JP2022500464A - Ｈｅｒ２＋癌および他の新生物の標的放射性核種治療および分子イメージング及び精密治療 - Google Patents

Abstract

癌、特に乳癌、胃癌、胃食道癌、卵巣癌、膵臓癌および脳腫瘍において生じ、脳または他の部位に転移する可能性があるヒト上皮成長因子受容体２タンパク質（HER２＋）を過剰発現する癌を治療、診断および病期分類するための方法および組成物。より具体的には本発明がHER２＋細胞を標的とするペプチド、環構造（DOTA）を介して金属を複合体に結合させるための第２の成分、および第３の放射性同位体成分、Lu−１７７およびGa−６８を有する本発明の化合物を用いた標的放射性核種治療（TRNT）を提供し、実施形態はコンパニオン診断をさらに含み、実施形態ではαvβ３およびαvβ５インテグリン、HER２＋、血管内皮増殖因子、ビトロネクチン、フィブロネクチン、テネイシン、リーリン、キンドリンおよびタリンを発現する癌のための抗インテグリン精密医薬をさらに含む。TRNTは、単独で、または標準治療；免疫腫瘍学的および／または化学療法、アジュバントまたはネオアジュバントと組み合わせて投与され得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は平成３０年９月１１日に出願された米国仮出願第６２／７２９，９５９号の優先権の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は癌の診断および治療の分野に関し、より詳細には、癌、特に、ヒト上皮成長因子（又は、ヒト表皮増殖因子／ヒト上皮増殖因子）受容体２タンパク質（HER２＋）を過剰発現する癌の治療、診断および病期分類、ならびに癌を治療、診断および病期分類するための化合物の使用に関する。

乳がんは世界中の女性に最も多くみられるがんであり、２０１７年に新たに診断された症例は約１７０万例であり、女性の全がんの約２５％を占める。HER２＋乳がんは、がん細胞の増殖を促進するヒト上皮成長因子受容体２（HER２＋）と呼ばれるタンパク質の検査で陽性となるがんの一種である。乳癌５人に約１人の割合で、癌細胞にHER２＋タンパク質を過剰にする遺伝子変異がある。HER２＋乳がんは、他の種類の乳がんよりも侵攻性が高い傾向がある。HER２陽性乳癌患者の多くは依然としてホルモン療法が有効であるが、ホルモン療法に対する感受性は低い。HER２＋を特異的に標的とする治療は非常に有効である。対照的に、これらの治療は非常に効果的であるため、HER２＋乳癌の予後は実際にはかなり良好である。しかし、HER２＋癌は乳房に限らない。

標準治療薬である広く使用されている化学療法薬トラスツズマブ（ハーセプチン）は、特に侵攻型であるHER２陽性（又は、HER２ポジティブ／HER２＋）乳癌の女性の命を救うことができる。しかし、新たな研究により、心臓に悪影響を及ぼし、心不全のリスクを増大させるというエビデンスが増えてきている。多くの場合、化学療法の有益性は依然としてリスクを上回っている。若い女性の心毒性と心不全のリスクは年齢とともに増加した。アントラサイクリン系薬剤として知られる他の化学療法薬を服用すると、心臓障害の可能性も高くなる可能性がある。肥満と関連する傾向がある糖尿病などの併存疾患は、心不全のリスクが高かった。ハーセプチンによる治療を受けている乳癌患者には、定期的な心臓モニタリングが必要である。心疾患は主に一部がん治療の毒性作用により、乳がん生存者の死亡原因の第２位と考えられ、報告されている。このことは、HER２＋の早期癌と後期癌の両方を単独または標準治療とともに治療するための新規アジュバントまたはネオアジュバント療法、すなわちこの特許の焦点が必要であることを強調している。

CD３４０、プロトオンコジーンNeu、Erbb２、またはERBB２としても知られる受容体チロシン−プロテインキナーゼerbB−２は、ヒトにおいてはERBB２遺伝子によってコードされるタンパク質である。これはHER２＋またはHER２＋／neuと呼ばれることが多い。HER２＋腫瘍は、乳房、胃、胃食道接合部腺がん、および膵臓を含む様々な臓器部位および組織型で発生する。HER２＋腫瘍には、形態学的、機能的、および行動学的特徴の幅がある。さらに、乳房に加えて、このがんは脳などの他の臓器に転移する可能性があり、その場合、特に生命を脅かす可能性があり、現在の治療法では治療が困難となる可能性がある。HER２＋タンパク質に由来する不均一な腫瘍は典型的には乳房に始まるが、全身に分布することがある。

一部の患者さんでは乳房腫瘍、胃または胃食道接合部の腫瘍の中に、HER２／neuと呼ばれるタンパク質の濃度が高いがんが含まれている。HER２／neuはHER２の濃度が正常値よりも高い乳がん細胞の外側にある増殖促進タンパク質で、HER２陽性（HER２＋）と呼ばれる。これらのがんは、他の乳がんよりも増殖や転移が速い傾向がある。癌の生検または手術サンプルは、通常、免疫組織化学染色（IHC）または蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）のいずれかで試験される。多くの乳癌専門医は、FISH検査の方がIHCよりも正確であると考えている。しかしながら、それはより高価であり、結果を得るためにより長い時間を要する。しばしば、IHC試験が最初に行われる。結果が０または１＋の場合、がんはHER２陰性とみなされる。HER２を標的とする薬による治療には反応しない。結果が３＋の場合、癌はHER２陽性である。それらは通常、HER２を標的とする薬剤で治療される。結果が２＋であれば、腫瘍のHER２の状態は明らかではなく、「あいまい」と呼ばれるが、この手段、結果を明らかにするためにはHER２の状態をFISHで検査する必要がある。トリプルネガティブ乳房腫瘍にはHER２はあまりなく、エストロゲン受容体やプロゲステロン受容体もない。それらはHER２−、ER−、およびPR−陰性である。これらの癌は、より若い女性、およびアフリカ系アメリカ人またはヒスパニック系／ラテン系女性においてより一般的である。トリプルネガティブ乳がんは、他のほとんどの種類の乳がんよりも増殖や転移の速度が速くなる。がん細胞にはホルモン受容体がないため、ホルモン療法はこれらのがんの治療には役立たない。HER２が過剰にないので、HER２を標的とする薬も役に立たない。しかし、化学療法は依然として有用である。トリプルポジティブ乳房腫瘍はHER２、ER、PR陽性である。これらの癌は、ホルモン薬のほか、HER２を標的とする薬で治療する。

正常な状態では、HER２＋受容体が正常な乳房細胞の成長、分裂、自己修復の制御に役立っている。しかし、乳癌の約２５％では、HER２＋遺伝子が正しく働かず、自分自身のコピーが多すぎる（HER２＋遺伝子増幅として知られる）。これらの余分なHER２＋遺伝子はすべて、乳房細胞に過剰な量のHER２＋受容体（HER２＋タンパク質の過剰発現）をつくるように伝える。これにより、乳房細胞は無制限に増殖し、分裂する。

病理報告では、HER２＋遺伝子増幅またはHER２＋蛋白の過剰発現がみられる乳癌をHER２＋と呼んでいる。HER２＋乳癌は、HER２＋−陰性乳癌に比べて増殖が早く、転移・再発しやすい傾向がある。しかし、HER２＋乳がんに特化した薬がある。

HER２＋タンパク質は、正常な細胞を攻撃的ながん細胞のように制御不能に増殖させることができる。HER２＋が阻害されると、HER２＋乳癌や他の癌の増殖が遅くなる可能性がある。HER２＋タンパク質は、正常な細胞を攻撃的ながん細胞のように制御不能に増殖させることができる。HER２＋が阻害されると、HER２＋乳癌や他の癌の増殖が遅くなる可能性がある。HER２＋の遺伝子は１７番染色体上に位置し、いくつかの癌でコピー数が増加して増幅していることがわかっている（Jorgensen ２０１０）。HER２＋の増幅は腫瘍形成を促進し、いくつかのヒト癌の病因に関与することがわかっている（Moasser ２００７）。

また、免疫療法、トラスツズマブおよび化学療法による治療を受けた患者の乳癌は化学療法単独による治療を受けた患者よりも増殖速度が遅いことが報告されており、その後の臨床試験でも、早期HER２陽性乳癌の女性において肯定的な転帰が示された。トラスツズマブ、ペルツズマブ、その他の免疫療法およびドセタキセルなどの化学療法が奏効したにもかかわらず、乳癌の女性の多くは現在のHER２＋を標的とした治療では利益が得られないか、初回治療後にこれらの薬剤の効果に抵抗性となる。そのため、研究者らは新しいまたは修正された薬物の併用を引き続き試験している。FDAは、HER２陽性転移性乳癌の女性に対する治療薬として、化学療法薬であるトラスツズマブおよびドセタキセルと併用するペルツズマブを承認した。HER２陽性乳癌の治療薬として承認されている他の薬剤には、ado−トラスツズマブ・エムタンシン、ラパチニブ・ジトシル酸塩、ネラチニブ・マレイン酸塩がある。２０１７年、ペルツズマブは、再発リスクの高いHER２陽性早期乳癌患者に対する術後補助療法として、同薬剤との併用が承認された。それにもかかわらず、化学療法や免疫療法の使用には、吐き気、嘔吐、脱毛、骨痛、末梢神経障害、皮膚発疹などの副作用があり、毒性のため、心血管疾患の発生率が非常に高い。それにもかかわらず、がんの再燃率および転移率は依然として高い。

腫瘍はある種のタンパク質、ホルモンその他の化学物質を産生し、しばしば患者に症状を呈させるが、これらの症状の非特異的な性質は診断の遅れ、または誤診さえも引き起こす可能性がある。患者が正しく診断されるまでに、がんは通常転移しており、症例の約３０％に局所または遠隔転移が観察される。いったん転移したHER２陽性腫瘍は手術単独では効果的に治療できないことがあり、一般に治癒は不可能である。一次治療であるトラスツズマブを含む治療プロトコルに代表されるHER２＋乳がんの治療法が大きく進歩したにもかかわらず、進行乳がんに対してトラスツズマブを投与されたほぼすべての患者が最終的に進行を経験する一方で、早期乳がんの設定でこの治療を受けたかなりの割合の患者が疾患の再発を経験することになる。一部の患者は転移した状況でトラスツズマブの投与を受ける可能性があるが、やはりこの治療にもかかわらず増悪を経験する可能性が高い（Murphy ２０１２）。

乳がんは米国の女性に最も多くみられるがんであるが、すべての乳がんが同じというわけではない。米国癌協会によれば、乳癌には１０種類の異なるタイプがあり、それらは罹患した乳房の特定の細胞によって決定される。HER２陽性乳癌は乳癌の約２０％を占める。また、他の乳癌に比べて再発リスクが高く、５年生存率も不良である。もちろん、乳癌に直面した女性は、自分がどのような形の癌であるか、そしてそれを治療するための最善の手順を教えることができる決定的な検査を希望する。現在、乳がんの遺伝子検査では、その人の両親や祖父母に由来する遺伝子の変化と、一部がんの遺伝的素因をもつリスクの増大をほとんど調べている。米国癌協会によれば、遺伝的に受け継がれる乳癌はわずか５〜１０％である。HER２陽性乳がんは、スクリーニング検査では重症化する前に「捉えられる」ことが多く、エストロゲン、プロゲステロン、HER−２を標的とする通常の薬剤では効果が得られない可能性があるため、治療が難しい乳がんである。トラスツズマブ（ハーセプチン）は病期IIおよびIIIのHER２＋乳癌の適格女性の治療の標準治療となっており、病期Iの乳癌にも考慮されることが多い。

HER２陽性乳がんの女性に対する診断検査を用いた研究が実施されている。２１種類がん遺伝子が乳がんの可能性を高める。トリプルネガティブ乳癌のリスクを高めるタンパク質や遺伝子が変化した場合、関連する女性を含めると、全種類の乳癌の生涯リスクは２０％を超える。１件の研究により、どの遺伝子がHER２陽性乳がんの高リスクと関連しているかが明らかにされており、この知見により、このことが示され、感受性遺伝子とHER２陽性乳がんリスクとの間に新たな特異的かつ強力な関連があることが確認されている。
免疫療法の副作用

トラスツズマブなどの免疫療法薬はHER２＋がんの標準治療薬の一部となっているが、HER２＋がんの治療のためにトラスツズマブおよび／またはアバスチンを服用している患者によくみられる（３０％を超える）副作用は以下の通りである：吐き気、嘔吐、心血管疾患、全身衰弱、筋肉痛、疼痛、異常に衰弱または疲労、食欲不振、便秘、呼吸困難、胸痛または動悸、咳、めまいまたは失神、発熱または悪寒、咽頭痛、皮膚発疹、かゆみまたは蕁麻疹、上気道感染、咳、白血球数の減少および感染リスクの増加、タンパク尿（腎臓の問題）、鼻出血（出血の問題）、下痢、脱毛、口内痛、頭痛、脚または足首の腫脹、いくつかの影響による生殖障害。一部の患者では、投与中止後も完全に回復しないか、回復が非常に遅い。標的放射性核種療法（TRNT）はこれらの側副作用をもたらさない。唾液腺毒性は、TENTを受けてボトックスで治療されている一部の患者で発生する可能性がある。腎毒性の可能性は改善されるか、アミノ酸ブロッカーで治療される。

さらに、血管新生の増加は、多くの癌における侵攻性のマーカーである。血管新生を標的とする薬剤によるこれらの癌の標的放射性核種療法はこの血管形成の増加を抑制し、原発性および転移性の両方の腫瘍の増殖を遅らせる可能性がある。

したがって、HER２＋腫瘍に対する治療法の重大な必要性があるが、治療のために現在利用可能な選択肢は限られている。

HER２陽性腫瘍の治療の基本は、術前補助療法におけるトラスツズマブおよび化学療法の使用である。化学療法および標的療法は多くの癌に登録されているが、HER２＋脳転移に対しては使用承認が限られている。その結果、多くの患者が特に進行した疾患において、利用可能なすべての治療選択肢を排気しており、これは転移性HER２＋腫瘍の全身治療に対する高いアンメット・メディカル・ニーズを表している。

症候レベルでは、HER２陽性腫瘍を伴う特定の臨床症候群を制御するためにインテグリン（又は、integrin）が用いられる。

ほとんどのHER２陽性腫瘍は、HER２陽性タンパク質受容体を過剰発現する。これらのタンパク質受容体は細胞外の分子を感知し、インテグリン処理に応答して亜細胞事象を活性化するヒト細胞で発現される。

しかしながら、セラノスティクスの対症的標的化は、転移性HER２＋癌性細胞および腫瘍そのものを治療することとは異なる。トラスツズマブは、HER２＋過剰発現乳癌の治療およびHER２＋過剰発現転移性胃または胃食道接合部腺癌の治療に適応されるHER２＋／neu受容体アンタゴニスト（又は、拮抗薬）である。部分的な増殖抑制効果に基づく。血管内皮増殖因子を阻害するヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブは、高分化または中分化、局所進行または転移性HER２＋腫瘍患者の治療薬としてFDAにより承認された。HER２がんの治療薬として米国で承認されている。

これらは、HER２＋腫瘍に対してこれまで承認された「抗腫瘍」療法である。しかし、腫瘍が治療開始から通常数カ月後に、その効果に抵抗性を示すようになったり、反応しなくなったりした場合には、他に介入のための承認された治療法はない。したがって、これらの腫瘍は現在利用可能な治療法では耐えられない。

HER２＋腫瘍に対しては化学療法薬や手術、一部の分子標的治療薬が標準治療となっているが、腫瘍の侵攻性によって奏効率は異なるもの、生存利益が限られたHER２＋腫瘍の治療薬として、分子標的治療薬（RT）が承認されているのは約３０〜５０％と推定されている。

このように、従来の化学療法は、HER２＋腫瘍のほとんどが治療が困難であるため、HER２＋腫瘍の治療にほとんど代わるものではない。文献にみる化学療法の効力の厳密な評価は毒性が関係する不均一な一連の患者に関するレトロスペクティブ研究の有病率によって妨げられており、反応は短期間で散発的である。単一または複数のエージェントを含む多くの方式が試みられている。

インテグリンは、細胞−細胞外マトリックス（ECM）接着を促進する膜貫通受容体である。インテグリンはリガンドが結合すると、細胞周期の調節、細胞内細胞骨格の編成、新しい受容体の細胞膜への移動などの細胞シグナルを媒介するシグナル伝達経路を活性化する。インテグリンの存在は細胞表面での事象（例えば、凝固因子との相互作用を開始するためのシグナル血小板）に対する迅速かつ柔軟な応答を可能にする。

インテグリンは偏性ヘテロ二量体であり、α（アルファ）とβ（ベータ）の２つのサブユニットをもつことを意味する。哺乳類のインテグリンは１８個のαサブユニットと８個のβサブユニットをもち、ショウジョウバエでは５個のαサブユニットと２個のβサブユニットをもち、カエノラブジチス線虫では２個のαサブユニットと１個のβサブユニットをもつ。αサブユニットとβサブユニットはそれぞれ細胞膜を貫通し、いくつかの細胞質ドメインをもっている。

インテグリンは、複数の方法で分類することができる。例えば、いくつかのα鎖はN末端に向かって挿入された追加の構造要素（または「ドメイン」）、アルファ−Aドメインを有する（これはタンパク質von Willebrand因子に見られるAドメインと類似の構造を有するためと呼ばれる；α−Iドメインとも呼ばれる）。

このドメインをもつインテグリンはコラーゲン（例えば、インテグリンα１β１、α２β１）に結合するか、あるいは細胞間接着分子（β２ファミリーのインテグリン）として働く。このα−Iドメインは、このようなインテグリンのリガンドの結合部位である。この挿入ドメインをもたないインテグリンはリガンド結合部位にもAドメインをもつが、このAドメインはβサブユニット上にみられる。

インテグリンは受容体型チロシンキナーゼ（RTK）などの膜貫通型プロテインキナーゼの細胞シグナル伝達経路を調節することにより、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たしている。インテグリンと受容体型チロシンキナーゼの相互作用はもともと一方向的で支持的と考えられていたが、最近の研究はインテグリンが細胞シグナル伝達においてさらなる多面的な役割を有することを示している。インテグリンは、特異的アダプターを細胞膜に動員することによって、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を調節することができる。例えば、β１cインテグリンはGab１／Shp２を動員し、Shp２をIGF１Rに提示し、その結果受容体が脱リン酸化される。逆方向には、受容体型チロシンキナーゼが活性化されると、インテグリンは受容体型チロシンキナーゼおよびそれに関連するシグナル伝達分子との局所的接着に共局在する。

αvβ３インテグリンはビトロネクチンの受容体である［Hermann、Pet al"ビトロネクチン受容体とその関連CD４７分子は可溶性CD２３との相互作用により、ヒト単球における炎症誘発性サイトカイン合成を媒介する"[The Journal of cell biology １４４ （１９９９）： ７６７−７５］。インテグリンαvとβ３（CD６１）の２つの成分からなり、他の細胞種と同様に血小板によって発現される。エタラシズマブのようなαvβ３の阻害剤は、抗血管新生薬として使用できることが示されている。

インテグリンはヘテロ二量体膜貫通細胞表面受容体のファミリーのメンバーであり、細胞−細胞および細胞−マトリックス接着プロセスにおいて決定的な役割を果たす（Hynes、ROCell １９９２、６９、１１−２５）。これらの受容体は、定義された組み合わせで非共有結合的に会合するαvβ３およびαvβ５からなる（Eble、JAIntegrin−Ligand Interaction; Springer: Heidelberg、１９９７; pp １−４０）。それらのほとんどは、多くの細胞外マトリックスタンパク質（すなわち、ビトロネクチン）、Serini、G.; et alA sticky businessにおいて見出されるArg−Gly−Asp（RGD）三つ組を認識する。試験。Cell．。Res．。２００５, およびヘビ毒ディスインテグリン（Ruoslahti、E.; Pierschbacher、MCell １９８６，４４，５１７−５１８; D'Souza、SE.; et alTrends BiochemSci．１９９１，１６，２４６−２５０; Gould、RJ.; et alProcSocExpBiolMed．１９９０，１９５，１６８−１７１）。たとえ異なるインテグリンがRGD配列を含む異なるタンパク質を認識するとしても、いくつかの研究は、高親和性リガンドのRGD配列に隣接するアミノ酸残基がインテグリン複合体との相互作用のそれらの特異性を調節することを実証した。文献に報告されている多くの研究にもかかわらず、インテグリンサブタイプの３D構造のほとんどが未知のままであるため、異なるインテグリンサブタイプに対するリガンド選択性は依然として難しい問題である（Marinelli、L.; et alJMedChem。２００４、４７、４１６６−４１７７）。

αvβ３．インテグリンは活性化された内皮細胞およびメラノーマ細胞上に強く発現され、対照的に、静止状態の血管および前腫瘍性黒色腫において弱く発現される（Hood、JD.; Cheresh、DANatRevCancer ２００２、２、９１−１００）。αvβ３ベータ．．sub．５インテグリンとともに、ΑVΒ３は、血管新生および組織修復ならびに腫瘍誘発性血管新生（Eliceiri、BP.; Cheresh、DAJClinInvest。１９９９、１０３、１２２７−１２３０; Kumar、CCCurrDrug Targets ２００３、４、１２３−１３１）や腫瘍細胞の遊走および浸潤（Clezardin、PCellMolLifeSci。１９９８、５４、５４１−５４８）などの病理学的状態と同様、血管新生や組織修復などの生理学的プロセスに関与していると報告されている。両インテグリンはビトロネクチンへの細胞接着を促進し、同じ過程に関与するという事実にもかかわらず、異なるシグナル伝達イベントに応答するように構造的に設計されていることが報告されている。以前の研究は、bFGF誘導血管新生がインテグリンαvβ３によって媒介されるという証拠を提供したが VEGF誘導血管新生は、αvβ３βsub．５によって媒介される（Friedlander、M.; et alScience １９９５、２７０、１５００−１５０２）。インテグリンαvβ３を発現する黒色腫細胞は外因性サイトカイン刺激を必要とせずにインビトロで遊走し、インビボで転移する（Filardo、EJ.; et alJ Cell Biol。１９９５、１３０、４４１−４５０）。逆に、αvβ３β..sub．５インテグリンを発現する腫瘍細胞は、ビトロネクチン上の運動性およびインビボ播種のためにチロシンキナーゼ受容体媒介シグナル伝達事象を必要とする（Brooks、PC.; et al J Clin Invest。１９９７、９９、１３９０−１３９８）。αvβ３β..sub．５は多くの悪性腫瘍細胞によって広く発現されるが、ΑVΒ３はαvβ３β..sub．５と比較して比較的限定された細胞分布を有する（Pasqualini、R.; et alJCell Science １９９３、１０５、１０１−１１１; Walton、HL.; et alJCellBiochem。２０００、７８、６７４−６８０）。したがって、診断または治療目的のためにαvβ３βサブ３媒介プロセスを標的とするためには、ΑVΒ３とαvβ３ベータサブ５とを識別することができる新規化合物の開発が必要である。

αvβ３インテグリンは癌細胞においてHER２＋と相互作用し、HER２＋の局在を調節することができる。αv−インテグリンとHER２＋の複合的な影響は、乳がん細胞の浸潤性表現型に影響を及ぼす。HER２＋乳癌のαv−インテグリンを標的とすることで、正常脳への増殖を遅らせ浸潤を減少させる可能性がある（Lal ２０１５）。

特に癌細胞を標的とし、腫瘍を供給し、そのような細胞の細胞質を標的とし、癌細胞のDNAを損なう血管内皮増殖因子新しい血管を破壊するための、インテグリン；ならびに物質、例えば、小分子、ペプチド、他の核酸、蛍光部分、ポリマー、アルファ、ベータまたはアルファ／ベータタンデム放射性核種のさらなる改善された標的化に対する必要性が依然として存在する。

本発明は、受容体を過剰発現する腫瘍に罹患した患者を治療する方法であって、前記患者にTRNTとHER２＋癌の画像化（又は、イメージング／imaging）との組み合わせを投与することを含む方法に関する。

本発明は、診断および腫瘍標的放射性核種治療（TRNT）および分子イメージングのためのArg−Gly−Asp配列を含み得るαvβ３およびαvβ５インテグリン受容体の非常に強力かつ選択的なアンタゴニストとしてのペプチドミメティック（又は、ペプチドミメティック体／ペプチド模倣物／ペプチド模倣体／peptide mimetic）化合物に関する。本発明の化合物は、TRNTおよびHER２＋癌の画像化のための適切なツールとして、新規クラスの抗癌剤および／または診断トレーサーとして使用され得る。本発明の実施形態は、多くの場合、HER２＋腫瘍を効果的に治療することができる併用療法アプローチを提供する。本発明の治療組成物は癌、より詳細にはヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（以下、HER２＋と呼ぶ）を有する癌、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を治療するために患者に送達するための薬学的に許容される賦形剤と併せて使用するために放射線標識（又は、放射性標識／radiolebeled）されたペプチドミメティック化合物を含む。組成物は投薬量の組成物を患者に、好ましくは静脈内に、および経時的に送達することによって使用される（治療期間）。画像化を用いて患者をモニターし、治療の有効性を決定する。本発明の画像化組成物の使用も開示され、ここで、これらの診断組成物は、治療組成物と対合される。

好ましい実施形態によれば、この方法は、標的放射性核種治療（TRNT）を送達するために実施される。好ましい実施態様によれば、この方法は、有効量の放射性リガンド、より好ましくは抗インテグリンペプチドミメティック、キレート剤、および放射性核種からなる放射性リガンドを患者に投与することによるTRNTを含む。患者への放射性リガンドの投与は、放射性核種が［１７７］Luまたは［２２５］アクチニウムである放射性リガンドの投与を含んでもよい。特定の実施形態において、TRNTは［１７７]ルテニウムインテグリンペプチドミメティックであり、より特定的には、Lu−１７７ DOTAGA IAC（活性部分、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ］エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）および１−（１−カルボキシ−３−カルボテルブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu).sub.４を含有するリガンド）であり、腫瘍標的放射性核種治療のためにLutetium−１７７で放射線標識される。

好ましい態様において、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）は、１−（１−カルボキシ−３−カルボテルブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu).sub.４）に結合され、放射線標識される。

実施形態によれば、放射性核種は、以下のうちの１つ以上を含み得る：ルテチウム−１７７、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１３、トリウム−２２７、鉛−２１２、アスタチン−２１１、イットリウム−９０、ヨウ素−１３１、または他の治療用放射線標識。

本発明は癌、特に、乳癌、胃癌、胃食道癌、卵巣癌および膵臓癌において生じ、脳または他の部位に転移する可能性があるヒト上皮成長因子受容体２タンパク質（HER２＋）を過剰発現する癌を治療、診断および病期分類する方法に関する。より具体的には、本発明が本発明の放射線標識組成物および随伴診断薬（例えば、Ga−６８標識リガンド、Ga−６８−NODAGA IACなど）、αvβ３およびαvβ５インテグリンを発現する癌のための抗インテグリン精密薬、HER２＋、血管内皮増殖因子、ビトロネクチン、フィブロネクチン、テネイシン、リーリン、キンドリンおよびタリンを用いた標的放射性核種治療（TRNT）を提供する。TRNTは、単独で、または標準治療；免疫腫瘍学的および／または化学療法、アジュバントまたはネオアジュバントと組み合わせて投与され得る。

随伴診断として役立ち得る好ましい診断組成物は、Ga−６８−NODAGA IAC:活性部分、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）および１−（１−カルボキシ−３−カルボキシ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンを含有するリガンドを含み、［６８］Gaで放射線標識され得る。診断は、患者に投与され、マーカーの位置および密度を決定するために実施される適切な画像検査または検査が実施されることがある。

４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）は、好ましくは１−（１−カルボキシ−３−カルボ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンに結合され、放射性核種で標識される。

本方法の好ましい実施形態は、患者に医薬組成物を投与することを含む、癌の診断および治療のためのαvβ３／αvβ５抗インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックの使用を含む。好ましい実施形態によれば、この組成物はスペーサ配列（又は、スペーサシーケンス／spacer sequence）によって共有結合された治療有効量のαvβ３およびαvβ５アンタゴニストペプチドミメティック化合物を含み、この化合物は線状人工配列（又は、線状人工シーケンス）、キレート剤（例えば、NODAGA、DOTAGA、ドータテート、またはCHX−A）、および腫瘍標的放射性核種治療のための薬学的に受容可能な賦形剤であり得る。放射性核種は、好ましくはキレート剤を介して組成物に結合される。例えば、ペプチドミメティックは例えば、Fmoc化学を使用する固相法を含む任意の適切な製造方法（例えば、アミノ酸は、HBTU／HOBt／DIPEA手順（Fields、CG.; et al PeptRes。１９９１、４、９５−１０１）に従ってカップリングされる）；および樹脂からの最終的な脱保護および切断がTFAおよびスカベンジャーを用いて達成される場合；ならびにペプチドの純度および同一性が分析的RP−HPLCおよびMALDI−TOF質量分析によって確認され得る場合を含む、１つのそのような例示的な方法によって合成され得る。ペプチドミメティックはまた、Fmoc固相ストラテジー（０．２５mmol）を使用して、自動ペプチド合成機上で合成され得る。

該方法はαvβ３およびαvβ５抗インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック薬を含有し、環状ペプチドとは異なり、被験体に有効量のαvβ３／αvβ５抗インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック薬を投与することにより、障害の診断または予後のために、HER２＋タンパク質、血管内皮成長因子ビトロネクチン、フィブロネクチン、テネクチン、レエリン、キンドリン、タリンまたはそれらの組合せに対して高度に選択的な親和性を示す化合物を投与することを含み、特に、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、血液媒介癌、筋骨格腫瘍、メラノーマ、頭頸部癌、ヒト神経膠腫、血管再狭窄、骨粗鬆症、関節リウマチなどの転移および血管新生に関係する疾患の診断のために使用する。

この方法はまた、診断キットまたはシンセサイザーカートリッジを提供すること、および組成物がキットから合成または生成されると、薬学的処置および／または診断組成物を投与することを含み得る。例えば、組成物はキレート剤（例えば、NODAGA、DOTAGA、ドータテート、またはCHX−A）またはナノキャリア（例えば、早期発見のための金ナノ粒子）に結合したαvβ３およびαvβ５ペプチドミメティックアンタゴニストを含む診断キットまたは合成カートリッジの形態で提供され得、これは、組織、骨、または血漿中に存在し得、病理（例えば、乳癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、筋骨格腫瘍、黒色腫、頭頸部癌、ヒト神経膠腫、子宮頸癌、血管再狭窄、骨粗鬆症、関節リウマチ）の処置のための血漿中に存在し得る。

特定の実施形態では、免疫腫瘍学（I−O）治療がPD−１／PD−L１およびCTLA−４経路を阻害する阻害剤を投与することを含む。他の実施形態では、PD−１／PD−L１およびCTLA−４経路の阻害剤がPD−１／PD−L１軸またはCTLA−４／B７受容体複合体を標的とする抗体である。なおさらなるHER２＋実施形態において、PD−１／PD−L１経路のインヒビターは、PD−１およびPD−L１の両方を標的とするインヒビターの組み合わせである。

特定の実施形態では、PD−１／PD−L１またはCTLA−４／B７経路阻害剤がNivolumab、MK−３４７５、MPDL３２８０A、MED１４７３６、イピリムマブ、およびトレメリムマブからなる群より選択される。

本発明は、癌がHER２＋腫瘍である実施形態によって特に定義される。より具体的には、前記治療がHER２＋腫瘍の増殖を阻害する、HER２＋腫瘍細胞の増殖を阻害する、HER２＋腫瘍転移を阻害する、HER２＋腫瘍細胞の腫瘍形成性を低下させる、およびHER２＋腫瘍における癌幹細胞または腫瘍開始細胞の頻度を低下させる方法の１つまたは複数を含む。

ソマトスタチン受容体を発現または過剰発現する任意のHER２＋腫瘍は、本発明の方法によって処置され得る。例示的なこのような腫瘍は胃腸膵HER２＋腫瘍、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、パラガングリオーマ、甲状腺髄様癌、肺HER２＋腫瘍、胸腺HER２＋腫瘍、カルチノイド腫瘍または膵HER２＋腫瘍、下垂体腫瘍、下垂体腺腫、メルケル細胞腫瘍、乳癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部腫瘍、神経上皮癌（膀胱）、腎細胞癌、肝細胞癌、GIST、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、小細胞および非小細胞肺癌、前立腺癌、黒色腫、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、髄芽腫、テント上原始、神経外胚葉性腫瘍、および感覚神経芽細胞腫からなる群を含むが、これらに限定されない。

HER２＋腫瘍は、機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、vaso active intestinal peptide(VlP)oma、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミノーマ、ACTHoma、褐色細胞腫、ソマトスタチノーマからなる群から選択される。

本発明によって治療されるHER２＋腫瘍は、悪性度によって定義されてもよく、低悪性度、中悪性度、または高悪性度のHER２＋腫瘍であってもよい。特定の実施形態では、腫瘍は機能性HER２＋腫瘍である。代わりに、HER２＋腫瘍は、非機能性HER２＋腫瘍である。

特に好ましい実施形態において、処置、診断および／または病期分類される癌は、小細胞肺癌である。他の好ましい実施形態では、癌は進行性中腸HER２＋腫瘍である。いくつかの実施形態において、本発明は、トラスツズマブ（Roche）、サンドスタチン（Novartis）またはソマツリン（登録商標）（Ipsen）に応答しないこのようなHER２＋腫瘍の治療を提供する。他の実施形態において、HER２＋腫瘍は、PD−１／PD−L１経路のインヒビターに対して非応答性であるか、または低い応答性を有する。

本発明の治療薬、すなわち、インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック薬［１７７Lu]DOTAGA IACは、血液脳関門を越える位置での癌（HER２＋）の標的化を可能にする。このようにして、以前の治療によって到達され得ない転移は、治療的処置および診断剤を含む本方法、ならびに治療的処置および診断を提供するための化合物の使用によって対処され得る。

本発明の方法はまた、αvβ３およびαvβ５抗インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックを含有し、PET、SPECTおよびMRIまたはそれらの組み合わせを使用する障害の診断または予後のために、特に乳癌、肺癌、卵巣癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、血液由来癌、筋骨格腫瘍、メラノーマ、頭頸部癌、ヒト神経膠腫、子宮頸癌、血管再狭窄、骨粗鬆症、関節リウマチなどの転移および血管新生に関連する疾患の診断のために、対象に有効量の活性を投与することによって、HER２＋タンパク質、ビトロネクチン、フィブロネクチン、テネシン、リーリン、キンドリン、タリン、またはそれらの組み合わせに対して選択的親和性を示す化合物を含む診断化合物、またはそれらの組み合わせと共に、本発明の治療化合物を利用してもよい。いくつかの実施形態によれば、診断的検出法はαvβ３およびαvβ５インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックを含み、HER２＋蛋白質、ビトロネクチン、フィブロネクチン、テネシン、リーリン、キンドリン、タリンまたはそれらの組合せに対して選択的親和性を示す化合物の使用を含み得、治療有効量のαvβ３およびαvβ５アンタゴニストペプチドミメティック化合物を含み、スペーサ配列によって共有結合された医薬組成物を含み得、化合物は、線状人工配列、NODAGA、DOTAGA、ドータテート、CHX−Aなどのキレート剤、および標的放射性核種治療のための薬学的に許容される賦形剤（TRNT）であり得る。化合物はまた、スペーサ、キレート剤に、ペプチドミメティックに直接、ナノ粒子に、またはペプチドミメティックの２つ以上のアミノ酸単位に共有結合した、ガリウム−６８またはフッ素−１８、ジルコニウム−６８、銅−６４、またはテクネチウム−９９mなどの核医学のための放射性トレーサーであってもよい。次いで、診断化合物を患者に投与し、例えば、PET、SPECTおよびMRIまたはそれらの組み合わせなどの適切なスキャニング技術を用いてスキャンを実施する。

標的化放射性核種療法（TRNT）、併用療法、ネオアジュバント療法またはアジュバント療法のための治療有効量のαvβ３およびαvβ５インテグリンアンタゴニストペプチドのこのような障害に罹患している個人への投与を含む障害の治療、診断および病期分類の方法。HER２＋タンパク質に強い親和性を有する治療用化合物は、乳癌、食道癌、胃癌および卵巣癌、ならびに脳または他の器官へのHER２＋転移において過剰発現される。このような化合物は、腫瘍細胞の増殖を減少または排除すること、および／またはTRNTを介して病的血管新生を調節することができる。αvβ３およびαvβ５抗インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック薬を含み、PET、SPECTおよびMRIを用いる障害の診断または予後のためにHER２＋タンパク質、ビトロネクチン、フィブロネクチン、テネシン、レエリン、キンドリン、タリンまたはそれらの組合せに対して選択的親和性を示す化合物、またはそれらの組合せを、特に乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、血液媒介癌、筋骨格腫瘍、黒色腫、頭頸部癌、ヒト神経膠腫、子宮頸癌、血管再狭窄、骨粗鬆症、関節リウマチなどの転移および血管新生に関係する疾患の診断のために、被験体に有効量の活性を投与することによって投与する。前述の化合物は、動物およびヒト哺乳動物モデルにおいて安全性および有効性を実証する。

本発明によるペプチドは、癌の診断および処置のための腫瘍学および核医学用途において使用され得る。

したがって、好ましい実施形態によれば、本発明は、TRNTに対するαvβ３およびαvβ５インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックの治療有効量を、このような障害に罹患している個体に投与することを含む、障害の治療方法を提供する。

特定の障害の例には、血管新生および転移に関係する病理、例えば、乳癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、食道癌、筋骨格腫瘍、黒色腫、頭頸部癌、血液癌、ヒト神経膠腫、子宮頸癌、血管再狭窄、骨粗鬆症、関節リウマチが含まれる。

特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖を減少させること、および／またはTRNTを介して病的血管新生を調節することができる。

さらにより詳細には、本発明の化合物が全ての乳癌、食道癌、胃癌および卵巣癌の約２０％において過剰発現されたHER２＋タンパク質の強力な親和性を実証する。

本発明の方法はまた、治療化合物に関連してコンパニオン診断を実施してもよい。コンパニオン診断用化合物はまた、被験体に有効量を投与することにより、PET、SPECTおよびMRIまたはそれらの組み合わせを用いて障害の診断または予後に使用することができ、特に、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、血液媒介癌、筋骨格腫瘍、黒色腫、頭頸部癌、ヒト神経膠腫、子宮頸癌、血管再狭窄、骨粗鬆症、関節リウマチなどの転移および血管新生に関係する疾患の診断に使用することができる。

本発明はさらに、癌の診断および治療、セラノスティクス、および新規分子の創製に関する；より詳細には、癌を治療、診断および病期分類するためのインテグリンペプチドミメティック、アイソトープおよびキレート化剤、および、特に、ヒト上皮成長因子陽性受容体２タンパク質（HER２＋）およびトリプルネガティブ乳癌を過剰発現する癌に関するものであり、結合する部分とターゲティング実体との間に共有結合が形成されるようなチオールなどの反応性求核剤を含む他の分子との化学反応のための適切なリンカーおよび官能基を含む強力かつ選択的な低分子インテグリンアンタゴニストの合成および反応に関するものである。アンタゴニストである抗αvβ３を標的とする小分子は、高い特異性で同族受容体系に結合する。共有結合部分は好ましくはペプチドミクスを含むが、小分子治療剤、ナノ粒子、ポリマー、ペプチド、オリゴヌクレオチド、および抗腫瘍剤であってもよい。

組成物の好ましい実施形態はスペーサに連結され、放射性核種にキレート化されたペプチド、より具体的にはペプチドミメティックを含み、ペプチドはαvβ３インテグリンアンタゴニストを含む。

より詳細には本発明がαvβ３インテグリンアンタゴニストを含む式の化合物に関し、より詳細には放射性核種で放射線標識されたペプチドミメティックに関する。好ましい実施形態によれば、放射性核種は［１７７］Luまたは［２２５］アクチニウムであり、他の実施形態によれば、放射性核種は、ビスマス−２１３、トリウム−２２７、鉛−２１２、アスタチン−２１１、イットリウム−９０、ヨウ素−１３１、ガリウム−６８、ジルコニウム−６８または他の治療用放射線標識であってもよい。

本発明の実施形態は、以下の治療組成物を含む：［１７７Lu]DOTAGA IAC、または、活性部分、４−［２，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル−（３−アミノペンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）および１−（１−カルボキシ−３−カルボテルブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu)４；または４−［４，７−ビス−（カルボキシメチル）−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル］−４−カルボキシ−ブチリル（NODAGA）、DOTATATEまたはC２６N４O１０S（CHX−A）を含むリガンドであり、ルテチウム−２２５、ビスマス−２１３、トリウム−２２７、アスタチン−２１１、イットリウム−９０、ヨウ素−１３１、ガリウム−６８、およびジルコニウム−６８、または腫瘍標的放射性核種治療（TRNT）のための放射性核種の組み合わせにより放射線標識化され（radiolabeled）；およびフォーミュラ（又は、組成物）Ga−６８−NODAGA IAC又は活性部分、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）および１−（１−カルボキシ−３−カルボ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンを含むリガンド。前者の組成物は好ましくは治療的処置のために使用され、後者の組成物（すなわち、Ga−６８組成物）は、画像診断のために使用される。前者および後者の組成物はコンパニオン組成物であり、（患者への）前者の化合物の治療的投与を実施することができ、（癌を検出するための）適用された治療結果の画像化を、（画像化の前または画像化に関連して患者にも投与される）後者のGa−６８組成物を使用して実施することができる。

αvβ３／αvβ５抗インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックは癌の診断および治療に使用することができ、治療有効量のαvβ３および／またはαvβ５アンタゴニストペプチドミメティック化合物からなる医薬組成物を含み、この化合物は、線状人工配列、NODAGA、DOTAGA、ドータテート、またはCHX−Aなどのキレート剤、ならびにルテチウム−１７７、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１３、トリウム−２２７、鉛−２１２、アスタチン−２１１、イットリウム−９０、ヨウ素−１３１、ガリウム−６８、ジルコニウム−６８、または他の治療用放射線標識などの放射性核種を使用する腫瘍標的放射性核種治療（TRNT）のための薬学的に許容される賦形剤であってもよい。

本発明の化合物はαvβ３およびαvβ５抗インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックを含み、周期的ペプチドとは異なり、HER２＋タンパク質、血管内皮増殖因子、ビトロネクチン、フィブロネクチン、テネイシン、リーリン、キンドリン、タリンまたはそれらの組み合わせに対して高度に選択的な親和性を示し、動物および哺乳動物モデルにおいて安全性および有効性を実証する。

特定の実施形態では、腫瘍標的放射性核種剤が診断薬として［６８Ga］、［１８F］、［２０３Pb］、［９９mTc］または［８９Zr］を含有する。腫瘍標的療法の場合、放射性核種は［１７７］Lu、［２２５ Ac］、［９０Y］、より詳細には［１７７Lu]DOTAGA IAC、または活性部分、４−［２，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノペンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）および１−（１−カルボキシ−３−カルボテルブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu) または４−［４，７−（カルボキシメチル）−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル］−４−カルボキシブチリル（NODAGA）、またはC２６H３４N４O１０S（CHX−A）を含むリガンドであってもよく、ルテチウム−１７７、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１３、鉛−２１２、アスタチン−２１１、イットリウム−９０、ヨウ素−１３１、ガリウム−６８、ジルコニウム−６８で放射線標識し、腫瘍標的放射性核種療法（TRNT）のための放射性核種を組み合わせる。

ペプチドミメティック組成物は、抗原結合領域である第１の領域およびインテグリン結合領域である第２の領域を含む、第１および第２の結合領域を含んでもよい。第２のインテグリン結合領域はエピトープをパラトープに結合し、第１の抗原結合領域はヒト上皮成長因子受容体２（HER２）上のエピトープに結合し、HER２、任意選択で可溶性HER２への結合を遮断し、ペプチドミメティックは、インテグリンαvβ３／αvβ３、血管内皮成長因子、ビトロネクチン、フィブロネクチンおよびテナシン、アクチン、リーリン、タリンまたはキンドリンに対して高い親和性を示す抗インテグリンを含む。

本発明の組成物は、その分子構造がスルホニルアミノ−β−アラニン核上のテトラヒドロピリジミジニルアミノエチルオキシベンゾイル基を含むインテグリン受容体ペプチドミメティックアンタゴニストを含み、スルホニル部分上でN−アミノアルキルカルバミル基またはブチルオキシカルボニルアミノアルキルカルバモイル基または類似の基でさらに置換された場合、αvβ３／αvβ３受容体に対する増加した結合親和性を示す。

特に、本発明は、小分子、ペプチドミメティック、ペプチド、核酸、蛍光部分、抗腫瘍薬、ナノ粒子およびポリマーなどのコンジュゲート部分の、発現する標的細胞への改良された送達のための本明細書中の式の化合物に関する。αvβ３二量体は、種々の治療および他の適用のためのものである。本発明はまた、このような化合物の製造方法および使用方法に関する。

分子構造がスルホニルアミノ−β−アラニン核上のテトラヒドロピリジミジニルアミノエチルオキシベンゾイル基を含むインテグリン受容体アンタゴニストは、スルホニル部分がN−アミノアルキルカルバミル基またはブチルオキシカルボニルアミノアルキルカルバモイル基または類似の基でさらに置換された場合、αvβ３受容体に対する結合親和性の増加を示す。本発明の実施形態はまた、診断と共に本発明の治療化合物を利用する。前述の化合物は、動物およびヒト哺乳動物モデルにおいて、安全性および効力をセラノスティックに示す。

言及される化合物はスペーサ、キレート剤に、ペプチドミメティックに直接、ナノ粒子に、またはペプチドミメティックの２つ以上のアミノ酸単位に共有結合した、ガリウム−６８またはフッ素−１８、ジルコニウム−６８、銅−６４、またはテクネチウム−９９mなどの核医学のための放射性トレーサーであってもよい。他の放射性トレーサーは、MChinol and GPaganelli、Taylor and Francis CRC Press、２００６により編集された出版物Radionuclide Peptide Cancer Therapyに報告されているものである。同じキレート剤および放射性核種を用いて、この環状αvβ３およびαvβ５インテグリンアンタゴニストのペプチドを、ヌードマウスにおける線状αvβ３インテグリンペプチドと比較する研究が実施されている。このαvβ３およびαvβ５線形ペプチドミメティックに対する結果は、標的器官に対して３〜７倍良好な親和性を示した。(See LinnebacHER２＋M１、Maletzki C"tumor−infiltrating B cells: The ignored players in tumor immunology." Oncoimmunology。２０１２ Oct １ ；１ （７）：１ １８６−１ １８８．。１５. ネルソンBHCD２０B細胞：他の腫瘍浸潤リンパ球。Jイムノール。２０１０年１１月１日；１８５（９）：４９７７−８２） この環状αvβ３およびαvβ５インテグリンアンタゴニストのペプチドミメティック薬を、HER２＋乳癌患者における「ゴールドスタンダード」［１８F］フルデオキシグルコースPETスキャンと比較したヒト試験では、インテグリンアンタゴニストのペプチドミメティック薬により、原発巣から離れた２５個の腫瘍の検出が可能であったのに対し、［１８F］フルデオキシグルコースではわずか１２個の腫瘍の検出が可能であった。検出はαvβ３およびαvβ５インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックを含み、HER２＋タンパク質、ビトロネクチン、フィブロネクチン、テネシン、リーリン、キンドリン、タリンまたはそれらの組み合わせに対して選択的親和性を示し、スペーサ配列によって共有結合された治療有効量のαvβ３およびαvβ５アンタゴニストペプチドミメティック化合物を含む医薬組成物を含んでもよく、化合物は、線状人工配列、NODAGA、DOTAGA、CHX−Aなどのキレート剤、および標的放射性核種治療のための薬学的に許容される賦形剤（TRNT）であってもよい。化合物はまた、スペーサ、キレート剤に、ペプチドミメティックに直接、ナノ粒子に、またはペプチドミメティックの２つ以上のアミノ酸単位に共有結合した、ガリウム−６８またはフッ素−１８、ジルコニウム−６８、銅−６４、またはテクネチウム−９９mなどの核医学のための放射性トレーサーであってもよい。他の放射性トレーサーは、MChinol and GPaganelli、Taylor and Francis CRC Press、２００６により編集された出版物Radionuclide Peptide Cancer Therapyに報告されているものである。

以下、インテグリンと称されるペプチドは、線状RGDモチーフとリンカーにより連結されたC末端に対応する配列とを含有する二官能性分子であってもよい。

化合物の合成および製造

このペプチドミメティックは適切な製造方法によって合成することができ、そのような例示的な方法の１つは、Fmoc化学を使用する固相法である。アミノ酸は、HBTU／HOBt／DIPEA手順（Fields、CG.; et al PeptRes。１９９１、４、９５−１０１）に従ってカップリングされる。樹脂からの最終的な脱保護および切断は、TFAおよびスカベンジャーを用いて達成された。ペプチドの純度および同一性を、分析用RP−HPLCおよびMALDI−TOF質量分析によって確認する。ペプチドミメティックは、Fmoc固相ストラテジー（０．２５mmol）を用いて自動ペプチド合成機で合成される。

好ましい実施によれば、α５β３インテグリンに結合するα５β３インテグリンペプチドミメティックは、宿主細胞を培養することによって産生され得、その結果、抗α５β３インテグリン抗体または抗体が産生される。組成物は適切なスペーサ配列および／またはキレート剤に付着され得、放射性核種はキレート剤に付着されるか、またはキレート剤を介して付着される。

本発明は、HER２＋腫瘍の増殖を阻害する方法、HER２＋腫瘍細胞の増殖を阻害する方法、HER２＋癌を治療または安定化する方法、HER２＋腫瘍転移を阻害する方法、HER２＋腫瘍細胞の腫瘍形成性を減少させる方法およびHER２＋腫瘍における癌幹細胞または腫瘍開始細胞の頻度を減少させる方法を提供する。より具体的には、本明細書で提供される方法がペプチド受容体放射性核種の組合せを免疫腫瘍学療法と投与することを含む。いくつかの実施形態では、TRNTがその全体構造内にLu−１７７などの放射性同位体を有するソマトスタチン受容体（SSTR）に対して高い親和性を有する放射線標識SSAペプチド（ソマトスタチン類似体ペプチド）を使用する治療であってもよい。本発明において、TRNTは標準治療；トラスツズマブおよびネオアジュバント設定における化学療法と組み合わせることができるが、PD−１および／またはPD−L１／CDLA−４または同様の阻害剤と共に使用することができる。
腫瘍標的放射性核種療法（TRNT）

この方法は好ましくは周囲の健康な組織に対する毒性を最小限にしながら、癌細胞、特にHER２＋細胞に細胞毒性放射線を与える医薬組成物を投与することを含む。この方法は、HER２＋癌を治療するために特別に設計された放射性リガンドを送達することを含む。この方法は、放射性医薬品、特に抗インテグリンペプチドミメティック、キレート剤および放射性核種（［１７７］ルテチウムまたは［２２５］アクチニウムなど）を含む放射性リガンドを用いて、HER２＋キャンセルを標的化することを含み得る。抗インテグリンペプチドミメティックはHER２＋タンパク質または特徴的な細胞特徴を標的とし、放射性医薬品の局在化を特異的に決定し、組成物によって運ばれる放射性核種は、治療を行うために送達される。本明細書中の方法はまた、ポジトロン放出断層撮影（PET）または単光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）を用いるγ線の検出による非侵襲的イメージング、および／または標的腫瘍細胞に癌細胞死滅放射線を送達するためのTRNTの治療薬として、癌、特にHER２＋癌の診断を実施することを含む。組成物を患者に投与し、癌の存在または予後を決定するために、または病期分類に使用するために、画像化を実施する。

このαvβ３インテグリンアンタゴニストのペプチドミメティック（又は、ペプチドミメティック薬／ペプチドミメティック剤）は癌性腫瘍の表面又は癌性腫瘍中のインテグリンに対して高い親和性を有し、乳癌において過剰発現されるHER２＋タンパク質を精巧に標的とする。放射線標識されたペプチドミメティック剤を投与することは、患者または被験体中のHER２＋癌を標的とする。

TRNTおよび／またはプレターゲティングのためのコンパニオン診断は、HER２＋を含む１０種類の乳癌のいずれの治療にも規制当局によって利用または承認されていない。

TRNTは従来の癌治療薬よりも利点があり、特に、化学療法または免疫療法の副次的効果がない。外部ビーム療法とは異なり、臓器特異的で全身性ではなく、線量制限もない。腎排泄および／または肝分解の減少があり、健常な非標的組織における循環時間の延長および蓄積の少なく、部位回避ドラッグデリバリー、病理学的部位における蓄積および部位特異的ドラッグデリバリーにつながる。化学療法の副作用もなく、同様に、TRNTは、高い治療指数および標的部位での蓄積をもたらす。この化合物はドラッグデリバリー、薬物放出および薬効のモニタリング、併用療法の検証および最適化、ならびに患者の事前スクリーニング能力を可能にし、個別化医療を可能にする。効率的な標的化能力および迅速なクリアランスは、標的化放射性核種治療（TRNT）のための高い可能性を提供する。薬物動態学的および薬力学的特性は放射性核種を放出する短寿命のαおよびβ粒子の崩壊特性と一致し、固形腫瘍、転移、微小転移癌および残存病変に対する治療選択肢を提供する。

この方法の好ましい実施は、ヒト上皮増殖因子受容体２ポジティブ（以下、HER２＋と称する）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を有する患者を、患者に投与される医薬組成物で処置することを含む。この方法は分子構造がスルホニルアミノ−β−アラニン核上のテトラヒドロピリジミジニル−アミノエチルオキシベンゾイル基を含み、スルホニル部分上でN−アミノアルキルカルバミル基またはブチルオキシカルボニルアミノアルキルカルバモイル基またはキレート剤を有する類似の基でさらに置換された場合にα５β３インテグリン受容体（以下、β３インテグリン受容体と呼ぶ）に対して選択的で高い結合親和性を示すインテグリンのアンタゴニストペプチドミメティック化合物と、腫瘍標的β３ペプチドミメティック受容体放射性核種治療（以下、TRNTと呼ぶ）のための診断用または治療用放射性核種との組み合わせを患者に投与することを含む。

好ましい実施形態によれば、治療化合物はLu−１７７ DOTAGA IAC（ペプチド受容体ルテチウム治療のためにルテチウム−１７７で放射線標識するための活性部分、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）および１−（１−カルボキシ−３−炭素tertブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu)４を含むリガンド）を含む。本方法は、放射性リガンドのすぐに注入できる溶液を生成または含むことができるキット形態の医薬品を提供することができる。

本発明はSSTR２レセプター（これらの型の腫瘍上で最も一般的に発現されるレセプター）に選択的に結合することによって、特定のHER２＋を処置するために、本発明の化合物を投与することを包含する。次いで、本発明の化合物は、高エネルギー電子の局所放出を送達することによって、標的様式でHER２＋細胞を破壊する。本発明の化合物はガンマ線も放出するので、この種の放出をSPECTカメラで捕捉することができ、したがって薬物の分布および薬物動態を決定するために、ならびに線量測定推定のためにも使用することができるので、本発明の化合物は、疾患管理ツールとしても有用であり得る。

本発明はHER２+ s（又は、複数HER２+）の全体の治療に対する現在の限られた選択肢及び有効性、並びに特に進行性中腸HER２+ sに対する治療の欠如を考慮すると、進行性中腸HER２+ s、並びに他のソマトスタチン受容体腫瘍の治療における患者の転帰を潜在的に改善することにより、重大な医学的必要性を満たすことができる。

本発明は、本発明者らが手術不能で進行性のHER２＋癌の治療のための第１／２相試験で試験された最初のTRNT放射性医薬品であると考えるものを提供する。

TRNTの目的は、癌細胞に細胞毒性放射線を選択的に送達して周囲の健常組織に最小限の毒性を引き起こすことである。これは、放射性ペイロードを腫瘍細胞に送達することによって達成される。このアプローチの例は、特定のタンパク質を過剰発現する腫瘍を処置するための放射線標識ペプチドとしての、ガリウム−６８（６８Ga）、イットリウム−９０（９０Y）、ルテチウム−１７７（１７７Lu）、ヨウ素−１３１、（１７７Lu）、ジルコニウム−６８、アクチニウム−２２５（２２５Ac）、ビスマス−２１３（２１３Bi）および鉛−２１２（２１２Pb）である。さらに、モノクローナル抗体（abs）もまた、内部放射線療法を提供する腫瘍関連抗原を標的化するためのビヒクルとして使用される。規制当局が承認した放射線標識剤は、胃腸膵腫瘍の治療のための９０Y−イブリツモマブおよび９０I、ならびに１７７Lu Lutatheraである。したがって、治療用放射性医薬品は、放射性医薬品の局在化を特異的に決定する標的生体分子と、その崩壊を通して作用メカニズムを送達する放射性核種の２つの部分からなることができる。放射性医薬品は、ポジトロン放出断層撮影（PET）または単光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）を用いたγ線の検出による非侵襲的イメージングのための診断薬として、および／または標的腫瘍細胞に癌細胞死滅放射線を送達するためのTRNTの治療薬として使用される。

腫瘍血管新生におけるインテグリンαvβ３の重要な役割は、これが理論的に腫瘍血管新生を阻害するか、または他の腫瘍治療薬の有効性を増強するのであろうため、アンタゴニストによるシグナル伝達を遮断する有望な戦略を導いている。さらに、腫瘍新生血管およびいくつかの腫瘍細胞上のインテグリンαvβ３の高発現は、抗インテグリンαvβ３を癌標的ドラッグデリバリーに適したマーカーとする。好ましい実施形態によれば、治療化合物はGa−６８ DOTAGAおよびLu−１７７ DOTAGA（ペプチド受容体ルテチウム治療のためにルテチウム−１７７を放射線標識するための、活性部分、αvβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノペンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）および１−（１−カルボキシ−３−炭素tertブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu)４を含有するリガンド）を含む。

本発明において腫瘍標的放射線療法に使用される好ましい分子は、インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック同位体、好ましくは［１７７］ルテチウムからなる。

好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、３つの成分から構成される。第一の成分は、インテグリンアンタゴニストのペプチドミメティック薬である。この成分は、HER２＋細胞を標的とするペプチドミメティックである。第２の成分はキレート剤であり、放射性金属（Lu−１７７など）を環様構造を介して複合体に結合させることができる化合物であり、第３の任意成分は腫瘍への取り込みを増強し、生物学的半減期を延長する放射性核種である。

HER２＋タンパク質に特異的な強力なαvβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック標的化剤が開発され、ヒトでの使用のために改変され、ポジトロン放出断層撮影を用いる診断のためにガリウム−６８、フッ素−１８で、又は、腫瘍標的放射性核種療法（TRNT）の単独または標準治療との併用；ネオアジュバント設定における免疫療法および化学療法との併用又は単独でのポジトロン放出断層撮影を用いる癌性腫瘍検出を可能にするヒトでの使用のためにルテチウム−１７７もしくはアクチニウム−２２５で放射線標識される。放射性リガンドは、広範囲の癌の非侵襲的な診断および治療を可能にする一方で、心血管疾患、末梢神経障害などの有害な副作用を減少させ、生存および生活の質を改善する。
治療方法

本発明はHER２＋腫瘍を治療する方法を提供し、広範囲の形態学的、機能的、および行動的特徴を有する群を含む。これらの腫瘍は一般に増殖が遅いが、主に肝臓または脳に拡がる可能性があり、その場合には生命を脅かす可能性があり、現行の治療法では治療が困難である。

HER２＋腫瘍は従来、その発生部位によって分類されてきた。或る実施態様では、HER２＋が膵HER２＋腫瘍（pHER２+ s)及び肺、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸及び直腸の腫瘍からなる群より選択される。さらなる実施形態では、HER２＋が卵巣、胸腺、甲状腺髄質、副腎（例えば、褐色細胞腫）および傍神経節（傍神経節腫）のHER２＋腫瘍からなる群より選択される。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法によって治療されるHER２＋が小細胞肺癌（SCLC）である。特定の代替の実施形態では、HER２＋は非小細胞肺癌である。特定の実施形態では、HER２＋が膵臓HER２＋腫瘍（PET）またはカルチノイド腫瘍である。特定の実施形態では、HER２＋が非小細胞肺癌、膵臓癌、または甲状腺癌である。

HER２陽性腫瘍は悪性度と分化度によっても分類される。例えば、Phanら、Pancreas，３９（６）：７８４−７９８（２０１２）を参照のこと。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍が高分化低悪性度腫瘍である。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍が中分化した中間悪性度腫瘍である。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍が低分化高悪性度腫瘍である。一実施形態では低悪性度腫瘍が１０ HPF当たり２未満の有糸分裂（高倍率領域）を特徴とし、壊死はない。一実施形態では中悪性度腫瘍が１０ HPF当たり２〜１０有糸分裂（高倍率領域）または壊死の病巣を特徴とする。一実施形態では高悪性度腫瘍が１０ HPF当たり１０超の有糸分裂（高倍率領域）を特徴とする。

他の態様では、HER２＋腫瘍がWHO分類２０００および２０１０に基づいて、HER２＋腫瘍グレード１−グレード２（または高分化内分泌腫瘍または癌(WDET / WDEC)、HER２＋癌グレード３または低分化内分泌癌／小細胞癌（PDEC）、混合型腺HER２＋癌（MANEC）および過形成性および前腫瘍性病変に分けることができる。HER２+ SIWHO/AJCC分類システムによると、腫瘍G１はKi６７指数が２％未満またはMl(有糸分裂数）が２未満のもの、腫瘍G２はKi６７指数が３〜２０％以内またはMl =２〜２０のもの、腫瘍G３はKi６７指数が２０％超またはMl >２０のものである。

HER２陽性腫瘍は、機能性および非機能性HER２陽性腫瘍にも分類され、腫瘍細胞によるホルモンの過剰産生により特定の臨床症候群が誘発された場合、HER２陽性が機能性とみなされる。機能性HER２＋の例にはカルチノイド症候群を生じ得るカルチノイド腫瘍、および機能性pHER２+ s、例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸ペプチド（VIPoma）、グルカゴノーマ、およびソマトスタチノーマが含まれるが、これらに限定されない。

非機能性HER２＋は腫瘍細胞によるホルモンの過剰産生による臨床症候群とは関連しないが、それでも腫瘍またはその転移の存在に関連する症状（例えば、腹痛または腹部膨満）を生じ得る。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍は機能的HER２＋である。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍は非機能性HER２＋である。或る実施態様では、HER２＋腫瘍が機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管活性腸ペプチドVIPoma、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミノーマ、ACTHoma、褐色細胞腫、およびソマトスタチノーマからなる群より選択される。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍はNSCLCである。

特定の実施形態では、HER２＋腫瘍は原発腫瘍である。代替の実施形態では、HER２＋腫瘍は転移性腫瘍である。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍が原発器官の壁の外側に広がっていない。或る実施態様では、HER２＋腫瘍が原発器官の壁を貫通して、脂肪、筋肉、又はリンパ節のような近くの組織に拡がっている。特定の実施形態において、HER２＋腫瘍は原発器官から離れた組織または器官（例えば、肝臓、骨、または肺）に広がっている。

特定の実施形態において、本発明の方法は、治療に対して抵抗性であるHER２＋癌または腫瘍の治療において特に有用であることが意図される。非限定的な例として、癌または腫瘍は化学療法（すなわち、１つ以上の形態の化学療法に抵抗性）であり得る。特定の実施形態では、癌または腫瘍がソマトスタチン類似体による治療に抵抗性である。特定の実施形態では、癌または腫瘍がキナーゼ阻害剤による治療に耐性である。さらに他の実施形態では、癌または腫瘍がPD−１／PD−L１／CTLA−４経路の阻害剤による治療に耐性である。

特定の実施形態において、HER２＋癌または腫瘍は、肝臓に転移している。非限定的な例により、HER２＋癌または腫瘍は、肝臓に転移したカルチノイドまたは膵臓HER２＋腫瘍である。

本発明に関連して有用な化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる。そのような方法の例には、米国特許第５，８０４，１５７号または米国特許第５，８３０，４３１号に記載されているものが含まれ、その完全な開示は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は治療有効量の腫瘍標的放射性核種治療（TRNT）をPD−１／PD−L１／CTLA−４経路の阻害剤と組み合わせて対象（例えば、治療を必要とする対象）に投与することを含む、HER２＋腫瘍を治療する方法を提供する。或る実施態様では、HER２＋腫瘍は膵HER２＋腫瘍である。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍はカルチノイドである。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍が肺のHER２＋腫瘍である。非限定的な例として、肺におけるHER２＋腫瘍はSCLCであり得る。本発明は、（限定されるわけではないが）下垂体腺腫、消化管および膵臓内分泌癌（GEPNET腫瘍）、肺HER２＋、パラガングリオーマ、褐色細胞腫、小細胞肺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、前立腺癌および悪性リンパ腫のようなそれらの細胞表面においてSSTRを過剰発現するHER２＋腫瘍の治療に特に有用である。特定の実施形態では、対象はヒトである。特定の実施形態では、TRNTが例えば、組成物および治療的に有効な治療を患者に送達するためのそれらの適用を含む、本発明である。

本発明はさらに、治療有効量のTRNTを、PD−１／PD−L１／CTLA−４経路の阻害剤と組み合わせて、被験体に使用して、HER２＋腫瘍増殖を阻害するための方法を提供する。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍増殖を阻害する方法が腫瘍細胞を、治療有効量のTRNTの一方または両方、およびPD−１／PD−L１／CTLA−４経路の阻害剤と、被験体にin vitroで接触させることを含む。例えば、不死化HER２＋腫瘍細胞株は、腫瘍増殖を阻害するためにTRNTが添加された培地中で培養される。いくつかの実施形態において、HER２＋腫瘍細胞は例えば、組織生検、胸水、または血液サンプルのような患者サンプルから単離され、そして腫瘍増殖を阻害するために、TRNTおよび／またはPD−１／PD−L１／CTLA−４経路のインヒビターが添加される培地中で培養される。

いくつかの実施形態では、HER２＋腫瘍増殖を阻害する方法がHER２＋腫瘍または腫瘍細胞をインビボで本発明の併用療法と接触させることを含む。特定の実施形態において、HER２＋腫瘍または腫瘍細胞をTRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４経路のインヒビターと接触させることは、動物モデルにおいて行われる。例えば、TRNTおよびPD−１／PD−L １／CTLA−４経路の阻害剤を、HER２＋腫瘍増殖を阻害するために、免疫不全マウス（例えば、NOD／SCIDマウス）で増殖させたHER２＋腫瘍異種移植片に投与することができる。いくつかの実施形態では、HER２＋腫瘍幹細胞が例えば、組織生検、胸水、または血液サンプルなどの患者サンプルから単離され、免疫不全マウスに注入され、次いで、HER２＋腫瘍細胞増殖を阻害するために、本発明の併用療法（すなわち、TRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４経路の阻害剤）が投与される。いくつかの実施形態において、TRNTおよび／またはPD−１／PD−L１／CTLA−４経路阻害剤はHER２＋腫瘍増殖を予防するために、動物への腫瘍形成細胞の導入と同時に、またはその直後に投与される。いくつかの実施形態において、TRNTおよび／またはPD−１／PD−L１／CTLA−４経路のインヒビターは、腫瘍形成細胞が特定のサイズまで増殖した後、治療薬として投与される。

特定の実施形態では、HER２＋腫瘍増殖を阻害する方法が治療有効量のTRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４の阻害剤を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、対象はヒトである。特定の実施形態では、対象がHER２＋腫瘍を有するか、または腫瘍が除去されている。

或る実施態様では、HER２＋腫瘍は膵HER２＋腫瘍である。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍はカルチノイドである。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍が肺のHER２＋腫瘍である。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍はNSCLCである。

さらに、本発明は、治療有効量のTRNTおよびPD−１／PD−L１の阻害剤を対象に投与することを含む、対象におけるHER２＋腫瘍の腫瘍形成性を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、HER２＋腫瘍は癌幹細胞を含む。特定の実施形態において、HER２＋腫瘍における癌幹細胞の頻度は、薬剤の投与によって減少する。特定の実施形態では、TRNTは本発明である。

従って、本発明はまた、腫瘍を有効量のTRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４経路のインヒビターと接触させることを含む、HER２＋腫瘍における癌幹細胞の頻度を減少させる方法を提供する。

本明細書に記載されるように、PORTは、PD−１／PD−L１経路の阻害剤と組み合わせて投与される。このような方法において、TRNTはPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤の投与の前、それと同時に、および／またはそれに続いて投与され得る。TRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤を含む医薬組成物も提供される。TRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤との組み合わせ処理は、HER２＋の処理に対して相乗効果を有することが意図される。

TRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤の組み合わせは、任意の順序でまたは同時に投与され得ることが理解される。選択された実施形態において、TRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４は、他の抗癌剤での処置を以前に受けた患者に投与される。特定の他の実施形態において、TRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤は、実質的に同時にまたは同時に投与される。例えば、対象は、PD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤による治療コースを受けている間にTRNTを与えられ得る。さらに、対象は他の形態の癌治療（例えば、化学療法）を既に受けているか、または同時に受けていてもよいことが意図される。特定の実施形態において、TRNTは、PD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤での処置の１年以内に投与される。特定の代替の実施形態において、TRNTは、PD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤および／または追加の抗癌剤での任意の処置の１０、８、６、４、または２ヶ月以内に投与される。特定の他の実施形態において、TRNTは、PD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤および／または追加の抗癌剤での任意の処置の４、３、２、または１週間以内に投与される。いくつかの実施形態では、TRNTがPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤および／または追加の抗癌剤での任意の処置の５、４、３、２、または１日以内に投与される。TRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤および／または追加の抗癌剤または治療は数時間または数分以内に（すなわち、実質的に同時に）対象に投与されてもよいことがさらに理解されるのであろう。

TRNTと少なくとも１つのPD−１／PD−L１阻害剤との組み合わせの投与に加えて、追加の抗癌剤を投与することも有用であり得る。抗癌剤の有用なクラスとしては、例えば、抗チューブリン剤、オーリスタチン、DNAマイナーグルーブバインダー、DNA複製阻害剤、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、モノ（プラチナ）、ビス（プラチナ）およびトリ核白金錯体およびカルボプラチンなどの白金錯体）、アントラサイクリン、抗生物質、抗葉酸塩、抗代謝物質、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ素化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソ尿素、プラチノール、パフォーマンス化合物、プリン代謝拮抗物質、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどが挙げられ、またはこの細胞毒性剤を脳腫瘍に送達するために血液脳関門を通過したナノ粒子に付着させることができる。特定の実施形態では、第２の抗癌剤が代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、または血管新生阻害剤である。

TRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤と組み合わせて投与され得る抗癌剤には、化学療法剤が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、方法または治療がTRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤、ならびに複数の異なる化学療法剤の化学療法剤またはカクテルの併用投与を含む。TRNTによる治療は、これらの他の治療法の投与前、同時、またはその後に起こり得る。本発明によって意図される化学療法は当該分野で公知であり、そして市販されている化学物質または薬物（例えば、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ara−C」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、シトキサン、タキソールまたはタキセン、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチンおよびカルボプラチン）を含む。併用投与は単一の医薬製剤中のeitHER２＋の同時投与、または別々の製剤の使用、またはいずれかの順序での連続投与を含むことができるが、一般的にはすべての活性薬剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮することができるような期間内での連続投与を含むことができる。このような化学療法剤の調製および投薬スケジュールは、製造業者の指示に従って、または当業者によって経験的に決定されるように使用され得る。

特定の実施形態では、治療が本明細書に記載のPORTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤の併用投与、ならびに放射線療法を含む。TRNTによる治療は放射線療法の前、同時に、またはその後に起こり得る。このような放射線療法のための任意の投薬スケジュールは、当業者によって決定されるように使用され得る。

いくつかの実施形態では、第２の抗癌剤は抗体を含む。したがって、治療はEGFR、ErbB２、HER２＋、DLL４、Notchおよび／またはVEGFに結合する抗体を含むが、これらに限定されない、腫瘍関連抗原に対する抗体とTRNTおよびPD−１／PD−L １／CTLA−４阻害剤の併用投与を含むことができる。特定の実施形態では、第２の抗癌剤が血管新生阻害剤である抗体（例えば、抗VEGF抗体）である。特定の実施形態では、第２の抗癌剤がNotchシグナル伝達の阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、アバスチン（ベバシズマブ）、トラスツズマブ（トラスツズマブ）、ベクティビックス（登録商標）（パニツムマブ）、またはアービタックス（セツキシマブ）である。併用投与は単一の医薬製剤または別々の製剤のいずれかでの同時投与、またはいずれかの順序での連続投与を含むことができるが、一般的にはすべての活性薬剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮することができるような期間内での連続投与を含むことができる。

さらに、治療には、１つ以上のサイトカイン（例えば、リンホカイン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、および／または増殖因子）の投与が含まれ得るか、または癌細胞の外科的除去、または（化学−放射線）塞栓術、高周波アブレーションおよび高強度焦点式超音波（HIFU）アブレーションなどの細胞減少性治療、または治療医によって必要とみなされる他のいずれかの治療を伴うことができる。

好ましくは、本発明の化合物を使用する治療処置を伴うTRNTが各サイクルが静脈内投与される３．７〜７．４GBqを含むサイクルで与えられる。典型的には約３０GBqの治療累積活性（用量）が４〜６サイクルに容易に分割され得、各々は５〜１２週間ごとに投与される。６ヶ月または数年もの長いサイクル間隔が使用され得ることが理解されるべきである。さらに、患者は治療の第１のセットから数ヶ月または数年後に、４〜６サイクルの複数ラウンドで治療されてもよい。第２の治療セットおよび後続の治療セットは、センターの経験、ならびに各患者の特徴および治療上の必要性に応じて、同じ活動（用量）を使用してもよく、または異なる活動（用量）を使用してもよい。

抗PD−１ニボルマブは、典型的には２〜３週間ごとに約３mg／kgの用量で静脈内投与され、初期期間は２年間である。以後、初期治療後１２週毎の維持療法が頻用されている。これらの投与法は、治療に対する患者の反応に応じて、また治療する臨床医の裁量で変化するのであろうことを理解しておくべきである。切除不能又は転移性の黒色腫の治療におけるイピリムマブの推奨用量は、３mg／kgを３週間ごとに９０分かけて、計４回静脈内投与する。

TRNTおよびPD−１／PD−L１／CTLA−４インヒビター（例えば、抗体および可溶性レセプター）は、当該分野で公知の任意の適切な方法によって、医薬組成物に処方され得る。特定の実施形態では、医薬組成物が薬学的に許容されるビヒクルを含む。医薬組成物はヒト患者においてHER２＋腫瘍増殖を阻害し、HER２＋腫瘍を治療する際に使用される。

本発明の方法および治療組成物は、診断に関連して使用され得る。診断は腫瘍または癌細胞または増殖の領域を同定するために患者に投与され得、そして処置プロトコル（例えば、処置が本発明の処置化合物（例えば、好ましい組成物、インテグリンペプチドミメティックLu−１７７ DOTAGA IAC構築物）を投与することを含む）のための１つ以上の後続の処置パラメータを決定するために使用され得る。いくつかの実施形態によれば、好ましい診断組成物は、Ga−６８−NODAGA IAC:活性部分、αVβ３インテグリンアンタゴニストであるペプチドミメティック４−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−エチルオキシ）ベンゾイル−２−［N−（３−アミノペンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）、および１−（１−カルボキシ−３−カルボ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンを含むことができる。

診断用および治療用組成物は、好ましくはキットの成分から調製され、ここで、組成物は好ましくは静脈内で行われる患者／被験体に組成物を投与する前に、それぞれの放射性核種で調製および放射線標識される。

提案事例

提案例１：

実施例１：Lu−１７７ DOTAGA IACを含む本発明の好ましい化合物を、７．４GBq(１２週毎）の固定用量で、患者が許容する累積用量（最大２９．６GBq）までヒト患者に投与する。好ましい化合物は、好ましくは静脈内に投与される。ニボルマブは好ましいLu−１７７ DOTAGA IAC化合物の各処置について、３mg／Kgの用量で２回投与される：有効なPD−１／PD−L１遮断を達成することを目的として、しかしまた、本発明の化合物のリンパ球減少症誘発効果に関連する予想されるリンパ球最下点と重複する必要もないように、本発明の化合物の投与の７日前（d−７）および７日後（d−positive７）の投与の１回投与。

アミノ酸の静脈内投与は腎保護作用を有することが研究により示された。アミノ酸（リシンおよびアルギニンを含む）の注入は１７７Lu−ドータテートの投与の３０〜４５分前に行い、３〜４時間続けることができる。

提案例２：

実施例２：提案された実施例において、本発明の化合物は、HER２＋乳癌に罹患している患者に投与された。患者は静脈内に投与された本発明の化合物（例えば、約３．７〜７．４GBqの量）を与えられ、投与量を表した。同様の量の１つ以上の、好ましくは複数の後続の治療が、最初の投薬から数週間、患者に静脈内に投薬される。この例では、追加の治療薬が患者が本発明の化合物用量をいつ受けたかに基づいて、例えば、用量の７日前および用量の７日後などのウインドのいずれかの側で投与されてもよい。

提案例３：

実施例３：患者は上記の提案された実施例１のように治療されたが、Lu−１７７ DOTAGA IACによる治療の前に、患者はGa−６８−NODAGA IACを含む好ましい診断組成物を用いて診断された。

提案例４：

実施例４：患者は上記の提案された実施例２のように治療されたが、Lu−１７７ DOTAGA IACによる治療の前に、患者はGa−６８−NODAGA IACを含む好ましい診断組成物を用いて診断された。

提案例５：

実施例５：患者を実施例１と同様に治療したが、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１３、トリウム−２２７、鉛−２１２、アスタチン−２１１、イットリウム−９０、およびヨウ素−１３１のうちの１つ以上からなる放射性核種を用いた。

提案例６：
実施例６：患者は実施例５と同様に治療されたが、キレート剤は以下のうちの１つ以上を含む：４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）及び（ii）下記の少なくとも一つ：
(a)１−（１−カルボキシ−３−カルボテルトブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu)sub.４；
(b)４−［４，７−ビス−（カルボキシメチル）−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル］−４−カルボキシ−ブチリル（NODAGA）；
(c)ドータテート
(d)C２６H３４N４O１０S（CHX−A）。

脳への乳がん転移は数年から数十年の臨床的潜伏期を経て発症することから、脳へのコロニー形成が転移カスケードの最も困難な段階であることが示唆される。しかし、脳の微小環境にうまく定着するために乳癌細胞が用いる基礎的な機構は、まだ解明されていない。リーリンは、ニューロンの移動、増殖、ラミネーションを調節する原型の細胞外糖タンパク質である。様々な癌でエピジェネティックにサイレンシングされており、多発性骨髄腫におけるその発現は患者の生存不良と関連している。リーリン発現は原発性乳癌組織で低かった。しかし、その発現は脳に転移したHER２＋乳癌で有意に高い。特に、リーリンは周囲の星状細胞に隣接した腫瘍周辺で高発現していた。このリーリン発現の増大はHER２＋転移で見られたが、トリプルネガティブ（TN）原発腫瘍やアストロサイトと共培養した脳転移細胞へのTN乳房では見られなかった。アストロサイトと共培養したHER２＋初代およびBBM細胞に由来するスフェロイド形成の相対的成長および速度はTN初代およびBBM細胞よりも高く、リーリンおよびHER２＋の両方のノックダウンはHER２＋細胞のアストロサイト誘導成長およびスフェロイド形成能を抑制した。神経ニッチ内では、アストロサイトがリーリン発現およびHER２＋との相互作用をエピジェネティックに調節し、増殖および生存適応度の増加をもたらす。
キンドリン（又は、Kindlin）

キンドリンは４．１−エズリン−ラジキシン−モエシン（FERM）含有細胞質蛋白質の小ファミリーである。キンドリン−３は、血小板、造血細胞、および内皮細胞で発現される。キンドリン−３は、インテグリン活性化、クラスター形成、および外部インシグナル伝達を促進する。HER２＋乳癌において、キンドリン−３の異常発現が報告された。興味深いことに、キンドリン−３は癌細胞転移を正に調節する。HER２＋癌細胞におけるキンドリン−３の発現と転移における役割が報告されている。このデータはインテグリン介在性細胞接着の正の調節因子としての役割が十分に確立されているにもかかわらず、キンドリン−３の異常な発現は細胞遊走を促進する不均衡なRho GTPaseシグナル伝達を導き得ることを実証している。キンドリン−２はインテグリンを活性化し、Rac１を活性化し、Rac１にArp２／３複合体を供給することによって、細胞接着と膜突出の誘導を共役させる重要なタンパク質と考えられていることが報告されている。キンドリン２は、CpGアイランドの高メチル化を誘導することによってmiR−２００ファミリーの発現を顕著にダウンレギュレートすることが報告されている。機構的には、キンドリン２は細胞核内でDNMT３Aと複合体を形成し、２つのタンパク質はmiRNA２００bのプロモーターを共占有している。機能的に、miR−２００bの抑制は、キンドリン２誘導乳癌細胞浸潤と腫瘍形成に必要である。キンドリン２は、乳癌浸潤を促進する機構であるmiR−２００ファミリーのエピジェネティック抑制において新規な役割を果たす。miR−２００bはキンドリン２による乳癌細胞浸潤と腫瘍形成に必要である。データは、キンドリン−２がゲノム不安定性を誘導することによって乳癌の進行を調節するという新たな機序を示唆している。キンドリン２は、乳癌浸潤を促進する機構であるmiR−２００ファミリーのエピジェネティック抑制において新規な役割を果たす。

アルファ（５）ベータ（３）インテグリンアンタゴニストは、インテグリン、ビトロネクチン、フィブロネクチンおよびテネイシンを含むいくつかのタンパク質またはそれらの任意の組合せを標的とする。標的化され得る１つ以上のタンパク質およびmRNAはまた、アクチン、レリン、タリン、およびキンドリン、またはそれらの任意の組み合わせを含み得、そして比バイオマーカーとして使用され得、そして放射線標識リガンドを有するHER２＋陽性癌において標的化され得るが、これらに限定されない。

本発明の主題である抗インテグリンアンタゴニストはHER２＋タンパク質に接着し、いくつかの患者については、標準的なケアと組み合わせて、または単独で使用され得る。これは治療における「ブレークスルー」となり、脳転移、微小転移または再発を標的とすることを可能にするものもある。

HER２＋タンパク質の作用は特定のタンパク質に付着し、その機能を破壊するアルファ５ベータ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックを用いてブロックされ得る。

TRNTは、ステージ２〜４のHER２＋乳癌女性の生存率を有意に改善する可能性がある。

HER２＋タンパク質は、乳癌以外のいくつかの他の癌において高レベルで発現される。放射性リガンドは、脳を含む他の臓器に転移したHER２＋胃癌、胃食道接合部癌、卵巣癌またはHER２＋癌を有する一部の患者の治療を可能にする。この放射性リガンドはHER２＋が細胞を増殖・複製させ、放射線で癌細胞を破壊させる他のタンパク質にシグナルを送るのを阻止したり、細胞が複製できないようにDNAを障害したりすることで作用する。

このαvβ３インテグリンアンタゴニストのペプチドミメティック薬は癌性腫瘍の表面又は癌性腫瘍中のインテグリンに対して高い親和性を有し、乳癌において過剰発現されるHER２＋タンパク質を精巧に標的とする。セレンディピタスによれば、インテグリン、テネイシン、ビトロネクチンおよびフィブロネクチンに付着することに加えて、レエリン、アクチン、タリンおよびキンドリンも標的となることが発見された。これらは、腫瘍および微小転移ターゲティングにおける重要な標的である。潜在的には卵巣、胃。胃食道接合部、脳転移および他のHER２＋癌は治療可能である。

HER２＋乳癌腫瘍において腫瘍中で高度に発現される原型細胞外糖タンパク質であり、微小転移を含む癌性細胞を破壊することができる抗インテグリンペプチドミメティック、キレート剤およびルテチウム−１７７またはアクチニウム−２２５であり得る放射性核種からなる放射性リガンドの正確な送達を可能にするリーリン。アストロサイト誘導リーリン発現はHER２＋乳癌転移の増殖を駆動する。TRNT処理前後の乳癌由来細胞株におけるリーリン発現を測定することにより、リーリンが乳癌細胞の浸潤性や転移能に重要な役割を果たし、浸潤性や転移に重要な役割を持つことが確立されている。脳への乳がん転移は数年から数十年の臨床的潜伏期を経て発症することから、脳へのコロニー形成が転移カスケードの最も困難な段階であることが示唆される。しかし、脳の微小環境にうまく定着するために乳癌細胞が用いる基礎的な機構は、まだ解明されていない。リーリンは、ニューロンの移動、増殖、ラミネーションを調節する原型の細胞外糖タンパク質である。様々な癌でエピジェネティックにサイレンシングされており、多発性骨髄腫におけるその発現は患者の生存不良と関連している。リーリンは、神経細胞の位置決めと移動に関連する分泌性のシグナル伝達タンパク質である。down−regulationが遊走能の亢進や生存率の低下と関連した胃癌や膵癌において、リーリンがエピジェネティックにサイレンシングされていることが判明したとの報告がある。レエリン発現を、還元乳房形成術から採取した１７の正常乳房組織サンプルと、それぞれ１３６および２０００以上の乳癌生検サンプルからなる２つの独立した組織マイクロアレイで、免疫組織化学法により分析した。BRE (Bloom、Richardson、Elston）グレード、リンパ節状態、エストロゲン受容体およびHER２＋状態、および全生存率を含む臨床パラメータに関して結果を分析した。リーリンは正常ヒト乳房の管腔上皮と筋上皮に発現したが、癌性乳房には発現しなかった。リーリン蛋白質発現の消失は、生存（P＝０．０１）および陽性リンパ節状態（P＜０．００１）の減少と有意に相関した。３９の原発性乳癌、ならびに乳癌由来細胞株におけるデシタビン処理前後のリーリン発現およびプロモーターメチル化状態を測定することにより、リーリン発現レベルはプロモーターメチル化状態と逆相関したが、脱メチル化はインビトロでのリーリンmRNA発現を増加させた。MDA−MB２３１細胞におけるリーリン過剰発現、ならびに組換え型リエリンとのインキュベーションは、in vitroで細胞移動、浸潤突起形成、および浸潤性を抑制した。同系マウス乳房腫瘍移植モデルを用いて、宿主由来リーリンが乳癌進行に及ぼす影響を検討した。移植された同系腫瘍はリーリン欠乏（rI Orl −/−）マウスにおいてよりゆっくりと増殖し、肺の転移コロニー形成を遅延させることが見出された。原発腫瘍の免疫組織化学検査では、rl Orl −/−で増殖した腫瘍は血管が少なく、マクロファージ浸潤が増加していることが明らかになった。腫瘍組織からの遺伝子発現研究は宿主由来リーリンの消失がM１およびM２関連マクロファージマーカーのバランスを変化させることを示し、リーリンがこれらの細胞の極性化に影響を及ぼす可能性を示唆する。これと一致して、rI Orl −/− M１分極骨髄由来マクロファージはM１関連サイトカインiNOSおよびIL−６のレベルを上昇させた。これらの観察に基づき、乳癌進行におけるリーリン蛋白質の新規機能が提案されている。リーリンは乳癌細胞の浸潤性や転移能の制御に重要な役割を果たしている可能性があり、その発現はプロモーターのメチル化によって制御されていると結論されている。リーリン発現は原発性乳癌組織では低いことが分かっている。しかし、その発現は脳に転移したHER２＋乳癌で有意に高かった。特に、リーリンは周囲の星状細胞に隣接した腫瘍周辺で高発現していた。このリーリン発現の増大はHER２＋転移で見られたが、トリプルネガティブ（TN）原発腫瘍やアストロサイトと共培養した脳転移細胞へのTN乳房では見られなかった。さらに、発現の上昇はDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤５−アザシチジンの存在下で増殖したHER２＋細胞で持続し、リーリン発現のエピジェネティック調節を示した。アストロサイトと共培養したHER２＋初代およびBBM細胞に由来するスフェロイド形成の相対的成長および速度はTN初代およびBBM細胞よりも高く、リーリンおよびHER２＋の両方のノックダウンはHER２＋細胞のアストロサイト誘導成長およびスフェロイド形成能を抑制した。神経ニッチ内では、アストロサイトがリーリン発現およびHER２＋との相互作用をエピジェネティックに調節し、増殖および生存適応度の増加をもたらす。リーリン／インテグリン細胞接着は、HER２＋腫瘍におけるリーリン／インテグリン発現を標的とする治療可能性を強調する。請求項１６を活性部分を含むリガンドであって、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）を含み、１−（１−カルボキシ−３−カルボ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンに結合され、［６８］Gaで放射線標識されたリガンドを含み、コンパニオン診断で前記患者を画像化することを含む、請求項１に記載の方法とし、請求項１８を哺乳動物被験体における癌の存在、転移、または病期分類を決定するための方法であって、(a)前記哺乳動物被験体に、活性部分を含むリガンドであって、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック及び４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）を含み、１−（１−カルボキシ−３−カルボキシ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンと結合され、［６８］Gaで放射線標識された有効量のリガンドを投与し、(b)PET、SPECT、およびMRIのうちの１つまたは複数を使用して被験者をスキャンし、(c)前記スキャンから、転移または血管新生に関連する１以上の疾患の存在を診断することを含み、前記１以上の疾患は、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、血液媒介癌、筋骨格腫瘍、黒色腫、頭頸部癌、ヒト神経膠腫、子宮頸癌、血管再狭窄、骨粗鬆症、および関節リウマチからなる群から選択される、方法とし、請求項４０をヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を含む癌の存在、増殖または分解を検出する際に使用するための診断用イメージング剤であって、患者に投与された場合に、PET、SPECTおよびMRIのうちの１つ以上を使用して患者をスキャンすることによって癌の存在、増殖または分解を示し、活性部分を含むリガンドであって、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）を含み、１−（１−カルボキシ−３−カルボキシ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンに結合され、［６８］Gaで放射線標識したリガンドを含むイメージング剤とすることが考えられる。

Claims (65)

1. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（以下、HER２＋と呼ぶ）、またはインテグリン受容体を医薬組成物で過剰発現する他の癌を有する患者を治療するための方法であって、
   分子構造がスルホニルアミノ−β−アラニン核上にテトラヒドロピリジミジニル−アミノエチルオキシベンゾイル基を含み、スルホニル部分上でN−アミノアルキルカルバミル基またはブチルオキシカルボニルアミノアルキルカルバモイル基またはキレート剤を有する類似の基でさらに置換したときに、α５β３（以下、β３と呼ぶ）インテグリン受容体に対して選択的で高い結合親和性を示す薬理学的に有効量のインテグリンのアンタゴニストペプチドミメティック化合物と、
   腫瘍標的β３ペプチドミメティック受容体放射性核種治療（以下、TRNTと呼ぶ）のための診断または治療用放射性核種
   の組合せを前記患者に投与することを含む方法。
2. 前記インテグリンのアンタゴニストペプチドミメティック化合物が、Lu−１７７ DOTAGA IACからなる、請求項１に記載の方法。
3. 活性部分を含有するインテグリンリガンドの前記アンタゴニストペプチドミメティック化合物が１−（１−カルボキシ−３−カルボテルブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu.)sub.４に結合し、Lutetium−１７７で放射線標識されたαVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）を含む、請求項２に記載の方法。
4. インテグリンのアンタゴニストペプチドミメティック化合物の薬理学的に有効量の前記組み合わせを投与することが、数週間または数ヶ月を含む期間にわたって投薬を繰り返すことを含む、請求項３に記載の方法。
5. 癌を有する患者を免疫腫瘍学療法で治療する請求項１記載の方法であって、前記TRNTと多剤レジメンにおける免疫腫瘍学療法との併用効果が前記癌に対する治療効果を生じる、方法。
6. 前記患者を免疫腫瘍治療で治療することが、PD−１／PD−L１／CTLA−４阻害剤を含む、請求項５に記載の方法。
7. 血管内皮増殖因子受容体タンパク質（以下、VEGFと呼ぶ）を過剰発現する癌を有する患者を治療するための、請求項１に記載の方法であって、前記患者に、TRNTのためのペプチドミメティックと、血管内皮増殖因子を阻害する阻害剤との組合せを投与することを含み、かつ／または、TRNTと血管内皮増殖因子の阻害剤との組合せ効果が前記癌に対する治療効果を生じる、方法。
8. 前記癌が、乳癌または胃癌のうちの１つ以上である、請求項１に記載の方法。
9. 前記治療が、HER２＋腫瘍の増殖を阻害すること、腫瘍細胞の増殖を阻害すること、腫瘍転移を阻害すること、腫瘍細胞の分化を誘導すること、乳癌腫瘍細胞の造腫瘍性を低下させること、および乳癌腫瘍における癌幹細胞または腫瘍開始細胞の頻度を低下させる方法の１つまたは複数を含む、請求項１に記載の方法。
10. 前記癌が、カルチノイド腫瘍、脳腫瘍、膵腫瘍、膨大部腫瘍、腺癌、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、頭頸部腫瘍、尿路上皮癌（膀胱）、腎細胞癌、中腸腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、GIST、神経芽腫、胆管腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、非小細胞肺癌、膵癌、骨肉腫、白血病、前立腺癌、黒色腫、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽腫、テント上原始腫瘍、神経外胚葉性腫瘍、肝芽腫または感覚神経芽細胞腫からなる群より選択される腫瘍を含む、請求項１記載の方法。
11. 前記癌が応答性トラスツズマブ、アド−トラスツズマブ・エムタンシン、ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブまたは他のチロシンキナーゼ阻害剤ではない、請求項１記載の方法。
12. 前記癌が、VEGF経路のインヒビターに対して非応答性であるか、または低い応答性を有する、請求項１に記載の方法。
13. 前記癌が機能性乳癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。
14. 前記癌が非機能性乳癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。
15. VEGFアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
16. 活性部分、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）を含み、１−（１−カルボキシ−３−カルボ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンに結合され、［６８］Gaで放射線標識されたリガンドを含み、コンパニオン診断で前記患者を画像化することを含む、請求項１に記載の方法。
17. 前記患者に、前記インテグリンのアンタゴニストペプチドミメティック化合物の薬理学的有効量の組み合わせを投与すること、および前記コンパニオン診断を施し、PET、SPECTおよびMRIのうちの１つ以上を使用して前記患者をスキャンすることによって、前記患者を画像化すること、および前記インテグリンのアンタゴニストペプチドミメティック化合物の薬理学的有効量を用いて、前記投与された治療の有効性を決定することを含む、請求項１６に記載の方法。
18. 哺乳動物被験体における癌の存在、転移、または病期分類を決定するための方法であって、
    (a)前記哺乳動物被験体に、活性部分、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）を含み、１−（１−カルボキシ−３−カルボキシ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンと結合され、［６８］Gaで放射線標識された有効量のリガンドを投与し、
    (b)PET、SPECT、およびMRIのうちの１つまたは複数を使用して被験者をスキャンし、
    (c)前記スキャンから、転移または血管新生に関連する１以上の疾患の存在を診断することを含み、
    前記１以上の疾患は、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、血液媒介癌、筋骨格腫瘍、黒色腫、頭頸部癌、ヒト神経膠腫、子宮頸癌、血管再狭窄、骨粗鬆症、および関節リウマチからなる群から選択される、方法。
19. 転移または血管新生に関連する前記１つ以上の疾患の存在が前記スキャンから診断される場合、
    分子構造がスルホニルアミノ−β−アラニン核上にテトラヒドロピリジミジニル−アミノエチルオキシベンゾイル基を含み、スルホニル部分上でN−アミノアルキルカルバミル基またはブチルオキシカルボニルアミノアルキルカルバモイル基またはキレート剤を有する類似の基でさらに置換したときに、α５β３（以下、β３と呼ぶ）インテグリン受容体に対して選択的で高い結合親和性を示す薬理学的に有効な量のインテグリンアンタゴニストペプチドミメティック化合物と、
    腫瘍標的β３ペプチドミメティック受容体放射性核種治療のための診断または治療用放射性核種（以下、TRNTと称される）
    の組み合わせを前記患者に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
20. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（以下、HER２＋と呼ぶ）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を標的化および治療するための治療および診断用医薬組成物であって、
    分子構造がスルホニルアミノ−β−アラニン核上にテトラヒドロピリジミジニル−アミノエチルオキシベンゾイル基を含み、α５β３に対して選択的かつ高結合親和性を示すインテグリンを含むαvβ３／αvβ５抗インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、
    少なくとも１つの放射性核種、及び
    スペーサシーケンス
    を含み、
    前記インテグリンはスペーサシーケンスによって共有結合され、
    キレート剤はNODAGA、DOTAGA、DOTATATE、DOTATATE、CHX−A及び薬学的に許容される賦形剤からなる群より選択される、医薬組成物。
21. 前記スペーサシーケンスが線状人工シーケンスである、請求項２０に記載の治療および診断組成物。
22. 前記放射性核種が、ルテチウム−１７７、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１３、トリウム−２２７、鉛−２１２、アスタチン−２１１、イットリウム−９０、およびヨウ素−１３１からなる群より選択される、請求項２０に記載の治療および診断用組成物。
23. 放射性核種がルテチウム−１７７からなる群から選択される、請求項２０に記載の治療および診断用組成物。
24. 放射性核種がアクチニウム−２２５からなる群から選択される、請求項２２に記載の治療用および診断用組成物。
25. 前記放射性核種がLu−１７７であり、前記キレート剤がDOTAGAであり、前記活性部分が［１７７Lu]DOTAGA IACからなる、請求項２０に記載の治療用組成物。
26. 前記スペーサシーケンスが、前記キレート剤と、スルホニルアミノ−β−アラニン核上の前記テトラヒドロピリジミジニル−アミノエチルオキシベンゾイル基との間に提供され、α５β３に対して選択的で高い結合親和性を示す、請求項２０に記載の治療および診断用組成物。
27. 前記キレート剤がDOTAGAである、請求項２０に記載の治療用および診断用組成物。
28. 前記キレート剤がNODAGAである、請求項２０に記載の治療用および診断用組成物。
29. 前記キレート剤がドータテートである、請求項２０に記載の治療用および診断用組成物。
30. 前記キレート剤がCHX−Aである、請求項２０に記載の治療用および診断用組成物。
31. 前記キレート剤がIACも含む、請求項２０に記載の治療用および診断用組成物。
32. 前記インテグリンアンタゴニストが、放射性核種にキレート化されたペプチドミメティックである、請求項２０に記載の治療用および診断用組成物。
33. 活性部分４が−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）を含有する、請求項２０に記載の治療および診断用組成物。
34. 活性部分がアセチルスルファニル−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニルアミノ）−プロポキシ］−ベンジル｝−ウレイド］−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ｝−アセチルアミノ］−フェニル−３−イル−プロピオン酸を含有する、請求項２０に記載の治療および診断用組成物。
35. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を標的化、診断および治療するための腫瘍標的放射性核種療法（TRNT）のための組成物であって、
    （１）活性部分を含むリガンドであって、
    αvβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックと、
    (i)４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）及び
    (ii)
    (a)１−（１−カルボキシ−３−カルボテルトブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu)sub.４、又は、
    (b)４−［４，７−ビス−（カルボキシメチル）−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル］−４−カルボキシ−ブチリル（NODAGA）、又は、
    (c)DOTATATE、又は、
    (d)C２６H３４N４O１０S（CHX−A）
    のいずれかと、
    を有するリガンドと、
    （２）ルテチウム−１７７、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１３、トリウム−２２７、鉛−２１２、アスタチン−２１１、イットリウム−９０、ヨウ素−１３１、または放射性核種の組み合わせからなる群から選択される放射性核種
    を含む組成物。
36. α５β３に対する結合親和性を有する結合領域を有し、スルホニルアミノ−β−アラニン核上にテトラヒドロピリジミジニル−アミノエチルオキシベンゾイル基を含む、請求項３５に記載の組成物。
37. 前記αvβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックを、（ii）（a）、または（ii）（b）、または（ii）（c）、または（ii）（d）の少なくとも１つに共有結合させるスペーサシーケンスを含む、請求項３５に記載の組成物。
38. 前記組成物が［１７７Lu]DOTAGA IACを含む、請求項３６に記載の組成物。
39. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を標的化、診断および治療するための腫瘍標的放射性核種療法（TRNT）のための組成物であって、
    a)αvβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティックと、
    b）放射性核種を有し、
    c)前記放射性核種はスペーサ、キレート化剤に共有結合し、又は、ペプチドミメティックに直接、ナノ粒子に、またはペプチドミメティックの２つ以上のアミノ酸単位に共有結合し、
    d)前記組成物は、
    (i)４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）、
    (ii)１−（１−カルボキシ−３−カルボテルトブトキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン(DOTAGA)(tBu)sub.４、
    (iii)４−［４，７−ビス−（カルボキシメチル）−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル］−４−カルボキシ−ブチリル（NODAGA）、
    (iv)ドータテート、又は
    (v)C２６H３４N４O１０S（CHX−A）
    の１つ以上を含み、前記(i)〜(v) の１つ以上に前記放射性核種がキレート化される、組成物。
40. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を含む癌の存在、増殖または分解を検出する際に使用するための診断用イメージング剤であって、患者に投与された場合に、PET、SPECTおよびMRIのうちの１つ以上を使用して患者をスキャンすることによって癌の存在、増殖または分解を示し、
    活性部分、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック、４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）を含み、１−（１−カルボキシ−３−カルボキシ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンに結合され、［６８］Gaで放射線標識したリガンド
    を含むイメージング剤。
41. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）を含む癌、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を検出するための、請求項４０に記載の画像診断薬の使用。
42. 癌を治療するためのインテグリンの薬理学的に有効な量のアンタゴニストペプチドミメティック化合物であって、
    前記アンタゴニストペプチドミメティックインテグリン化合物は、分子構造がスルホニルアミノ−β−アラニン核上のテトラヒドロピリジミジニル−アミノエチルオキシベンゾイル基を含み、スルホニル部分上でN−アミノアルキルカルバミル基またはブチルオキシカルボニルアミノアルキルカルバモイル基またはキレート剤を有する類似の基でさらに置換したときにα５β３（以下、β３と呼ぶ）インテグリン受容体に対して選択的で高い結合親和性を示す、該アンタゴニストペプチドミメティック化合物と、
    腫瘍標的β３ペプチドミメティック受容体放射性核種治療（以下、TRNTと称する）のための診断または治療用放射性核種
    の使用。
43. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（以下HER２＋）である癌、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌の治療のための、治療有効量の放射線標識β３インテグリンアンタゴニストの使用。
44. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項１に記載の組成物の使用。
45. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項２に記載の組成物の使用。
46. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項３に記載の組成物の使用。
47. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項４に記載の組成物の使用。
48. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項５に記載の組成物の使用。
49. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための、請求項６に記載の組成物の使用。
50. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項７に記載の組成物の使用。
51. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項８に記載の組成物の使用。
52. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項９に記載の組成物の使用。
53. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項１０に記載の組成物の使用。
54. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項１１に記載の組成物の使用。
55. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項１２に記載の組成物の使用。
56. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項１３記載の組成物の使用。
57. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための、請求項１４に記載の組成物の使用。
58. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項１５に記載の組成物の使用。
59. 活性部分、αVβ３インテグリンアンタゴニストペプチドミメティック４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ］エチルオキシ］ベンゾイル−２−［N−（３−アミノネンタ−１−カルバミル）］−アミノエチルスルホニル−アミノ−β−アラニン（IAC）を含み、１−（１−カルボキシ−３−カルボキシ−t−ブトキシプロピル）−４，７−（カルボ−tert−ブトキシメチル）−１，４，７−トリアザシクロノナンに結合され、［６８］Gaで放射線標識されたリガンドを含む、インテグリン受容体を過剰発現するヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を検出するためのリガンドの使用、ならびにヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法の使用。
60. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害する、請求項２０〜３４のいずれか一項記載の組成物の使用。
61. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための、請求項３５に記載の組成物の使用。
62. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項３６に記載の組成物の使用。
63. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための、請求項３７に記載の組成物の使用。
64. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための請求項３８に記載の組成物の使用。
65. ヒト上皮成長因子受容体２ポジティブ（HER２＋）、またはインテグリン受容体を過剰発現する他の癌を阻害するための、請求項３９の組成物の使用。