6. 추가 환원제로서 수소화붕소 교환수지를 이용하여 과레늄산염을 보란ㆍ암모니아(BH3ㆍNH3), 칼륨 보라노카보네이트(K2[H3BCO2]) 및 인산염과 혼합 및 반응시켜 188Re-트리카보닐 전구체(1)를 얻는 단계 및 상기 188Re-트리카보닐 전구체(1)를 리간 드와 반응시켜 188Re-트리카보닐 착물(2)을 얻는 단계를 포함하는 하기 반응식 2로 표현되는 188Re-트리카보닐 착물의 제조방법.
    <반응식 2>
    Figure 112005073626801-pat00006
  7. 제6항에 있어서, 상기 리간드는 니트리도, 글루코헵토네이트, L-시스테인, L-시스테인ㆍ염산ㆍ물, 히스티딘, 디아민디설파이드, 디머켑토숙신산, 싸이오-β-D-글루코오스, 메틸렌 디포스페이트, 디에틸렌트리아민펜타아세틱애시드 또는 N-[2-(2-((트리페닐메틸)싸이오)에틸)아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄싸이올 가운데 어느 하나인 것을 특징으로 하는 188Re-트리카보닐 착물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 188Re-트리카보닐 착물을 제조하는 반응은 70~80 ℃에서 25~35분 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 188Re-트리카보닐 착물의 제조방법.
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