CN117500772A - 改进的前列腺特异性膜抗原靶向放射性药物及其用途 - Google Patents

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CN117500772A CN202280038991.5A CN202280038991A CN117500772A CN 117500772 A CN117500772 A CN 117500772A CN 202280038991 A CN202280038991 A CN 202280038991A CN 117500772 A CN117500772 A CN 117500772A
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弗雷德里克·吉塞尔
延斯·卡迪纳勒
克莱门斯·克拉托奇维尔
乌韦·哈伯科恩
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Abstract

本发明涉及以前列腺特异性膜抗原(PSMA)表达为特征的恶性肿瘤的诊断和治疗。本发明特别地涉及改进的放射性药物，其选择性地结合PSMA并且适用于受试者中PSMA表达的平面成像以诊断和/或监测其中PSMA(过)表达的恶性肿瘤。此外，本发明涉及改进的放射性药物，其选择性地结合PSMA并且适合用作放射性核素治疗剂。放射性药物依赖于能够与PSMA相互作用的药效团和能够配位放射性金属诸如锝和铼的N‑末端巯基乙酰基三肽。

Description

改进的前列腺特异性膜抗原靶向放射性药物及其用途
技术领域
本发明涉及放射性药物领域。特别地，放射性药物能够选择性地结合前列腺特异性膜抗原(PSMA)，并且可以用于伴随PSMA(过度)表达的癌症类型的诊断和治疗。本文描述的PSMA放射性药物的特征在于与本领域已知的PSMA放射性药物相比具有许多优点。
背景技术
2018年，全球登记的前列腺癌新病例超过100万例，使该疾病成为全球成年男性第二常见的恶性肿瘤(Rawla,World J Oncol,2019)。前列腺癌的发病率和死亡率都与年龄增长有关，平均诊断年龄为约66岁。尽管可以观察到显著的地区差异，但前列腺癌的全球死亡率约占男性中癌症导致的所有死亡人数的3.8％(Jemal等人,CA Cancer J Clin,2018)。鉴于前列腺癌进展的第一阶段通常无症状，区域发病率与采用筛查活动、平均预期寿命增加以及影响肥胖、缺乏运动和饮食因素的生活方式西方化密切相关(Baade等人,Mol NutrFood Res,2009)。因此，预计到2040年，发病率将继续上升(Ferlay等人,Cancer Today,IARC Cancerbase,2018)。
医学和健康科学领域的不断进步正在发掘新的诊断标记物和治疗靶点以对抗疾病。在前列腺癌的上下文中特别感兴趣的标记物是酶谷氨酸羧肽酶II，在本领域中通常称为前列腺特异性膜抗原(PSMA)。PSMA在所有类型的前列腺组织中持续表达，在前列腺癌组织中高度过表达，并且已经证明PSMA表达水平与雄激素非依赖性、转移和疾病进展直接相关(Santoni等人,J Biol Regul Homeost Agents,2014)。鉴于此，在临床环境中越来越多地使用通过PSMA的正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)诊断和监测前列腺癌(Fanti等人,Eur J Nucl Med Mol Imaging,2021)。可备选地，PSMA的高选择性表达谱转译为PSMA特别适合作为伴随PSMA(过度)表达的前列腺癌和其他恶性肿瘤的放射性核素治疗的靶点。除了可以在(恶性)前列腺组织中测量PSMA的高度特异性(高)表达水平外，PSMA在配体结合时被细胞迅速内化，这导致放射性核素分子在细胞内的进一步聚集，从而增加肿瘤吸收剂量。因此，已经开发了许多放射性药物，其包括与放射性金属缀合的选择性PSMA配体，目的是实现最佳PSMA成像和/或PSMA放射性核素治疗。到目前为止，在诊断领域，PSMA靶向PET示踪剂获得了最大关注，而在治疗领域，最近的研究集中在基于Lu-177和Ac-225的放射性药物上。然而，世界范围内的核医疗基础设施在SPECT领域要发达得多。因此，应用Tc-99m和Re-188标记的PSMA示踪剂的诊断串联是非常可取的，特别是因为这两种放射性核素都可以从大多数国家授权用于医疗用途的通用发生器系统中获得。对于纯诊断应用(SPECT)，已经开发了许多99mTc-放射性示踪剂，如iPSMA。然而，特别是在iPSMA的情况下，HYNIC螯合剂至少使188Re标记变得困难，因此不是潜在“试剂盒应用”的可行基础。此外，提高放射性药物的机体清除率也是同样可取的。
鉴于此，任何有助于诊断和/或改善前列腺癌治疗的方法对于识别患病男性和/或降低被诊断患有前列腺癌的男性的死亡率都是有价值的资产。
发明内容
通过广泛的研究和实验，本发明人已经确定了与已知PSMA放射性药物相比具有改进性质的新型PSMA放射性药物或放射治疗诊断学(放射治疗学或放射诊断学)。本文描述的放射性药物，包括但不限于锝-99m(99mTc)标记的显像剂和铼-188(188Re)标记的治疗剂/治疗诊断剂，其特征在于连接区和/或螯合剂的结构修饰，并具有改进的药代动力学性质，同时保持与分子的稳定188Re/99mTc配位。药效团具有三个羧基，它们能够与PSMA的各自侧链相互作用，并且作为活性中心中锌络合的一部分的氧。除了这些强制性相互作用之外，与引线结构99mTc-EDDA-HYNIC-iPSMA(TLX-598/[99mTc]Tc-TLX-598-参考WO 2017/222362)相比，发明人能够优化连接区中的亲脂性相互作用。此外，本发明人用N-末端巯基乙酰基三肽代替HYNIC螯合剂，N-末端巯基乙酰基三肽(也)能够配位锝-99m和铼-188(以所谓的“氧代核”Tc(V)O/Re(V)O的形式，配位到三个酰胺键和去质子化的硫；参考)。相反，这种类型的配位不需要应用稳定的共配体(例如EDDA)，因此代表了基础化学的简化。此外，本文描述的改性放射性药物显示出良好的细胞摄取率和肾脏清除率。因此，例举的99mTc和188Re放射性药物分别提供了用于PSMA阳性肿瘤的平面成像和放射性核素治疗的改进的放射性药物分子。
因此，本发明提供了以下方面：
方面1.本发明的第一方面提供了式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体形式的标记前体，
其中，
R1选自氢、-C(O)R11、-C(O)2R12、-C(O)NR12R13、-SR10、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基；其中所述C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其可以是未取代的或被一个或多个Z1取代；
L1为其中*代表L1与羰基键合；且**代表L1与A1键合；
A1为其中*代表A1与L1键合；且**代表A1与A2键合；并且其中，
n为选自1、2、3、4或5的整数；
R2选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR3 C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；
R3为H或-C(O)(CH2)SH；
A2选自：其中*代表A2与A1键合；且**代表A2与A3键合；或者其中A2不存在；并且其中，
m为选自1、2、3、4或5的整数；
R4选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR5、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；
R5为H或-C(O)(CH2)SH；
A3选自：其中*代表A3与A2键合；且**代表A3与A4键合；或者其中A3不存在；并且其中，
o为选自1、2、3、4或5的整数；
R6选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR7、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；
R7为H或-C(O)(CH2)SH；
A4选自：其中*代表A4与A3键合；且**代表A4与羰基键合；或者其中A4不存在；并且其中，
t为选自1、2、3、4或5的整数；
R8选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR9、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；
R9为H或-C(O)(CH2)SH；
R10选自C1-6烷基、杂环、芳基、和杂芳基；
或R10为式(i)的基团；
其中波浪线表示与S原子的连接点且L1、A1、A2、A3、和A4如针对结构(I)所定义的；
每个R11独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、卤代C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、卤代C1-6烷基、CH2CCl3、CH2OCH3、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、卤代C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基；
每个Z1独立地选自-OR11、-C(O)R11、硝基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-SR11、-NR12C(O)R13、-C(O)2R12、氰基、-S(O)2R10、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、-NR11R12、-C(O)NR12R13、-S(O)R10、-S(O)2N R12R13；其中所述C1-6烷基、芳基可以是未取代的或被一个或多个C1-4烷基、甲氧基、硝基、-C(O)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基取代。
方面2.在第二方面，本发明提供了式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体形式的标记前体，
其中，
R1选自氢、-C(O)R11、-C(O)2R12、-C(O)NR12R13、-SR10、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基；优选地R1为氢、-C(O)R11、-C(O)2R12、-C(O)NR12R13、-SR10、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基；优选地R1为氢、-C(O)R11、-C(O)2R12、-C(O)NR12R13、-SR10、C1-6烷基、芳基C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基可以是未取代的或被一个或多个Z1取代；优选地所述基团为未取代的或被一个、两个或三个Z1取代；
L1为其中*代表L1与羰基键合；且**代表L1与A1键合；
A1为其中*代表A1与L1键合；且**代表A1与A2键合；并且其中，
n为选自1、2、3、4或5的整数；优选地n选自1、2、或3；
R2选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR3、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R2为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR3、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R2为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR3、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R2为-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2；
R3为H或-C(O)(CH2)SH；
A2选自：其中*代表A2与A1键合；且**代表A2与A3键合；或者其中A2不存在；并且其中，
m为选自1、2、3、4或5的整数；
R4选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR5、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R4为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR5、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R4为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR5、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R4为-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2；
R5为H或-C(O)(CH2)SH；
A3选自：其中*代表A3与A2键合；且**代表A3与A4键合；或者其中A3不存在；并且其中，
o为选自1、2、3、4或5的整数；
R6选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR7、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R6为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR7、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R6为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR7、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R6为-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2；
R7为H或-C(O)(CH2)SH；
A4选自：其中*代表A4与A3键合；且**代表A4与羰基键合；或者其中A4不存在；并且其中，
t为选自1、2、3、4或5的整数；
R8选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR9、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R8为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR9、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R8为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR9、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R8为-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2；
R9为H或-C(O)(CH2)SH；
R10选自C1-6烷基、杂环、芳基、和杂芳基；
或R10为式(i)的基团；
其中波浪线表示与S原子的连接点且L1、A1、A2、A3、和A4如针对结构(I)所定义的；优选地R10为C1-6烷基、或式(i)的基团；
每个R11独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基；优选地每个R11为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、和芳基C1-6烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、卤代C1-6烷基、CH2CCl3、CH2OCH3、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基；优选地每个R12为氢、C1-6烷基、芳基、CH2CCl3、CH2OCH3；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、卤代C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基；优选地每个R12为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、和芳基C1-6烷基；
每个Z1独立地选自-OR11、-C(O)R11、硝基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-SR11、-NR12C(O)R13、-C(O)2R12、氰基、-S(O)2R10、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、-NR11R12、-C(O)NR12R13、-S(O)R10、-S(O)2N R12R13；优选地每个Z1为-OR11、-C(O)R11、硝基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-SR11、-NR12C(O)R13、-C(O)2R12、氰基、-S(O)2R10、卤代C1-6烷基、氨基、-C(O)NR12R13、-S(O)R10、-S(O)2N R12R13；优选地每个Z1为-OR11、-C(O)R11、硝基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-SR11、-NR12C(O)R13、-C(O)2R12、氰基、-S(O)2R10、卤代C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、或芳基可以是未取代的或被一个或多个C1-4烷基、甲氧基、硝基、-C(O)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基取代；优选地所述基团可以是未取代的或被一个、两个或三个C1-4烷基、甲氧基、硝基、-C(O)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基取代；优选地所述基团可以是未取代的或被一个或多个C1-4烷基、甲氧基、硝基、-C(O)芳基、卤代取代；
方面3.在第三方面，本发明提供了式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)中任一个的化合物形式的标记前体：
其中L1、A1、A4、R1、R4、R6和R8具有与本文定义的含义相同的含义。
方面4.根据特定的实施方式，本发明提供了一种式(I)的化合物，
其中，
R2选自-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2；
R4选自-CH2OH、-CH2NHR5、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2；
R6选自-CH2OH、-CH2NHR7、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2；
R8选自-CH2OH、-CH2NHR9、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2；
优选地其中，R1为氢、乙酰基或-SR10，其中R10为式(i)的基团。
方面5.根据特定的实施方式，本发明提供了一种式(I)的化合物形式的标记前体，
其中，
R1选自氢、-C(O)R11、-C(O)2R12、-C(O)NR12R13、-SR10、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基；优选地R1为氢、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基、氨基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基；优选地R1为氢、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基；优选地R1为氢、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基；优选地R1为氢、C1-4烷基羰基、芳基C1-4烷基羰基、芳基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-4烷硫基、芳基C1-4烷硫基、芳硫基、C1-4烷基、芳基C1-4烷基；
其中所述基团可以是未取代的或被一个或多个Z1取代；优选地所述基团是未取代的或被一个、两个或三个Z1取代。
方面6.根据特定的实施方式，本发明提供了一种式(I)的化合物形式的标记前体，
其中，
R2选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR3、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R2为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR3、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R2为羟基C1-4烷基、C1-4烷基NHR3、C1-6烷基C(O)OH、C1-4烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-4烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-4烷硫基C1-4亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-4烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-4烷基SeH、C1-4烷基S(O)CH3、C1-e4烷基S(CH3)2 +、和C1-4烷基C(O)NH2；优选地R2为羟基C1-4烷基、C1-4烷基NHR3、C1-6烷基C(O)OH、C1-4烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-4烷基、氨基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-4烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-4烷基S(O)CH3、C1-e4烷基S(CH3)2 +、和C1-4烷基C(O)NH2；优选地R2为-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2。
方面7.根据特定的实施方式，本发明提供了一种式(I)的化合物形式的标记前体，
其中，
R4选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR5、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R4为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR5、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R4为羟基C1-4烷基、C1-4烷基NHR5、C1-6烷基C(O)OH、C1-4烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-4烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-4烷硫基C1-4亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-4烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-4烷基SeH、C1-4烷基S(O)CH3、C1-e4烷基S(CH3)2 +、和C1-4烷基C(O)NH2；优选地R4为羟基C1-4烷基、C1-4烷基NHR5、C1-6烷基C(O)OH、C1-4烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-4烷基、氨基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-4烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-4烷基S(O)CH3、C1-e4烷基S(CH3)2 +、和C1-4烷基C(O)NH2；优选地R4为-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2。
方面8.根据特定的实施方式，本发明提供了一种式(I)的化合物形式的标记前体，
其中，
R6选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR7、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R6为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR7、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R6为羟基C1-4烷基、C1-4烷基NHR7、C1-6烷基C(O)OH、C1-4烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-4烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-4烷硫基C1-4亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-4烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-4烷基SeH、C1-4烷基S(O)CH3、C1-e4烷基S(CH3)2 +、和C1-4烷基C(O)NH2；优选地R6为羟基C1-4烷基、C1-4烷基NHR7、C1-6烷基C(O)OH、C1-4烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-4烷基、氨基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-4烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-4烷基S(O)CH3、C1-e4烷基S(CH3)2 +、和C1-4烷基C(O)NH2；优选地R4为-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2。
方面9.根据特定的实施方式，本发明提供了一种式(I)的化合物形式的标记前体，
其中，
R8选自羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR9、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R8为羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR9、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、和C1-6烷基C(O)NH2；优选地R8为羟基C1-4烷基、C1-4烷基NHR9、C1-6烷基C(O)OH、C1-4烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-4烷基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-4烷硫基C1-4亚烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-4烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-4烷基SeH、C1-4烷基S(O)CH3、C1-e4烷基S(CH3)2 +、和C1-4烷基C(O)NH2；优选地R8为羟基C1-4烷基、C1-4烷基NHR9、C1-6烷基C(O)OH、C1-4烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-4烷基、氨基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-4烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-4烷基S(O)CH3、C1-e4烷基S(CH3)2 +、和C1-4烷基C(O)NH2；优选地R8为-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2。
方面10.根据特定的实施方式，本发明提供了一种式(I)的化合物形式的标记前体，
其中，
每个Z1独立地选自-OR11、-C(O)R11、硝基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-SR11、-NR12C(O)R13、-C(O)2R12、氰基、-S(O)2R10、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、-NR11R12、-C(O)NR12R13、-S(O)R10、-S(O)2NR12R13；优选地Z1为C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、芳基羰基、硝基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基羰基氨基、芳基C1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、氰基、C1-6烷基磺酰基、芳基C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单芳基氨基、二芳基氨基；优选地Z1为C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、硝基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基羰基氨基、芳基C1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、氰基、C1-6烷基磺酰基芳基磺酰基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基；优选地Z1为C1-4烷氧基、芳氧基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、硝基、羟基、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷硫基、芳硫基、C1-4烷基羰基氨基、芳基C1-4烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、氰基、C1-4烷基磺酰基芳基磺酰基、卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基；
其中所述C1-6烷基或芳基可以是未取代的或被一个或多个C1-4烷基、甲氧基、硝基、-C(O)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基取代；优选地所述基团可以是未取代的或被一个、两个或三个C1-4烷基、甲氧基、硝基、-C(O)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基取代。
方面11.根据方面1至10中任一项所述的化合物的溶剂化物、水合物、盐或前药。
方面12.本发明的另一个方面提供了如本文所定义的化合物(也称为标记前体)的金属络合物，例如根据方面1至11中任一项所定义的化合物，以及元素周期表第VII族的元素。优选地，所述元素是放射性核素，更优选地所述元素是99mTc或188Re或186Re。
方面13.本发明的又一方面涉及一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和前述方面中定义的金属络合物。
方面14.根据另一方面，本发明还包括用作药物的如上文所定义的金属络合物或如上文所定义的药物组合物。
方面15.根据又一方面，本发明还包括用于治疗或预防癌症的根据方面12所述的金属络合物或根据方面13所述的药物组合物。在所述方面的优选实施方式中，用于治疗性用途的放射性核素是188Re或186Re。
方面16.根据又一方面，本发明还包括根据方面12所述的金属络合物或根据方面13所述的药物组合物，其用作用于在体内成像或检测肿瘤或癌细胞或在体内诊断受试者中的癌症的放射性诊断试剂。优选的成像方法包括：正电子发射断层扫描(PET)、PET计算机断层扫描(PET-CT)或单光子发射断层扫描(SPECT)。在所述方面的优选实施方式中，用于成像的放射性核素是99mTc。
方面17.根据方面15或16所述用途的金属络合物或药物组合物，其中所述癌症是PSMA表达的癌症或肿瘤。
方面18.根据方面17所述的金属络合物或药物组合物，其中所述癌症选自：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌，优选为前列腺癌。
方面19.一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的根据方面12所述的金属络合物或根据方面13所述的药物组合物。在所述方面的优选实施方式中，用于治疗性用途的放射性核素是188Re或186Re。
方面20.一种在受试者中体内成像或检测肿瘤或癌症细胞或体内诊断癌症的方法，包括向所述患者施用适量的根据方面12所述的金属络合物或根据方面13所述的药物组合物，以及使用体内放射性成像方法使所述金属络合物可视化。优选的成像方法包括：正电子发射断层扫描(PET)、PET计算机断层扫描(PET-CT)或单光子发射断层扫描(SPECT)。在所述方面的优选实施方式中，用于成像的放射性核素是99mTc。
方面21.根据方面19或20所述的方法，其中所述癌症是PSMA表达的癌症或肿瘤，更优选地其中所述癌症选自：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌，优选为前列腺癌。
方面22.本发明还包括一种放射性标记试剂盒，所述试剂盒包含：
如上文所定义的标记前体(或化合物)，
合适的缓冲体系，优选选自磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、甲酸盐缓冲液和HEPES缓冲液，更优选为磷酸盐缓冲液，甚至更优选为磷酸钠缓冲液；和
合适的还原剂，能够将高锝酸盐/高铼酸盐还原到合适的氧化态以进行配位，最有可能的是：Tc(V)O/Re(V)O，例如但不限于：抗坏血酸、硼氢化钠、连二亚硫酸钠、膦如TCEP和氯化亚锡(氯化锡(II))，优选氯化亚锡，最优选氯化亚锡(氯化锡(II))。
方面23.根据方面22所述的放射性标记试剂盒，其中所述化合物和缓冲液存在于一个或多个小瓶中，优选玻璃小瓶，更优选硅化小瓶如硼硅酸盐玻璃小瓶。
方面24.根据方面22或23所述的放射性标记试剂盒，其中所述化合物和/或缓冲液以冻干形式存在。
方面25.在方面22至24中任一项所述的试剂盒的一些实施方式中，还原剂选自抗坏血酸、硼氢化钠、连二亚硫酸钠、膦如TCEP和氯化亚锡(氯化锡(II))，优选为氯化亚锡。
方面26.根据方面22至25中任一项所述的放射性标记试剂盒，其中所述试剂盒还包含合适的抗氧化剂，例如但不限于：抗坏血酸钠/抗坏血酸混合物、硼氢化钠、连二亚硫酸钠和氯化亚锡。
方面27.根据方面22至26中任一项所述的放射性标记试剂盒，其中所述试剂盒还包含能够防止作为对配位的竞争反应的Tc(V)O/Re(V)O再氧化的合适辅助剂或配体，例如但不限于：酒石酸盐、柠檬酸盐或葡庚糖酸盐。
方面28.此外，试剂盒中也可以存在与螯合剂竞争放射性金属杂质的络合剂。优选地，这样的络合剂选自：单糖-、二糖-、寡糖-或多糖、多核试剂、葡庚糖酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。
方面29.在一些实施方式中，根据方面22至28中任一项所述的试剂盒还可以包括能够储存本领域已知的试剂盒的稳定剂，和/或本领域已知的其他赋形剂如冻干剂、基质试剂或增溶剂。
方面30.在又一个实施方式中，本发明还提供了用于放射性标记根据方面1至11中任一项所述的化合物或标记前体的方法，包括以下步骤：
提供根据方面1至11中任一项所述的化合物或标记前体，
提供合适的缓冲体系
提供放射性核素，优选选自99mTc或188Re和186Re
提供合适的还原剂
在合适的pH下混合所有组分，并使放射性核素和标记前体发生络合，从而获得放射性标记的化合物。
方面31.根据方面30所述的方法，其中所述缓冲体系选自磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、甲酸盐缓冲液和HEPES缓冲液，更优选为磷酸盐缓冲液，甚至更优选为磷酸钠缓冲液。
方面32.根据方面30或31所述的方法，其中当所使用的放射性核素是99mTc时，将所述前体和缓冲液混合，并将适量的高锝酸盐以盐水从钼-99(99Mo/99Tc)发生器洗脱到所述混合物中。优选地，所述混合物的pH设定为2至12，优选为7至10，并且优选地将所述混合物的温度保持在20℃至130℃，优选为约20℃至98℃，持续约2分钟至60分钟，优选为5分钟至15分钟。
方面32.根据方面30至31中任一项所述的方法，其中当所使用的放射性核素是188Re时，将所述前体和缓冲液混合，并将适量的铼以盐水从钨-188(188W/188Re)发生器洗脱到所述混合物中(有或没有发生器洗脱液的后处理)。优选地，将pH设定在2至9，并将混合物在约95℃至99℃下加热约5分钟至60分钟。
方面33.根据方面30至32中任一项所述的方法，其中当所使用的放射性核素为186Re时，将所述前体和缓冲液混合，并且从回旋加速器或反应器产生适量的铼-186并将其添加到所述混合物中。优选地，所述pH设定为2至12，优选为2至9，并且将所述混合物的温度保持在20℃至130℃，优选为约20℃至98℃，持续约5分钟至60分钟。
方面34.根据方面12所述的金属络合物或根据方面13所述的药物组合物在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的用途。在所述方面的优选实施方式中，用于治疗性用途的放射性核素是188Re或186Re。
方面35.根据方面12所述的金属络合物或根据方面13所述的药物组合物在制备用于在受试者中体内成像或检测肿瘤或癌细胞或体内诊断癌症的药物中的用途。优选的成像方法包括：正电子发射断层扫描(PET)、PET计算机断层扫描(PET-CT)或单光子发射断层扫描(SPECT)。在所述方面的优选实施方式中，用于成像的放射性核素是99mTc。
方面36.根据方面34或35所述的方法，其中所述癌症是PSMA表达的癌症或肿瘤，更优选地其中所述癌症选自：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌，优选为前列腺癌。
本发明的上述和其他方面以及优选实施方式在以下部分和所附权利要求中进行了描述。所附权利要求的主题在此具体结合在本说明书中。
附图说明
本发明具体实施方式的附图的以下描述本质上仅是示例性的，并不旨在限制本教导、及其应用或用途。
图1显示了使用平面成像技术获得的照片。平面成像照片显示了已经注射根据本发明的示例性化合物的LNCaP荷瘤小鼠。将活性标准物(约1MBq的相应示踪剂，用箭头指示)放置在小鼠旁边，作为成像的对照。
具体实施方式
如本文使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指示物。
如本文使用的，术语“包括(comprising)”、“包括(comprises)”和“包括(comprised of)”与“包括(including)”、“包括(includes)”或“包含(containing)”、“包含(contains)”同义，并且是包含式或开放式的，不排除其他未列举的成员、元素或方法步骤。这些术语还包括“由…组成”和“基本上由…构成”，它们在专利术语中具有公认的含义。
通过端点叙述数值范围包括包含在各自范围内的所有数字和分数，以及叙述的端点。这适用于数值范围，无论它们是由表达“从…到…”、或表达“在…和…之间”还是另一种表达引入的。
当提及诸如参数、量、时间持续时间等的可测量值时，如本文中使用的术语“约”或“近似”意思包括规定值的变化，例如规定值的+/-10％或更小、优选+/-5％或更小、更优选+/-1％或更小、并且还更优选+/-0.1％或更小的变化，在所公开的发明中，在这个范围内的这些变化适合于执行。应当理解，修饰语“约”或“近似”所指的值本身也被具体地且优选地公开。
尽管术语“一个或多个”或“至少一个”，例如一个或多个成员或一组成员中的至少一个成员本身是明确的，但通过进一步的例证，该术语特别包括对所述成员中的任何一个或所述成员中的任何两个或多个的提及，诸如例如所述成员中的任何≥3、≥4、≥5、≥6或≥7等，以及直至所有所述成员。在另一个示例中，“一个或多个”或“至少一个”可以指1、2、3、4、5、6、7或更多个。
本文包括对本发明背景的讨论以解释本发明的上下文。这不应被视为承认所提及的任何材料在任何权利要求的优先权日在任何国家出版、已知或为公知常识的一部分。
在本公开中，各种出版物、专利和公开的专利说明书均由识别引文引用。本说明书中引用的所有文件的全部内容通过引用并入本文。特别地，本文中具体提及的此类文件的教导或部分通过引用并入。
除非另有定义，否则在公开本发明时使用的所有术语，包括技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。通过进一步的指导，包括术语定义以更好地理解本发明的教导。当结合本发明的特定方面或本发明的具体实施方式来定义特定术语时，除非另有定义，否则这种隐含意义或含义意指适用于整个说明书，即也适用于本发明的其他方面或实施方式的上下文。例如，针对产品的实施方式也适用于方法和用途的相应特征。
在以下篇章中，更详细地定义了本发明的不同方面或实施方式。如此定义的每个方面或实施方式可以与任何其他方面(多个)或实施方式(多个)组合，除非明确指示相反的情况。特别地，指示为优选或有利的任何特征可以与任何其他特征或指示为优选或有利的特征组合。
在整个说明书中对一个实施方式(one embodiment)或一个实施方式(anembodiment)的引用意味着结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“在一个实施方式中(inone embodiment)”或“在一个实施方式中(in an embodiment)”不一定都指同一实施方式。此外，在一个或多个实施方式中，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合，如本领域技术人员从本公开中显而易见的那样。此外，尽管本文所描述的一些实施方式包括一些特征但不包括在其他实施方式中包括的其他特征，但不同实施方式的特征的组合意味着在本发明的范围内，并形成不同的实施方式，如本领域技术人员将理解的那样。例如，在所附权利要求中，如本领域技术人员所理解的，包括所要求保护的实施方式的替代组合。
在描述本发明时，除非上下文另有规定，否则所使用的术语应根据以下定义进行解释。
无论何时在本文中使用术语“取代的”，其意思是表示在使用“取代”的表达中指示的原子上的一个或多个氢原子被所指示的基团中的一个选择所取代，前提是不超过所指示的原子的正常价态，并且该取代产生化学稳定的化合物，即足够稳固以在与反应混合物分离时留存的化合物。
在基团可以被取代的情况下，这些基团可以被一个或多个(优选一个、两个或三个)取代基取代。优选的取代基可以选自但不限于例如，包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、氰基、氨基、硝基、羧基和单烷基氨基或二烷基氨基的基团。
术语“卤代”或“卤素”作为基团或基团的一部分通用于氟、氯、溴、碘。
如本文使用的，术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指基团-OH。
如本文使用的，术语“氰基”是指基团-C≡N。
如本文使用的，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文使用的，术语“硝基”是指-NO2基团。
如本文使用的，术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”、或“羟基羰基”是指基团-CO2H。
如本文使用的，术语“氨基羰基”是指基团-CONH2。
术语“C1-6烷基”作为基团或基团的一部分是指包含1至6个碳原子的烃基基团。C1-6烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如本文所示被取代。通常，本发明的烷基包含1至6个碳原子，优选1至5个碳原子、优选1至4个碳原子、更优选1至3个碳原子、还更优选1至2个碳原子。当本文在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可能含有的碳原子数。例如，“C1-6烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如，正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。例如，“C1-5烷基”包括具有1至5个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如，正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体。例如，“C1-4烷基”包括具有1至4个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如，正丁基、异丁基和叔丁基)。例如，“C1-3烷基”包括具有1至3个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。
当术语“C1-6烷基”用作另一术语后的后缀时，如在“羟基C1-6烷基烷基”中，这意图是指如上文所定义的C1-6烷基，其被一个或两个(优选一个)选自也如本文所定义的另一个(具体命名的基团)的取代基取代。因此，术语“羟基C1-6烷基”是指-Ra-OH基团，其中Ra为如本文所定义的亚烷基。
术语“卤代C1-6烷基”作为基团或基团的一部分是指具有如上文所定义的含义的C1-6烷基，其中一个、两个或三个氢原子各自被如本文所定义的卤素取代。此类卤代烷基的非限制性示例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、三氯甲基、三溴甲基等。
如本文使用的，术语“三氟甲基”是指基团-CF3。
如本文使用的，术语“三氟甲氧基”是指基团-OCF3。
术语“C1-6烷氧基”或“C1-6烷氧基”作为基团或基团的一部分是指具有式-ORb的基团，其中Rb为如上述本文所定义的C1-6烷基。合适的C1-6烷氧基的非限制性示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“卤代C1-6烷基氧基”作为基团或基团的一部分是指具有如上文所定义的含义的C1-6烷基氧基，其中一个、两个或三个氢原子各自被如本文所定义的卤素取代。此类卤代C1-6烷基的非限制性示例包括氯甲基氧基、1-溴乙基氧基、氟甲基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、1,1,1-三氟乙基氧基、三氯甲基氧基、三溴甲基氧基等。
术语“C2-6烯基”作为基团或基团的一部分是指不饱和烃基，其可以是直链的或支链的，包括一个或多个碳-碳双键并且包括2至6个碳原子。例如，C2-4烯基包括具有2至4个碳原子的所有直链或支链烯基。C2-6烯基的示例为乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基等。
术语“芳基”作为基团或基团的一部分是指具有单个环的芳族环(即苯基)或多个稠合在一起的芳族环(例如萘基)或共价连接的芳族环的多不饱和芳族烃基，通常包含6至12个碳原子；其中至少一个环是芳族的，优选包含6至10个碳原子，其中至少一个环是芳族的。芳族环可以任选地包括一至两个与之稠合的附加环(或者环烷基、杂环基或者杂芳基)。合适的芳基的示例包括C6-12芳基、优选为C6-10芳基、更优选为C6-8芳基。芳基的非限制性示例包括苯基，联苯基，联苯基烯基，或1-或2-萘烷基；5-或6-四氢萘基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基，4-、5-、6或7-茚基，4-或5-茚满基，5-、6-、7-或8-四氢萘基，1,2,3,4-四氢萘基，1,4-二氢萘基；蒽基，二苯并环庚基和1-、2-、3-、4-或5-芘基。“取代的芳基”是指在任何可用的连接点处具有一个或多个取代基(例如，1、2或3个取代基、或1至2个取代基)的芳基。
术语“芳氧基”作为基团或基团的一部分是指具有式-ORg的基团，其中Rg为如上述本文所定义的芳基。
术语“芳基C1-6烷基”作为基团或基团的一部分意指如本文所定义的C1-6烷基，其中至少一个氢原子被至少一个如本文所定义的芳基取代。芳基C1-6烷基的非限制性示例包括苄基、苯乙基、二苄基甲基、甲基苯基甲基、3-(2-萘基)-丁基、9-蒽基甲基、9-芴基甲基等。
术语“芳基C1-6烷氧基”作为基团或基团的一部分是指具有式-ORg的基团，其中Rg为如上述本文所定义的芳基C1-6烷基。
术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”作为基团或基团的一部分是指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的非芳族、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3至7元单环、7至11元双环、或包含总共3至10个环原子)；其中所述环可以与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环稠合。含有杂原子的杂环基基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子，其中N和S杂原子可以任选地被氧化并且N杂原子可以任选地被季铵化，并且其中至少一个杂环基的碳原子可以被氧化以形成至少一个C＝O。在化合价允许的情况下，杂环基团可以连接在环或环体系的任何杂原子或碳原子上。多环杂环化合物的环可以通过一个或多个螺环原子而桥接和/或连接。
非限制性示例性杂环基团包括吨基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、硫杂环丁烷基、2-咪唑啉基、吡唑烷基咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚胺基、3H-吲哚基、吲哚啉基、色满基(还称为3,4-二氢苯并[b]吡喃基)、异吲哚啉基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4H-喹嗪基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环基、1,4-二氧杂环己烷基、2,5-二氧咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三氧杂环己烷基、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代苯硫基、N-甲酰基哌嗪基、和吗啉-4-基。如本文使用的，术语“吖丙啶基”包括吖丙啶-1-基和吖丙啶-2-基。如本文使用的，术语“环氧乙烷基”包括环氧乙烷基-2-基。如本文使用的，术语“环硫乙烷基”包括环硫乙烷-2-基。术语“氮杂环丁烷基”如本文使用的包括氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基。如本文使用的，术语“氧杂环丁烷基”包括氧杂环丁烷-2-基和氧杂环丁烷-3-基。如本文使用的，术语“硫杂环丁烷基”包括硫杂环丁烷-2-基和硫杂环丁烷-3-基。如本文使用的，术语“吡咯烷基”包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基。如本文使用的，术语“四氢呋喃基”包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基。如本文使用的，术语“四氢苯硫基”包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基。如本文使用的，术语“琥珀酰亚胺基”包括琥珀酰亚胺-1-基和琥珀酰亚胺-3-基。如本文使用的，术语“二氢吡咯基”包括2,3-二氢吡咯-1-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基和2,5-二氢吡咯-5-基。如本文使用的，术语“2H-吡咯基”包括2H-吡咯-2-基、2H-吡咯-3-基、2H-吡咯-4-基和2H-吡咯-5-基。如本文使用的，术语“3H-吡咯基”包括3H-吡咯-2-基、3H-吡咯-3-基、3H-吡咯-4-基和3H-吡咯-5-基。如本文使用的，术语“二氢呋喃基”包括2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢呋喃-4-基、2,3-二氢呋喃-5-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-4-基和2,5-二氢呋喃-5-基。如本文使用的，术语“二氢苯硫基”包括2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢噻吩-4-基、2,3-二氢噻吩-5-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-4-基和2,5-二氢噻吩-5-基。如本文使用的，术语“咪唑烷基”包括咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基。如本文使用的，术语“吡唑烷基”包括吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基和吡唑烷-4-基。如本文使用的，术语“咪唑啉基”包括咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基和咪唑啉-5-基。如本文使用的，术语“吡唑啉基”包括1-吡唑啉-3-基、1-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-1-基、2-吡唑啉-3-基、2-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-5-基、3-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-2-基、3-吡唑啉-3-基、3-吡唑啉-4-基和3-吡唑啉-5-基。如本文使用的，术语“二氧戊环基”还称为“1,3-二氧戊环基”包括二氧戊环-2-基、二氧戊环-4-基和二氧戊环-5-基。如本文使用的，术语“二氧杂环戊烯基”还称为“1,3-二氧杂环戊烯基”包括二氧代l-2-基、二氧代l-4-基和二氧代l-5-基。如本文使用的，术语“噁唑烷基”包括噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基和噁唑烷-5-基。如本文使用的，术语“异噁唑烷基”包括异噁唑烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基和异噁唑烷-5-基。如本文使用的，术语“噁唑啉基”包括2-噁唑啉基-2-基、2-噁唑啉基-4-基、2-噁唑啉基-5-基、3-噁唑啉基-2-基、3-噁唑啉基-4-基、3-噁唑啉基-5-基、4-噁唑啉基-2-基、4-噁唑啉基-3-基、4-噁唑啉基-4-基和4-噁唑啉基-5-基。如本文使用的，术语“异噁唑啉基”包括2-异噁唑啉基-3-基、2-异噁唑啉基-4-基、2-异噁唑啉基-5-基、3-异噁唑啉基-3-基、3-异噁唑啉基-4-基、3-异噁唑啉基-5-基、4-异噁唑啉基-2-基、4-异噁唑啉基-3-基、4-异噁唑啉基-4-基和4-异噁唑啉基-5-基。如本文使用的，术语“噻唑烷基”包括噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基和噻唑烷-5-基。如本文使用的，术语“异噻唑烷基”包括异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基和异噻唑烷-5-基。如本文使用的，术语“色满基”包括色满-2-基、色满-3-基、色满-4-基、色满-5-基、色满-6-基、色满-7-基和色满-8-基。如本文使用的，术语“噻唑啉基”包括2-噻唑啉基-2-基、2-噻唑啉基-4-基、2-噻唑啉基-5-基、3-噻唑啉基-2-基、3-噻唑啉基-4-基、3-噻唑啉基-5-基、4-噻唑啉基-2-基、4-噻唑啉基-3-基、4-噻唑啉基-4-基和4-噻唑啉基-5-基。如本文使用的，术语“异噻唑啉基”包括2-异噻唑啉基-3-基、2-异噻唑啉基-4-基、2-异噻唑啉基-5-基、3-异噻唑啉基-3-基、3-异噻唑啉基-4-基、3-异噻唑啉基-5-基、4-异噻唑啉基-2-基、4-异噻唑啉基-3-基、4-异噻唑啉基-4-基和4-异噻唑啉基-5-基。如本文使用的，术语“哌啶基(piperidyl)”还称为“哌啶基(piperidinyl)”包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。如本文使用的，术语“二氢吡啶基”包括1,2-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基和3,4-二氢吡啶-6-基。如本文使用的，术语“四氢吡啶基”包括1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-3-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、1,2,3,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基和2,3,4,5-四氢吡啶-6-基。如本文使用的，术语“四氢吡喃基”还称为“环氧乙烷基”或“四氢-2H-吡喃基”包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基。如本文使用的，术语“2H-吡喃基”包括2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基和2H-吡喃-6-基。如本文使用的，术语“4H-吡喃基”包括4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基和4H-吡喃-4-基。如本文使用的，术语“3,4-二氢-2H-吡喃基”包括3,4-二氢-2H-吡喃-2-基、3,4-二氢-2H-吡喃-3-基、3,4-二氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢-2H-吡喃-5-基和3,4-二氢-2H-吡喃-6-基。如本文使用的，术语“3,6-二氢-2H-吡喃基”包括3,6-二氢-2H-吡喃-2-基、3,6-二氢-2H-吡喃-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-5-基和3,6-二氢-2H-吡喃-6-基。如本文使用的，术语“四氢苯硫基”包括四氢噻吩-2-基、四氢苯硫基-3-基和四氢苯硫基-4-基。如本文使用的，术语“2H-硫代吡喃基”包括2H-硫代吡喃-2-基、2H-硫代吡喃-3-基、2H-硫代吡喃-4-基、2H-硫代吡喃-5-基和2H-硫代吡喃-6-基。如本文使用的，术语“4H-硫代吡喃基”包括4H-硫代吡喃-2-基、4H-硫代吡喃-3-基和4H-硫代吡喃-4-基。如本文使用的，术语“3,4-二氢-2H-硫代吡喃基”包括3,4-二氢-2H-硫代吡喃-2-基、3,4-二氢-2H-硫代吡喃-3-基、3,4-二氢-2H-硫代吡喃-4-基、3,4-二氢-2H-硫代吡喃-5-基和3,4-二氢-2H-硫代吡喃-6-基。如本文使用的，术语“3,6-二氢-2H-硫代吡喃基”包括3,6-二氢-2H-硫代吡喃-2-基、3,6-二氢-2H-硫代吡喃-3-基、3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-硫代吡喃-5-基和3,6-二氢-2H-硫代吡喃-6-基。如本文使用的，术语“哌嗪基(piperazinyl)”还称为“哌嗪基(piperazidinyl)”包括哌嗪-1-基和哌嗪-2-基。如本文使用的，术语“吗啉基”包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基。如本文使用的，术语“硫代吗啉基”包括硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基和硫代吗啉-4-基。如本文使用的，术语“二氧杂环己烷基”包括1,2-二氧杂环己烷-3-基、1,2-二氧杂环己烷-4-基、1,3-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二氧杂环己烷-4-基、1,3-二氧杂环己烷-5-基和1,4-二氧杂环己烷-2-基。如本文使用的，术语“二噻烷基”包括1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基和1,4-二噻烷-2-基。如本文使用的，术语“氧硫杂环己烷基”包括氧硫杂环己烷-2-基和氧硫杂环己烷-3-基。如本文使用的，术语“三氧杂环己烷基”包括1,2,3-三氧杂环己烷-4-基、1,2,3-三氧杂环己烷-5-基、1,2,4-三氧杂环己烷-3-基、1,2,4-三氧杂环己烷-5-基、1,2,4-三氧杂环己烷-6-基和1,3,4-三氧杂环己烷-2-基。如本文使用的，术语“氮杂环庚烷基”包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基。如本文使用的，术语“高哌嗪基”包括高哌嗪-1-基、高哌嗪-2-基、高哌嗪-3-基和高哌嗪-4-基。如本文使用的，术语“吲哚啉基”包括吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、吲哚啉-4-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-6-基、和吲哚啉-7-基。如本文使用的，术语“喹嗪基”包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基和喹嗪-4-基。如本文使用的，术语“异吲哚啉基”包括异吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、异吲哚啉-3-基、异吲哚啉-4-基、异吲哚啉-5-基、异吲哚啉-6-基、和异吲哚啉-7-基。如本文使用的，术语“3H-吲哚基”包括3H-吲哚-2-基、3H-吲哚-3-基、3H-吲哚-4-基、3H-吲哚-5-基、3H-吲哚-6-基、和3H-吲哚-7-基。如本文使用的，术语“喹嗪基”包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基和喹嗪-4-基。如本文使用的，术语“喹嗪基”包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基和喹嗪-4-基。如本文使用的，术语“四氢喹啉基”包括四氢喹啉-1-基、四氢喹啉-2-基、四氢喹啉-3-基、四氢喹啉-4-基、四氢喹啉-5-基、四氢喹啉-6-基、四氢喹啉-7-基和四氢喹啉-8-基。如本文使用的，术语“四氢异喹啉基”包括四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、四氢异喹啉-5-基、四氢异喹啉-6-基、四氢异喹啉-7-基和四氢异喹啉-8-基。如本文使用的，术语“1H-吡咯嗪基”包括1H-吡咯嗪-1-基、1H-吡咯嗪-2-基、1H-吡咯嗪-3-基、1H-吡咯嗪-5-基、1H-吡咯嗪-6-基和1H-吡咯嗪-7-基。如本文使用的，术语“3H-吡咯嗪”包括3H-吡咯嗪-1-基、3H-吡咯嗪-2-基、3H-吡咯嗪-3-基、3H-吡咯嗪-5-基、3H-吡咯嗪-6-基和3H-吡咯嗪-7-基。
术语“杂环基氧基”作为基团或基团的一部分是指具有式-O-Ri的基团，其中Ri为如上述本文所定义的杂环基。
术语“杂环基C1-6烷基”作为基团或基团的一部分意指如本文所定义的C1-6烷基，其中至少一个氢原子被至少一个如本文所定义的杂环基取代。
术语“杂芳基”作为基团或基团的一部分是指但不限于5至12个碳原子的芳环或含有1或2个环的环体系，这些环可以稠合在一起或共价连接，通常含有5至6个原子；其中至少一个是芳族的，其中在这些环中的一个或多个中的一个或多个碳原子可以被N、O和/或S原子取代，其中N和S杂原子可以任选地被氧化并且N杂原子可以任选地被季铵化，并且其中所述杂芳基的至少一个碳原子能够被氧化以形成至少一个C＝O。此类环可以稠合为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环。此类杂芳基的非限制性示例包括：吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二恶英基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]苯硫基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑、2,1,3-苯并噁二唑、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2,3-二氢-苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基；优选地所述杂芳基基团选自吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2,3-二氢-苯并呋喃基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、苯硫基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、三唑基和噻唑基。
如本文使用的，术语“吡咯基”(还称为唑基)包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基。如本文使用的，术语“呋喃基(furanyl)”(还称为“呋喃基(furyl)”)包括呋喃-2-基和呋喃-3-基(还称为呋喃-2-基和呋喃-3-基)。如本文使用的，术语“苯硫基”(还称为“噻吩基”)包括噻吩-2-基和噻吩-3-基(还称为噻吩-2-基和噻吩-3-基)。如本文使用的，术语“吡唑基”(还称为1H-吡唑基和1,2-二唑基)包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基。如本文使用的，术语“咪唑基”包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基和咪唑-5-基。如本文使用的，术语“噁唑基”(还称为1,3-噁唑基)包括噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基。如本文使用的，术语“异噁唑基”(还称为1,2-噁唑基)包括异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、和异噁唑-5-基。如本文使用的，术语“噻唑基”(还称为1,3-噻唑基)包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基(还称为2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基)。如本文使用的，术语“异噻唑基”(还称为1,2-噻唑基)包括异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、和异噻唑-5-基。如本文使用的，术语“三唑基”包括1H-三唑基和4H-1,2,4-三唑基，“1H-三唑基”包括1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基和1H-1,2,4-三唑-5-基。“4H-1,2,4-三唑基”包括4H-1,2,4-三唑-4-基、和4H-1,2,4-三唑-3-基。如本文使用的，术语“噁二唑基”包括1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基和1,3,4-噁二唑-2-基。如本文使用的，术语“噻二唑基”包括1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基(还称为呋咱-3-基)和1,3,4-噻二唑-2-基。如本文使用的，术语“四唑基”包括1H-四唑基-1-基、1H-四唑基-5-基、2H-四唑基-2-基、和2H-四唑基-5-基。如本文使用的，术语“噁三唑基”包括1,2,3,4-噁三唑-5-基和1,2,3,5-噁三唑-4-基。如本文使用的，术语“噻三唑基”包括1,2,3,4-噻三唑-5-基和1,2,3,5-噻三唑-4-基。如本文使用的，术语“吡啶基”(还称为“吡啶基”)包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基(还称为2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。如本文使用的，术语“嘧啶基”包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-6-基。如本文使用的，术语“吡嗪基”包括吡嗪-2-基和吡嗪-3-基。如本文使用的，术语“哒嗪基包括哒嗪-3-基和哒嗪-4-基。如本文使用的，术语“噁嗪基”(还称为“1,4-噁嗪基”)包括1,4-噁嗪-4-基和1,4-噁嗪-5-基。如本文使用的，术语“二恶英基”(还称为“1,4-二恶英基”)包括1,4-二恶英-2-基和1,4-二恶英-3-基。如本文使用的，术语“噻嗪基”(还称为“1,4-噻嗪基”)包括1,4-噻嗪-2-基、1,4-噻嗪-3-基、1,4-噻嗪-4-基、1,4-噻嗪-5-基和1,4-噻嗪-6-基。如本文使用的，术语“三嗪基”包括1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,3-三嗪-4-基和1,2,3-三嗪-5-基。如本文使用的，术语“咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基”包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基和咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基。如本文使用的，术语“噻吩并[3,2-b]呋喃基”包括噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-4-基、和噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基。如本文使用的，术语“噻吩并[3,2-b]苯硫基”包括噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-5-基和噻吩并[3,2-b]噻吩-6-基。如本文使用的，术语“噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基”包括噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-2-基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-5-基和噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-6-基。如本文使用的，术语“噻吩并[2,3-d]咪唑基”包括噻吩并[2,3-d]咪唑-2-基、噻吩并[2,3-d]咪唑-4-基和噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基。如本文使用的，术语“四唑并[1,5-a]吡啶基”包括四唑并[1,5-a]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-6-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基、和四唑并[1,5-a]吡啶-8-基。如本文使用的，术语“吲哚基”包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基,-吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基。如本文使用的，术语“吲嗪基”包括吲嗪-1-基、吲嗪-2-基、吲嗪-3-基、吲嗪-5-基、吲嗪-6-基、吲嗪-7-基、和吲嗪-8-基。如本文使用的，术语“异吲哚基”包括异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-3-基、异吲哚-4-基、异吲哚-5-基、异吲哚-6-基和异吲哚-7-基。如本文使用的，术语“苯并呋喃基”(还称为苯并[b]呋喃基)包括苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基和苯并呋喃-7-基。如本文使用的，术语“异苯并呋喃基”(还称为苯并[c]呋喃基)包括异苯并呋喃-1-基、异苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃-4-基、异苯并呋喃-5-基、异苯并呋喃-6-基和异苯并呋喃-7-基。如本文使用的，术语“苯并苯硫基”(还称为苯并[b]噻吩基)包括2-苯并[b]苯硫基、3-苯并[b]苯硫基、4-苯并[b]苯硫基、5-苯并[b]苯硫基、6-苯并[b]苯硫基和-7-苯并[b]苯硫基(还称为苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基和苯并噻吩-7-基)。如本文使用的，术语“异苯并苯硫基”(还称为苯并[c]噻吩基)包括异苯并噻吩-1-基、异苯并噻吩-3-基、异苯并噻吩-4-基、异苯并噻吩-5-基、异苯并噻吩-6-基和异苯并噻吩-7-基。如本文使用的，术语“吲唑基”(还称为1H-吲唑基或2-氮杂吲哚基)包括1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、2H-吲唑-2-基、2H-吲唑-3-基、2H-吲唑-4-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-6-基、和2H-吲唑-7-基。如本文使用的，术语“苯并咪唑基”包括苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-7-基。如本文使用的，术语“1,3-苯并噁唑基”包括1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基和1,3-苯并噁唑-7-基。如本文使用的，术语“1,2-苯并异噁唑基”包括1,2-苯并异噁唑-3-基、1,2-苯并异噁唑-4-基、1,2-苯并异噁唑-5-基、1,2-苯并异噁唑-6-基和1,2-苯并异噁唑-7-基。如本文使用的，术语“2,1-苯并异噁唑基”包括2,1-苯并异噁唑-3-基、2,1-苯并异噁唑-4-基、2,1-苯并异噁唑-5-基、2,1-苯并异噁唑-6-基和2,1-苯并异噁唑-7-基。如本文使用的，术语“1,3-苯并噻唑基”包括1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基和1,3-苯并噻唑-7-基。如本文使用的，术语“1,2-苯并异噻唑基”包括1,2-苯并异噻唑-3-基、1,2-苯并异噻唑-4-基、1,2-苯并异噻唑-5-基、1,2-苯并异噻唑-6-基和1,2-苯并异噻唑-7-基。如本文使用的，术语“2,1-苯并异噻唑基”包括2,1-苯并异噻唑-3-基、2,1-苯并异噻唑-4-基、2,1-苯并异噻唑-5-基、2,1-苯并异噻唑-6-基和2,1-苯并异噻唑-7-基。如本文使用的，术语“苯并三唑基”包括苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基和苯并三唑-7-基。如本文使用的，术语“1,2,3-苯并噁二唑”包括1,2,3-苯并噁二唑-4-基、1,2,3-苯并噁二唑-5-基、1,2,3-苯并噁二唑-6-基和1,2,3-苯并噁二唑-7-基。如本文使用的，术语“2,1,3-苯并噁二唑”包括2,1,3-苯并噁二唑-4-基、2,1,3-苯并噁二唑-5-基、2,1,3-苯并噁二唑-6-基和2,1,3-苯并噁二唑-7-基。如本文使用的，术语“1,2,3-苯并噻二唑基”包括1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、1,2,3-苯并噻二唑-6-基和1,2,3-苯并噻二唑-7-基。如本文使用的，术语“2,1,3-苯并噻二唑基”包括2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-6-基和2,1,3-苯并噻二唑-7-基。如本文使用的，术语“噻吩并吡啶基”包括噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基和噻吩并[3,2-b]吡啶基。如本文使用的，术语“嘌呤基”包括嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基和嘌呤-8-基。如本文使用的，术语“咪唑并[1,2-a]吡啶基”包括咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基。如本文使用的，术语“1,3-苯并二氧杂环戊烯基”包括1,3-苯并二氧杂环戊烯基-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基-6-基、和1,3-苯并二氧杂环戊烯基-7-基。如本文使用的，术语“喹啉基”包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基。如本文使用的，术语“异喹啉基”包括异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基。如本文使用的，术语“噌啉基”包括噌啉-3-基、噌啉-4-基、噌啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉-7-基和噌啉-8-基。如本文使用的，术语“喹唑啉基”包括喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹唑啉-8-基。如本文使用的，术语“喹喔啉基”包括喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基、和喹喔啉-6-基。
术语“杂芳氧基”作为基团或基团的一部分是指具有式-O-Rk的基团，其中Rk为如上述本文所定义的杂芳基。
术语“杂芳基C1-6烷基”作为基团或基团的一部分意指如本文所定义的C1-6烷基，其中至少一个氢原子被至少一个如本文所定义的杂芳基取代。杂芳基C1-6烷基的非限制性示例为2-喹啉基甲基、2-(4-吡啶基)-乙基等。
术语“C1-6烷硫基C1-6亚烷基”作为基团或基团的一部分是指式-Ra-S-Rb的基团，其中Ra为如本文所定义的C1-6亚烷基，且ba为如本文所定义的C1-6烷基。
术语“巯基C1-6烷基”或“C1-6烷硫基”作为基团或基团的一部分是指式-SRa的基团，其中Ra为如本文所定义的C1-6烷基。
术语“芳硫基”作为基团或基团的一部分是指式-SRa的基团，其中Ra为如本文所定义的芳基。
术语“C1-6烷基芳硫基”作为基团或基团的一部分是指式-SRa的基团，其中Ra为如本文所定义的C1-6烷基芳基。
术语“氨基C1-6烷基”作为基团或基团的一部分是指式-Ra-NRoRp的基团，其中Ra为C1-6亚烷基、Ro为氢或如本文所定义的C1-6烷基，且Rp为氢或如本文所定义的C1-6烷基。
术语“单或二C1-6烷基氨基”作为基团或基团的一部分是指式-N(Ro)(Rp)的基团，其中Ro和Rp各自独立地选自氢、或C1-6烷基，其中Ro或Rp中的至少一个为C1-6烷基。因此，C1-6烷基氨基包括单烷基氨基基团(例如，单-C1-6烷基氨基基团，如甲基氨基和乙基氨基，和二烷基氨基基团(例如，二-C1-6烷基氨基基团，如二甲基氨基和二乙基氨基)。合适的单-或二-C1-6烷基氨基基团的非限制性示例包括正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、正己基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、乙基甲基氨基、甲基-正丙基氨基、甲基-异丙基氨基、正丁基甲基氨基、异丁基甲基氨基、叔丁基甲基氨基、乙基-正丙基氨基、乙基-异丙基氨基、正丁基乙基氨基、异-丁基乙基氨基、叔丁基乙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、甲基戊基氨基、甲基己基氨基、乙基戊基氨基、乙基己基氨基、丙基戊基氨基、丙基己基氨基等。
术语“单-或二-芳基氨基”作为基团或基团的一部分是指式-N(Rq)(Rr)的基团，其中Rq和Rr各自独立地选自氢、芳基、或烷基，其中Rq或Rr中的至少一个是芳基。
术语“烷基羰基”作为基团或基团的一部分是指式-CO-Rb的基团，其中Rb是如本文所定义的烷基。
术语“芳基C1-6烷基羰基”作为基团或基团的一部分是指式-CO-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的芳基C1-6烷基。
术语“芳基羰基”作为基团或基团的一部分是指式-CO-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的芳基。
术语“C1-6烷氧基羰基”作为基团或基团的一部分是指式-COO-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的C1-6烷基。
术语“芳基C1-6烷氧基羰基”作为基团或基团的一部分是指式-COO-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的芳基C1-6烷基。
术语“芳氧基羰基”作为基团或基团的一部分是指式-COO-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的芳基。
术语“C1-6烷基羰基氨基”作为基团或基团的一部分是指式-NRo-CO-Rb的基团，其中Ro选自氢、或C1-6烷基且Rb为如本文所定义的C1-6烷基。
术语“芳基C1-6烷基羰基氨基”作为基团或基团的一部分是指式-NRo-CO-Rb的基团，其中Ro选自氢、或芳基C1-6烷基且Rb为如本文所定义的芳基C1-6烷基。
术语“芳基羰基氨基”作为基团或基团的一部分是指式-NRo-CO-Rb的基团，其中Ro选自氢、或芳基且Rb为如本文所定义的芳基。
术语“C1-6烷基磺酰基”作为基团或基团的一部分是指式-S(O)2-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的C1-6烷基。
术语“芳基C1-6烷基磺酰基”作为基团或基团的一部分是指式-S(O)2-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的芳基C1-6烷基。
术语“芳基磺酰基”作为基团或基团的一部分是指式-S(O)2-Rb的基团，其中Rb为如本文所定义的芳基。
术语“单-或二-C1-6烷基氨基羰基”作为基团或基团的一部分是指式-CONRoRp的基团，其中RoRp各自独立地选自氢、或C1-6烷基，其中Ro或Rp中的至少一个为C1-6烷基。
术语“单-或二-芳基C1-6烷基氨基羰基”作为基团或基团的一部分是指式-CONRoRp的基团，其中RoRp各自独立地选自氢、或芳基C1-6烷基，其中Ro或Rp中的至少一个为芳基C1-6烷基。
术语“单-或二-芳基氨基羰基”作为基团或基团的一部分是指式-CONRoRp的基团，其中RoRp各自独立地选自氢、或芳基，其中Ro或Rp中的至少一个为芳基。
无论何时在本发明中使用时，术语“本发明的化合物”或类似术语意指包括通式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的化合物及其任何子组。该术语还指如表2中所述的化合物及其衍生物、N-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、互变异构体形式、类似物、前药、酯和代谢物，以及它们的季铵化氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式意味着包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的化合物。
如本文使用的，除非另有说明，否则术语“立体异构体”是指本文结构式化合物可能具有的所有可能的不同异构体和构象形式，特别是所有可能的立体化学和构象异构体形式，基本分子结构的所有非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。本发明的一些化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有后者都包含在本发明的范围内。
本发明包括所有可能的式(I)的立体异构体化合物及其任何子组。当需要化合物作为单一对映异构体时，此类化合物可以通过立体特异性合成、通过拆分最终产物或任何方便的中间体或通过手性色谱方法(各自在本领域中已知)来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法来实现。例如，参见E.L.Eliel、S.H.Wilen、和L.N.Mander的《有机化合物的立体化学》(Wiley-Interscience,1994)，关于立体化学的内容通过引用并入。结构异构体是一种类型异构体，其中具有相同分子式的分子具有不同的键合模式和原子组织。在结构异构体通过低能垒相互转化的情况下，可能发生互变异构现象(“互变异构(tautomerism)”)。这可以在含有例如亚氨基、酮基或肟基的本发明化合物中采取质子互变异构的形式，或者在含有芳族部分的化合物中采取所谓的价互变异构。
本发明的化合物可以是盐的形式，优选药学上可接受的盐，如下文一般地描述的。合适的药学上可接受的有机和/或无机酸的一些优选但非限制性示例为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸和柠檬酸，以及其他本身已知的药学上可接受的酸(对其参考下文提及的现有技术)。
当本发明的化合物含有酸性基团和碱性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，并且这些化合物在本发明的范围内。当本发明的化合物含有供氢杂原子(例如NH)时，本发明还涵盖通过将所述氢原子转移到分子内的碱性基团或原子而形成的盐和/或异构体。
式(I)化合物及其任何子组的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。示例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。示例包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。有关合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,2002)，通过引用并入本文。
如本文使用的，术语“前药”意指药理学上可接受的衍生物，如酯、酰胺和磷酸盐，从而使衍生物的所得体内生物转化产物为活性药物。Goodman和Gilman的参考文献(ThePharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”,第13-15页)对前药进行了一般性描述并结合在此。本发明化合物的前药可以通过修饰存在于所述组分中的官能团来制备，使得所述修饰在常规操作中或在体内切割成为母体组分。前药的典型示例描述于例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO 99/33792中，所有这些均通过引用并入本文。前药的特征在于增加了生物利用率，并且很容易在体内代谢为活性抑制剂。如本文使用的，术语“前药”意指将被修饰以形成药物物质的任何化合物，其中修饰可以在体内或体外进行，也可以在前药到达指示施用药物的身体区域之前或之后进行。
如本文使用的，“元素周期表第VII族的元素”对应于过渡金属锰(Mn)、锝(Tc)、铼(Re)和硼(Bh)。
术语“放射性核素”将在本领域广泛使用的定义中进行解释，因此是指任何含有过量核能使所述原子不稳定的原子。更具体地，该术语是指显示出放射性特性的天然或人工来源的同位素。放射性核素的非限制性示例包括99mTc或188Re或186Re。
如本文使用的，术语“标记的”是指“放射性标记的”，更准确地涉及包含至少一种放射性核素或与至少一种核素络合的化合物。
应当理解，当本文提及“前列腺特异性膜抗原”时，在本文和本领域中缩写为“PSM”和“PSMA”，并且在本领域中可互换地注释为非限制性同义词“谷氨酸羧肽酶2”(缩写：“GCP2”)、“谷氨酸羧肽酶II”(“GCPII”)、“细胞生长抑制基因27蛋白”、“叶酸水解酶1”、“叶酰聚γ谷氨酸羧肽酶”(“FGCP”)、“膜谷氨酸羧肽酶”(“mGCP”)，、“N-乙酰化-α-连接酸性二肽酶I”(“NAALAD酶I”)、NAAG肽酶和“蝶酰聚γ谷氨酸羧肽酶”，除非另有说明，否则参考具有作为UniProt标识符(www.uniprot.org)Q04609(FOLH1_HUMAN)和NCBI参考(ncbi.nlm.nih.gov)NP_004467.1的蛋白质，如在智人中由基因FOLH1编码。PSMA是一种锌金属酶，被归类为II类膜糖蛋白，它催化N-乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)水解为谷氨酸和N-乙酰天门冬氨酸(NAA)。PSMA的规范序列的示例如以下再现(SEQ ID NO:1)：
MWNLLHETDSAVATARRPRWLCAGALVLAGGFFLLGFLFGWFIKSSNEATNITPKHNMKAFLDELKAENIKKFLYNFTQIPHLAGTEQNFQLAKQIQSQWKEFGLDSVELAHYDVLLSYPNKTHPNYISIINEDGNEIFNTSLFEPPPPGYENVSDIVPPFSAFSPQGMPEGDLVYVNYARTEDFFKLERDMKINCSGKIVIARYGKVFRGNKVKNAQLAGAKGVILYSDPADYFAPGVKSYPDGWNLPGGGVQRGNILNLNGAGDPLTPGYPANEYAYRRGIAEAVGLPSIPVHPIGYYDAQKLLEKMGGSAPPDSSWRGSLKVPYNVGPGFTGNFSTQKVKMHIHSTNEVTRIYNVIGTLRGAVEPDRYVILGGHRDSWVFGGIDPQSGAAVVHEIVRSFGTLKKEGWRPRRTILFASWDAEEFGLLGSTEWAEENSRLLQERGVAYINADSSIEGNYTLRVDCTPLMYSLVHNLTKELKSPDEGFEGKSLYESWTKKSPSPEFSGMPRISKLGSGNDFEVFFQRLGIASGRARYTKNWETNKFSGYPLYHSVYETYELVEKFYDPMFKYHLTVAQVRGGMVFELANSIVLPFDCRDYAVVLRKYADKIYSISMKHPQEMKTYSVSFDSLFSAVKNFTEIASKFSERLQDFDKSNPIVLRMMNDQLMFLERAFIDPLGLPDRPFYRHVIYAPSSHNKYAGESFPGIYDALFDIESKVDPSKAWGEVKRQIYVAAFTVQAAAETLSEVA
然而上面示出的SEQ ID NO:1被普遍接受为PSMA的规范序列，很明显，术语“PSMA”及其同义词同样包括PSMA的任何亚型、PSMA的截短版本和PSMA的遗传多态性。特别地，术语“PSMA”旨在包括与SEQ ID NO:1具有至少80％，优选至少85％，更优选至少90％，更优选至少95％，还更优选至少97.5％，最优选至少99％序列一致性的任何蛋白质序列。本领域技术人员进一步认识到，本发明中描述的放射治疗诊断法能够选择性地结合至少含有PSMA细胞外活性中心的任何蛋白质。
与此相关，本领域技术人员熟知验证氨基酸或核酸的不同序列之间的序列同源性、序列相似性或序列同一性的方法和工具。这种方法和工具的非限制性示例是蛋白质BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)、ClustalW2(https://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalw2/)、SIM比对工具(https://web.expasy.org/sim/)、翻译器X(http://translatorx.co.uk/)和T-COFFEE(https://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/)。两个序列之间的同一性百分比可能显示出微小的差异，这取决于算法选择和参数。
如本文使用的，术语“序列同一性”是指在氨基酸水平上的序列之间的关系。通过在比较窗口上比较最佳比对的序列，例如两个或多个，来确定表述“％同一性百分比”，其中与参考序列相比，比较窗口中的序列部分可以包括插入或缺失，以实现序列的最佳比对。参考序列不包括插入或缺失。选择一个参考窗口，然后通过确定窗口中序列之间相同的核苷酸(或氨基酸)数量，将相同核苷酸(或氨基)数量除以窗口中的核苷酸(或者氨基)数量，再乘以100来计算“同一性百分比”。除非另有说明，否则在参考序列的整个长度上计算序列同一性。本领域技术人员知道术语“相似性”、“同源性”和“同一性”的相关但不同的解释(在例如Pearson,Current protocols in bioinformatics,2014中详细解释)。
如上所述，膜结合蛋白酶PSMA在前列腺肿瘤细胞上过表达高达1000倍，精确的表达水平显示出与疾病状态的强相关性，正如本领域中多次描述的那样(例如，Hupe等人,Front Oncol,2018)。此外，PSMA通常在几种实体瘤的新血管系统中表达，例如但不限于肾癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和口腔癌。此外，PSMA在许多健康组织中表达，如前列腺组织(在分泌腺泡上皮中)、神经系统(星形胶质细胞和雪旺细胞)、肠道组织(小肠中的空肠刷状缘)、肾脏(近端管)和唾液腺。本领域技术人员意识到，主要在肾脏和唾液腺中的表达水平对于确定放射性核素治疗的剂量限制因子至关重要，因为在接受PSMA选择性放射性核素治疗的受试者中，这些组织显示出最高的非靶摄取。从结构上讲，PSMA以三个主要结构域为特征：细胞外结构域、跨膜结构域和酶活性胞外结构域，该结构域包含两个锌离子作为酶活性位点的一部分。PSMA的酶活性位点由两个口袋组成，即S1和S1’。谷氨酸样结构与S1’口袋结合，这对于高亲和力结合至关重要，而S1口袋更灵活(Barinka等人,J Med Chem,2007)。
术语“氨基酸”包括天然存在的氨基酸、天然编码的氨基酸、非天然编码的氨基酸、非天然存在的氨基酸、氨基酸类似物和以类似于天然存在氨基酸的方式起作用的氨基酸模拟物，所有都是其D-和L-对映异构体，前提是它们的结构允许这种立体异构形式。氨基酸在本文中以其名称、其通常已知的三个字母符号或IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号来指代。“天然编码的氨基酸”是指20种常见氨基酸之一的氨基酸，或吡咯赖氨酸、吡咯啉羧基赖氨酸或硒代半胱氨酸。20种常见氨基酸是：丙氨酸(A或Ala)、半胱氨酸(C或Cys)、天冬氨酸(D或Asp)、谷氨酸(E或Glu)、苯丙氨酸(F或Phe)、甘氨酸(G或Gly)、组氨酸(H或His)、异亮氨酸(I或Ile)、赖氨酸(K或Lys)、亮氨酸(L或Leu)、蛋氨酸(M或Met)、天冬酰胺(N或Asn)、脯氨酸(P或Pro)、谷氨酰胺(Q或Gln)、精氨酸(R或Arg)、丝氨酸(S或Ser)、苏氨酸(T或Thr)、缬氨酸(V或Val)、色氨酸(W或Trp)和酪氨酸(Y或Tyr)。“非天然编码的氨基酸”是指不是20种常见氨基酸之一的氨基酸，或吡咯赖氨酸、吡咯啉羧基赖氨酸或硒代半胱氨酸。该术语包括但不限于通过天然编码的氨基酸的修饰(如翻译后修饰)而产生的氨基酸，但其自身不是通过翻译复合物自然结合到生长的多肽链中的，例如但不限于N-乙酰基氨基葡萄糖基-L-丝氨酸、N-乙酰基氨基葡萄糖基-L-苏氨酸和O-磷酸酪氨酸。非天然编码、非天然或修饰的氨基酸的其他示例包括2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、β-氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、哌啶酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2,4-二氨基丁酸、锁链赖氨素、2,2'-二氨基庚二酸、2,3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、高丝氨酸、同型半胱氨酸、羟基赖氨酸、别羟基赖氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异锁链赖氨素、别异亮氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、6-N-甲基赖氨酸、N-甲基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸或鸟氨酸。还包括氨基酸类似物，其中一个或多个单独的原子被不同的原子、同一原子的同位素或不同的官能团取代。还包括非天然氨基酸和Ellman等人，Methods Enzymol.1991,第202卷,301-36中描述的氨基酸类似物。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的如本文描述的金属络合物。在优选的实施方式中，药物组合物包含金属络合物，所述金属络合物包含铼，优选铼-188或186。在替代的优选实施方式中，药物组合物包含金属络合物，所述金属络合物包含锝-99m。
鉴于上述，任何提及金属络合物在诊断、监测、治疗或成像中的用途(或这种语言的任何变体)也包括包含本公开中描述的金属络合物的药物组合物的这种用途。术语“药物组合物”、“药物制剂”或简称“组合物”和“制剂”可以互换使用，并被视为同义词。本文所教导的药物组合物除了可包含一种或多种药学活性成分和/或一种或多种药学上可接受的载体(可互换地称为“赋形剂”)之外，还可包含其他成分。如本文使用的，术语“药学上可接受的”与本领域一致，是指与药物组合物的其他成分相容且对其受体无害。合适的药物赋形剂取决于活性成分的剂型和特性，并且可以由本领域技术人员选择(例如，参考Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第7版，2012)。如本文使用的，术语“载体”或“赋形剂”可互换使用，并且广泛地包括任何和所有溶剂、稀释剂、缓冲剂(诸如例如，中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水或任选的Tris-HCl、乙酸盐或磷酸盐缓冲剂)、增溶剂(诸如例如，80、聚山梨醇酯80)、胶体、分散介质、溶媒、填料，螯合剂(诸如例如，EDTA或谷胱甘肽)、氨基酸(诸如例如，甘氨酸)、蛋白质、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、增香剂、增稠剂、用于实现库效应的试剂、涂料、抗真菌剂、防腐剂(诸如例如，ThimerosalTM、苄醇)，抗氧化剂(诸如例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、张力控制剂、吸收延迟剂、佐剂、填充剂(诸如例如，乳糖、甘露醇)等。这种介质和试剂用于配制药物组合物的用途在本领域中是众所周知的。可接受的稀释剂和赋形剂通常不会对受体的稳态(例如电解质平衡)产生不利影响。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域中是众所周知的。很明显，所有使用的成分在最终药物组合物中所含的浓度下都应该是无毒的，并且不应该对雌四醇组分的活性产生负面干扰，所述雌四醇组分优选作为主要的药物活性成分存在于药物组合物中。在某些实施方式中，将多于一种的赋形剂添加到药物组合物中，本领域技术人员将这些赋形剂归类为属于同一赋形剂组。在其他实施方式中，将多于一种的赋形剂添加到药物组合物中，其中不同赋形剂属于不同的组。在某些实施方式中，赋形剂可以实现多于一种的功能和/或由技术人员分类为属于不同的赋形剂组或类别。可接受赋形剂的其他说明性示例可以包括生物相容性、惰性或生物可吸收盐、缓冲剂、低聚糖或多糖、聚合物、粘度改进剂、防腐剂等。非限制性示例性溶剂是生理盐水(0.15M的NaCl，pH 7.0至7.4)和50mM的磷酸钠，100mM的氯化钠。赋形剂和溶剂的确切性质将取决于施用途径。例如，药物组合物可以是肠胃外可接受的水溶液的形式，其无热原并且具有合适的pH、等渗性和稳定性。优选地，药物制剂的pH值在生理pH范围内，例如特别是制剂的pH为约6至约8.5，更优选为约6至约8.5，甚至更优选为约7至约7.5。
虽然如本文预期的药物组合物可配制用于基本上任何施用途径，但肠胃外施用(诸如例如，皮下、静脉内(I.V.)、肌内、腹膜内或胸骨内注射或输注)或局部施用可能是优选的。可达到的效果例如可以是系统性、局部性、组织特异性等，这取决于给定应用的具体需求。在某些实施方式中，静脉内推注或输注可以有利地允许金属络合物进入循环并分布在全身，从而允许标记以PSMA表达为特征的细胞和组织。
本领域技术人员将认识到，关于药物组合物的上述段落仅仅是说明性的，并且决不应被解释为实施方式的详尽列表。事实上，许多额外的配制技术和药学上可接受的赋形剂和溶剂溶液对于本领域的技术人员来说是众所周知的，开发用于在各种施用或治疗方案中使用本文描述的特定组合物的合适的给药和治疗方案也是众所周知的。
本发明的其他方面涉及用作药物的如本文描述的金属络合物或如本文所描述的药物组合物。本发明进一步提供了本文描述的金属络合物在制备用于治疗受试者疾病的药物中的用途。
进一步设想的是治疗方法和诊断方法，其包括对受试者施用本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗或预防癌症的如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物。因此，本发明还设想了治疗或预防癌症的方法，其包括施用至少一种如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物。此外，本文描述的有效量的金属络合物用于制备用于治疗或预防癌症的药物的用途也是预期的。在某些实施方式中，预防癌症表示抑制癌症的临床表现。在某些实施方式中，医疗用途或治疗方法包括对受试者连续施用本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物。在替代实施方式中，医疗用途或治疗方法包括对受试者间歇性施用本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”应解释为对已经发展并导致临床表现的疾病或病况的治疗性治疗，例如但不限于对已经发展的恶性肿瘤(如前列腺癌)的治疗，以及预防性或预防措施，其中治疗的目标是预防、减轻、或减少不期望的临床痛苦的发生机会，例如防止临床病况或疾病如前列腺癌的进一步发展和进展。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于减轻一种或多种症状、改善一种或多种生物标志物、减轻疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态、减缓肿瘤生长、减少(主要)肿瘤体的质量、减少转移瘤的数量和/或大小等。“治疗”也可能意味着与未接受治疗的预期生存期相比，延长生存期，或降低死亡风险。
如本文使用的，术语“治疗性治疗(therapeutic treatment)”或“治疗(therapy)”等是指这些治疗，其中目的是将受试者身体或受试者的身体的一部分从由致病因子引起的不期望的生理状态、疾病或病症改变为期望的状态，例如不太严重的状态(例如，改善或减轻)、甚至恢复到其正常的健康状态(例如，恢复受试者的健康、身体完整性和身体健康)，将其保持(即，不恶化)在所述不期望的生理状态(例如，稳定)、或者与所述不希望的生理变化或病症相比，减缓向更严重或更差状态的进展。可测量的减轻包括可测量的标志物或症状的任何统计上显著的下降。如本文使用的，统计学显著性是指低于0.05的p值，如本领域技术人员所理解的，这是统计分析中普遍接受的截止分数。“治疗(Treatment)”包括治愈性治疗和旨在减轻症状和/或减缓进展和/或稳定疾病的治疗。
本领域技术人员意识到，为了实现有效的治疗性治疗，需要对所述受试者施用治疗有效剂量。因此，在本公开的上下文中，当提及如本文描述的金属络合物或如本文所描述的药物组合物时，显然设想了“有效量”，其中“有效量”是指获得生理效果所需的量。生理效果可以通过单剂量或通过多剂量来实现。“治疗有效量(therapeutically effectiveamount)”或“治疗有效剂量(therapeutically effective dose)”是指本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物的量，其在施用时对患有恶性肿瘤(例如但不限于前列腺癌)的受试者的治疗产生临床阳性反应。本领域技术人员意识到，诸如“量(quantity)”、“量(amount)”和“水平(level)”的术语是同义词，并且在本领域中具有明确定义的含义，并且应理解这些术语可以特别指本文描述的金属络合物的绝对定量，其被认为是本文所述应用的有效量，或者是指金属络合物的相对定量，诸如例如作为受试者体重函数的金属络合物的浓度。合适的值或值的范围可以从一个受试者或从一组受试者(即，至少两个受试者)获得。术语“以施用”通常指分配或应用，通常包括组织的体内施用和离体施用，优选体内施用。通常，组合物可以全身或局部施用。
对于治疗性应用(例如，用铼)，优选的剂量(活性)为约1-10GBq。
关于诊断用途，(例如使用锝)通常使用约200MBq至1000MBq用于施用。更优选为约500-800MBq。
如本文使用的，术语“癌症”是指以细胞生长失调或不受调控为特征的恶性赘生物(即“恶性肿瘤”)。术语“癌症”包括原发性恶性细胞或肿瘤(例如，其细胞未迁移到受试者体内除原始恶性肿瘤或肿瘤部位以外的部位的那些)和继发性恶性细胞和肿瘤(例如，由转移引起的那些、迁移到与原始肿瘤部位不同的继发性部位的恶性细胞和肿瘤细胞)。术语“转移性(metastatic)”或“转移(metastasis)”通常是指癌症从一个器官或组织扩散到另一个不相邻的器官或组织。赘生性疾病在其他非邻近器官或组织中的发生被称为转移。术语“赘生性疾病”通常是指以赘生性细胞生长和增殖为特征的任何疾病或病症，无论是良性(不侵犯周围正常组织，不形成转移)、恶性前期(癌前期)还是恶性(侵犯邻近组织并能够产生转移)。术语赘生性疾病通常包括所有转化的细胞和组织以及所有癌细胞和组织。赘生性疾病或病症包括但不限于异常细胞生长、良性肿瘤、恶化前或癌前病变、恶性肿瘤和癌症。如本文使用的，术语“肿瘤”或“肿瘤组织”是指由过度细胞分裂引起的异常组织块。肿瘤或肿瘤组织包括肿瘤细胞，所述肿瘤细胞是具有异常生长特性且没有有用身体功能的赘生性细胞。肿瘤、肿瘤组织和肿瘤细胞可以是良性的、恶性前期的或恶性的，或者可以代表没有任何癌变潜力的病变。肿瘤或肿瘤组织还可以包括肿瘤相关的非肿瘤细胞，例如形成血管以供应肿瘤或肿瘤细胞的血管细胞。非肿瘤细胞可以被肿瘤细胞诱导复制和发育，例如，诱导肿瘤或肿瘤组织中的血管生成。在本领域中，癌症通常被分类为疾病进展的不同分期。可以设想，每个一般注释的癌症分期都可以受益于用本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物的治疗。此外，可以设想，本文描述的本发明金属络合物和药物组合物特别适用于由TNM分期系统分类为N(结节)和M(转移)癌症分期的癌症(Tio,Gastrointest Endosc,1996)。在某些实施方式中，癌症分期，诸如例如前列腺癌的癌症分期选自以下癌症分期中的一个或多个：分期I、分期II、分期IIA、分期IIB、分期IIC、分期III、分期IIIA、分期IIIB、分期IIIC、分期IV、分期IVA、分期IVB。通过说明，对于前列腺癌，这些分期对应于表1中描述的以下临床图像：
表1.前列腺癌症分期及相关临床表现。资料取自www.cancer.net。
在某些实施方式中，待由本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物治疗的前列腺癌是具有2至10的格里森评分，优选4至10的格里森评分，更优选6至10的格里森评分，最优选7至10的格里森评分的前列腺癌。格里森评分系统是本领域技术人员已知的(Munjal和Leslie,StatPearls,2020)。
本发明的又一方面涉及用于体内诊断方法的如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物。进一步设想如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物用作体内诊断方法中的放射性诊断试剂。因此，本发明还设想了诊断PSMA阳性癌症类型的方法，包括向受试者施用可检测量的本文描述的金属络合物或药物组合物，并随后对所述金属络合物进行体内成像。还设想如本文描述的金属络合物用于制备体内诊断药物组合物的用途。本发明的其他方面涉及如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物，其用于体内监测PSMA表达和/或PSMA表达细胞，更优选PSMA表达癌细胞，最优选PSMA表达前列腺癌细胞的方法中。进一步设想如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物，其用作体内监测PSMA表达和/或PSMA表达细胞，优选PSMA表达癌细胞，最优选PSMA表达前列腺癌细胞的方法中的放射成像剂。因此，本发明还设想了体内监测PSMA表达和/或PSMA表达细胞、优选PSMA-阳性癌细胞、最优选PSMA阳性前列腺癌细胞的方法，其包括向受试者施用可检测量的本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物以及随后对所述金属络合物进行体内成像。在优选的实施方式中，所述用途或方法包括在至少两个不同的时间点进行施用可检测量的金属络合物或药物组合物的步骤。在其他优选的实施方式中，第一时间点可以在旨在减少受试者中PSMA表达细胞的异常量和/或定位的给定治疗开始之前。因此，可以在治疗期间或之后定义第二个后续时间点。通过说明而非限制的方式，可以在治疗的类型和/或剂量方案改变之前和之后安排成像时间点。通过进一步的说明而非限制，成像时间点可以安排在受试者的生物分子参数的一个或多个变化之前和之后和/或受试者临床参数的变化之前和之后。例如，成像时间点可以在治疗期间或治疗后以基本上规则的间隔安排，例如监测癌症消退、缓解或复发，优选其中癌症是PSMA表达癌症类型，更优选其中癌症类型是前列腺癌。在某些实施方式中，在预防性筛选的上下文中进行体内监测，以检测受试者中异常PSMA表达细胞的形成(即，预防性和/或常规癌症筛选程序)。在替代实施方式中，在治疗监测的上下文中进行体内监测以评估治疗功效，任选地评估放射性核素的治疗功效。仍在替代实施方式中，体内监测是在周期性筛查PSMA表达恶性肿瘤(例如但不限于前列腺癌)重现(即复发)的上下文中进行的。适于诊断和监测本文描述的任何指征的成像方法的其他适当实施方式对于能够定义用于成像的进一步适当时间点的技术人员来说将是显而易见的。
本发明进一步设想的是如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物，其用作放射性诊断剂，优选用作表达PSMA的细胞的体内成像的放射性诊断剂，优选用作表达PSMA的癌细胞的体内成像的放射诊断剂，最优选用作表达PSMA的前列腺癌细胞的体内成像的放射性诊断剂。还设想如本文描述的金属络合物用于制造放射性诊断剂的用途，该放射性诊断剂任选地包含在放射性诊断组合物中。
“诊断(Diagnosed with)”、“诊断(diagnosing)”和诊断(diagnosis)指示用于基于症状和体征和/或根据各种诊断程序的结果(诸如例如，通过知道诊断的疾病或病况的一种或多种生物标志物或临床症状特征的存在、不存在和/或数量)识别、决定或总结受试者中的疾病、病况、或(不良副作用)的过程。“诊断(Diagnosis of)”受试者的本文教导的疾病、病况或(不良)副作用特别地意指受试者患有此类疾病或病况。受试者可以被诊断为没有此类疾病或病况，尽管表现出一种或多种使人想起此类疾病或病况的常规症状或体征。“诊断(Diagnosis of)”受试者的本文教导的疾病或病况可能特别意味着受试者患有呼吸道感染疾病。在本发明的上下文中，“预测”指示对受试者中恶性肿瘤如前列腺癌的进展的预期以及恢复的前景(例如，概率、持续时间和/或程度)、和/或经历或改善所述感染的严重性。术语“预后良好”通常包括在可接受的时间段内，从诊断的疾病或疼痛状态中满意地部分或完全康复的预期。可备选地，该术语可以包括预期不会进一步恶化或加重这种疾病或病况，优选在给定的时间段内。疾病或病况的术语“不良预后”通常包括预期不合格的恢复和/或令人不满意的缓慢恢复，或根本没有恢复，或恶性肿瘤的进一步恶化和/或与所述恶性肿瘤相关的任何临床表现。如在本公开的上下文中使用的，“放射性诊断”和“放射性诊断剂”是分别指示特定诊断方法和诊断剂的术语，其允许熟练的(医疗保健)从业者通过临床成像方法(即通过放射学)来评估受试者是否被认为具有或具有在本公开中进一步定义的特定的医疗病况。在某些实施方式中，异常PSMA表达的诊断，以及因此PSMA表达的癌症类型的诊断是通过将向受试者施用放射性诊断剂后获得的图像与恶性赘生性疾病(例如前列腺癌)的任何其他诊断手段相结合来建立的。在其他实施方式中，异常PSMA表达的诊断以及因此对PSMA表达癌症类型如前列腺癌的诊断是通过将向受试者施用放射性诊断剂后获得的图像与选自以下的诊断方法相结合来建立的：直肠指检、前列腺特异性抗原(PSA)测试、超声成像、磁共振成像、活检(例如，经会阴活检或经直肠活检)或其任何组合。
与上述相关，“预测(predicting)”或“预测(prediction)”通常是指对受试者的疾病或病况的陈述、声明、指示或预测，该疾病或病况(尚未)表现出所述疾病、病况或(不良)副作用的任何或有限的临床表现。对受试者的特定临床疾病表现、病况或不良反应的预测可以指示所述受试者例如在诊断为恶性肿瘤(例如但不限于前列腺癌)后的特定时间段内发展所述临床表现、病况、或(不良)副作用的概率、机会或风险。所述概率、机会或风险可以被指示为任何合适的定性或定量表达，其中定量表达的非限制性示例包括绝对值、范围或统计。可备选地，可以相对于合适的对照受试者或对照受试者组(即，对照受试者人群(诸如例如，相对于一般、正常或健康的受试者或受试者人群))来指示概率、机会或风险。因此，任何概率、机会或风险都可以有利地表示为增加或减少、上调或下调、相对于合适的对照受试者或受试者人群增加的倍数或减少的倍数，或者相对于可以从对照受试者(人群)、教科书参考值中得出的基线值。很明显，当使用受试者人群来定义基线值时，所述基线值将是人群的一个或多个值(参数)的中心大小，例如所述值的平均值或中值。本领域技术人员进一步认识到，对诸如但不限于前列腺癌的恶性肿瘤的监测可以允许预测所述恶性肿瘤的临床图像或严重程度的进展、加重、减轻或复发。此外，监测可以应用于受试者的医疗治疗过程中。这种监测可以包括例如，在决策患者是否可以从受控的临床或健康实践环境中出院、是否需要改变治疗或疗法、或者是否需要(延长)住院时间。
本发明的其他方面涉及用作治疗诊断剂的如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物。还设想了同时诊断和治疗的方法，包括向受试者施用可检测和药学上活性量的本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物。进一步预期本文描述的金属络合物用于制备治疗诊断组合物的用途。术语“治疗剂”是本领域技术人员已知的(例如在Langbein等人,JNucl Med,2019中详细描述)，并且在本发明的上下文中是指本文描述的优选或选择性结合适合用作诊断剂、治疗剂的PSMA的单一金属络合物的适用性，以及任选地用于监测疾病进展和/或治疗功效的手段。已经描述了用于治疗诊断学的几种合适的原子，包括但不限于镥-177(177Lu)、锕-255(225Ac)、碘-123(123I)、碘-131(131I)、钇-86、钇-90、铽-152(152Tb)、铽155(155Tb)，铽149(149Tb)和铽161(161Tb)。原子作为治疗剂一部分的适用性标准已经在本领域中进行了描述(Yordanova等人,Onco Targets Ther,2017)。
本发明的又一方面涉及如本文描述的用于放射导向手术的金属络合物。因此，还设想了放射导向手术的方法，包括施用可检测量的金属络合物和随后的侵入性手术步骤，以去除由所述探针放射标记的PSMA表达的肿瘤组织。因此，相应地设想了本文描述的金属络合物用于制备用于放射外科的药物标记组合物的用途。“放射导向手术”是本领域技术人员已知的一种医疗程序，并且在许多场合进行了描述(例如，在Povoski等人,World J SurgOncol,2009中)。简言之，放射导向手术依赖于对特定靶组织或靶细胞类型进行放射标记，在本发明的上下文中，通常是PSMA表达细胞和/或PSMA表达肿瘤细胞，然后通过手术去除所述放射标记的组织或细胞。在外科手术过程中，使用探针“扫描”手术伤口区域的放射性标记组织和细胞，这向外科医生指示哪些组织被放射性标记，因此在PSMA表达癌组织或细胞的上下文中，需要手术切除。
在本公开中普遍使用的术语“成像”应在其最广泛的上下文中进行解释，因此包括用于创建身体内部的视觉表示和/或受试者器官或组织功能的视觉表示的任何医学成像技术或过程。本公开所设想的成像方法和技术的非限制性示例包括X射线放射照像术、X射线计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、PET-CT和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。在优选的实施方式中，成像模式可以是PET、PET-CT或SPECT，因为这些成像方法特别适合于可视化本文描述的金属络合物的可检测信号。在更优选的实施方式中，通过正电子发射断层扫描(PET)检测由本文描述的可检测量的金属络合物发射的信号，并生成PET图像。在备选的优选实施方式中，通过单光子发射计算机断层扫描(SPECT)检测由本文描述的可检测量的金属络合物发射的信号，并且生成SPECT图像。在某些实施方式中，本文描述的成像方法可以进一步包括将PET或SPECT图像与计算机断层扫描(CT)图像或磁共振图像(MRI)叠加。
在某些实施方式中，本文描述的成像方法可用于通过在两个或多个连续时间点生成自身有助于并排比较的图像(例如，以每千克受试者体重相同量的抗体和相同的施用途径和方式生成的图像；在成像系统上使用基本相同的设置等)来监测、随访或追踪恶性肿瘤(例如但不限于前列腺癌)随时间的进展，任选地其中患者已经接受或可能正在接受旨在减缓和/或抑制疾病进展的治疗。
在某些实施方式中，可以在本文描述的成像方法中检测到两种或多种不同的金属络合物。同时或连续检测两种或多种金属络合物能够检测和任选地可视化多种实体，例如但不限于不同的分子标志物、不同的细胞类型和/或不同的组织。因此，在某些实施方式中，本文描述的成像方法包括检测至少两种金属络合物，其中至少一种金属络合物优先或选择性地结合PSMA。在替代的实施方式中，成像方法包括检测至少一种优先或选择性地结合到PSMA的金属络合物和一种不优先或选择性结合到PSMA的其他信号发射分子。
在其中金属络合物或药物组合物用于治疗、预防和/或诊断癌症或肿瘤的优选实施方式中，癌症或肿瘤是PSMA表达癌症或肿瘤。在其他优选实施方式中，本文指定的癌症选自癌症组，所述癌症组选自：肾癌、膀胱癌、肺癌和口腔癌以及前列腺癌。在其他优选的实施方式中，本文指定的癌症选自癌症组，所述癌症组选自：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌。在高度优选的实施方式中，癌症是前列腺癌。
本领域技术人员意识到，通过考虑广泛的参数(包括但不限于受试者的疾病分期、性别、年龄、体重、其他医学指征、营养、施用方式、代谢状态、其他药学活性成分的干扰或影响或功效等)来进一步优化所述组分的剂量，某些个体可能会从金属络合物的医学治疗中获得更高的益处。此外，每个个体可能对所使用的金属络合物具有一定程度的内在反应性。
本公开内容设想，如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物可以与一种或多种抗癌治疗方法或抗癌疗法组合，包括但不限于手术、放射疗法、化学疗法、生物疗法或其任何组合。因此，在某些实施方式中，本文描述的金属络合物(任选地包含在药物组合物中)被用作和/或施用作为唯一的活性药剂。在同样设想的实施方式中，本文描述的金属络合物(任选地包含在药物组合物中)与至少一种另外的活性药剂一起使用和/或施用，条件是金属络合物和另外的活性药剂的联合使用不会对受试者产生任何不利影响。术语“化学疗法”应作广义解释，因此包括任何依赖于使用化学物质或组合物的治疗。因此，在某些实施方式中，与本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物组合的化学治疗剂选自烷基化剂、细胞毒性化合物、抗代谢物、植物生物碱、萜类化合物、拓扑异构酶抑制剂或其任何组合。术语“生物疗法”应作同样广泛的解释，包括依赖于使用生物物质或包含一种或多种生物物质的组合物的治疗，如生物分子或生物制剂。举例来说，此类生物物质包括病毒细胞，且例示的生物分子包括肽、多肽、蛋白质、核酸、小分子(例如，代谢物或天然产物)或其任何组合。在如本文描述的金属络合物或包含金属络合物的药物组合物与生物分子结合使用的某些实施方式中，所述生物分子选自白细胞介素、细胞因子、抗细胞因子、肿瘤坏死因子(TNF)、细胞因子受体、疫苗、干扰素、酶、治疗性抗体、抗体片段、抗体样蛋白质支架或其任何组合。在其他实施方式中，生物分子选自：阿地白介素、阿仑单抗、阿特珠单抗、贝伐珠单抗、博纳吐单抗、维布妥昔单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、达雷木单抗、地尼白介素、地诺单抗、地努图希单抗、埃罗妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、90Y替伊莫单抗、依达赛珠单抗、干扰素α、伊匹单抗、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗，奥法木单抗、奥拉单抗、帕尼单抗、帕博利珠单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、他索纳明、131I-托西莫单抗、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗emtansine及其任何组合。
抗癌治疗策略的其他示例包括激素疗法、免疫疗法和干细胞疗法，它们通常被认为属于“生物疗法”的总括术语，并且各自适合与本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物组合使用。在某些实施方式中，本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物因此可以与激素疗法结合使用。此类物质的示例性示例包括但不限于三苯氧胺、芳香化酶抑制剂、促黄体生成激素阻断剂、抗雄激素、促性腺激素释放激素阻断剂及其任何组合。在替代的某些实施方式中，如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物因此可以与免疫疗法结合使用，所述疗法广泛地指示能够调节受试者的免疫系统的任何治疗。特别地，术语“免疫疗法”包括调节免疫反应的任何治疗，例如体液免疫反应、细胞介导的免疫反应或其任何组合。“免疫疗法”另外包括基于细胞的免疫疗法，其中免疫细胞被转移到患者体内，例如T细胞和/或树突状细胞。该术语还包括施用调节受试者免疫系统的物质或组合物，例如化合物和/或生物分子(例如抗体、抗原、白细胞介素、细胞因子或其组合)。说明性示例包括单克隆抗体(例如，针对肿瘤细胞表达的蛋白质的Fc工程化单克隆抗体)、免疫检查点抑制剂、预防性或治疗性癌症疫苗、过继细胞疗法及其组合的使用。适合与本文描述的金属络合物或本文描述的药物组合物组合的疗法的其他示例为过继细胞疗法。过继细胞疗法通常是指将细胞如免疫衍生细胞(如细胞毒性T细胞)转移回同一患者体内或转移到新的受体宿主体内，目的是将免疫功能和特征转移到新宿主体内。可备选地，嵌合抗原受体可用于产生对所选靶点(如恶性细胞)特异的免疫应答细胞(如T细胞；CAR-T)。本领域已经描述了对T细胞进行基因修饰的方法(例如，在Li等人,Signal Transduct Target Ther,2019)。因此，在某些实施方式中，如本文描述的金属络合物或如本文描述的药物组合物因此可以与过继细胞疗法或CAR-T细胞疗法结合使用。可以与一种或多种目前描述的金属络合物或目前描述的药物组合物组合使用的最后说明性治疗策略是干细胞疗法。在癌症干细胞疗法中，在将干细胞(自体、同基因或同种异体基因)移植到受试者体内之前，通过例如放射疗法或化学疗法来破坏骨髓干细胞。
本领域技术人员熟悉本领域已知的抗癌剂的施用途径、剂量和治疗方案，因为这些已经在许多情况下进行了详细描述(例如Schellens等人,Oxford University Press“Cancer Clinical Pharmacology”,2005)。进一步明显的是，任何上述组合疗法可以在施用本文描述的金属络合物或本文所包含的药物组合物之前、同时或之后施用。
本发明的其他方面涉及包含式(I)化合物(标记前体)和合适的缓冲体系的放射性标记试剂盒。在优选的实施方式中，放射性标记试剂盒被设计用于锝-99m或铼-188的配位。在优选的实施方式中，包含在试剂盒中的式(I)化合物和/或合适的缓冲体系包含在玻璃小瓶中，玻璃小瓶任选地设有作为封闭装置的可变形塞子，优选地设有作为封闭装置的橡胶塞子。在其他优选的实施方式中，试剂盒中包含的式(I)化合物和/或合适的缓冲体系包含在硅化小瓶中，例如硼硅酸盐玻璃小瓶，更优选I型中性硼硅酸盐玻璃小瓶。在其他优选的实施方式中，试剂盒包括注射用水，该注射用水可以作为合适的缓冲体系或试剂盒的其他组件包括在部件的试剂盒中。本领域技术人员知道为注射用水设定的监管标准，因此了解根据USP 30和/或EP附录2001需要遵守的标准。在某些实施方式中，注射用水是USP 30注射用水。可备选地，注射用水是EP附录2001注射用水。在某些实施方式中，至少一种组分被冷冻干燥(即冻干)。在备选的实施方式中，部件套件可以包括甲酸盐、磷酸盐、HEPES和/或乙酸盐缓冲液作为合适的缓冲体系。因此，在某些实施方式中，合适的缓冲体系被选择或包括选自注射用水、磷酸二氢钠、磷酸二钠、乙酸钠、乙酸或其任何组合的缓冲剂。很明显，试剂盒的任何组分还可以含有额外的赋形剂，以改善所述组分(多种)的长期储存，改善可能的储存条件范围，在混合或组成最终药物产品之前、期间或之后，组分(多种)的稳定性，或其任何组合。
在一些实施方式中，试剂盒包括以下组分：
如本文在任一方面或实施方式中所定义的标记前体(或化合物)；
还原剂，其能够将高锝酸盐/高铼酸盐还原为Tc(V)O/Re(V)O，例如抗坏血酸、硼氢化钠、连二亚硫酸钠、膦如TCEP和氯化亚锡(氯化锡(II))，优选为氯化亚锡，最优选为氯化亚锡(氯化锡(II))，
抗氧化剂，能够保护产品免受辐射分解氧化，例如抗坏血酸、硼氢化钠、连二亚硫酸钠和氯化亚锡，
任选的辅助剂或配体，能够防止作为对配位的竞争反应的Tc(V)O/Re(V)O的再氧化，例如对于酒石酸盐/柠檬酸盐/葡庚糖酸盐，
任选地，稳定剂使得能够存储本领域已知的试剂盒，
任选地其他赋形剂如本领域已知的冻干剂、基质试剂或增溶剂。
还可以存在另外的物质，例如来源于放射性核素发生器的金属杂质的络合剂。这种络合剂的非限制性示例可以是如在例如WO2016030103A1和WO2016030104A1中公开的单糖、二糖或低聚糖，或者如在例如WO2013024013A2中公开的多糖和其他多核络合剂。这种络合剂通常将与标记前体的螯合剂部分竞争来源于自放射性核素发生器的杂质，从而避免在放射性标记后繁琐纯化的需要。
虽然已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是很明显，根据上述描述，许多替代方案、修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，意图包括落入所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这样的替代方案、修改和变化。以下非限制性实施例进一步支持了本文公开的本发明的方面和实施方式。
实施例
实施例1：标记前体的合成
药效团的合成是通过众所周知的程序完成的，例如Eder等人，2014(Prostate2014May；74(6):659-68)中报道的：通过在4小时内在0℃下将3mmol的双(叔丁基)L-谷氨酸盐酸盐和1.5mL的N-乙基二异丙胺(DIPEA)在200mL的干燥CH2Cl2中的混合物加入到1mmol的三光气在10mL的干燥CH2Cl2中的溶液中，原位生成谷氨酰部分的异氰酸酯。在25℃下搅拌反应混合物1小时后，加入0.5mmol的树脂固定的(2-氯-三苯甲基树脂)ε-烯丙氧基羰基保护的赖氨酸在4mL的DCM中的溶液，并在温和搅拌下反应16小时。随后过滤掉树脂并干燥。
标记前体的合成是用携带约50μmol的药效团的树脂等分试样进行的。为了脱保护，将树脂在CH2Cl2(二氯甲烷，DCM)中溶胀，并与10mg的(PPh3)4Pd0和60mg的二甲氨基硼烷的混合物在3ml的DCM中的溶液反应15-30分钟。随后，用DCM、在DCM中的5％氨基乙醇(振荡5分钟)、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)洗涤树脂(各3-5次)。
使用芴基甲氧羰基(Fmoc)作为保护基，通过标准固相肽合成(SPPS)构建连接肽。侧链的保护基为用于羧酸的叔丁基和用于氨基的叔丁氧基羰基(Boc)。在室温下，在DMF中搅拌下，用3当量的相应的Fmoc保护的氨基酸、2.96当量的HATU和8-12当量的二异丙胺(DIPEA)进行每次偶联，时间为30分钟。fmoc基团的去除通过在室温下与20％哌啶在DMF中的溶液反应5分钟来进行(各3次)。在各个步骤之间，用DMF洗涤树脂(每个步骤5次)。
通常由2-3个氨基酸和末端巯基乙酰基组成的螯合剂使用与连接肽所述相同的程序构建。巯基乙酰基的偶联使用乙酰基保护的2-巯基乙酸进行(与连接肽/螯合剂的程序相同)。为了去除末端乙酰基保护基，将溶剂改为乙腈(MeCN)，并在室温下在搅拌下用35μl的肼水合物在2ml的MeCN中进行脱保护20-20分钟。然后用MeCN、DMF和DCM洗涤树脂(各5次)。最后，使用含有2.5％的水和2.5％的三异丙基硅烷(TIS)(2-3ml)的TFA在室温下将化合物从树脂中裂解30-45分钟。将裂解混合物过滤，用20ml的DCM稀释，并在减压下去除溶剂。粗产物通过制备型HPLC进行纯化。通过HPLC-MS确认了化合物的身份。
实施例2：natRe-配位的参考化合物的合成
将约0.1-0.2μmol的相应前体(GCK-XX)与2当量的三氯氧代双-(三苯基膦)-铼(V)在200μl的水/甲醇(1:1)中在96℃下反应90分钟。使用NaOH将溶液的pH调节至8.0-8.5。通过固相萃取(Waters SepPak加上用5ml的EtOH和10mL的水预处理的轻tC18)提取产物，用约2mL的盐水洗涤，并在1ml的70％乙醇中洗脱。使用HPLC/MS分析产物，并用于证明与各自标记的化合物的共洗脱。
实施例3：用于体外应用的99mTc-配位化合物的放射合成
磷酸盐缓冲液由890mg的Na2PO4 .2 H2O在9.5mL的注射用水和0.5mL的2m的NaOH中制备。在盐溶解后，对缓冲液进行无菌过滤，使用pH条测定pH(pH＝11.5-12.0)。标记混合物由1μl的前体溶液(1mg/ml在MeCH/H2O 20:50中；约1nmol)、20μl的磷酸盐缓冲液、10μl的三羧基苯基膦(TCEP；28.7mg/ml在磷酸盐缓冲液中；0.1摩尔的溶液)和4-10μl的含有活性为约7.5MBq的高锝酸盐在盐水(0.9％的NaCl；发生器洗脱液)中的溶液组成。用盐水(0.9％的NaCl；59-65μL)将混合物填充至100μl。反应混合物的pH为8.0-8.5(趋向于8.5)。将混合物在98℃下加热10分钟。冷却至室温后，通过加入盐水(0.9％的NaCl，配体浓度1μm)将混合物稀释至1mL。通过HPLC分析等分试样以测定放射化学产率(RCY)(方法B，参见实施例9)。将含有99mTc-标记的配体的产物混合物的等分试样在PBS中进一步稀释至约100nM(前体)的浓度，加入和不加入10000倍过量的2-(膦酰基甲基)-戊二酸、2-膦酰基甲基戊二酸(2-PMPA)作为竞争物。
通过分析型HPLC测定RCY和RCP。由于RCY通常>95％，该产物可以在不进行进一步纯化的情况下使用(在这种情况下，RCY＝RCP)。
实施例4：细胞摄取实验/竞争性结合
细胞摄取实验类似于先前描述的程序进行(Lindner等人,Doi.:10.2967/jnumed.118.210443)。简言之，将LNCaP细胞接种在含有20％的FBS的RPMI培养基中的6孔板中(实验前孵育两天)，并生长至70-80％融合度。对于摄取实验，除去培养基，并将细胞与1mL的实施例3中描述的100nM产物混合物稀释液(有和没有竞争剂)的1:99稀释液一起孵育。孵育1小时后，取出含有99mTc-配体的培养基，用1mL的PBS洗涤细胞两次，并使用裂解缓冲液裂解(两次，每次700μL；含有0.2％的SDS的3.0M的NaOH)。细胞摄取由裂解级分中的活性来确定。非特异性摄取由在竞争剂存在下与配体孵育的细胞的细胞摄取来确定。为了测定特异性摄取，从细胞摄取中减去非特异性摄取。每个实验一式三份进行。结果如表2所示。
为了测定Ki，进行了竞争结合实验。如上所述，接种四个六孔板。将细胞与1mL的实施例3中描述的100nM产物混合物的1:99稀释液在含有不同浓度竞争剂(2-PMPA，10E-4/-5/-6/-7/-8/-9mol/L)的培养基中孵育。在1小时的孵育时间后，取出培养基，用1mL的PBS洗涤细胞两次，并使用裂解缓冲液裂解(两次，每次700μL；含有0.2％的SDS的3.0M的NaOH)。细胞摄取由裂解级分中的活性来确定。根据该数据集，确定50％的抑制浓度(IC50)，并使用cheng-prusoff方程计算Ki。
表2.合成候选分子的细胞摄取。
实施例5：99mTc标记在体内的应用
磷酸盐缓冲液由890mg的Na2PO4 .2 H2O在9.5mL的注射用水和0.5mL的2m的NaOH中制备。在盐溶解后，对缓冲液进行无菌过滤，使用pH条测定pH(pH＝11.5-12.0)。标记混合物由20μl的前体溶液(1mg/ml在MeCH/H2O 20:50中)、200μl的磷酸盐缓冲液、100μl的三羧基苯基膦(TCEP；28.7mg/ml在磷酸盐缓冲液中；0.1摩尔的溶液)和500-800μL的高锝酸盐在盐水(0.9％的NaCl；发生器洗脱液)中的溶液组成。反应混合物的pH为8.0-8.5(趋向于8.5)。将混合物在98℃下加热10分钟。在冷却至室温后，通过HPLC分析等分试样以测定放射化学产率(方法B，参见实施例9)。剩余溶液用约0.5-1.0ml的盐水(0.9％的NaCl)稀释，通过用5mL的乙醇和10ml的注射用水预处理的SepPak加轻型tC18盒(Waters corp.,Eschborn,Germany)，用2mL的盐水(0.9％的NaCl)洗涤，并在1mL的70％乙醇(由乙醇PhEur.(VWR)和水ad injectabilia(BBraun))洗脱。通过HPLC分析洗脱液的等分试样，以确定剩余TCEP的量(并非在所有情况下都可检测到；可检测到尖峰)。剩余溶液用9mL的PBS(由9mL的0.9％的NaCl和1mL的磷酸钠浓缩液制备；BBraun ad injectabilia，两者)稀释，并在15mL的玻璃小瓶中通过0.22μm的无菌过滤器过滤。
实施例6：188Re标记在体内的应用
使用10mL的0.9&NaCl(BBraun)从188W/188Re放射性核素发生器(OnkoBeta,OnkoBeta GmbH,Garching,Munich)洗脱188Re。发生器洗脱液根据Guhlke等人描述的程序进行后处理(S.Guhlke等人，JNM 2000,41,1271-1278)。简言之，SepPak Alumina(N)盒上保留了潜在的钨穿透。使用Dionex OnGuard II Ag盒对洗脱液进行脱氯，并使用SepPak QMA盒对高铼酸盐进行浓缩，用5mL的1m的K2CO3预处理，然后用10mL的去离子水预处理。使用1mL的0.9％NaCl(BBraun)从盒中洗脱高铼酸盐。在此过程中的回收率通常大于80％。
典型的188Re-标记混合物由30μL的柠檬酸盐溶液(100mg/mL)、10μL的GCK-XX前体溶液(1mg/mL在MeCN/H2O中50:50v/v)、10μL的30％抗坏血酸溶液(在水中)、200μL的高铼酸盐在0.9％的NaCl中(如上所述进行后处理)和12μL的SnCl2(50mg/mL在1m的HCl中)组成。混合物的pH通常为2.0-3.5。将混合物在96℃下加热60分钟。冷却至环境温度后，用1mL的0.9％的NaCl稀释混合物，并使其通过SepPak加轻质tC18盒。盒用2-3mL的0.9％的NaCl洗涤，产物用1mL的70％的EtOH洗脱。含有产品的溶液通常以至少1:9稀释到含有1-3vol％的30％的抗坏血酸溶液的PBS(由9mL的0.9％的NaCl和1mL的磷酸钠浓缩液制备；BBraun adinjectabilia，两者)中。
通过将分离的产物活性除以起始活性来确定(放射化学)产率。由于半衰期较长，因此省略了衰变校正(每小时约4％的衰变)。通过放射HPLC测定分离产物的放射化学纯度(在盒分离和配制之后)。
实施例7：体内平面成像
对于体内平面成像，将100μl的含有5-10MBq 99mTc-标记化合物的制剂(约0.1μg的前体，1μg的前体/mL；如实施例5中所述，在PBS中的制剂)注射到LnCAP荷瘤小鼠的尾静脉中。用Sevorane(Abbvie,Wiesbaden,Germany)麻醉动物，将其俯卧位放置在γIMAGER-S/C(Paris,France)上进行平面成像(使用Gamma Acquisition和GammaVision+软件)。在封闭的HPLC样品烧瓶中制备活性标准品(约1MBq的相应示踪剂)，并在测量的所有时间点期间将其放置在动物旁边。[99mTc]Tc-GCK01、6、9和11在不同时间点的平面成像结果如图1所示。
由此我们可以推断，所有化合物都具有良好的肿瘤放射性标记能力，并显示出快速清除。
实施例8：离体器官分布
对于离体生物分布，向LnCAP荷瘤小鼠分别注射100μl的含有约1MBq的相应188Re-标记的化合物GCK01的制剂(约0.1μg的前体，1μg的前体/mL；PBS中的制剂，如实施例6所述)。动物分别在1小时p.i.和3小时p.i.处死。解剖感兴趣的器官，吸干，称重，并在γ计数器(Packard Cobra II,GMI,Minnesota,USA)上测定放射性，并计算为％ID/g。结果如
表3所示。
表3.约1MBq的相应[188Re-]-GCK01的离体生物分布。
实施例9：GCK01
所有合成都按照实施例1-5所述进行。
前体(序列)：Glu-(尿素)-Lys-2Nal*-tACHC-ser-ser-ser-MA(*＝结合到相邻赖氨酸的ε-氨基基团；2Nal＝L-2-萘基丙氨酸；tACHC＝反式-4-氨基环己烷羧酸；MA＝2-巯基乙酸)
化学式：C43H60N8O16S(Mw：977.04g/mol)
MS(HPLC-ESI-MS)：m/z([M+H+]+)＝977.26(求得值)；977.37(计算值)；tr＝11.66分钟(梯度A：0％的A(0分钟)100％的A(20分钟)线性梯度，0.2ml/min；A+B＝100％；溶剂A：MeCN+0.1％的三氟乙酸，溶剂B：水+0.1％的三氟乙酸；柱：Hypersil Gold aQ 200X2.1 mm，1.9μm的粒度)
纯度(HPLC)：>90％,tr＝2.24分钟(梯度B：0％的A(0分钟)100％的A(5分钟)线性梯度，2ml/min；A+B＝100％；溶剂A：MeCN+0.1％的三氟乙酸，溶剂B：水+0.1％的三氟乙酸；柱：Chromolith Performance C18e 100X3 mm)
冷参考标准(配位的natRe)
化学式：C43H57N8O17ReS(Mw：1176.23g/mol)
MS(HPLC-ESI-MS):m/z＝1177.29(求得值)；1177.32(计算值)；tr＝11.64分钟(梯度：A-见上文)
纯度(HPLC)：>90％,tr＝2.30分钟(梯度：B-见上文)
[188Re]Re-GCK01
RCY/RCP：75％/>95％
HPLC(梯度B)：tr＝2.12/2.17分钟
[99mTc]Tc-GCK01
RCY/RCP：>95％
HPLC(梯度B)：tr＝2.33分钟
实施例10：GCK02
所有合成都按照实施例1-5所述进行。
前体(序列)：Glu-(尿素)-Lys-2Nal*-Inp-ser-ser-ser-MA(*＝结合到相邻赖氨酸的ε-氨基；2Nal＝L-2-萘基丙氨酸；Inp＝异哌啶酸；MA＝2-巯基乙酸)
化学式：C42H58N8O16S(Mw：963.02g/mol)
MS(HPLC-ESI-MS):m/z([M+H+]+)＝963.38(求得值)；963.35(计算值)；tr＝11.58分钟(梯度A，参见实施例9)
纯度(HPLC)：>95％,tr＝2.455分钟(梯度B，参见实施例9)
[188Re]Re-GCK02
RCY/RCP：未检测/>90％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.216分钟
[99mTc]Tc-GCK02
RCY/RCP：>90％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.212分钟
实施例11：GCK03
所有合成都按照实施例1-5所述进行。
前体(序列)：Glu-(尿素)-Lys-2Nal*-(Inp)-Dap(MA)-MA(*＝结合到相邻赖氨酸的ε-氨基；2Nal＝L-2-萘基丙氨酸；Inp＝异哌啶酸；MA＝2-巯基乙酸)
化学式：C38H51N7O12S2(Mw：861.91g/mol)；二硫化物C38H49N7O12S2(Mw：859.96g/mol)
MS(HPLC-ESI-MS):m/z([M+H+]+)＝860.270(求得值)；860.296(计算值，二硫化物)；tr＝12.5分钟(梯度A，参见实施例9)
纯度(HPLC)：>90％,tr＝2.222分钟(梯度B，参见实施例9)
[188Re]Re-GCK03
RCY/RCP：未检测/>90％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.523分钟
[99mTc]Tc-GCK03
RCY/RCP：>95％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.52分钟
实施例12：GCK05
所有合成都按照实施例1-5所述进行。
前体(序列)：Glu-(尿素)-Lys-2Nal*-Inp-βAla-ser-ser-ser-MA(*＝结合到相邻赖氨酸的ε-氨基；2Nal＝L-2-萘基丙氨酸；Inp＝异哌啶酸；βAla＝β-丙氨酸；MA＝2-巯基乙酸)
化学式：C45H63N9O17S(Mw：1034.10g/mol)
MS(HPLC-ESI-MS)：m/z([M+H+]+)＝1034.39(求得值)；1034.41(计算值)；tr＝11.7分钟(梯度A，参见实施例9)
纯度(HPLC)：>95％,tr＝2.147分钟(梯度B，参见实施例9)
[188Re]Re-GCK05
RCY/RCP：81％/>90％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.210分钟
[99mTc]Tc-GCK05
RCY/RCP：>95％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.203分钟
实施例13：GCK06
所有合成都按照实施例1-5所述进行。
前体(序列)：Glu-(尿素)-Lys-2Nal*-Inp-βAla-asp-asp-asp-MA(*＝结合到相邻赖氨酸的ε-氨基；2Nal＝L-2-萘基丙氨酸；Inp＝异哌啶酸；βAla＝β-丙氨酸；MA＝2-巯基乙酸)
化学式：C48H63N9O20S(Mw：1118.13g/mol)
MS(HPLC-ESI-MS)：m/z([M+H+]+)＝1118.37(求得值)；1118.40(计算值)；tr＝11.9分钟(梯度A，参见实施例9)
纯度(HPLC)：>95％,tr＝2.173分钟(梯度B，参见实施例9)
[188Re]Re-GCK06
RCY/RCP：66％/>90％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.278分钟
[99mTc]Tc-GCK06
RCY/RCP：>98％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.237分钟
实施例14：GCK07
所有合成都按照实施例1-5所述进行。
前体(序列)：Glu-(尿素)-Lys-2Nal*-Inp-dap-dap-MA(*＝结合到相邻赖氨酸的ε-氨基；2Nal＝L-2-萘基丙氨酸；Inp＝异哌啶酸；dap＝2,3-二氨基丙酸；MA＝2-巯基乙酸)
化学式：C39H55N9O12S(Mw：873.97g/mol)
纯度(HPLC)：>95％,tr＝2.010分钟(梯度B，参见实施例9)
[99mTc]Tc-GCK07
RCY/RCP：>98％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.260分钟
实施例15：GCK09
所有合成都按照实施例1-5所述进行。
前体(序列)：Glu-(尿素)-Lys-2Nal*-Inp-βAla-dap-dap-MA(*＝结合到相邻赖氨酸的ε-氨基；2Nal＝L-2-萘基丙氨酸；Inp＝异哌啶酸；βAla＝β-丙氨酸；dap＝2,3-二氨基丙酸；MA＝2-巯基乙酸)
化学式：C45H66N12O14S(Mw：1031.14g/mol)
MS(HPLC-ESI-MS):m/z＝1031.471(求得值)；1031.462(计算值)；tr＝10.99分钟(梯度A，参见实施例9)
纯度(HPLC)：>90％,tr＝2.051分钟(梯度B，参见实施例9)
[188Re]Re-GCK09
RCY/RCP：81％/>80％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.063分钟
[99mTc]Tc-GCK09
RCY/RCP：>90％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.085分钟
实施例16：GCK11
所有合成都按照实施例1-5所述进行。
前体(序列)：Glu-(尿素)-Lys-2Nal*-tACHC-asp-asp-asp-MA(*＝结合到相邻赖氨酸的ε-氨基基团；2Nal＝L-2-萘基丙氨酸；tACHC＝反式-4-氨基环己烷羧酸；MA＝2-巯基乙酸)
化学式：C46H60N8O19S(Mw：1061.08g/mol)
MS(HPLC-ESI-MS):m/z＝1061.345(求得值)；1061.377(计算值)；tr＝12.04分钟(梯度A，参见实施例9)
纯度(HPLC)：>95％,tr＝2.219分钟(梯度B，参见实施例9)
[99mTc]Tc-GCK11
RCY/RCP：>95％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.361分钟
实施例17：GCK13
所有合成都按照实施例1-5所述进行。
前体(序列)：Glu-(尿素)-Lys-2Nal*-tACHC-arg-arg-arg-MA(*＝结合到相邻赖氨酸的ε-氨基基团；2Nal＝L-2-萘基丙氨酸；tACHC＝反式-4-氨基环己烷羧酸；MA＝2-巯基乙酸)
化学式：C52H81N17O13S(Mw：1184.37g/mol)
MS(HPLC-ESI-MS):m/z＝1184.574(求得值)；1184.600(计算值)；tr＝10.98分钟(梯度A，参见实施例9)
纯度(HPLC)：>90％,tr＝2.294分钟(梯度B，参见实施例9)
[188Re]Re-GCK13
RCY/RCP：79％/>90％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.234分钟
[99mTc]Tc-GCK13
RCY/RCP：>90％
HPLC(梯度B，参见实施例9)：tr＝2.382分钟。
序列表
<110> 海德堡大学
泰利克斯国际私人有限公司
<120> 改进的前列腺特异性膜抗原靶向放射性药物及其用途
<130> SVH-001-PCT
<150> EP 21176899.9
<151> 2021-05-31
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 750
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg
1 5 10 15
Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe
20 25 30
Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu
35 40 45
Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu
50 55 60
Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile
65 70 75 80
Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile
85 90 95
Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His
100 105 110
Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile
115 120 125
Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe
130 135 140
Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro
145 150 155 160
Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr
165 170 175
Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met
180 185 190
Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val
195 200 205
Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly
210 215 220
Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly
245 250 255
Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly
275 280 285
Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys
290 295 300
Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg
305 310 315 320
Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn
325 330 335
Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val
340 345 350
Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro
355 360 365
Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly
370 375 380
Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg
385 390 395 400
Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile
405 410 415
Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr
420 425 430
Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala
435 440 445
Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val
450 455 460
Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser
485 490 495
Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile
500 505 510
Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu
515 520 525
Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn
530 535 540
Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu
545 550 555 560
Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val
565 570 575
Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val
580 585 590
Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala
595 600 605
Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr
610 615 620
Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr
625 630 635 640
Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser
645 650 655
Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu
660 665 670
Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg
675 680 685
His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser
690 695 700
Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp
705 710 715 720
Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala
725 730 735
Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
740 745 750

Claims (31)

1.一种式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，
其中，
R1选自由氢、-C(O)R11、-C(O)2R12、-C(O)NR12R13、-SR10、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基组成的组；其中所述C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基可以是未取代的或被一个或多个Z1取代；
L1为其中*代表L1与羰基键合；且**代表L1与A1键合；
A1为其中*代表A1与L1键合；且**代表A1与A2键合；并且其中，
n为选自1、2、3、4或5的整数；
R2选自由羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR3、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2组成的组；
R3为H或-C(O)(CH2)SH；
A2选自：其中*代表A2与A1键合；且**代表A2与A3键合；或者其中A3不存在；并且其中，
m为选自1、2、3、4或5的整数；
R4选自由羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR5、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；
R5为H或-C(O)(CH2)SH；
A3选自：其中*代表A3与A2键合；且**代表A3与A4键合；或者其中A3不存在；并且其中，
o为选自1、2、3、4或5的整数；
R6选自由羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR7、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；
R7为H或-C(O)(CH2)SH；
A4选自：其中*代表A4与A3键合；且**代表A4与羰基键合；或者其中A4不存在；并且其中，
t为选自1、2、3、4或5的整数；
R8选自由羟基C1-6烷基、C1-6烷基NHR9、C1-6烷基C(O)OH、C1-6烷基NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氨基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6亚烷基、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、C1-6烷基(CO2H)2、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基SeH、C1-6烷基S(O)CH3、C1-6烷基S(CH3)2 +、C1-6烷基NHC(O)杂环和C1-6烷基C(O)NH2；
R9为H或-C(O)(CH2)SH；
R10选自由C1-6烷基、杂环、芳基、和杂芳基组成的组；
或R10为式(i)的基团；
其中波浪线表示与S原子的连接点且L1、A1、A2、A3、和A4如针对结构(I)所定义的；
每个R11独立地选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、卤代C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基组成的组；
每个R12独立地选自由氢、C1-6烷基、芳基、卤代C1-6烷基、CH2CCl3、CH2OCH3、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基组成的组；
每个R13独立地选自由氢、C1-6烷基、芳基、卤代C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基组成的组；
每个Z1独立地选自由-OR11、-C(O)R11、硝基、羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-SR11、-NR12C(O)R13、-C(O)2R12、氰基、-S(O)2R10、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、-NR11R12、-C(O)NR12R13、-S(O)R10、-S(O)2NR12R13组成的组；其中所述C1-6烷基、或芳基可以是未取代的或被一个或多个C1-4烷基、甲氧基、硝基、-C(O)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基取代；
或其溶剂化物、水合物、盐或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IA)，
其中L1、A1、A4、R1、R4、和R6具有与权利要求1中定义的含义相同的含义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，具有式(IB)，
其中L1、A1、R1、R4、R6、和R8具有与权利要求1中定义的含义相同的含义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
R2选自由-CH2OH、-CH2NHR3、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2组成的组；
R4选自由-CH2OH、-CH2NHR5、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2组成的组；
R6选自由-CH2OH、-CH2NHR7、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2组成的组；
R8选自由-CH2OH、-CH2NHR9、-CH2C(O)OH、-(CH2)3NHC(NH)NH2、氢、C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)4NH2、-CH2SH、-(CH2)2SCH3、芳基C1-6烷基、-CH(OH)CH3、-C(O)OH、-SO3H、C1-6烷基杂芳基、-CH2C(O)NH2、和-(CH2)2C(O)NH2组成的组；优选地其中，R1为氢、乙酰基或-SR10，其中R10为式(i)的基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的溶剂化物、水合物、盐或前药。
7.一种金属络合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物和元素周期表第VII族的元素。
8.根据权利要求7所述的金属络合物，其中所述元素为放射性核素。
9.根据权利要求7所述的金属络合物，其中所述元素为99mTc或188Re或186Re。
10.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和根据权利要求7至9所述的金属络合物。
11.根据权利要求7至10所述的金属络合物或根据权利要求9所述的药物组合物，用作药物的用途。
12.根据权利要求7至10所述的金属络合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症的用途。
13.根据权利要求7至10所述的金属络合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用作肿瘤细的胞体内成像中使用的放射诊断剂的用途。
14.根据权利要求12或13所述用于用途的金属络合物或药物组合物，其中癌症是PSMA表达的癌症或肿瘤。
15.根据权利要求14所述的用于用途的金属络合物或药物组合物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌，优选为前列腺癌。
16.一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括向患者施用治疗有效量的权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中用于治疗性用途的放射性核素为188Re或186Re。
18.一种在受试者中体内成像或检测肿瘤或癌症细胞或体内诊断癌症的方法，包括向患者施用适量的根据权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物，以及使用体内放射性成像方法使所述金属络合物可视化。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述成像方法为正电子发射断层扫描(PET)、PET计算机断层扫描(PET-CT)或单光子发射断层扫描(SPECT)。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中用于成像的放射性核素为99mTc。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述癌症是PSMA表达的癌症或肿瘤，更优选地其中所述癌症选自由以下项组成的组：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌，优选为前列腺癌。
22.一种放射性标记试剂盒，包括：
-根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，
-合适的缓冲体系，优选选自由磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、甲酸盐缓冲液和HEPES缓冲液组成的组，更优选为磷酸盐缓冲液，甚至更优选为磷酸钠缓冲液；和
-合适的还原剂，能够将高锝酸盐/高铼酸盐还原为Tc(V)O/Re(V)O，例如但不限于：抗坏血酸、硼氢化钠、连二亚硫酸钠、膦如TCEP和氯化亚锡(氯化锡(II))，优选氯化亚锡，最优选氯化亚锡(氯化锡(II))。
23.根据权利要求22所述的放射性标记试剂盒，还包含以下中的任一项或多项：
-合适的抗氧化剂，例如但不限于：抗坏血酸钠/抗坏血酸混合物、硼氢化钠、连二亚硫酸钠和氯化亚锡，
-能够防止作为对配位的竞争反应的Tc(V)O/Re(V)O的再氧化的合适的助剂或配体，例如但不限于：酒石酸盐、柠檬酸盐或葡庚糖酸盐，
-与螯合剂竞争放射性金属杂质的络合剂
-稳定剂，能够实现所述试剂盒的存储，和/或
-赋形剂如冻干剂、基质试剂或增溶剂。
24.一种放射性标记根据权利要求1至6中任一项所述的化合物的方法，包括以下步骤：
-提供根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或标记前体，
-提供合适的缓冲体系，
-提供放射性核素，优选选自99mTc或188Re和186Re，
-提供合适的还原剂，
-在合适的pH下混合所有组分，并使所述放射性核素和标记前体发生络合，从而获得放射性标记的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述缓冲体系选自由磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、甲酸盐缓冲液和HEPES缓冲液组成的组，更优选为磷酸盐缓冲液，甚至更优选为磷酸钠缓冲液。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中当使用的所述放射性核素是99mTc时，将所述前体和缓冲液混合，并将适量的高锝酸盐以盐水从钼-99(99Mo/99Tc)发生器洗脱到混合物中。
27.根据权利要求24至25中任一项所述的方法，其中当使用的所述放射性核素是188Re时，将所述前体和缓冲液混合，并将适量的铼以盐水从钨-188(188W/188Re)发生器洗脱到混合物中。
28.根据权利要求24至25中任一项所述的方法，其中当使用的所述放射性核素为186Re时，将所述前体和缓冲液混合，并且由回旋加速器或反应器产生适量的铼-186并将添加到混合物中。
29.根据权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的用途，在方面的优选实施方式中，用于治疗性用途的放射性核素是188Re或186Re。
30.根据权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于在受试者中体内成像或检测肿瘤或癌细胞或体内诊断癌症的药物中的用途，优选的成像方法包括：正电子发射断层扫描(PET)、PET计算机断层扫描(PET-CT)或单光子发射断层扫描(SPECT)，在方面的优选实施方式中，用于成像的放射性核素是99mTc。
31.根据权利要求29或30所述的用途，其中所述癌症是PSMA表达的癌症或肿瘤，更优选地其中所述癌症选自由以下项组成的组：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌，优选为前列腺癌。
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