KR20220098682A - 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암의 치료 방법을 제공한다. 본 개시내용은 암 세포에 대한 산화성 스트레스를 증가시킴으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 대상체의 글리코겐 저장을 감소시키는 단계; 및 대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 5월 14일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/847,570을 우선권 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 암의 치료 방법을 제공한다.
암 세포 대사는 정상 세포의 것과 현저하게 상이하다. 예를 들어, 암 세포는 증가된 글루코스 대사 및 미토콘드리아 산화성 대사의 변경을 나타낸다.
질환의 치료를 증진시키기 위해 암 세포의 대사를 이용하는 추가의 방법에 대한 필요가 존재한다.
요약
본 개시내용은 암 세포에 대한 산화성 스트레스를 증가시킴으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.
특히, 본 개시내용은 대상체의 글리코겐 저장을 감소시키는 단계; 및 대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 대상체가 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이를 준수하였는지를 결정하는 단계, 및 대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 포함하는 암 요법을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법에 관한 것이다.
예시적인 실시양태의 상세한 설명
본 발명의 대상은 본 개시내용의 일부를 형성하는 하기 상세한 설명을 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재되고/거나 제시된 구체적 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터로 제한되지 않고, 본원에 사용된 용어는 단지 예로서 특정한 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 청구된 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
상기 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 이용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용에서, 단수 형태는 복수 지시대상을 포함하고, 특정한 수치에 대한 언급은, 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 적어도 그 특정한 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 화합물 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물에 대한 언급 등이다. 본원에 사용된 용어 "복수"는 하나 초과를 의미한다. 값의 범위가 표현되는 경우에, 또 다른 실시양태는 하나의 특정한 값 및/또는 다른 특정한 값을 포함한다. 유사하게, 값이 선행 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현되는 경우에, 특정한 값은 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이고 조합가능하다.
본원에서 사용되는, 용어 "성분", "조성물", "화합물의 조성물", "화합물", "약물", "약리학적 활성제", "활성제", "치료제", "요법", "치료" 또는 "약제"는 대상(인간 또는 동물)에게 투여되는 경우 국소적 및/또는 전신적 작용에 의해 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는, 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 지칭하기 위해 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "요법"(뿐만 아니라 그의 상이한 형태)은 방지적(예를 들어, 예방적), 치유적 또는 완화적 치료를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 유해 또는 부정적 효과 또는 증상을 완화 또는 감소시키는 것을 포함한다. 이 상태, 질환 또는 장애는 암일 수 있다.
본 개시내용의 방법은 티로신 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 관련 장애, 상태 또는 부작용의 치료와 관련하여 원하는 결과를 달성하기 위한 투여량으로, 및 필요한 기간 동안, 유효한 양을 지칭한다. 본 발명의 성분의 유효량은 선택된 특정한 화합물, 성분 또는 조성물, 투여 경로, 및 개체에서 원하는 결과를 도출하는 성분의 능력과 관련하여, 뿐만 아니라 완화될 상태의 질환 상태 또는 중증도, 개체의 호르몬 수준, 연령, 성별, 체중, 환자의 상태, 및 치료될 병리학적 상태의 중증도, 특정한 환자가 따르는 공동 의약 또는 특수 식이, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식할 다른 인자와 같은 인자와 관련하여 환자마다 달라질 것이며, 적절한 투여량은 담당 의사의 재량에 따른다는 것을 알 것이다. 투약법은 개선된 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 성분의 임의의 독성 또는 유해 효과를 치료상 유익한 효과가 능가하는 양이다.
"제약상 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이점/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 발명 내에서, 개시된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 이들 생리학적으로 허용되는 염은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 유리 아민 염기를 과량의 산과 함께 수성 알콜 중에 용해시킴으로써, 또는 유리 카르복실산을 알칼리 금속 염기, 예컨대 히드록시드를 사용하여, 또는 아민을 사용하여 중화시킴으로써 제조된다.
본원에 기재된 화합물은 대안적 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 아미노-함유 화합물은 산 부가염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 종종 이러한 염은 화합물의 단리 및 취급 특성을 개선시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 조건 등에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어, 그의 히드로클로라이드 또는 토실레이트 염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 동형 결정질 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 산 염 수화물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 특정 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리 염기 및 쯔비터이온을 포함하는, 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 아미노 및 카르복시 기 둘 다를 함유하는 화합물이 종종 그의 쯔비터이온 형태와 평형으로 존재한다는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 아미노 및 카르복시 기 둘 다를 함유하는 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체를 지칭한다.
용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하거나, 또는 신체 내에 동등한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 전구약물, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다. 용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되고, 본 발명에 따른 제약 조성물을 사용하는, 예방적 치료를 포함하는, 치료가 제공되는 동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 지칭한다. 용어 "비-인간 동물" 및 "비-인간 포유동물"은 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되고, 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류(특히 고등 영장류), 양, 개, 설치류(예를 들어 마우스 또는 래트), 기니 피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소, 말 및 비-포유동물, 예컨대 파충류, 양서류, 닭, 및 칠면조를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 억제하는 화합물을 포함하고, 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 억제를 의미하지는 않는다. 오히려, 억제는 원하는 효과를 생성하기에 충분한 정도, 및 시간으로의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "프로모터"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 촉진하는 화합물을 포함하고, 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 촉진을 의미하지는 않는다. 오히려, 촉진은 원하는 효과를 생성하기에 충분한 정도 및 시간으로의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 촉진을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체의 글리코겐 저장을 감소시키는 단계; 및 대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법에 관한 것이다.
글리코겐은 다양한 조직, 특히 간 및 골격근에 저장된 글루코스 중합체이다. 본원에 사용된 용어 "글리코겐 저장"은 세포 내에 저장된 글리코겐을 지칭한다. 일부 측면에서, 환자의 글리코겐 저장은 환자의 간 조직에서 글리코겐 저장을 측정함으로써 측정될 수 있다. 다른 측면에서, 환자의 글리코겐 저장은 환자의 근육 조직에서 글리코겐 저장을 측정함으로써 측정될 수 있다.
대상체의 조직에서의 글리코겐 저장은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Zios and Harris, Glycogen metabolism has a key role in the cancer microenvironment and provides new targets for cancer therapy, J Mol Med (2016) 94:137-154 at 145(글리코겐 저장을 평가하는 방법)] 참조).
본 개시내용의 방법은 대상체의 글리코겐 저장을 감소시키는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 이러한 측면에서, "감소시키는"(또는 "감소")은 기준선 상태에 비해 환자의 세포에 저장된 글리코겐의 양을 정량적으로 감소시키는 것을 지칭한다. 기준선 상태는 본 개시내용의 방법의 수행의 개시 시의 환자의 세포에서의 글리코겐 수준이다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 세포에서의 글리코겐 저장의 감소는 환자의 간 조직에서의 글리코겐 저장의 감소를 나타냄으로써 입증될 수 있다. 본 개시내용의 방법의 다른 실시양태에서, 환자의 세포에서의 글리코겐 저장의 감소는 환자의 근육 조직에서의 글리코겐 저장의 감소를 나타냄으로써 입증될 수 있다.
본 개시내용의 방법에서, 글리코겐 저장은 글리코겐의 감소를 가져오는 것으로 공지된 임의의 방법을 사용하여 감소될 수 있다. 글리코겐 저장의 감소를 가져오는 것으로 공지된 방법의 예는 케톤 생성 식이에 대한 준수, 저탄수화물 식이에 대한 준수, 칼로리-제한 식이에 대한 준수, 및 금식 기간에 대한 준수를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장의 감소는 케톤 생성 식이에 대한 대상체의 준수를 통해 이루어진다. 본원에 사용된 "케톤 생성 식이"는 3:1 내지 4:1 범위의 지방 대 단백질 플러스 탄수화물의 중량비로 이루어진 식이를 지칭한다. 이 중량비는 지방으로부터 약 90 %, 단백질로부터 약 8 %, 및 탄수화물로부터 약 2 %의 칼로리 조성물로 해석된다.
다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장량의 감소는 저탄수화물 식이에 대한 대상체의 준수를 통해 수행된다. 미국 농무부는 탄수화물로부터 45-65 %, 지방으로부터 20-35 %, 및 단백질로부터 10-15 %의 칼로리 조성물을 갖는 식이를 권장한다. 본원에 사용된 용어 "저탄수화물 식이"는 칼로리의 45 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 임의의 식이를 지칭한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 저탄수화물 식이는 칼로리의 45 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 식이이다.
일부 실시양태에서, 저탄수화물 식이는 칼로리의 40 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 식이이다. 다른 실시양태에서, 저탄수화물 식이는 칼로리의 35 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 식이이다. 다른 실시양태에서, 저탄수화물 식이는 칼로리의 30 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 식이이다. 다른 실시양태에서, 저탄수화물 식이는 칼로리의 25 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 식이이다. 다른 실시양태에서, 저탄수화물 식이는 칼로리의 20 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 식이이다. 다른 실시양태에서, 저탄수화물 식이는 칼로리의 15 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 식이이다. 다른 실시양태에서, 저탄수화물 식이는 칼로리의 10 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 식이이다. 다른 실시양태에서, 저탄수화물 식이는 칼로리의 5 % 미만이 탄수화물로부터 유래된 식이이다.
저탄수화물 식이의 예, 아트킨스 식이(Atkins Diet)®는 지방으로부터 약 64 %, 단백질로부터 32 %, 및 탄수화물로부터 4 %의 칼로리 조성물로 이루어진다.
다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장의 감소는 칼로리-제한 식이에 대한 대상체의 준수를 통해 이루어진다. 본원에 사용된 용어 "칼로리-제한 식이"는 대상체의 1일 칼로리 섭취가 1000 칼로리 이하인 식이를 지칭한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 칼로리-제한 식이는 1000 칼로리 이하의 1일 칼로리 섭취를 유발한다.
다른 실시양태에서, 칼로리 제한 식이는 약 900 칼로리 이하의 1일 칼로리 섭취를 유발한다. 다른 실시양태에서, 칼로리 제한 식이는 약 800 칼로리 이하의 1일 칼로리 섭취를 유발한다. 또 다른 실시양태에서, 칼로리 제한 식이는 약 700 칼로리 이하의 1일 칼로리 섭취를 유발한다. 또 다른 실시양태에서, 칼로리 제한 식이는 약 600 칼로리 이하의 1일 칼로리 섭취를 유발한다. 또 다른 실시양태에서, 칼로리 제한 식이는 약 500 칼로리 이하의 1일 칼로리 섭취를 유발한다.
일부 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장의 감소는 적어도 8시간 동안의 금식 기간에 대한 대상체의 준수를 통해 이루어진다. 본원에 사용된 용어 "금식"은 칼로리 함량을 갖는 식품 또는 칼로리 함량을 갖는 음료의 섭취를 삼가는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 금식 기간은 적어도 8시간 지속될 것이다. 다른 실시양태에서, 금식 기간은 적어도 10시간 지속된다. 또 다른 실시양태에서, 금식 기간은 적어도 12시간 지속된다. 또 다른 실시양태에서, 금식 기간은 적어도 15시간 지속된다. 또 다른 실시양태에서, 금식 기간은 적어도 18시간 지속된다. 또 다른 실시양태에서, 금식 기간은 적어도 20시간 지속된다. 또 다른 실시양태에서, 금식 기간은 적어도 22시간 지속된다. 또 다른 실시양태에서, 금식 기간은 적어도 24시간 지속된다.
일부 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 적어도 10 % 감소된다. 다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 적어도 20 % 감소된다. 다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 적어도 30 % 감소된다. 다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 적어도 40 % 감소된다. 다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 적어도 50 % 감소된다. 다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 적어도 60 % 감소된다. 다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 적어도 70 % 감소된다. 다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 적어도 80 % 감소된다. 다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 적어도 90 % 감소된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체의 글리코겐 저장은 90 % 초과로 감소된다.
일부 측면에서, 대상체의 글리코겐 저장은 대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 투여하는 것과 동시에 감소된다.
다른 측면에서, 대상체의 글리코겐 저장의 감소는 티로신 유도체의 투여 전 기간 동안 수행된다. 일부 실시양태에서, 감소는 티로신 유도체의 투여 전 적어도 8시간의 기간 동안 수행된다. 다른 실시양태에서, 감소는 티로신 유도체의 투여 전 적어도 24시간의 기간 동안 수행된다. 예를 들어, 감소는 티로신 유도체의 투여 전 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24시간의 기간 동안 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 감소는 티로신 유도체의 투여 전 적어도 1주의 기간 동안 수행된다. 다른 실시양태에서, 감소는 티로신 유도체의 투여 전 적어도 2주의 기간 동안 수행된다. 다른 실시양태에서, 감소는 티로신 유도체의 투여 전 적어도 3주의 기간 동안 수행된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체가 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이를 준수하였는지를 결정하는 단계, 및 대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 포함하는 암 요법을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이는 이전에 기재된 바와 같은 케톤 생성 식이, 저탄수화물 식이, 칼로리-제한 식이, 또는 금식 기간이다. 일부 실시양태에서, 대상체가 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이를 준수하였는지 여부를 결정하는 단계는 대상체에 의해 유지된 식이 일지를 검토하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체가 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이를 준수하였는지 여부를 결정하는 단계는 대상체에게 특정 기간에 걸쳐 그 또는 그녀가 무엇을 섭취하였는지를 묻는 기구를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 대상체가 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이를 준수하였는지 여부를 결정하는 단계는 이전에 기재된 바와 같이 대상체의 세포 내의 글리코겐 수준을 평가하는 단계, 및 그 수준을 보다 이른 시점에 결정된 대상체의 세포의 글리코겐 수준과 비교하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 따른 티로신 유도체의 투여는 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥 내로, 근육 내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 다양한 경로를 통해 이루어질 수 있다.
특정 실시양태에서, 티로신 유도체는 입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하는 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 티로신 유도체는, 예를 들어, L-형태 또는 D-형태 둘 다로 존재할 수 있다. 티로신 유도체는, 예를 들어, 또한 라세미 형태로 존재할 수 있다. 대표적인 티로신 유도체는 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, H-D-티로신(tBu)-알릴 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[ (2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르·히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르-히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-티로신(3,5-I2)-OSu, Fmoc-티로신(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, α-메틸-DL-티로신, 및 α-메틸-DL-티로신의 C1-C12 알킬에스테르 염 예컨대 α-메틸-DL-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 중 1종 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-L-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는α-메틸-D-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 라세미 형태의 α-메틸-DL-티로신이다.
티로신 유도체는 티로신 유도체를 투여하는 5 내지 7일, 및 티로신 유도체를 투여하지 않는 1 내지 2일로 이루어진 주기 동안 투여될 수 있다. 티로신 유도체는 적어도 6회의 상기 주기의 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 본 발명의 한 적합한 실시양태에서, 티로신 유도체는 매일 투여된다. 본 발명의 또 다른 적합한 실시양태에서, 티로신 유도체는 1일에 여러 번 투여된다. 일부 실시양태에서, 티로신 유도체는 1일에 3회 투여된다.
일부 측면에서, 약 10-2000 mg의 티로신 유도체(예를 들어, α-메틸-DL-티로신)가 매일 투여되고, 바람직하게는, 100-1200 mg의 티로신 유도체가 매일 투여되고, 가장 바람직하게는, 300-900 mg의 티로신 유도체(예를 들어, α-메틸-DL-티로신)가 매일 투여된다. 티로신 유도체(예를 들어, α-메틸-DL-티로신)는 바람직하게는 경구로 투여된다. 1일 투여량은 단일 용량으로 또는 하루에 걸쳐 실질적으로 동일한, 분할 용량으로 투여될 수 있다. 3회의, 실질적으로 동일한 1일 용량의 티로신 유도체(예를 들어, α-메틸-DL-티로신)가 특히 바람직하다.
일부 실시양태에서, 티로신 유도체는 실질적으로 동일한, 분할 용량으로 투여된다.
본 개시내용의 바람직한 측면은 유효량의 α-메틸-DL-티로신을 환자에게 투여함으로써 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 티로신 유도체는 다른 의약과 조합하여 환자에게 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 조합하여 약물을 투여하는 것은 임의의 특정한 투약법을 암시하는 것이 아니라, 오히려 약물 둘 다가 환자의 신체 내에 또는 신체 상에 동시에 존재하는 것을 의미한다. 따라서, 조합하여 투여된 약물은 동시에 투여될 수 있거나, 또는 순차적으로(예를 들어, 하루 동안 상이한 시간에) 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 티로신 유도체는 시토크롬(Cytochrome) p450 3A4 프로모터와 조합하여 투여된다. "시토크롬 p450 3A4"(이는 "CPY 3A4"로 약칭될 수 있음)는 효소의 시토크롬 p450 슈퍼패밀리의 구성원이고, 신체에서 생체이물의 대사에 수반되는 혼합-기능 옥시다제이다. 대표적인 CPY 3A4 프로모터는 CPY 3A4 효소의 발현을 유도하는 것으로 여겨지는 5,5-디페닐히단토인(예를 들어, 딜란틴으로서 상업적으로 판매됨), 발프로산 및 카르바마제핀이다. 일부 실시양태에서, CPY 3A4 프로모터는 5,5-디페닐히단토인, 발프로산 또는 카르바마제핀이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 유도체 및 CPY 3A4 프로모터를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-DL-티로신이고 CPY 3A4 프로모터는 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 또는 카르바마제핀이다.
다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II, 또는 그의 조합과 조합하여 투여된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 유도체 및 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II, 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, α-메틸-DL-티로신은 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II, 또는 그의 조합과 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 유도체, CPY 3A4 프로모터, 및 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, α-메틸-DL-티로신은 5,5-디페닐히단토인, 발프로산 또는 카르바마제핀, 및 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II 또는 그의 조합과 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 PI3K/mTor 신호전달 경로를 억제하는 화합물과 조합하여 투여된다. PI3K/mTOR 경로의 활성화는 암 세포에 성장 이점, 전이 능력, 혈관신생 및 약물 내성을 제공하는 방식으로 세포 성장 및 생존을 제어한다. PI3K/mTor 신호전달을 비활성화시키는 화합물의 예는 류신 아미노펩티다제 억제제(대안적으로 류실 아미노펩티다제 억제제로 공지됨), 라파마이신, 템시롤리무스(CCI-779), 에베롤리무스(RAD001) 및 리다포롤리무스(AP-23573)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PI3K/mTor 신호전달 경로를 억제하는 화합물은 류신 아미노펩티다제 억제제이다. 류신 아미노펩티다제는 펩티드 및/또는 단백질의 N-말단에서 류신 잔기의 가수분해를 우선적으로 촉매하는 효소이다. 대표적인 류신 아미노펩티다제 억제제는 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신, 및 라파마이신이다.
따라서, 일부 실시양태에서, α-메틸-DL-티로신은 PI3K/mTor 신호전달 경로를 억제하는 화합물과 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 메틸-DL-티로신은 류신 아미노펩티다제 억제제, 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 또는 리다포롤리무스와 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, α-메틸-DL-티로신은 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신과 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, α-메틸-DL-티로신은 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신과 조합하여 투여된다. 다른 실시양태에서, α-메틸-DL-티로신은 라파마이신과 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 유도체, CPY 3A4 프로모터, 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II 또는 그의 조합; 및 PI3K/mTor 신호전달 경로를 억제하는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 유도체, CPY 3A4 프로모터, 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II 또는 그의 조합; 및 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 α-메틸-DL-티로신; 5,5-디페닐히단토인, 발프로산 또는 카르바마제핀; 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II 또는 그의 조합; 및 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 성장 호르몬 억제제를 투여하는 단계를 임의로 포함한다. 성장 호르몬(예컨대, 예를 들어, 췌장 성장 호르몬)은 세포 복제를 유도한다. 대표적인 성장 호르몬 억제제는 옥트레오티드, 소마토스타틴 및 세글리티드이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 D-류신을 투여하는 단계를 임의로 포함한다. D-류신은 폴리펩티드 및 단백질 내로 혼입된 류신의 형태인, 자연 발생 L-류신의 입체이성질체이다. D-류신은 폴리펩티드 및/또는 단백질 내로 혼입될 수 없다. 류신 아미노펩티다제 억제제와 함께, D-류신은 류신 부족을 모방하는 생리학적 환경을 생성하는 것으로 여겨진다. 따라서, D-류신의 존재는 제약 조성물에서 보다 낮은 용량의 류신 아미노펩티다제 억제제의 사용을 허용한다.
일부 실시양태에서, 방법은 (1) 티로신 유도체, (2) 멜라닌 또는 멜라닌 프로모터, (3) CPY 3A4 프로모터, 및 (4) PI3K/mTor 신호전달 경로를 억제하는 화합물 중 적어도 2종의 동시 또는 적어도 동시 투여를 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 (1) 티로신 유도체, (2) 멜라닌 또는 멜라닌 프로모터, (3) CPY 3A4 프로모터, 및 (4) 류신 아미노펩티다제 억제제 중 적어도 2종의 동시 또는 적어도 동시 투여를 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 (1) 티로신 유도체, (2) 멜라닌 또는 멜라닌 프로모터, (3) CPY 3A4 프로모터, 및 (4) 류신 아미노펩티다제 억제제 중 적어도 3종의 동시 또는 적어도 동시 투여를 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 (1) 티로신 유도체, (2) 멜라닌 또는 멜라닌 프로모터, (3) CPY 3A4 프로모터, 및 (4) 류신 아미노펩티다제 억제제 각각의 동시 또는 적어도 동시 투여를 포함한다.
원하는 수의 억제제 및 프로모터는 개별 투여 형태를 포함하는, 단일 투여 형태 또는 임의의 수의 원하는 투여 형태로 제공될 수 있다. 대표적인 투여 형태는 정제, 캡슐, 캐플릿, 멸균 수성 또는 유기 용액, 재구성가능한 분말, 엘릭시르, 액체, 콜로이드성 또는 다른 유형의 현탁액, 에멀젼, 비드, 비들렛, 과립, 마이크로입자, 나노입자, 및 그의 조합을 포함한다. 투여되는 조성물의 양은, 물론, 치료될 대상체, 대상체의 체중, 치료될 상태의 중증도, 투여 방식, 및 처방 의사의 판단에 좌우될 것이다.
멜라닌, 프로모터, 및/또는 억제제의 투여는 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥 내로, 근육 내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 다양한 경로를 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여는 예를 들어, 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 또는 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르를 사용하여 수행될 수 있다.
멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제는 멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제를 투여하는 5 내지 7일 및 멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제를 투여하지 않는 1 내지 2일로 이루어진 주기 동안 투여될 수 있다. 멜라닌, 프로모터 및/또는 억제제는 적어도 6회의 상기 주기의 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 흡수를 용이하게 하기 위해 약 2시간 식사 사이에 이들 성분을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 조합 요법은 인간 환자에게 6주의 기간 동안 1주에 5일 동안 투여되어, 치료의 30일의 1주기를 생성할 수 있다. 6주 또는 1주기의 치료 후의 결과에 따라, 제약 조성물 또는 조합 요법의 추가의 주기가 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 α-메틸-DL 티로신 230 mg, 라파마이신 0.5 mg, 페니토인 50 mg, 및 메톡살렌 10 mg의 1일 용량을 투여한다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 α-메틸-DL 티로신 300 mg, 라파마이신 0.5 mg, 페니토인 50 mg, 및 메톡살렌 10 mg의 1일 용량을 투여한다.
방법의 일부 실시양태에서, 60 mg의 티로신 유도체가 경구로 투여되고, 0.25 mL의 티로신 유도체의 2 mg/mL 현탁액이 피하 투여된다.
다른 실시양태에서, 10 mg의 메톡살렌이 경구로 투여되고, 0.25 mL의 메톡살렌의 1 mg/mL 현탁액이 피하 투여된다.
다른 실시양태에서, 30 mg의 5,5-디페닐히단토인이 경구로 투여된다. CPY 3A4 프로모터는 또한 발프로산 또는 카르바마제핀일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 20 mg의 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신이 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, 0.5 mg의 라파마이신이 투여된다. 한 대표적인 방법에서, 60 mg의 티로신 유도체가 경구로 투여되고, 0.25 mL의 티로신 유도체의 2 mg/mL 현탁액이 피하로 투여되고; 10 mg의 메톡살렌이 경구로 투여되고, 0.25 mL의 메톡살렌의 1 mg/mL 현탁액이 피하로 투여되고; 30 mg의 5,5-디페닐히단토인이 경구로 투여되고; 20 mg의 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신이 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, 조합 요법은 (i) 멜라닌(50 mcg) 및 α-메틸-DL-티로신(75 mg)을 함유하는 투여 형태; (ii) 5,5-디페닐히단토인(15 mg) 및 α-메틸-DL-티로신(75 mg)을 함유하는 투여 형태; (iii) 3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신(50 mcg) 및 α-메틸-DL-티로신(75 mg)을 함유하는 투여 형태; (iv) 3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신(5 mcg), 멜라노탄 II(10 mcg), 및 5,5-디페닐히단토인(2 mg)을 함유하는 투여 형태; 및 (v) NaCl 정균수 중 α-메틸-DL-티로신(5 mg)을 함유하는 투여 형태를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합 요법은 (i) 멜라닌(50 mcg) 및 α-메틸-DL-티로신(75 mg)을 함유하는 투여 형태; (ii) 5,5-디페닐히단토인(15 mg) 및 α-메틸-DL-티로신(75 mg)을 함유하는 투여 형태; (iii) 라파마이신(0.2 mg) 및 α-메틸-DL-티로신(75 mg)을 함유하는 투여 형태; (iv) 라파마이신(0.15 mcg), 멜라노탄 II(10 mcg), 및 5,5-디페닐히단토인(2 mg)을 함유하는 투여 형태; 및 (v) NaCl 정균수 중 α-메틸-DL-티로신(5 mg)을 함유하는 투여 형태를 포함한다. 이보다 2배 더 크고, 심지어 이보다 4배 더 큰 투여량은 안전하고 효과적인 것으로 여겨진다.
본 방법은 환자 글리코겐 저장을 감소시키는 단계 또는 대상체가 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이를 준수하였는지를 결정하는 단계, 및 투여 단계, 뿐만 아니라 상기 대상체에서 상기 암의 진행 및/또는 세포 증식의 정도를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 평가 단계는 투여 단계 전 또는 후에 수행될 수 있다.
대상체의 글리코겐 저장을 감소시키는 단계 또는 대상체가 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이를 준수하였는지를 결정하는 단계, 및 유효량의 티로신 유도체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 세포 증식을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터; CPY 3A4 프로모터; 및 PI3k/mTor 신호전달 경로를 억제하는 화합물 중 1종 이상을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터; CPY 3A4 프로모터; 및 류신 아미노펩티다제 억제제 중 1종 이상을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 암을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암, 비소세포 폐암, 예컨대 IV기 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 췌장암, 위암, 뇌암, 예컨대 교모세포종 또는 신경교종, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 비-호지킨(Hodgkin) 림프종, 맹장암, 담도암, 담관암종, 결장암, 대장암, 배세포 종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경모세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 유잉(Ewing) 육종, 연부-조직 육종, 두경부암, 편도 편평 세포 암종, 편평 세포 인후암, 담낭암, 갑상선암, 또는 요로상피암이다.
일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암, 예컨대 IV기 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암이다. 일부 실시양태에서, 암은 뇌암, 예컨대 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고환암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 맹장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 담도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 담관암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 대장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 배세포 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 육종이다. 일부 실시양태에서, 암은 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 설암이다. 일부 실시양태에서, 암은 편도 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 요로상피암이다.
다른 실시양태에서, 암은 선양 낭성 암종, 부신암, 아밀로이드증, 항문암, 모세혈관확장성 운동실조, 비정형 몰 증후군, 기저 세포 암종, 담관암, 버트 호그 듀브(Hogg Dube) 증후군, 방광암, 골암, 남성에서의 유방암, 카르시노이드 종양, 관 암종, 자궁내막암, 식도암, 위암, 위장 기질 종양 - GIST, HER2-양성 유방암, 섬 세포 종양, 소아 폴립증 증후군, 신장암, 후두암, 백혈병 - 급성 림프모구성 백혈병, 백혈병 - 급성 림프구성(ALL), 백혈병 - 급성 골수성 AML, 백혈병 - 성인, 백혈병 - 소아기, 백혈병 - 만성 림프구성 - CLL, 백혈병 - 만성 골수성 - CML, 소엽성 암종, 폐암 - 소세포, 림프종 - 호지킨병, 림프종 - 비-호지킨병, 악성 신경교종, 흑색종, 수막종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(MDS), 비인두암, 신경내분비 종양, 구강암, 골육종, 췌장 신경내분비 종양, 부갑상선암, 음경암, 복막암, 포이츠-예거스(Peutz-Jeghers) 증후군, 뇌하수체 종양, 진성 다혈구증, 신세포 암종, 망막모세포종, 타액선암, 육종, 육종 - 카포시(Kaposi), 피부암, 소장암, 흉선종, 자궁(자궁내막)암, 질암 또는 윌름스(Wilms') 종양이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에 대한 방사선요법을 추가로 포함한다.
또한, 본 개시내용의 방법을 수행하는데 유용한 티로신 유도체를 그를 위한 패키징과 함께 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 티로신 유도체는 이성질체 형태로 존재할 수 있는 티로신 유도체를 포함할 수 있다. 티로신 유도체는 그의 L-형태 또는 그의 D-형태의 티로신 유도체를 포함할 수 있다. 티로신 유도체는, 예를 들어, 또한 라세미 형태로 존재할 수 있다. 대표적인 티로신 유도체는 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-티로신(tBu)-알릴 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-3,5-디아이오도-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-3,5-디아이오도-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-옴 히드로클로라이드, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-티로신-메틸 에스테르·히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신-메틸 에스테르-히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-티로신(3,5-I2)-OSu, Fmoc-티로신(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, α-메틸-DL-티로신, 및 α-메틸-DL-티로신의 C1-C12 알킬에스테르 염 예컨대 α-메틸-DL-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 중 1종 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-L-티로신이다. 본 발명의 다른 구체적 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-D-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 라세미 형태의 α-메틸-DL-티로신이다.
또한, 본 개시내용의 방법을 수행하는데 유용한 조합 요법을 그를 위한 패키징과 함께 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 대표적인 키트는 티로신 유도체, 멜라닌 및/또는 멜라닌 프로모터, CPY 3A4 프로모터, PI3K/mTor 신호전달 경로를 억제하는 화합물(예를 들어, 류신 아미노펩티다제 억제제) 및, 임의로, 상기 기재된 유형의 성장 호르몬 억제제를, 그를 위한 패키징과 함께 포함한다. 키트는 1개 이상의 개별 용기, 분할기 또는 구획 및, 임의로, 정보 자료, 예컨대 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 각각의 억제제 또는 프로모터(또는 그의 다양한 조합)는 병, 바이알 또는 시린지에 함유될 수 있고, 정보 자료는 플라스틱 슬리브 또는 패킷에 함유되거나 또는 라벨에 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 각각 본원에 기재된 화합물의 1개 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 복수(예를 들어, 팩)의 개별 용기를 포함한다. 예를 들어, 키트는 각각 본원에 기재된 화합물의 단일 단위 용량 또는 그의 다양한 조합 중 임의의 것을 함유하는 복수의 시린지, 앰플, 호일 패킷, 또는 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 키트의 용기는 기밀, 방수(예를 들어, 수분 또는 증발의 변화에 대해 불투과성), 및/또는 차광될 수 있다. 키트는 임의로 조성물의 투여에 적합한 장치, 예를 들어, 시린지, 흡입제, 피펫, 겸자, 측정 스푼, 점적기(예를 들어, 점안기), 면봉(예를 들어, 목화 면봉 또는 목재 면봉), 또는 임의의 이러한 전달 장치를 포함한다.
하기 실시예는 선행 개시내용을 보충하기 위해 및 본원에 기재된 대상의 보다 우수한 이해를 제공하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 기재된 대상을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 그에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 본 발명의 진정한 범위 내에 포함되어야 하고, 그로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1 케톤 생성 식이(8시간 동안 지방 대 단백질 + 탄수화물의 중량비 3:1)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 8시간 동안 지방 대 단백질 + 탄수화물의 중량비 3:1로 이루어진 케톤 생성 식이를 섭취하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 단지 케톤 생성 식이를 계속 섭취한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 케톤 생성 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 2 케톤 생성 식이 (24시간 동안 지방 대 단백질 + 탄수화물의 중량비 4:1)
유방암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 24시간 동안 지방 대 단백질 + 탄수화물의 중량비 4:1로 이루어진 케톤 생성 식이를 섭취하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 케톤 생성 식이만을 계속 섭취한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 케톤 생성 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 3 케톤 생성 식이 (1주 동안 지방 대 단백질 + 탄수화물의 중량비 3:1)
결장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 1주 동안 지방 대 단백질 + 탄수화물의 중량비 3:1로 이루어진 케톤 생성 식이를 섭취하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 단지 케톤 생성 식이를 계속 섭취한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 케톤 생성 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 4 저탄수화물 식이(탄수화물로부터 칼로리의 45 % 미만)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 8시간 동안 칼로리의 45 % 미만이 탄수화물로부터 유래되는 저탄수화물 식이를 섭취하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 단지 저탄수화물 식이를 계속 섭취한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 저탄수화물 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 5 저탄수화물 식이(탄수화물로부터 칼로리의 35 % 미만)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 8시간 동안 칼로리의 35 % 미만이 탄수화물로부터 유래되는 저탄수화물 식이를 섭취하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 단지 저탄수화물 식이를 계속 섭취한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 저탄수화물 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 6 저탄수화물 식이(탄수화물로부터 칼로리의 25 % 미만)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 8시간 동안 칼로리의 25 % 미만이 탄수화물로부터 유래되는 저탄수화물 식이를 섭취하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 단지 저탄수화물 식이를 계속 섭취한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 저탄수화물 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 7 칼로리 제한 식이(1000 칼로리/일)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 대상체가 24시간에 걸쳐 1000 칼로리 이하를 소비하는 칼로리-제한 식이를 섭취하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 대상체가 1일에 1000 칼로리를 소비하는 칼로리-제한 식이만을 계속 섭취한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 칼로리-제한 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 8 칼로리 제한 식이(800 칼로리/일)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 대상체가 24시간에 걸쳐 800 칼로리 이하를 소비하는 칼로리-제한 식이를 섭취하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 대상체가 1일에 800 칼로리를 소비하는 칼로리-제한 식이만을 계속 섭취한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 칼로리-제한 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 9 칼로리 제한 식이(500 칼로리/일)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 대상체가 24시간에 걸쳐 500 칼로리 이하를 소비하는 칼로리-제한 식이를 섭취하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 대상체가 1일에 500 칼로리를 소비하는 칼로리-제한 식이만을 계속 섭취한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 칼로리-제한 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 10 금식(8시간)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 8시간 동안 금식시키고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 각각의 1일 용량 전에 8시간 동안 금식한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 칼로리-제한 식이를 섭취하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 11 금식(10시간)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 10시간 동안 금식시키고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 각각의 1일 용량 전에 10시간 동안 금식한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 요법 전에 금식하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시예 12 금식(12시간)
췌장암으로 진단된 인간 대상체로부터 채취한 종양 샘플을 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 대상체는 12시간 동안 금식하고, 그 후에 제2 종양 샘플을 대상체로부터 채취하고, 글리코겐 함량에 대해 분석한다. 제2 종양 샘플은 제1 종양 샘플보다 더 낮은 글리코겐 함량을 갖는다. 이어서, 대상체에게 6주의 기간 동안 1일 용량의 230 mg의 α-메틸-DL 티로신, 0.5 mg 라파마이신, 50 mg 페니토인, 및 10 mg 메톡살렌을 투여하고, 그 동안 대상체는 각각의 1일 용량 전에 12시간 동안 금식한다. 6주의 종료 시에, 종양은 동일한 화학요법을 받았지만 요법 전에 금식하지 않은 대조군 집단에 비해 크기가 감소하였다.
실시양태에서, 본 개시내용은 하기 측면에 관한 것이다:
측면 1. 대상체의 글리코겐 저장을 감소시키는 단계; 및 대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법.
측면 2. 제1항에 있어서, 상기 감소가 케톤 생성 식이에 대한 대상체의 준수를 통해 수행되는 것인 방법.
측면 3. 제1항에 있어서, 상기 감소가 저탄수화물 식이에 대한 대상체의 준수를 통해 수행되는 것인 방법.
측면 4. 제1항에 있어서, 상기 감소가 칼로리-제한 식이에 대한 대상체의 준수를 통해 수행되는 것인 방법.
측면 5. 제1항에 있어서, 상기 감소가 적어도 8시간 동안의 금식 기간에 대한 대상체의 준수를 통해 수행되는 것인 방법.
측면 6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소가 티로신 유도체의 투여 전 적어도 8시간의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
측면 7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소가 적어도 3주 동안 수행되는 것인 방법.
측면 8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 티로신 유도체가 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-티로신(tBu)-알릴 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[ (2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르·히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르-히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-티로신(3,5-I2)-OSu, Fmoc-티로신(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신 또는 α-메틸-DL-티로신인 방법.
측면 9. 제8항에 있어서, 티로신 유도체가 α-메틸-DL-티로신인 방법.
측면 10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 티로신 유도체가 경구로 투여되는 것인 방법.
측면 11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 티로신 유도체 100-1200 mg이 매일 투여되는 것인 방법.
측면 12. 제11항에 있어서, 티로신 유도체 300-900 mg이 매일 투여되는 것인 방법.
측면 13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 티로신 유도체가 실질적으로 동일한, 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 CPY 3A4 프로모터를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
측면 15. 제14항에 있어서, CPY 3A4 프로모터가 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 또는 카르바마제핀인 방법.
측면 16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II, 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
측면 17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, PI3K/mTor 신호전달 경로를 억제하는 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
측면 18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 류신 아미노펩티다제 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
측면 19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
측면 20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
측면 21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 암, 비소세포 폐암 예컨대 IV기 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 췌장암, 위암, 뇌암 예컨대 교모세포종, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 맹장암, 담도암, 담관암종, 결장암, 대장암, 배세포 종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경모세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도 편평 세포 암종, 또는 요로상피암인 방법.
측면 22. 대상체가 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이를 준수하였는지를 결정하는 단계; 및
대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 포함하는 암 요법을 투여하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법.

Claims (22)

  1. 대상체의 글리코겐 저장을 감소시키는 단계; 및 대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 감소가 케톤 생성 식이에 대한 대상체의 준수를 통해 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 감소가 저탄수화물 식이에 대한 대상체의 준수를 통해 수행되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 감소가 칼로리-제한 식이에 대한 대상체의 준수를 통해 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 감소가 8시간 이상 동안의 금식 기간에 대한 대상체의 준수를 통해 수행되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 감소가 티로신 유도체의 투여 전 적어도 8시간의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 감소가 적어도 3주 동안 수행되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 티로신 유도체가 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-티로신(tBu)-알릴 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[ (2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르·히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르-히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-티로신(3,5-I2)-OSu, Fmoc-티로신(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, α-메틸-DL-티로신, 또는 α-메틸-DL-티로신의 C1-C12 알킬에스테르 염, 예컨대 α-메틸-DL-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 티로신 유도체가 α-메틸-DL-티로신인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 티로신 유도체가 경구로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 티로신 유도체 100-1200 mg이 매일 투여되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 티로신 유도체 300-900 mg이 매일 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 티로신 유도체가 실질적으로 동일한, 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 유효량의 CPY 3A4 프로모터를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, CPY 3A4 프로모터가 5,5-디페닐히단토인, 발프로산, 또는 카르바마제핀인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 멜라닌, 메톡살렌, 멜라노탄 II, 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, PI3K/mTor 신호전달 경로를 억제하는 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 류신 아미노펩티다제 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신 또는 라파마이신을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 방사선요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 암이 전이성 암, 비소세포 폐암 예컨대 IV기 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 췌장암, 위암, 뇌암 예컨대 교모세포종, 간암, 고환암, 백혈병, 림프종, 맹장암, 담도암, 담관암종, 결장암, 대장암, 배세포 종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 폐암, 신경모세포종, 전립선암, 신장암, 육종, 갑상선암, 설암, 편도 편평 세포 암종, 또는 요로상피암인 방법.
  22. 대상체가 감소된 글리코겐 저장을 가져오는 식이를 준수하였는지를 결정하는 단계; 및
    대상체에게 유효량의 티로신 유도체를 포함하는 암 요법을 투여하는 단계
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