JP2009534381A - 細胞画像化および治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、全般的に化学および放射性核種画像の分野に関する。より具体的には、本発明は、N4化合物および誘導体を含む組成物および方法に関する。
放射性核種画像モダリティ(陽電子放出断層撮影装置、PET;単光子放出コンピューター断層撮影、SPECT)は、放射性核種標識された化合物の位置および濃度をマッピングするものである。組織特異的な疾患治療の診断、予後、計画、および監視を改善するために、より疾患に特異的な医薬品を開発することによって、疾患組織の特性が広範に決定される。PET18F−フルオロデオキシグルコース(FDG)は、腫瘍、心筋梗塞、および神経系疾患を診断し評価するために使用されてきた。18F−FDGを使用する腫瘍代謝画像がこの20年間に研究されてきたが、その臨床診療は、入手し易さ、アベイラビリティ、およびアイソトープ費用などの要因によって未だ制限されている。さらに、18Fの化学的性質は複雑であり、長い合成時間が必要とされ(例えば、18F−FDG、40分〜75分)、多数の薬剤を同時に生成することは困難である。したがって、組織特異的な標的放射性画像および放射線治療のために金属アイソトープを使用して薬剤を標識する、簡単なキレート化技術を開発することが望ましいであろう。
本発明は、組織特異的な標的放射性画像および放射線治療に使用できる、金属アイソトープを使用する標識薬剤の簡単なキレート化技術に関する化合物および方法を提供する。
「アルキル」基は、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基を含む脂肪族飽和炭化水素を指す。アルキル基は、非環式および環式サブユニットの任意の組合せを含むことができる。さらに、特に本明細書で使用される「アルキル」という用語には、飽和基ならびに不飽和基が含まれる。不飽和基は、1つまたは複数の(例えば1つ、2つ、または3つの)二重結合および/または三重結合を含む。好ましくは、アルキルは飽和である。「アルキル」という用語には、飽和および不飽和のアルキル基が含まれる。置換されている場合、その置換基(複数)は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、N(CH3)2、アミノ、またはSHであってよい。好ましくは、アルキル基は1〜12個の炭素を有する。より好ましくは、1〜7個の炭素、より好ましくは2〜4個の炭素の低級アルキルであり、より好ましくは−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、および−CH2−CH2−CH2−CH2−からなる群から選択される。
本発明は、一般に疎水性キレート化剤であるN4化合物が疎水性分子と結合して、画像化および放射線治療を含む目的で使用される新規化合物を生成し得る方法を提供する。幾つかのN4化合物は、Sigma chemical company(ミズーリ州セントルイス)およびAldrich Chemical company(ウィスコンシン州ミルウォーキー)などの市販の供給源から得ることができる。米国特許第5,880,281号には、幾つかのN4化合物を生成するための方法が記載されている。
CAインデックス名:1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(6CI,8CI,9CI)
他の名称:サイクレン(Cyclen);NSC629374;テトラアザ−12−クラウン−4
CAインデックス名:1,6,11,16−テトラアザシクロエイコサン(8CI,9CI)
:非存在化合物
:市販入手不可能
N4化合物は、キレート化剤として使用することができる。例えば、サイクラムおよび他のN4化合物は、急性カドミウム中毒を緩和するそれらの能力について試験された(Srivastavaら、1996年)。米国特許第4,141,654号には、アクチニドイオンをキレート化するために使用できる、N4化合物に類似の構造を有する幾つかの化合物が記載されている。米国特許第5,648,063号には、金属イオンをキレート化することができ、幾つかのNMR診断手順でも使用できる、N4化合物に類似の構造を有する化合物が開示されている。米国特許第6,071,490号は、PET画像のために改変されたサイクレンを利用している。米国特許第6,613,305号には、様々なN4化合物に結合したビタミンB12が開示されている。
本発明では一般に、標的部分(例えば、疎水性抗癌薬)をN4化合物に結合させることが好ましい。しかし幾つかの実施形態では、標的部分に結合していないN4化合物は、画像および療法に使用できる。標的部分は、幾つかの方法によってN4化合物に結合させることができる。一方法は、ハロゲン(例えばヨウ化)標的部分を合成することである。例えば、標的部分(例えば疎水性分子)のヒドロキシ基は、トシル−、メシル−、トリフラート、またはハロゲン(例えばヨウ化)基に変換することができる。反応条件は、一般に有機溶媒(ジメチルホルムアミド、DMF)中で実施される。本発明の幾つかの実施形態では、最終生成物は、塩酸塩形成後に水に溶解する。あるいはN4化合物を標的部分に結合させる別の方法は、スルホン酸(例えば、トシル−、メシル−、またはトリフラート)標的部分を合成することである。N4化合物上の二置換、三置換、または全ての置換基は、これらのヨウ化またはスルホン酸標的薬剤を反応させることによって調製できる。一置換については、窒素基の選択的保護が必要である。N4化合物と結合できる標的リガンドには、アミノ酸(例えば、チロシン、セリン)、アミノ酸誘導体(例えば、αメチルチロシン)、タモキシフェン、エストロン、およびテトラ酢酸マンノースが含まれる。
本明細書を通して「腫瘍血管形成標的」は、腫瘍新血管形成および腫瘍細胞に結合する薬剤の使用を指す。この目的で使用される薬剤は、腫瘍血管床の寸法の測定および腫瘍体積の測定を含む様々な腫瘍測定の実施に使用されることが当業者には知られている。これらの薬剤の幾つかは、血管壁に結合する。当業者には、この目的での使用に入手可能な薬剤が思い当たるはずである。腫瘍血管形成標的リガンドは、先に定義の腫瘍血管形成標的の目的で使用されるリガンドである。腫瘍血管形成標的リガンドの例には、血管形成に対する生化学的過程の評価のために開発されたセレコキシブ、C225、ハーセプチン、アンギオスタチン、およびサリドマイドが含まれる。
「腫瘍アポトーシス標的」は、アポトーシス状態にある、またはアポトーシス状態になる危険性のある細胞に結合する薬剤の使用を指す。これらの薬剤は一般に、腫瘍などの細胞集団におけるアポトーシスまたはプログラム細胞死の程度または危険性の指標を提供するために使用される。当業者には、この目的で使用される薬剤が思い当たるはずである。アポトーシス標的薬剤の幾つかの例を表1に示す。「腫瘍アポトーシス標的リガンド」は、この段落で定義される「腫瘍アポトーシス標的」を実施することができるリガンドである。腫瘍アポトーシスリガンドの例には、TRAIL(TNF−関連アポトーシス誘発性リガンド)モノクローナル抗体が含まれる。TRAILは、様々な形質転換細胞株においてアポトーシスを急速に誘発する腫瘍壊死因子リガンドファミリーのメンバーである。腫瘍アポトーシス標的リガンドの他の例には、4アミノ酸配列アスパラギン酸−グルタミン酸−バリン−アスパラギン酸を含む、ペプチドまたはポリペプチドなどのカスパーゼ−3基質が含まれる。
「疾患受容体標的」では、幾つかの薬剤が、癌などの疾患状態に過剰発現している幾つかの細胞受容体に結合するそれらの能力を利用される。標的とされるかかる受容体の例には、エストロゲン受容体、アミノ酸輸送体、アンドロゲン受容体、下垂体受容体、トランスフェリン受容体、プロゲステロン受容体、およびグルコース輸送体が含まれる。疾患−受容体標的に適用することができる薬剤の例を、表1に示す。疾患受容体標的リガンド(例えば、ペンテトレオチド、オクトレオチド、トランスフェリン、および下垂体ペプチド)は、それらの幾つかが特定の細胞に過剰発現する細胞受容体と結合する。
疾患細胞周期標的は、増殖細胞内で亢進される薬剤標的を指す。この目的で使用される化合物を使用して、腫瘍細胞DNA含量などの細胞中の様々なパラメータを測定することができる。
疾患細胞低酸素標的は、低酸素細胞内で亢進される薬剤標的を指す。この目的で使用される化合物を使用して、腫瘍細胞低酸素症、抵抗性、または残留物含有量などの細胞における様々なパラメータを測定することができる。
疾患細胞解糖標的は、細胞内のグルコース利用によって亢進される薬剤標的を指す。この目的で使用される化合物を使用して、腫瘍細胞増殖、炎症の程度などの細胞における様々なパラメータを測定することができる。疾患細胞解糖標的リガンドには、グルコース、ガラクトース、マンノース、およびリボース類似体が含まれる。
アミノ基またはヒドロキシ基が利用できない場合(例えば、酸性官能基)でも、本発明の方法を使用して、エチレンジアミン、アミノプロパノール、ジエチレントリアミン、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、またはリシンなどのリンカーを添加することによって、所望のリガンドを、N4化合物(放射性標識されていても、またはされていなくてもよい)に結合させることができる。例えば、米国特許第6,737,247号には、本発明で使用できる幾つかのリンカーが開示されており、権利放棄することなく参照によってその全体を本明細書に組み込む。米国特許第5,605,672号には、本発明のリンカーとして使用できる幾つかの「好ましい主鎖」が開示されており、参照によってその全体を本明細書に組み込む。幾つかの実施形態では、N4化合物はリンカーと結合することができ、そのリンカーは、標的リガンドと結合する。他の実施形態では、1つまたは複数のリンカーを使用することができる。例えば、N4化合物はリンカーと結合することができ、そのリンカーは第2のリンカーに結合し、その第2のリンカーが標的リガンドに結合する。幾つかの実施形態では、一緒になって結合する2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のリンカーを使用して、N4化合物および標的リガンドに結合することができる。しかし一般に、N4化合物および標的リガンドに結合する単一リンカーのみを使用することが好ましい。
「N4誘導体」という用語は、少なくとも1つの他の分子または原子に結合したN4化合物と本明細書では定義される。幾つかの実施形態では、この誘導体は、キレート化された原子を有するN4化合物を含む。N4誘導体は、標的リガンドに結合している(例えば共有結合により)および/またはリンカーに結合している(例えば共有結合により)および/または金属キレートに結合している(例えばキレート化相互反応)N4化合物を含むことができる。
例えば、画像または化学療法剤としてのN4誘導体の使用を伴う幾つかの実施形態を容易にするために、ラジオアイソトープをN4誘導体にキレート化することができる。例えば、N4誘導体を、99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuに結合(好ましくはキレート化)させることができる。
錯体およびかかる錯体を調製するための手段は、本発明の所定量のN4誘導体と、放射性核種で複合体を標識するのに十分な量の還元剤を含有する封止バイアルを一般に含むキットの形態で提供され得る。本発明の幾つかの実施形態では、キットは放射性核種を含む。さらなる幾つかの実施形態では、放射性核種は99mTcである。キットはまた、例えば浸透圧を調節するための医薬として許容可能な塩、緩衝液、保存剤、抗酸化剤等の通常の医薬補助材料を含有することができる。
本発明のN4誘導体は、予後目的で使用することもできる。N4誘導体は、腫瘍を有する患者に投与することができると想定される。標識化戦略としての放射性標識N4化合物の使用は、疾患受容体、低酸素症マーカー、アポトーシス欠陥、疾患細胞周期、疾患機能的経路を標的とし、これらの生化学的過程の医薬品の有効性を評価するように設計されたリガンドで効果的となり得ることが想定される。疾患受容体、低酸素症マーカー、アポトーシス欠陥、疾患細胞周期、疾患機能的経路、およびこれらの生化学的過程への医薬品の有効性評価に関係する患者の特定の問題に対するN4誘導体の有効性を決定するために、画像化を実施することができる。この方法論を使用して、どのN4誘導体が患者にとって最も効果的となるかを医師は迅速に決定することがき、対応する療法または治療態様を設計することができる。まず薬剤を選択し、身体的にも経済的にも著しいコストをかけて数カ月の患者の時間を必要とすることがある一連の化学療法を投与した後、癌の化学療法剤の有効性を決定するという方法よりも、この方法論は非常に有利である。
本発明の幾つかの薬物系リガンドは、薬物に対する対象の薬理学的応答の測定に適用することができる。薬物投与に対する対象の応答を決定する際には、広範なパラメータが測定され得る。当業者には、測定され得る応答の種類が思い当たるはずである。これらの応答は、評価される特定の薬物、対象が治療を受ける特定の疾患または状態、および対象の特徴を含む様々な因子に部分的に依存する。放射性標識剤は、薬物評価の測定に適用することができる。
本発明の医薬組成物は、医薬として許容可能な担体に溶解または分散した本発明の有効量のN4誘導体を含む。「医薬として」または「薬理学的に許容可能な」という語句は、例えばヒトなどの動物に適切に投与される場合に、副作用、アレルギー、または他の有害反応をもたらさない分子の存在および組成物を指す。放射性標識N4誘導体などの少なくとも1つのN4誘導体、または追加の有効成分を含有する医薬組成物の調製は、参照によって本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990年に例示のように、本開示に照らして当業者は知ることになろう。さらに動物(例えばヒト)への投与については、調製物は、FDA Office of Biological Standardsによって必要とされる無菌、発熱、一般的安全性、および純度の標準を満たすべきであることを理解されよう。
本発明の一態様は、本発明の放射性標識N4誘導体などのN4誘導体を、別の薬剤または療法、好ましくは別の癌治療と組み合わせて使用できるものである。N4誘導体は、数分から数週間の範囲の間隔で、他の薬剤治療の前または後に用いることができる。他の薬剤および発現構築物が細胞に対して別々に適用される実施形態では、一般に、その薬剤および発現構築物が細胞に対して有利な組合せ効果をなおも発揮できるように、各送達時の間に長時間が経過しないようにした。例えばこのような場合には、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のモダリティを用いて実質的に同時に(即ち約1分未満以内)、細胞、組織、または有機体をN4誘導体と接触させ得ることが企図される。他の態様では、N4誘導体の投与前および/または後、約1分、約5分、約10分、約20分、約30分、約45分、約60分、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約13時間、約14時間、約15時間、約16時間、約17時間、約18時間、約19時間、約20時間、約21時間、約22時間、約23時間、約24時間、約25時間、約26時間、約27時間、約28時間、約29時間、約30時間、約31時間、約32時間、約33時間、約34時間、約35時間、約36時間、約37時間、約38時間、約39時間、約40時間、約41時間、約42時間、約43時間、約44時間、約45時間、約46時間、約47時間、約48時間まで、またはそれより長時間以内に、1つまたは複数の薬剤を投与することができる。他の幾つかの実施形態では、N4誘導体の投与前および/または後、約1日から、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20、約21日まで、それ以内で薬剤を投与することができる。幾つかの場合、治療期間を著しく延長することが望ましいが、この場合、それぞれの投与間に数週(例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、もしくは約8週、またはそれ以上)が経過する。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
患者への本発明の治療発現構築物の投与は、もしあればベクターの毒性を考慮に入れて、化学療法の投与に関する一般的な手順に従うことになる。治療周期は必要に応じて反復されると予測される。また、様々な標準的療法ならびに外科的介入が、N4誘導体と組み合わせて適用され得ることが企図される。これらの療法は、それに限定されるものではないが、化学療法、放射線治療、免疫療法、遺伝子療法、および手術が含まれる。
癌療法には、化学治療および放射線系治療の両方との様々な併用療法も含まれる。併用化学療法には、例えば、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、シスプラチン、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサート、または前述の任意の類似体もしくは誘導体変異体が含まれる。
DNA損傷を引き起こし、広範に使用されてきた他の因子には、γ線、X線として一般に知られるもの、および/または腫瘍細胞への放射性アイソトープの有向送達が含まれる。マイクロ波およびUV照射などのDNA損傷因子の他の形態も企図される。これらの因子の全てが、DNA、DNA前駆体、DNAの複製および修復、ならびに染色体の集合体および維持に広範な損傷を及ぼす可能性が最も高い。X線範囲の線量は、1日当たり50レントゲンから、長期では(3〜4週)200レントゲンの範囲であり、単一線量2000〜6000レントゲンまでである。放射性アイソトープの線量範囲は広範に変化し、アイソトープの半減期、放出される放射線の強度および種類、ならびに腫瘍性細胞による取込みに依存する。「接触した」および「曝露した」という用語は、細胞に適用される場合、本明細書では治療構築物および化学治療剤または放射線治療剤が標的細胞に送達されるか、または標的細胞と直接並置される過程を説明するために使用される。細胞の殺滅または停止を実現するために、細胞を殺滅するかまたはその潜伏を防止するのに有効な組合せの量で、両方の薬剤が送達される。
免疫療法は一般に、癌細胞を標的とし破壊するための免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存するものである。免疫エフェクターは、例えば腫瘍細胞の表面上のあるマーカーに特異的な抗体であってよい。抗体のみで療法のエフェクターとして働くことができ、または他の細胞を集めて細胞殺滅を実際に行うことができる。抗体は、薬物または毒素(化学療法剤、放射性ヌクレオチド、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素等)に結合することもでき、単に標的剤としてのみ働くこともできる。あるいはエフェクターは、腫瘍細胞標的と直接または間接的に相互作用する表面分子を担持するリンパ球であってよい。様々なエフェクター細胞には、細胞障害性T細胞およびNK細胞が含まれる。
さらに別の実施形態では、第2の治療は、治療ポリヌクレオチドが第1の治療剤の前、後、または同時に投与される第2の遺伝子療法である。遺伝子産物をコードするベクターと共に治療剤を送達することは、標的組織への抗過剰増殖性の組合せ作用を有することになる。
癌を有するヒトの約60%は、予防、診断、または病期的な根治および緩和目的の手術を含むある種の手術を受けることになる。根治目的の手術は、本発明の治療、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替療法などの他の療法と組み合わせて使用できる癌治療である。根治目的の手術は、癌性組織の全てまたは一部分が、物理的または部分的に除去され、切除され、かつ/または破壊される切除術を含む。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部分の物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて手術による治療には、レーザー手術、凍結外科手術、電気外科手術、および顕微鏡下手術(モース手術)が含まれる。さらに本発明が、表在癌、前癌状態、または正常組織の偶発的量の除去と共に使用できることが企図される。
N−一置換物のためのN4化合物の保護
A.トリフルオロ酢酸エチルでのサイクラムの保護
スルホン化およびヨウ化チロシン誘導体の調製
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−チロシンメチルエステル(以下Boc−Tyr)2953.3mg(10mmol)のメタノール(無水)30mL中溶液を、ナトリウムメトキシド540.2mg(10mmol)を含有するメタノール溶液50mLに添加した。3−ブロモプロパノール1363μL(15mmol)を、先のBoc−Tyr溶液に添加した。混合物を、窒素雰囲気下の室温で20分間撹拌した後70℃で6時間撹拌した。揮発物を除去するために、混合物を減圧下で蒸発させた後、酢酸エチル20mLに溶解した。有機相を水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した。透明な液体が白色固体に変化し、ヒドロキシプロピル−Boc−Tyr(以下HOPr−Boc−Tyr)2.9158g(82.5%収率)を、ヘキサン−酢酸エチル系勾配(10:1〜1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって得た。
ピリジン(無水)10ml中ヒドロキシプロピル−Boc−Tyr(以下HOPr−Boc−Tyr)1413.6mg(4.0mmol)を、p−トルエンスルホニルクロリド1143.9mg(6.0mmol)のピリジン(無水)20mL中溶液に、窒素雰囲気下の氷水浴中で撹拌しながら添加した。混合物を終夜冷蔵庫に置いた。反応混合物はその後色が変化し、その後ピリジン塩酸塩をフィルター分離した。ピリジンを除去するために、減圧下で濾液を蒸発させた。白色固体1.8123g(87.9%収率)を、ヘキサン−酢酸エチル系勾配(10:1〜2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって得た。
ヨウ化カリウム1992.1mg(12mmol)を、TsO−Pr−Boc−Tyr1522.8mg(3.0mmol)のアセトニトリル(無水)15ml中溶液に注いだ。混合物は溶媒に完全には溶解せず、静置して2時間還流した。固体を濾別し、濾過溶液を蒸発させてアセトニトリルを除去した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル系勾配(10:1〜10:4)を使用するカラムクロマトグラフィーによって単離した。透明な液体1324.5mgを得た(95.3%収率)。
スルホン化およびヨウ化α−メチルチロシン誘導体の調製
二炭酸ジ−tert−ブチル13.095g(60mmol)を、α−メチルチロシン(以下AMT)8.370g(40mmol)およびトリエチルアミン(無水)11.2mL(80mmol)のDMF(無水)40mL中溶液に添加した。混合物を終夜室温で撹拌した後、減圧下で蒸発させ、その後固体を除去するために濾過した。白色固体(以下Boc−AMT)11.217g(90.6%収率)を、ヘキサン−酢酸エチル系勾配(10:1〜10:7)を使用する残渣のカラム分離によって得た。
Boc−AMT3.094g(10mmol)を使用し、先の(実施例2、B)方法を使用してそれに従った。透明な溶液が白色固体(以下HO−Pr−Boc−AMT)に変化し、ヘキサン−酢酸エチル系勾配(10:1〜10:5)を使用するカラムクロマトグラフィーによって3.289g(89.5%収率)を得た。
HO−Pr−Boc−AMT2.940g(8.0mmol)を使用し、先の2−3)の方法に従った。白色固体(以下TsO−Pr−Boc−AMT)3.493g(83.7%収率)を、ヘキサン−酢酸エチル系勾配(10:1〜10:5)を使用するカラムクロマトグラフィーによって得た。
D.3−ヨードプロピル−Boc−Tyr(以下I−Pr−Boc−Tyr)の合成
TsO−Pr−Boc−AMT3.130g(6.0mmol)を使用し、先の2−4)の方法に従った。透明な溶液(以下I−Pr−Boc−AMT)2.801g(97.8%収率)を、ヘキサン−酢酸エチル系勾配(10:1〜10:4)を使用するカラムクロマトグラフィーによって得た。
スルホン化およびヨウ化タモキシフェン誘導体の調製
4−ヒドロキシメチル−N,N−ジエチルタモキシフェン(以下HO−TMX)1.289g(8.0mmol)を使用し、先の2−3)の方法に従った。薄黄色の液体(以下TsO−TMX)1.445g(82.5%収率)を、ヘキサン:エチルエーテル:トリエチルアミン勾配=100:100:5〜100:100:20)を使用するカラムクロマトグラフィーによって得た。
I−TMX1.168g(2.0mmol)を使用し、先の(実施例2、D)方法に従った。透明な液体(以下I−TMX)1.058g(98.1%収率)を、ヘキサン:エチルエーテル:トリエチルアミン勾配=100:100:1〜100:100:10)を使用する短カラムクロマトグラフィーに通過させた後に得た。
A.3−ブロモプロパノールでのエストロンのO−アルキル化
エストロン2.703g(10mmol)を使用し、先の2−2)の方法に従った。透明な液体が白色固体(以下HO−Pr−EST)に変化し、ヘキサン−酢酸エチル系勾配(10:1〜10:5)を使用するカラムクロマトグラフィーによって2.405g(73.2%収率)を得た。
HO−Pr−EST1.971g(6.0mmol)を使用し、先の2−3)の方法に従った。白色固体(以下TsO−Pr−EST)2.253g(77.8%収率)を、ヘキサン−酢酸エチル系勾配(10:1〜10:5)を使用するカラムクロマトグラフィーによって得た。
TsO−Pr−EST1.930g(4.0mmol)を使用し、先の2−4)の方法に従った。透明な液体(以下I−Pr−EST)1.720g(98.1%収率)を、ヘキサン−酢酸エチル系勾配(10:1〜10:4)を使用するカラムクロマトグラフィーによって得た。
サイクラルの1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−Dマンノピラノース(FDG合成のための前駆体)との反応
1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノピラノース200mg(0.416mmol)を、サイクラル22.3mg(0.104mmol)およびトリエチルアミン84.2mg、116マイクロmL(0.832mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。混合物を窒素雰囲気下で16時間、50℃で撹拌し、蒸発させて揮発物を除去した。残渣を1,4−ジオキサン6mLに入れ、次いで白色沈殿物が生じた。固体を濾過によって廃棄した。4N−HClの1,4−ジオキサン中溶液1mlを濾液に滴加し、次いで薄い茶色の粉末が沈殿した。固体を濾過によって収集し、凍結乾燥機で乾燥させた。
1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノピラノース200mg(0.416mmol)を、サイクラル29.6mg(0.138mmol)およびトリエチルアミン84.2mg、116マイクロmL(0.832mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。混合物を窒素雰囲気下で16時間、50℃で撹拌し、蒸発させて揮発物を除去した。残渣を1,4−ジオキサン6mLに入れ、次いで白色沈殿物が生じた。固体を濾過によって破棄した。4N−HClの1,4−ジオキサン溶液1mlを濾液に滴加し、次いで薄い茶色の粉末が沈殿した。
1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノピラノース200mg(0.416mmol)を、サイクラル44.6mg(0.208mmol)およびトリエチルアミン84.2mg、116マイクロmL(0.832mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。混合物を窒素雰囲気下で16時間、50℃で撹拌し、蒸発させて揮発物を除去した。残渣を1,4−ジオキサン6mLに入れ、次いで白色沈殿物が生じた。固体を濾過によって破棄した。4N−HClの1,4−ジオキサン溶液1mlを濾液に滴加し、次いで薄い茶色の粉末が沈殿した。固体を濾過によって収集し、凍結乾燥機で乾燥させた。
1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノピラノース200mg(0.416mmol)を、N,N’,N’’−トリス(トリフルオロアセチル)−サイクラル(実施例1、Cより)209mg(0.416mmol)およびトリエチルアミン84.2mg、116マイクロmL(0.832mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。混合物を窒素雰囲気下で6時間、50℃で撹拌し、蒸発させて揮発物を除去した。
サイクラルのヨウ化αメチルチロシン(AMT)との反応
類似の反応条件を使用して、他のサイクラル標的剤複合物を調製することができた。
I−AMT286.4mg(0.6mmol)を、サイクラル32.2mg(0.15mmol)およびトリエチルアミン83.6μL(0.6mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。混合物を窒素雰囲気下で16時間、70℃で撹拌し、蒸発させて揮発物を除去した。1N−塩酸水溶液5mLを、蒸発残渣のエタノール5mL中溶液に注いだ。反応混合物を濃縮器なしに60℃で30分間加熱し、冷却した。1N−NaHCO3を先の溶液に添加してpH=約9にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を最小の水に溶解した。SephadexG−75単離後に凍結乾燥機によって白色固体91.3mg(52.7%収率)を収集した。
I−AMT286.4mg(0.6mmol)を、サイクラル42.9mg(0.2mmol)およびトリエチルアミン83.6micrlL(0.6mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。混合物を窒素雰囲気下で16時間、70℃で撹拌し、蒸発させて揮発物を除去した。
I−AMT286.4mg(0.6mmol)を、サイクラル64.3mg(0.3mmol)およびトリエチルアミン83.6μL(0.6mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。混合物を窒素雰囲気下で16時間、70℃で撹拌し、蒸発させて揮発物を除去した。1N−塩酸水溶液5mLを、蒸発残渣のエタノール5mL中溶液に注いだ。反応混合物を濃縮器なしに60℃で30分間加熱し、冷却した。1N−NaHCO3を先の溶液に添加してpH=約9にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を最小の水に溶解した。SephadexG−75単離後に凍結乾燥機によって白色固体52.3mg(25.9%収率)を収集した。
I−AMT286.4mg(0.6mmol)を、N,N’,N’’−トリス(トリフルオロアセチル)−サイクラル(実施例1〜3より)301.4mg(0.6mmol)およびトリエチルアミン83.6micrlL(0.6mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。混合物を窒素雰囲気下で6時間、70℃で撹拌し、蒸発させて揮発物を除去した。1N−炭酸カリウム2mLを、蒸発残渣のメタノール5mL中溶液に注ぎ、40℃で1時間静置した。
サイクラルのスルホン化αメチルチロシン(TsO−AMT)との反応
本明細書に提示したものに類似の反応条件を使用して、他のサイクラル標的剤複合物を調製することができる。
TsO−AMT313mg(0.6mmol)を、サイクラル42.9mg(0.2mmol)およびトリエチルアミン167.2micrlL(1.2mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。反応は、先の実施例7−2)に従った。白色固体56.7mg(30.8%収率)を収集した。
TsO−AMT313.0mg(0.6mmol)を、サイクラル64.3mg(0.3mmol)およびトリエチルアミン167.2μL(1.2mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。反応は、先の実施例7−3)に従った。白色固体45.4mg(22.1%収率)を収集した。
TsO−AMT313.0mg(0.6mmol)を、N,N’,N’’−トリス(トリフルオロアセチル)−サイクラル(実施例1〜3より)301.4mg(0.6mmol)およびトリエチルアミン167.2μL(1.2mmol)のDMF(無水)10mL中溶液に入れた。反応は、先の実施例7−4)に従った。白色固体197.2mg(73.1%収率)を収集した。
N4誘導体を使用する画像化
A.材料および方法
サイクラムのテトラ酢酸マンノース複合体との反応(N4−DG−サイクラム)
DMF5mL中1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノピラノース(300mg、0.625mmol)を、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン(N4)(250.2mg、1.237mmol)およびトリエチルアミン(174マイクロL、1.249mmol)のDMF5mL中混合物に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応溶媒を、高真空下、40〜45℃で乾燥するまで蒸発させた。次いで、1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加した。沈殿物を濾過した。塩酸(4N)の1,4−ジオキサン(2mL、8mmol)中溶液を添加した。混合物を氷浴中で冷却した。混合物をブフナー漏斗で濾過し、ジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、白色固体383.1mg(90.8%)を得た。1H− NMR/N4−DG d (ppm)8.50 (s, 1H), 3.98−4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.54−3.60 (m, 9H), 3.38−3.45 (m, 8H), 3.31−3.37 (m, 1H), 3.18−3.22 (m, 1H), 2.02−2.31 (m, 4H), 2.15 (s, 12H). 13C− NMR/N4−DG d (ppm) 197.3, 175.2, 170.4, 165.6, 67.0, 66.8, 66.4, 51.7, 45.3, 44.0, 43.6, 43.2, 42.9, 42.5, 41.9, 38.6, 37.5, 37.3, 31.8, 19.5, 19.3, 14.5.合成スキームを図1に示す。
N4−DG(5mg)を、水0.2mlに溶解した。塩化スズ(II)溶液(0.1ml、1mg/ml)を添加した。ナトリウム過テクネチウム酸(Na99mTcO4、37〜370MBq、Mallinckrodt、テキサス州ヒューストン)を添加した。最後に、この溶液に水を添加して、体積を1mlに調節した。放射化学的純度は、メタノール:酢酸アンモニウム(1:4)で溶出するTLC(ITLC SG、Gelman Sciences、ミシガン州アナーバー)によって決定した。放射性TLC分析(Bioscan、ワシントンDC)から、放射化学的純度は97%超であった。
99mTc−N4−DG(N4−DG−サイクラム)およびN4−DG−サイクラル)のin vitro細胞取込み
2つの異なる細胞株(ヒト肺NSCLC A549、胸部13762)を、細胞取込みアッセイで使用した。細胞株は、American Type Culture Collection(メリーランド州ロックビル)から得た。各ウェル50,000を含有する12ウェルの組織培養プレートに、細胞を入れた。99mTc−および68Ga−N4−DG4μCi(0.148MBq)またはN4(0.1mg/ウェル)を各ウェルに添加した。放射性トレーサーを用いて、37℃において異なる間隔で細胞をインキュベートした。インキュベーション後、氷冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で細胞を2回洗浄し、トリプシン溶液0.5mlでトリプシン処理した。次いで細胞を収集し、放射能をγカウンターによって測定した。データは、3つの測定値の平均±SDパーセント取込み比で表した。
動物は、The University of Texas M.D.Anderson Cancer Center facilityに収容されていた。動物(ラットおよびウサギ(以下参照))を含む全ての手順は、M.D.Anderson Animal Use and Care Committeeによって承認されているものである。25−ゲージ針を使用して、Fischer−344ラット(150±25g)(Harlan Sprague−Dawley、インディアナ州インディアナポリス)(n=18)に、脚の腰部においてラット乳腺腺癌細胞(げっ歯類1匹当たり106個の細胞)を皮下接種した。接種後、この研究を12〜15日実施した。約1cmの腫瘍寸法を測定した。99mTc−N4−DGを使用して生体内分布の研究を実施した。各群が時間間隔(0.5、2、および4時間、n=3/時点)を表し、1化合物当たり合計9匹のげっ歯類を含む3つの群にげっ歯類を分割した。注射活性は、ラット1匹当たり25±0.5μCi(0.925±0.019MBq)であった。99mTc−N4−DGの注射質量は、げっ歯類1匹当たり0.1mgであった。放射性トレーサーの投与後、ラットを屠殺し、選択組織を摘出し、秤量し、放射能を計数した。各サンプルのトレーサーの生体内分布を、組織湿重量1グラム当たりの注入用量パーセンテージ(ID/g%)として算出した。腫瘍/非標的組織の計数密度比を、対応するID/g%値から算出した。
Fischer344雌ラット(150±25g)(Harlan Sprague−Dawley、インディアナ州インディアナポリス)に、13762腫瘍細胞株懸濁液(ラット1匹当たり106個の細胞/、Fischerラットに特異的な腫瘍細胞株)からの乳房腫瘍0.1mlを後脚において皮下接種した。接種後、画像研究を12〜15日実施した。約1〜1.5cmの腫瘍寸法を測定した。シンチグラフィーによる画像は、Siemens Medical Systems(イリノイ州ホフマンエステーツ)製のM−カメラを使用して得た。カメラには、低エネルギー平行孔コリメーターが備えられていた。視野は、53.3cm×38.7cmである。固有空間分解能は3.2mmであり、画素寸法は19.18mm(32×32、ズーム=1)〜0.187mm(1024×1024、ズーム=3.2)である。この系は、低エネルギーの高解像度コリメーター(99mTcで必要とされる)で、少なくとも172計数/分(cpm)/μCiの平面感度(planar sensitivity)および4〜20mmの空間分解能に設計されている。PET画像研究にはuPETを使用した(ラット1匹当たり0.5mCi)。
in vitro細胞取込み研究
試験した癌細胞株において、インキュベーション時間の関数としての99mTc−または68Ga−N4−DGまたは99mTc−N4−AMTの取込み増加があった(図2、図3、図4A〜C)。対照群としての99mTc−N4の取込みは、いずれの時点でも0.5%未満であった。
腫瘍を担持するラットにおける99mTc−N4−DGの生体内分布は、時間の関数としての腫瘍対組織の計数密度比の増加を示した(表2)。腫瘍を担持する動物モデルの平面画像によって、99mTc−または68Ga−N4−DG(図5A〜B、図6、図7)およびN4−AMT(図9、図10)で腫瘍が明確に視覚化され得ることが確認された。コンピューターでアウトラインされた対象領域(ROI)は、99mTc−N4−DG群における腫瘍/バックグラウンド比が、時間の関数として増加したことを示した(図8)。最適な画像時間は、ラットモデル1匹当たり1時間であった。
本明細書に開示および特許請求されている組成物および方法の全ては、過度の実験なしに本開示に照らして行われ遂行され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関して記載されているが、本明細書に記載の組成物および方法、ならびに本方法のステップまたはステップの連続において、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく変更を行い得ることが、当業者には明らかとなろう。より具体的には、化学的および生理学的両方に関係する幾つかの薬剤は、本明細書に記載の薬剤に代替することができると共に、同じまたは類似の結果が達成されることが明らかとなろう。当業者に明らかである全てのかかる代替および改変は、添付の請求の範囲によって定義されるように、本発明の精神、範囲、および概念に含まれるとみなされる。
以下の参考文献は、本明細書中に記載されたものに対して補充するような例示的な手法または他の詳細を提供する範囲において、参考として本明細書中に具体的に援用される。
Claims (76)
- 標的リガンドに結合した、次式を含むN4化合物を含む化合物
A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)3−、およびA4=−(CH2)3−である場合、前記標的リガンドは、疾患受容体標的リガンド、疾患細胞周期リガンド、腫瘍血管形成標的リガンド、腫瘍アポトーシス標的リガンド、および保護基からなる群から選択され、
A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)2−、およびA4=−(CH2)2−である場合、前記標的リガンドは、疾患受容体標的リガンド、疾患細胞周期リガンド、腫瘍血管形成標的リガンド、腫瘍アポトーシス標的リガンド、および保護基からなる群から選択される]。 - A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)3−、およびA4=−(CH2)3−であり、前記標的リガンドが疾患受容体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記疾患受容体が腫瘍標的リガンドである、請求項2に記載の化合物。
- 前記標的リガンドが、テトラ酢酸マンノース、α−β−チロシン、チロシン、チロシン誘導体、エストロン、タモキシフェン、およびαメチルチロシンからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- 前記疾患受容体がグルコース輸送体である、請求項2に記載の化合物。
- 前記疾患受容体がエストロゲン受容体である、請求項2に記載の化合物。
- 前記疾患受容体がアミノ酸輸送体である、請求項2に記載の化合物。
- A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)3−、およびA4=−(CH2)3−であり、前記標的リガンドが保護基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記保護基がトリフルオロ酢酸エチルである、請求項8に記載の化合物。
- A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)2−、およびA4=−(CH2)2−であり、前記標的リガンドが疾患受容体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記疾患受容体が腫瘍標的リガンドである、請求項10に記載の化合物。
- 前記疾患受容体がグルコース輸送体である、請求項10に記載の化合物。
- 前記疾患受容体がエストロゲン受容体である、請求項10に記載の化合物。
- 前記疾患受容体がアミノ酸輸送体である、請求項10に記載の化合物。
- 前記標的リガンドが、テトラ酢酸マンノース、α−β−チロシン、チロシン、チロシン誘導体、エストロン、タモキシフェン、およびαメチルチロシンからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)2−、およびA4=−(CH2)2−であり、前記標的リガンドが保護基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記保護基がトリフルオロ酢酸エチルである、請求項16に記載の化合物。
- 前記標的リガンドが、アミフォスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2阻害剤、デオキシシチジン、フラーレン、ハーセプチン、ヒト血清アルブミン、乳糖、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、およびトリメチルリシンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記標的リガンドがCOX−2阻害剤である、請求項18に記載の化合物。
- 前記COX−2阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- 前記標的リガンドが、テトラ酢酸マンノース、α−β−チロシン、チロシン、チロシン誘導体、エストロン、タモキシフェン、αメチルチロシン、およびトリフルオロ酢酸エチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記標的リガンドが抗癌化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記標的リガンドが疎水性である、請求項1に記載の化合物。
- 疎水性である、請求項23に記載の化合物。
- 前記標的リガンドが糖である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)3−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)2−、およびA4=−(CH2)2−である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)3−、およびA4=−(CH2)3−である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)3−、A2=−(CH2)3−、およびA4=−(CH2)3−である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)3−、A3=−(CH2)3−、A2=−(CH2)3−、およびA4=−(CH2)3−である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)4−、A3=−(CH2)3−、A2=−(CH2)3−、およびA4=−(CH2)3−である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)4−、A3=−(CH2)3−、A2=−(CH2)4−、およびA4=−(CH2)3−である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)3−、A3=−(CH2)3−、A2=−(CH2)4−、およびA4=−(CH2)4−である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)3−、A3=−(CH2)4−、A2=−(CH2)4−、およびA4=−(CH2)4−である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)4−、A3=−(CH2)4−、A2=−(CH2)4−、およびA4=−(CH2)4−である、請求項1に記載の化合物。
- A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)3−である場合、A4は−(CH2)3−ではなく、
A1=−(CH2)2−、A3=−(CH2)2−、A2=−(CH2)2−である場合、A4は−(CH2)2ではなく、
前記標的リガンドが、疾患受容体標的リガンド、疾患細胞周期リガンド、腫瘍血管形成標的リガンド、腫瘍アポトーシス標的リガンド、および保護基からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記標的リガンドが疾患受容体標的リガンドである、請求項35に記載の化合物。
- 前記疾患受容体標的リガンドが腫瘍標的リガンドである、請求項36に記載の化合物。
- 前記疾患受容体がグルコース輸送体である、請求項36に記載の化合物。
- 前記疾患受容体がエストロゲン受容体である、請求項36に記載の化合物。
- 前記疾患受容体がアミノ酸輸送体である、請求項36に記載の化合物。
- 前記標的リガンドが保護基である、請求項35に記載の化合物。
- 前記保護基がトリフルオロ酢酸エチルである、請求項41に記載の化合物。
- 金属原子にキレート化されている、請求項1に記載の化合物。
- 前記金属原子が放射性ではない、請求項1に記載の化合物。
- 前記金属原子が、銅、コバルト、白金、鉄、ヒ素、レニウム、またはゲルマニウムである、請求項45に記載の化合物。
- 放射性核種にキレート化されている、請求項1に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項47に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、68Ga、90Y、99mTc、68Ga、または188Reである、請求項48に記載の化合物。
- 前記放射性核種が99mTcである、請求項49に記載の化合物。
- 医薬組成物に含まれる、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1の化合物を対象に投与することを含む、癌の治療方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項52に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項53に記載の方法。
- 前記化合物が、99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuにキレート化されている、請求項52に記載の方法。
- 前記化合物が99mTcにキレート化されている、請求項55に記載の方法。
- 前記化合物が、第2の抗癌化合物と組み合わせて投与される、請求項55に記載の方法。
- 前記化合物が、放射線療法または手術と組み合わせて投与される、請求項55に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、画像化法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項59に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項60に記載の方法。
- 前記化合物が、99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuにキレート化されている、請求項59に記載の方法。
- 前記化合物が99mTcにキレート化されている、請求項62に記載の方法。
- 前記画像がPET画像を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記画像がSPET画像を含む、請求項59に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および還元剤を含むキット。
- 放射性核種をさらに含む、請求項66に記載のキット。
- 前記放射性核種が、99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項67に記載のキット。
- 前記放射性核種が99mTcである、請求項68に記載のキット。
- 抗酸化剤をさらに含む、請求項66に記載のキット。
- 前記抗酸化剤が、ビタミンC、トコフェロール、ピリドキシン、チアミン、またはルチンである、請求項70に記載のキット。
- 前記抗酸化剤がビタミンCである、請求項71に記載のキット。
- 遷移キレート化剤をさらに含む、請求項66に記載のキット。
- 前記遷移キレート化剤が、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルカリン酸塩、クエン酸塩、または酒石酸塩である、請求項73に記載のキット。
- 前記遷移キレート化剤が、グルコン酸塩またはグルカリン酸塩である、請求項74に記載のキット。
- 前記還元剤が、塩化スズ(II)またはトリフェニルホスフィンである、請求項66に記載のキット。
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