CN110563602A - 迷迭香酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

迷迭香酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及迷迭香酸衍生物及其制备方法，本发明公开的迷迭香酸类似物或含有其药物在临床上可接受的盐，在治疗肝癌、肺癌、直肠癌等肿瘤疾病拥有良好的应用前景。

Description

迷迭香酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种新型迷迭香酸衍生物或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明进一步涉及所述迷迭香酸衍生物或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是治疗肝癌和肺癌等肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术
随着人类生存环境污染的加剧，尤其是空气与水源的重度污染，恶性肿瘤的发病率和死亡率正呈逐年上升趋势。为寻求安全有效的抗肿瘤药物是当前肿瘤药物研发的新思路，也是当前研究者需要迫切解决的问题。因此，开发安全有效的抗肿瘤药物具有重要的研究价值和应用前景。
迷迭香酸是从植物中提取得到的天然产物。研究迷迭香酸的体内外抗肝癌作用效果，结果发现迷迭香酸在体内外均有明显的抗肝癌作用。但是仍需开发新的具有稳定性更好、活性更强的化合物进行抗肿瘤活性研究和具有临床应用价值的抗肿瘤药物。本发明通过设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现此类结构表现出优异的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供通式(I)所示的化合物。
其中：
R1选自氢、甲基、乙基。R2选自(3,4-二羟基苯基)丙烯基、(3-羟基-4-甲氧苯基)丙烯基、(3,4-亚甲二氧基苯基)丙烯基、(3,4-二甲氧基苯基)丙烯基、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)丙烯基、(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯基、(3-氯苯基)丙烯基、(3-氯苯基)丙烯基、(3,4-二氟苯基)丙烯基、(4-甲氧基苯基)丙烯基、(3,4-二甲氧基苯基)丙烷基、2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙烷基、(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙烯基、(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯基、(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯基、(2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯基、(2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯基、(4,5-二羟基-2-硝基苯基)丙烯基、(2-溴-4,5-亚甲基二氧苯基)丙烯基。
其优选的化合物为：
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-1)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸(I-2)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸乙酯(I-3)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-4)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲(I-5)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-6)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-7)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-8)；
(S,E)-2-(3-(3-氯苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-9)；
(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷酰胺基)丙酸甲酯(I-10)；
(S,E)-2-(3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-11)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-12)；
(S,E)-2-(3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-13)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-14)；
(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙烷酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-15)；
(S,E)-2-(3-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-16)；
(S,E)-2-(3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-17)；
(S,E)-2-(3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-18)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-19)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4,5-二羟基-2-硝基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-20)；
(S,E)-2-(3-(2-溴-4,5-亚甲基二氧苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-21)；
其对应结构式：
本发明进一步涉及一种制备通式(1)所述的化合物。
通式(II)和通式(III)化合物在碱性条件下进行缩合反应，进而水解，得到通式(I)化合物，R1，R2的定义如权利要求1中所述。
本发明目的还在于提供通式(I)所示的化合物在制备治疗肝癌和（或）肺癌等肿瘤疾病的药物中的用途。
本发明化合物的合成方法
为完成本发明的目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
以左旋多巴1)为原料，经酯化反应后得II；化合物II和III发生缩合和（或）水解得通式(I)化合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的发明范围。
实施例
熔点用北京和众视野科技有限公司X-5精密显微熔点测定仪测定，温度计未经校正；1H-NMR和13C-NMR用BruKerAM-300MHz/500MHz型核磁共振仪测定，TMS为内标；MS用HP1100型质谱仪测定。薄层层析(TLC)使用青岛海洋化工厂分厂生产HSGF254硅胶板，用上海安亭电子仪器厂ZF-2型三用紫外仪254 nm显色；柱层析使用青岛海洋化工厂分厂生产粗孔(zcx.H)型100-200、200-300或者300-400目柱层析硅胶。试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
实施例 1
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-1)
盐酸左旋多巴甲酯(1)
在三颈烧瓶中加入甲醇(250 mL)，置于冰浴条件中(0-5 ℃)搅拌，缓慢滴加氯化亚砜(456.41 mmol, 33 mL)，滴加完毕，分批加入左旋多巴(50.71 mmol, 10.0 g)。室温搅拌，TLC监测反应(正丁醇-醋酸-水，2:1:1)，反应完全。旋干，放冷后用适量甲醇(10 mL)搅拌下刚刚好溶解，然后加入适量乙醚(10 mL)，有白色晶体析出，过滤，用溶剂洗涤，60 ℃真空干燥，得类白色固体(11.4 g，91％)。
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-1)
将盐酸左旋多巴甲酯(9.99 mmol, 2.47 g)置于圆底烧瓶中，加入DMF(10 mL)溶解，置于冰浴条件中(0-5 ℃)搅拌10 min后，再将配好的咖啡酸(8.33 mmol, 1.50 g)的二氯甲烷溶液(20 mL)逐滴加入其中，滴加完毕后分批加入PyBOP(8.33 mmol, 4.33 g) ，同时加入三乙醇胺(24.98 mmol, 3.33 mL)。反应30 min后，室温搅拌16 h，TLC监测反应(展开剂：正己烷-乙酸乙酯-甲醇，5:4:1)，反应完全。减压回收溶剂，放冷后用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并有机相，依次用1 M盐酸溶液、10%碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠洗涤(3×25 mL)，无水硫酸钠干燥，旋干，进行柱层析(洗脱液：正己烷：乙酸乙酯：甲醇=60:35:5)，减压干燥，得淡黄色粉末(I-1)(1.87 g)。产率60.16%。Mp:162.1-162.8 ℃，
MS (ESI) m/z: 372.1 [M–H]-;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ9.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.97 – 6.92 (m,1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J =10.8, 5.0 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H),4.47 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (ddd, J = 22.7, 13.9, 7.3Hz, 2H)。
实施例 2
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸(I-2)
具将I-1(2.73 mmol, 1.02 g)置于圆底烧瓶中，加入甲醇(10 mL)溶解，搅拌下缓慢滴加1 M氢氧化钠溶液(10.93 mmol, 8.0mL)，滴加完毕后，室温搅拌2 h，TLC监测反应(展开剂：正己烷-乙酸乙酯-甲醇，5:4:1)，反应完全。用减压回收溶剂，放冷后用1 M盐酸溶液(5mL)调节pH值约等于2.0，用乙酸乙酯萃取(3×25 mL)，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠洗涤(3×25 mL)，无水硫酸钠干燥，旋干，进行柱层析(洗脱液：正己烷：乙酸乙酯：甲醇=60:30:10)，减压干燥，得淡黄色粉末I-2(0.83 g)。Mp: 112-114℃，产率84.55 %。
MS (ESI) m/z:358.1 [M–H]-;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.72 (d, J = 26.5Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H),6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.41(d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.43 (td, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 23.0,13.9, 7.0 Hz, 2H)。
实施例 3
4-(2-(4-(1-(2-苯氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-3)
具体操作步骤同化合物实施例1，加入盐酸左旋多巴乙酯(5.00 mmol, 1.31 g)，咖啡酸(4.16 mmol, 0.75 g)，得化合物3淡黄色粉末1.25 g，Mp: 102.7-103.5℃，总收率77.5％。
MS (ESI) m/z: 410.1 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 9.40 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.78 (s, 1H),8.72 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64(s, 2H), 6.53 – 6.37 (m, 2H), 4.47 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 4.07 (dt, J =13.6, 6.8 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J = 22.4, 13.8, 7.3 Hz, 2H), 1.14 (q, J = 7.2Hz, 3H)。
实施例 4
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-4)；
具体操作步骤同化合物实施例1，加入盐酸左旋多巴甲酯(9.33 mmol, 2.31 g)，3-甲氧基-4-羟基肉桂酸(7.78 mmol, 1.50 g)，得化合物4，淡黄色粉末2.48g，Mp: 96.9-97.8℃，总收率82.3％。
MS (ESI) m/z: 410.2 [M+Na]+;1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 9.47 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.7 Hz,1H), 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (s,3H), 2.82 (ddd, J = 22.7, 13.9, 7.3 Hz, 2H)。
实施例 5
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲(I-5)；
具体操作步骤同化合物实施例1，加入3,4-亚甲二氧基肉桂酸(4.01 mmol, 0.75 g)，得化合物5，白色粉末1.25 g，Mp: 103.1-104.6℃，总收率80.9％。
MS (ESI) m/z: 408.2 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J =8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 2H),6.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.50(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 22.7, 13.9, 7.2 Hz, 2H)。
实施例 6
4-(2-(4-(1-甲氧苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-6)
具体操作步骤同化合物实施例1，加入3,4-二甲氧基肉桂酸(3.60 mmol, 0.75 g)，得化合物6，淡黄色粉末1.18 g，Mp: 96.9-97.8℃，总收率81.6％。
MS (ESI) m/z: 424.2 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 – 6.51 (m, 3H), 6.44 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.8 Hz, 6H),3.60 (s, 3H), 2.91 – 2.72 (m, 2H)。
实施例 7
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-7)；
具体操作步骤同化合物实施例1，加入4-羟基-3,5-二甲氧基肉桂酸(3.35 mmol, 0.75g)，得到化合物7。淡黄色粉末，1.22g，Mp: 104.7-105.5 ℃，总收率87.3％。
MS(ESI)m/z:440.1 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ8.83 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.28(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.62 (dd, J =12.6, 5.0 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H),4.52 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.79 (d,J = 8.9 Hz, 1H)。
实施例 8
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-8)；
具体操作步骤同化合物实施例1，加入3,4,5-三甲氧基肉桂酸(3.15 mmol, 0.75 g)得到化合物8，淡黄色粉末0.98g，Mp: 94.6-95.8℃，总收率72.1％。
MS(ESI) m/z: 454.2 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.34 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.77 – 6.57 (m, 3H), 6.46(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68(s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 22.7, 13.9, 7.2 Hz, 2H)。
实施例 9
(S,E)-2-(3-(3-氯苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-9)；
具体操作步骤同化合物实施例1，加入间氯肉桂酸(4.11 mmol, 0.75 g)，得到化合物9。白色油状物，1.33g，Mp: 77.3-78.6 ℃，总收率86.1％。
MS(ESI)m/z: 398.1[M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H),7.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 13.0, 5.0Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 2.84 (ddd, J = 22.6, 13.9, 7.2 Hz, 2H)。
实施例 10
(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷酰胺基)丙酸甲酯(I-10)；
合成方法同实施例 1的合成，加入3,4-二甲氧基苯丙酸(3.57 mmol, 0.75 g), 得到白色粉末1.18 g，Mp: 63.4-64.1℃，总收率81.9%。
MS (ESI) m/z: 462.2 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J =8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 20.0, 5.0 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz,1H), 4.37 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 11.8 Hz, 6H), 3.59 (d, J =10.0 Hz, 3H), 2.80 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.78(m, 3H),2.68–2.57 (m, 2H),2.44 – 2.29 (m, 2H)。
实施例 11
(S,E)-2-(3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-11)；
合成方法同实施例1的合成，加入3,4-二氟肉桂酸(4.07 mmol, 0.75 g)，得到淡黄色油状物1.32 g，Mp: 83.1-83.7 ℃，总收率 85.8 %。
MS (ESI) m/z: 400.2 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 11.6, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (ddt, J = 10.3, 8.5, 5.1Hz, 2H), 7.38 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J =13.1, 5.0 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 8.3, 5.7 Hz,1H), 3.62 (s, 3H), 3.02 (td, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 22.7, 13.9,7.2 Hz, 2H)。
实施例 12
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-12)；
合成方法同实施例1的合成，加入4-甲氧基肉桂酸(4.21 mmol, 0.75 g)得到淡黄色粉末，1.37g，Mp: 90.6-91.7 ℃，总收率 87.64%。
MS (ESI) m/z: 394.2[M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.97 – 6.90 (m, 2H),6.57 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J =8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 3.78 – 3.71 (m, 3H), 3.59(d, J = 18.0 Hz, 3H), 3.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 22.7, 13.9,7.2 Hz, 2H)。
实施例 13
(S,E)-2-(3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-13)；
合成方法同实施例1的合成，加入2-溴-4,5-二甲氧基肉桂酸(2.61 mmol, 0.75 g)，得到褐色粉末，0.48 g，Mp: 110.8-111.9℃，收率84.4%。
MS (ESI) m/z: 504.2[M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.10 (m, 2H), 6.68 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H),4.52 (td, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 13.3 Hz, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.84(ddd, J = 22.6, 14.0, 7.2 Hz, 2H)。
实施例 14
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-14)；
合成方法同实施1的合成，加入对-羟基肉桂酸(4.57 mmol, 0.75 g)得到淡黄色粉末，1.38g，Mp: 162.2-162.9℃，总收率84.5 %。
MS (ESI) m/z: 356.1 [M–H]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H),8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 15.7 Hz,1H), 6.87 – 6.68 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 2H), 6.53 – 6.36 (m,2H), 4.57 – 4.40 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.82 (ddd, J = 22.7, 13.9, 7.2 Hz,2H)。
实施例 15
(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙烷酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-15)；
合成方法同实施例1的合成，加入N-乙酰-L-酪氨酸(3.36 mmol, 0.75 g)得到淡黄色粉末，1.19 g，Mp: 72.5-73.8 ℃，总收率85.0 %。
MS(ESI) m/z: 439.3 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.83 (d, J = 22.0 Hz, 1H),8.79(d, J = 22.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 – 6.54 (m, 4H), 6.47(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.70 – 4.21 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.94 – 2.71 (m,3H), 2.68 – 2.36 (m, 3H)。
实施例 16
(S,E)-2-(3-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-16)；
合成方法同实施例1的合成，加入3-溴-4-羟基5-甲氧基苯丙烯酸(2.75 mmol, 0.75g)，得到黄色粉末1.09 g，Mp: 105.6-106.7℃，收率85.12%。
MS (ESI) m/z: 461.1 [M–H]-;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 17.4, 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.73 – 6.56 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (td, J =8.3, 5.7 Hz, 1H), 3.95 – 3.83 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 13.9, 5.5Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.9, 8.8 Hz, 1H)。
实施例 17
(S,E)-2-(3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-17)；
合成方法同实施例1的合成，加入4-苄氧基-3-甲氧基肉桂酸(2.64 mmol, 0.75 g)，得到淡黄色粉末1.04g，Mp: 84.1-85.7 ℃，收率 82.5%。
MS (ESI) m/z: 500.2 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 – 8.28 (m,1H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.3Hz, 2H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 2H), 6.68 –6.55 (m, 3H), 6.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.51 (td, J =8.2, 5.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz,1H), 2.78 (dd, J = 13.9, 8.8 Hz, 1H)。
实施例 18
(S,E)-2-(3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-18)；
合成方法同实施例1的合成，加入4-乙酰氧基-3-甲氧基肉桂酸(3.17 mmol, 0.75 g)，得到黄色粉末1.16 g，Mp: 92.3-93.4℃，收率 85.0%。
MS (ESI) m/z:428.2 [M–H]-,452.1 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H),7.15 (dt, J = 20.9, 4.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J =11.6, 5.0 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 8.3, 5.7 Hz,1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.96 – 2.84 (m, 1H), 2.84 – 2.71 (m, 1H),2.27 (s, 3H)。
实施例 19
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-19)；
合成方法同实施例1的合成，加入2,3,4-三甲氧基肉桂酸(3.15 mmol, 0.75 g)，得到黄色粉末1.16g，Mp: 118-120℃，收率 85.4%。
MS (ESI) m/z: 454.1 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J =8.9 Hz, 1H), 6.67 – 6.56 (m, 3H), 6.45 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 3.93 – 3.69 (m, 9H), 3.61 – 3.54 (m, 3H), 2.81 (ddd, J =22.7, 13.9, 7.3 Hz, 2H)。
实施例 20
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4,5-二羟基-2-硝基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-20)；
合成方法同实施例1的合成，加入4,5-二甲氧基-2-硝基肉桂酸(2.96 mmol, 0.75 g)，得到黄色粉末0.41 g，Mp: 199.4-200.1℃，收率 86.2%。
MS (ESI) m/z: 469.1 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.68 – 6.53(m, 3H), 6.43 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.47 (td, J = 8.2, 5.9Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.81 (ddd, J = 22.6, 13.9, 7.2 Hz, 2H)。
实施例 21
(S,E)-2-(3-(2-溴-4,5-亚甲基二氧苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-21)；
合成方法同实施例1的合成，加入2-溴-4,5-亚甲基二氧肉桂酸(2.78 mmol,0.75 g)，得到黄色粉末0.41 g，Mp: 105.6-106.4℃，收率 84.1%。
MS (ESI) m/z: 486.0 [M+Na]+;
1H NMR (d 6 -DMSO, 600 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.65 – 6.53(m, 3H), 6.45 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.50 (td, J = 8.2, 5.9Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.9,8.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H)。
测试例
生物学评价
测试例1 本发明化合物人肺癌A549、人肝癌Hep G2和人结肠癌Colo-205细胞株的体外增殖抑制活性试验
试验方法简述如下：
每细胞于37 °C、5 ％CO2的条件下培养在含10 ％小牛血清的 RPMI1640培养液中，当细胞汇合度达到80-90 ％时，进行消化收集细胞并制成单细胞悬液，调整终浓度为5×104个/ml的最佳细胞密度稀释细胞浆至所需要的体积，接种细胞于96孔板，每孔加入90 µL细胞悬液。96孔试验板在37 °C 、5 %CO2的适宜条件下培养24 h。在孔板上设置给药组、阳性对照组、RA （迷迭香酸）组、阴性对照组和空白对照组。给药组分别加10 µL的10 µM化合物，阳性对照组加入10 µL的10 µM紫杉醇，空白对照组加入10 µL培养基，RA组加入10 µL的10µM RA，阴性对照组加入10 µL DMSO，每个样品设3个重复，封好孔板，置于37 °C、5 ％CO2的条件下培养48 h。在室温下平衡30 min，加入Cell titer-Glo试剂，向每孔中加入30 µLCell titer-Glo试剂，再震荡10 min；室温下静置2 min，使荧光信号稳定。设置每孔读数时间为0.5 s，测定发光信号值，记录发光信号值，并计算肿瘤细胞生长抑制率(%)。抑制率(%)=（最大信号值-化合物信号值）/（最大信号值-最小信号值）×100 %。用XLfit软件进行分析计算抑制率。
。

Claims (4)

1.一种迷迭香酸衍生物，其特征在于如下通式(I)结构：
其中：
R1选自氢、甲基或乙基；
R2 选自(3,4-二羟基苯基)丙烯基、(3-羟基-4-甲氧苯基)丙烯基、(3,4-亚甲二氧基苯基)丙烯基、(3,4-二甲氧基苯基)丙烯基、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)丙烯基、(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯基、(3-氯苯基)丙烯基、(3-氯苯基)丙烯基、(3,4-二氟苯基)丙烯基、(4-甲氧基苯基)丙烯基、(3,4-二甲氧基苯基)丙烷基、2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙烷基、(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙烯基、(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯基、(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯基、(2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯基、(2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯基、(4,5-二羟基-2-硝基苯基)丙烯基或(2-溴-4,5-亚甲基二氧苯基)丙烯基。
2.根据权利要求1所述的一种迷迭香酸衍生物，其特征在于结构为如下的化合物：
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-1)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸(I-2)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸乙酯(I-3)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-4)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲(I-5)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-6)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-7)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲(I-8)；
(S,E)-2-(3-(3-氯苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-9)；
(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷酰胺基)丙酸甲酯(I-10)；
(S,E)-2-(3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-11)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-12)；
(S,E)-2-(3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-13)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-14)；
(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙烷酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-15)；
(S,E)-2-(3-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-16)；
(S,E)-2-(3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-17)；
(S,E)-2-(3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-18)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-19)；
(S,E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-(3-(4,5-二羟基-2-硝基苯基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(I-20)；
(S,E)-2-(3-(2-溴-4,5-亚甲基二氧苯基)丙烯酰胺基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(I-21)；
其对应结构式：
。
3.根据权利要求1所述的一种迷迭香酸衍生物，其制备方法包括：
通式(II)和通式(III)化合物在碱性条件下进行缩合反应，进而水解，得到通式(I)化合物。
4.根据权利要求1所述的一种迷迭香酸衍生物在制备治疗肝癌、肺癌或结肠癌疾病的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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