KR101391745B1 - 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물 - Google Patents

1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 1,3-다이옥소인덴 유도체는 세포독성이 낮을 뿐만 아니라, 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 소아마비, 마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물{1,3-Dioxoindene derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the antivirus containing the same as an active ingredient}
본 발명은 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물에 관한 것이다.
피코르나바이러스(picornavirus)는 7.2 - 8.5 Kb의 양성 단일가닥(positive single stranded) RNA 바이러스로서, 약 22 - 30 nm의 매우 작은 구형바이러스로서 외피가 없으며, 가장 오래전에 알려진 바이러스이다. 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스의 예로는 라이노바이러스(Rhinovirus) 및 폴리오바이러스(Poliovirus), 콕싸키바이러스(Coxsackie virus) A, 콕싸키바이러스 B, 에코바이러스(echovirus), 헤파티티스(hepatitis) A 바이러스를 포함하는 엔테로바이러스(enterovirus) 등을 포함한다.
RNA 바이러스인 피코르나바이러스는 소아마비, 마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역 등 호흡기질환, 소화기질환, 순환기질환, 피부질환 등의 다양한 질병을 유발하는 바이러스이다. 그러나, 현재까지 이를 치료하기 위해 개발된 치료제는 없는 실정이다. 개발 중인 약물들의 대부분은 탈외피(uncoating) 저해제이다. 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스들은 보건·사회·경제적 문제를 야기하는 상술한 호흡기질환 등의 다양한 질병을 유발한다. 피코르나바이러스는 수돗물 바이러스의 주축을 이루며, 매우 안정하여 소독이 용이하지 않으므로 끊임없이 관련 바이러스 질병을 유발한다.
인간 라이노바이러스(hRV)는 가장 일반적인 천식 악화 인자로 알려져 있으며, 많은 수의 안정된 천식 환자의 기관지 조직에도 인간 라이노바이러스가 존재하는 것으로 알려져 있다. 천식 환자와 비천식 환자 각각에서 기관지 점막 생검 표본을 채취하여 비교한 결과, 하기도 조직에서 인간 라이노바이러스가 발견되는 빈도는 비천식군에 비해 천식군에서 유의하게 높았으며, 인간 라이노바이러스의 존재와 천식의 임상적 중증도에도 상관관계가 있다는 보고가 있다. 또한, 인간 라이노바이러스로 인하여 발병하는 증상으로는 천식 이외에도, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증, 중이염을 일으키기도 한다.
라이노바이러스는 감기의 주된 원인이고, 엔테로바이러스는 뇌막염, 호흡기 감염증 등 많은 질병을 초래한다. 특히, 전세계적으로 백신 접종에 노력을 기울인 결과로 폴리오바이러스에 의해 유발되는 소아마비의 발병은 억제되었지만, 아직까지 니제르, 나이지리아, 이집트, 인도, 파키스탄, 아프카니스탄 등에서는 여전히 발병하고 있다. A형 간염(hepatitis A)도 헤파티티스 A 바이러스에 대한 백신에 의해 어느 정도 통제가 가능해졌다. 그러나, 콕싸키바이러스, 에코바이러스, 라이노바이러스에 대한 백신은 아직 개발되지 않았다.
특히, 콕싸키바이러스 B는 심각할 경우 심장이식까지 필요한 특발성 확장성 심근증(idiopathic dilated cardiomyopathy)인 심근염(myocarditis)의 원인으로 알려져 있다.
엔비록심 유도체가 넓은 항-엔테로바이러스(장바이러스) 및 항-라이노바이러스 활성을 지니는 유망한 후보물질로서 연구된 바 있다. 엔비록심은 바이러스 재생시에 RNA 중간체의 형성에 요구되는 바이러스 단백질 3A에 결합됨에 의해 플러스-가닥 RNA의 합성을 방해한다(Heinz BA and Vance LM: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97). 하지만, 임상 연구에서 보통의 치료적 효과를 지니거나 효과가 전혀 없는 것으로 관찰되었고, 불충분한 약물동력학 및 원치않는 부작용이 관찰되었다(Miller FD et al.: Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6).
프로테아제 억제제 AG 7088이 바이러스 프로테아제 2C의 정교한 구조 및 기능에 대한 지식에 기초하여 연구되었다. 나노몰 농도 범위의 세포 배양액에서, AG 7088은 48개 라이노바이러스 유형 및 콕싸키바이러스 A21, B3, 장바이러스 70 및 에코바이러스 11에 대해 효과를 지닌\니는 것으로 나타났다(Pattick AK et al.: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43(10), 2444-50).
바이러스 캡시드의 분자 구조가 명확해짐에 따라, 캡시드 차단제인 "WIN 물질"의 중대한 설계에 대한 선결조건이 연구되었다(Diana GD: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). 이들은 라이노바이러스 및 장바이러스의 흡착 및/또는 탈외피를 억제한다. WIN 물질의 일부는 피코르나바이러스의 개별적인 속 또는 바이러스 유형에만 고도로 특이적인 효과를 지닌다. 다른 유도체가 라이노바이러스 및 장바이러스 둘 모두의 복제를 억제한다. 아릴돈(arildone), 디속사릴(disoxaril) 및 피로다비르(pirodavir)가 예를 들어 WIN 물질에 속한다. 이러한 화합물들은 세포 배양액에서 매우 양호한 항바이러스 효과를 나타내었다. 하지만, 불충분한 용해성(아릴돈), 낮은 생체이용성(아릴돈 및 디속사릴), 신속한 대사 및 배설(디속사릴 및 WIN 54954) 뿐만 아니라, 피부 발진(WIN 54954)과 같은 부작용이 임상 적용을 불가능하게 만들었다.
또, 다른 WIN 화합물인 플레코나릴은 매우 양호한 경구 생체이용성을 지니며, 이것이 바이러스캡시드에서 소수성 포켓에 결합된 후, 라이노바이러스, 에코바이러스 및 콕싸키바이러스의 침투를 억제한다(Pevear DC et al.: Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9), 2109-15; McKinlay MA et al.: Annu Rev Microbiol 1992, 46, 635-54). 따라서, 플레코나릴은 보통의 감기부터 바이러스 수막염 또는 심근염에 이르는 광범한 범위의 바이러스 질병에 대해 잠재적으로 유효하다. 라이노바이러스, 장바이러스 71 및 콕싸키바이러스 B3의 경우 내성이 관찰되었다(Ledford RM et al.: J Virol 2004, 78(7), 3663-74; Groarke JM et al.: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41). 그러나, 입증된 치료 효과는 미국에서 라이노바이러스 감염 치료용 제제로서 플레코나릴(Picovir, Viropharma, USA)을 기명하기에 충분하지 않았다. 2002년 3월, 부작용이 관찰되는 동시에 치료 성공률이 지나치게 낮았기 때문에, 대응하는 적용이 식약청(FDA)에 의해 거절되었다.
또한, 라이노바이러스를 이용한 생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo) 항바이러스 약효평가에서 플레코나릴보다 활성이 더 뛰어난 BTA-798 화합물이 현재 임상연구 중에 있다(Ryan, J. et al. Antiviral Res [18th Intl Conf Antiviral Res (April 11-14, Barcelona) 2005] 2005, 65(3): Abst LB-11).
하지만, 엔테로바이러스나 라이노바이러스를 치료하는 목적으로 승인된 항바이러스 약물은 아직까지 개발되지 못했다.
이에, 본 발명자들은 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등을 포함하는 피코르나바이러스에 대한 항바이러스 화합물에 관하여 연구하던 중, 신규한 1,3-다이옥소인덴 유도체를 합성하고 상기 유도체가 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 우수한 항바이러스 활성을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 1,3-다이옥소인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 1,3-다이옥소인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 1,3-다이옥소인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012048251580-pat00001
(상기 화학식 1에서,
A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2, Z3, X, Y, E 및 G는 본 명세서에서 기재한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 1,3-다이옥소인덴 유도체는 세포독성이 낮을 뿐만 아니라, 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 소아마비, 마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 제공한다.
Figure 112012048251580-pat00002
상기 화학식 1에서,
A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐, -OH, -CN, -N3, C1~C10의 알콕시, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C6~C12의 아릴, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3 및 -NR1(C=S)-NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나, 또는 상기 A1, A2, A3 및 A4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고;
G는 -H, 할로겐, -OH, -CN, -N3, C1~C10의 알콕시, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, -NR1(C=S)-NR2R3 또는
Figure 112012048251580-pat00003
이며;
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐, -OH, -CN, C1~C10의 알콕시, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C6~C12의 아릴, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, -SR1 및 -NR1(C=S)-NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나, 또는 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고;
E는 -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -SR1, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3 또는 -NR1(C=S)-NR2R3이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C10의 알콕시, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, C3~C7의 사이클로알킬 또는 비치환 또는 페닐로 치환된 C6~C12의 아릴이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 산소, 하이드록시 또는 황이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소 또는 질소이고;
n은 1~10의 정수이고;
'
Figure 112012048251580-pat00004
'는 단일 또는 이중 결합이다.
바람직하게는,
상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -NR1R2, -NR1(C=O)R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나, 또는 상기 A1, A2, A3 및 A4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고;
G는 -OH, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=O)OR2 또는
Figure 112012048251580-pat00005
이며;
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=O)OR2 및 -NR1(C=O)-NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나, 또는 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고;
E는 -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NR1(C=O)R2 또는 -NR1(C=O)OR2이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C9의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 C6~C10의 아릴이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 산소 또는 하이드록시이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고;
n은 1~5의 정수이고;
'
Figure 112012048251580-pat00006
'는 단일 또는 이중 결합이다.
더욱 바람직하게는,
상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐 및 -NR1R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
G는 -OH, -NR1(C=O)R2 또는 -NR1(C=O)OR2이며;
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -NR1(C=O)R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
E는 -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1 또는 -O(C=O)NR1R2이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 C6~C10의 아릴이고;
X 및 Y는 산소이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고;
n은 1~3의 정수이고;
'
Figure 112012048251580-pat00007
'는 이중 결합이다.
더욱 더 바람직하게는,
상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H 및 -NR1R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
G는 -NR1(C=O)R2이며;
D1, D2, D3 및 D4는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
E는 -O(C=O)R1이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
X 및 Y는 산소이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고;
n은 1~3의 정수이고;
'
Figure 112012048251580-pat00008
'는 이중 결합이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체의 예는 다음과 같다.
1) 에틸 2-(4-아세톡시-3-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-메톡시페닐)아세테이트;
2) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸
페닐 아세테이트;
3) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-클로로페닐 아세테이트;
4) 6-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2,3-디클로로페닐 아세테이트;
5) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,6-디클로로페닐 아세테이트;
6) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-에틸페닐 아세테이트;
7) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메톡시페닐 아세테이트;
8) 4-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)비페닐-3-일 아세테이트;
9) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-니트로페닐 아세테이트;
10) 3-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)비페닐-4-일 아세테이트;
11) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-프로필페닐 아세테이트;
12) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-에틸페닐 아세테이트;
13) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-이차-부틸페닐 아세테이트;
14) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-3차-부틸페닐 아세테이트;
15) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-3차-부틸페닐 아세테이트;
16) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-3,4,5-트리메틸페닐 아세테이트;
17) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-3차-펜틸페닐 아세테이트;
18) 아세트산 2-(2,3-디아세톡시-5-메틸-페닐)-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
19) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
20) 2-(4-아세틸-2-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-인단-1,3-디온;
21) 2-(1,3-다이옥소-2-(프로피오닐옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
22) 2-(2-(부티릴옥시)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트;
23) 2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 벤조에이트;
24) 2-(2-벤질옥시-4-이소프로필-페닐)-2-하이드록시-인단-1,3-디온;
25) 2-(2-벤질옥시-4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-인단-1,3-디온;
26) 2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-인단-1,3-디온;
27) 2-(2-아세톡시-4-이소프로필페닐)-5-메톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 아세테이트;
28) 2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-2-메톡시-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
29) 2-(1,3-다이옥소-2-(피발로일옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 피발레이트;
30) 2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 시나메이트;
31) 디메틸-카바믹 산 2-(2-디메틸카바모일옥시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
32) 2-(2-(아크릴로일옥시)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 아크릴레이트;
33) 디에틸-카바믹 산 2-(2-디에틸카바모일옥시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
34) 2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 디에틸카바메이트;
35) 2-하이드록시-2-(4-하이드록시-2,5-디메틸페닐)-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
36) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-4-아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
37) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-4-니트로-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
38) 2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온;
39) 2-클로로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온;
40) 2-아지도-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온;
41) 4-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
42) N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
43) N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-5-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
44) N-(7-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
45) N-(5-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
46) 4,7-디아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
47) 4,5-디아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
48) 메틸 2-(4-이소프로필-2(메톡시카보닐옥시)페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 카바메이트;
49) 2-(1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
50) 2-(2-이소부틸아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 이소부티레이트;
51) 2-하이드록시-2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온;
52) 2-아지도-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
53) 2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
54) N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
55) N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)벤즈아미드;
56) N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일) 사이클로프로판카복사미드;
57) 2-(2-(메틸싸이오)페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
58) 2-(4-(메틸싸이오)페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
59) 메틸 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
60) 1-에틸-3-(2,3-디하이드로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-1H-인덴-2-일)유레아;
61) 1-(2,3-디하이드로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-1H-인덴-2-일)유레아;
62) 이소프로필 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
63) 1-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-3-메톡시 유레아;
64) 에틸 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트 ;
65) N-(2-브로모-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
66) N-(2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
67) N,N'-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2,4-디일)디아세트아미드;
68) 2-(1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
69) 2-(1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
70) 2-(2-벤즈아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 벤조에이트;
71) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2일)-6-메틸피리딘-3-일 아세테이트;
72) 2-하이드록시-2-(4-하이드록시-5-메틸피리딘-3-일)-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
73) 2-(5-클로로-3-하이드록시피리딘-2-일)-2-하이드록시-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
74) 2-2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-다히아드로-1H-인덴-2-일; 및
75) 2-하이드록시-2-(6-하이드록시퀴놀린-7-일)-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
76) 부티르산 2-(2-부티릴아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
77) 옥탄산 7-이소프로필-9b-옥타노일아미노-10-옥소-9b,10-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-4b-일 에스테르;
78) 헥산산 2-(2-헥사노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
79) 헵탄산 2-(2-헵타노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
80) 2,2-디메틸-프로피온산 2-(1,3-다이옥소-2-펜타노일아미노-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
81) 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
82) 2-(4-아미노-2-헥산아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헥사노에이트;
83) 2-(4-아미노-2-헵탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헵타노에이트;
84) 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
85) 2-(4-아미노-2-부티르아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트;
86) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)아세트아미드;
87) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)프로피온아미드;
88) N-(5-에틸-2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)페닐)아세트아미드;
89) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)부티르아미드;
90) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드;
91) 2-(4-아미노-2-옥탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 옥타노에이트;
92) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸 카보네이트;
93) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
94) N-(2-(4-아세트아미도-2-하이드록시-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드;
95) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐)이소부티르아미드;
96) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트;
97) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸카바메이트;
98) 디메틸-카르밤산 2-(2-아세틸아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
99) 카보닉산 2-(2-아세틸아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르 페닐 에스테르;
100) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트;
101) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸 카보네이트;
102) 에틸 아세틸(2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트;
103) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸카바메이트;
104) 2-(3-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
105) 에틸 (6-(2-((에톡시카보닐)옥시)-4-이소프로필페닐)-5,7-다이옥소-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)카보네이트;
106) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메톡시페닐)이소부티르아미드;
107) N-[2-(4-아미노-2-하이드록시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-이소부티르아미드; 및
108) N-[2-(2-하이드록시-5,6-디메톡시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-이소부티르아미드.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다.
상기 화합물 27), 36)~48), 53)~56), 59)~70) 및 76)~108).
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다.
상기 화합물 6), 19), 21)~23), 30), 32), 36), 48), 49), 68)~70), 76), 78)~85), 92)~97), 99)~103).
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 페닐 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 염기와 용매하에서 아실화 또는 알킬화시켜 화학식 1a의 화합물을 얻는 단계(단계 1)를 포함하여 이루어지는 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112012048251580-pat00009
상기 반응식 1에서,
상기 화학식 1a의 화합물은 상기 화학식 1의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체이고,
A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 및 Z3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
J 및 L은 독립적으로 또는 선택적으로 A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3 또는 D4와 같다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 용매는 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌클로라이드(MC), 클로로벤젠, 톨루엔 및 벤젠 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 염기는 피리딘(PPTs), 4-디메틸 아미노피리딘, 트라이메틸아민 및 에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 반응염기 및 용매하에서 싸이오닐 클로라이드(thionyl chloride) 또는 옥살릭 클로라이드(oxalic chloride)와 반응시킨 후, 암모니아와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염기 및 용매하에서 아실화 또는 알킬화시켜 화학식 1b의 화합물을 얻는 단계(단계 2);를 포함하여 이루어지는 본 발명의 1,3-다이옥소인덴 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112012048251580-pat00010
상기 반응식 2에서,
상기 화학식 1b의 화합물은 상기 화학식 1의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체이고,
A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 및 Z3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
J 및 L은 독립적으로 또는 선택적으로 A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3 또는 D4와 같다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 단계 1 및 단계 2의 용매는 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌클로라이드(MC), 클로로벤젠, 톨루엔 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응시 염기는 피리딘(PPTs), 트라이메틸아민, 에틸아민 및 트라이포스진 등을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 바이러스성 질환은 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등을 포함하는 피코르나바이러스에 의하여 유발되는 질환이다. 여기서, 상기 바이러스성 질환은 소아마비, 마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 1,3-다이옥소인덴 유도체는 세포독성이 낮을 뿐만 아니라, 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 소아마비, 마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 에틸 2-(4-아세톡시-3-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-메톡시페닐)아세테이트
에틸 2-(4b,9b-디하이드록시-6-메톡시-10-옥소-9b,10-디하이드로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-8-일)아세테이트 (0.50 g, 1.4 mmol)를 무수 디클로로메탄 (30 ml)에 완전히 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.37 ml, 3.9 mmol), 피리딘 (0.11 ml, 1.4 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.05 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적물 0.03 g (4%)을 수득하였다.
mp: 102-107 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 1.98(s, 3H, OAc) 2.19(s, 3H, OAc) 3.60(s, 2H, CH2) 3.73(s, 3H OCH3) 4.12-4.19(q, J=7.2, 14.4Hz, 2H, CH2) 6.93(s, 1H, ArH) 7.23(s, 1H, ArH) 7.85-8.00(m, 4H, ArH). MS(EI): 454.
<실시예 2> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐 아세테이트
4b,9b-디하이드록시-7,8-디메틸-4bH-벤조(d)인데노(1,2-b)-퓨란-10(9bH)-온 (1.00 g, 3.5 mmol)을 무수 THF (50 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.67 ml, 7.1 mmol), 피리딘 (0.30 ml, 3.5 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.1 g)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 0.55 g (42%)를 수득하였다.
mp: 206-207 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.05(s, 3H, CH3) 2.19(s, 3H, OAc) 2.23(s, 3H, OAc) 6.74(s, 1H, ArH) 7.44(s, 1H, ArH) 7.83-8.00(m, 4H, ArH). MS(EI): 366.
<실시예 3> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-클로로페닐 아세테이트
7-클로로-4b,9b-디하이드록시-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (2.00 g, 6.9 mmol)을 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (1.41 g, 13.8 mmol), 피리딘 (0.55 g, 6.9 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.2 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적물 0.51 g (19%)을 수득하였다.
mp: 148-150 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.04(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 7.04(d, J=2.1Hz, 1H, ArH) 7.30(d, J=1.8Hz, 1H, ArH) 7.68(d, J=9.0Hz, 1H, ArH) 7.89-7.93(m, 2H, ArH) 7.99-8.03(m, 2H, ArH). MS(EI) : 372.
<실시예 4> 6-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2,3-디클로로페닐 아세테이트
2-(3,4-디클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-1H-인덴-1,3(2H)-디온 (2.00 g, 6.9 mmol)을 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (1.41 g, 13.8 mmol), 피리딘 (0.55 g, 6.9 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.2 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2.5)로 정제하여 목적물 0.037 g (1.5%)를 수득하였다.
mp: 129-136 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.07(s, 3H, OAc) 2.19(s, 3H, OAc) 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H, ArH) 7.64(d, J=8.7Hz, 1H, ArH) 7.89-8.03(m, 4H, ArH). MS(EI): 407.
<실시예 5> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,6-디클로로페닐 아세테이트
2-(3,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-1H-인덴-1,3(2H)-디온 (1.50 g, 4.6 mmol)을 무수 THF(20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.95 g, 9.28 mmol), 피리딘 (0.37 g, 4.6 mmol), 4-디메틸 (0.15 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 80 mg (4.2%)를 수득하였다.
mp: 178-180 oC.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 2.07(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 7.48 (d, J=3.6Hz, 1H, ArH) 7.72(d, J=3.3Hz, 1H, ArH) 7.92-8.08(m, 4H, ArH). MS(EI): 407.
<실시예 6> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-에틸페닐 아세테이트
7-에틸-4b,9b-디하이드록시-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (2.00 g, 7.0 mmol)을 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (1.44 g, 14.1 mmol), 피리딘 (0.56 g, 7.0 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.2 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 2.28 g (88%)을 수득하였다.
mp: 136-137 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.19(t, J=7.6Hz, 3H, CH3) 2.08(s, 3H, OAc) 2.19(s, 3H, OAc) 2.57-2.64(q, J=15.3Hz, J=7.8Hz, 2H, CH2) 6.81(s, 1H, ArH) 7.11(d, J=9.0Hz, 1H, ArH) 7.59(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.86-7.90(m, 2H, ArH) 7.97-8.01(m, 2H, ArH). MS(EI): 366.
<실시예 7> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메톡시페닐 아세테이트
4b,9b-디하이드록시-8-메톡시-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (3.03 g, 10.6 mmol)을 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (2.01 g, 21.3 mmol), 피리딘 (0.84 g, 10.6 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.3 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3 에서 1 : 2.5)로 정제하여 목적물 0.44 g (11%)을 수득하였다.
mp: 184-186 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.15(s, 3H, OAc) 2.17(s, 3H, OAc) 3.78(s, 3H, OCH3) 6.78(d, J=8.7Hz, 1H, ArH) 6.91(dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H, ArH) 7.12(d, J=2.7Hz, 1H, ArH) 7.60(t, J=7.5Hz, 1H, ArH) 7.76-7.85(m, 2H, ArH) 8.14(d, J=7.8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 368.
<실시예 8> 4-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)비페닐-3-일 아세테이트
4b,9b-디하이드록시-7-페닐-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (2.00 g, 6.0 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (1.24 g, 12.1 mmol), 피리딘 (0.48 g, 6.0 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.2 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 0.41 g (11%)를 수득하였다.
mp: 165-167 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.05(s, 3H, OAc) 2.22(s, 3H, OAc) 7.20(s, 1H, ArH) 7.33-7.43(m, 3H, ArH) 7.51(d, J=6.0Hz, 3H, ArH) 7.78(dd, J=8.4Hz, J=1.8Hz, 1H, ArH) 7.88-7.92(m, 2H, ArH) 8.01-8.05(m, 2H, ArH). MS(EI): 414.
<실시예 9> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-니트로페닐 아세테이트
4b,9b-디하이드록시-8-니트로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (0.80 g, 2.6 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.54 g, 5.3 mmol), 피리딘 (0.21 g, 2.6 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.08 g)를 첨가하여 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2 에서 1 : 1)로 정제하여 목적물 0.44 g (11%)를 수득하였다.
mp: 163-167 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.92(s, 3H, OAc) 2.24(s, 3H, OAc) 7.22(d, J=9.0Hz, 1H, ArH) 7.93-7.97(m, 2H, ArH) 8.03-8.08(m, 2H, ArH) 8.24(dd, J=8.4Hz, J=3.0Hz, 1H, ArH) 8.72(d, J=2.7Hz, 1H, ArH). MS(EI): 383.
<실시예 10> 3-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)비페닐-4-일 아세테이트
4b,9b-디하이드록시-8-페닐-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (1.00 g, 3.0 mmol)과 무수아세트산 (0.62 g, 6.0 mmol), 피리딘 (0.25 g, 3.0 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.1 g)을 첨가하여 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 0.12 g(6%)을 수득하였다.
mp: 196-198 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.08(s, 3H, OAc) 2.22(s, 3H, OAc) 7.06(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.35-7.48(m, 3H, ArH) 7.54-7.58(m, 3H, ArH) 7.88-7.92(m, 3H, ArH) 8.00-8.04(m, 2H, ArH). MS(EI): 414.
<실시예 11> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-프로필페닐 아세테이트
4b,9b-디하이드록시-8-프로필-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (0.80 g, 2.70 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.55 g, 5.40 mmol), 피리딘 (0.21 g, 2.7 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.08 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 0.85 g(56%)를 수득하였다.
mp: 108-111 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=8.0Hz, 3H, CH3) 1.55-1.70(m, 2H, CH2) 2.08(s, 3H, OAc) 2.24(s, 3H, OAc) 2.61(t, J=8.4Hz, 2H, CH2) 6.92(d, J=8.2Hz, 1H, ArH) 7.28(s, 1H, ArH) 7.55(m, 1H, ArH) 7.78-8.07(m, 4H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 12> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-에틸페닐 아세테이트
8-에틸-4b,9b-디하이드록시-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온(0.80 g, 2.70 mmol)를 무수 THF(20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.57 g, 5.66 mmol), 피리딘 (0.22 g, 2.83 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.08 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 목적물 0.56 g (27%)를 수득하였다.
mp: 153-154 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 2.16(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 2.61-2.69(q, J=15.0, 7.5Hz, 2H, CH2) 6.89(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.20(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.53(s, 1H, ArH) 7.86-7.90(m, 2H, ArH) 7.98-8.02(m, 2H, ArH). MS(EI): 366.
<실시예 13> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-이차-부틸페닐 아세테이트
8-2차-부틸-4b,9b-디하이드록시-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (0.58 g, 1.8 mmol)를 무수 THF(10 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.39 g, 3.7 mmol), 피리딘 (0.15 g, 1.8 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.06 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 목적물 0.70 g (48%)를 수득하였다.
mp: 118-120 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.82(t, J=9.0Hz, 3H, CH3) 1.21(d, J=6.9Hz, 3H, CH3) 1.52-1.61(m, 2H, CH2) 2.06(s, 3H, OAc) 2.21(s, 3H, OAc) 2.59-2.66(m, 1H, CH) 6.90(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.20(dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.50(d, J=1.8Hz, 1H, ArH) 7.87-7.91(m, 2H, ArH) 7.98-8.03(m, 2H, ArH). MS(EI): 394.
<실시예 14> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-3차-부틸페닐 아세테이트
8-3차-부틸-4b,9b-디하이드록시-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (0.50 g, 1.6 mmol)를 무수 THF(10 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.32 g, 3.7 mmol), 피리딘 (0.13 g, 1.8 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.05 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 목적물 0.44 g (36%)를 수득하였다.
mp: 195-196 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.29(s, 9H, CH3) 2.14(s, 3H, OAc) 2.18(s, 3H, OAc) 6.80(d, J=8.7Hz, 1H, ArH) 7.37-7.40(dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H, ArH) 7.52-7.61(m, 2H, ArH) 7.75-7.85(m, 2H, ArH) 8.16(d, J=8.1Hz, 1H, ArH). MS(EI): 394.
<실시예 15> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-3차-부틸페닐 아세테이트
7-3차-부틸-4b,9b-디하이드록시-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (0.52 g, 1.67 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.34 g, 3.3 mmol), 피리딘 (0.13 g, 1.6 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.05 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 목적물 0.53 g (42%)를 수득하였다.
mp: 119-120 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25(s, 9H, CH3) 2.04(s, 3H, OAc) 2.10(s, 3H, OAc) 6.95(d, J=2.1Hz, 1H, ArH) 7.29(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H, ArH) 7.60(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.84-7.90(m, 2H, ArH) 7.97-8.02(m, 2H, ArH). MS(EI): 394.
<실시예 16> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-3,4,5-트리메틸페닐 아세테이트
4b,9b-디하이드록시-7,8,9-트리메틸-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (0.69 g, 2.33 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.48 g, 4.66 mmol), 피리딘 (0.18 g, 2.33 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.07 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 1)로 정제하여 목적물 0.016 g (2%)을 수득하였다.
mp: 238-242 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.05(s, 6H, CH3) 2.22(s, 6H, OAc) 2.59(s, 3H, CH3) 6.54(s, 1H, ArH) 7.56(t, J=7.5Hz, 1H, ArH) 7.78(t, J=7.5Hz, 2H, ArH) 7.94(d, J=6.6Hz, 1H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 17> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-3차-펜틸페닐 아세테이트
4b,9b-디하이드록시-8-3차-펜틸-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (0.80 g, 2.46 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.50 g, 4.93 mmol), 피리딘 (0.19 g, 2.46 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.08 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적물 0.71 g (38%)를 수득하였다.
mp: 146-151 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.68(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.26(s, 6H, CH3) 1.56-1.66(m, 2H, CH2) 2.06(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 6.90(d, J=8.7Hz, 1H, ArH) 7.31(dd, J=8.7Hz, 2.7Hz, 1H, ArH) 7.64(d, J=2.4Hz, 1H, ArH) 7.86-7.91(m, 2H, ArH) 7.98-8.02(m, 2H, ArH). MS(EI) = 408.
<실시예 18> 아세트산 2-(2,3-디아세톡시-5-메틸-페닐)-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르
4b,6,9b-트리하이드록시-8-메틸-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.50 g, 1.7 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.36 g, 3.5 mmol), 피리딘 (0.14 g, 1.7 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.05 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적물 0.47g (65%)를 수득하였다.
mp: 192-194 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.08(s, 3H, OAc) 2.17(s, 3H, OAc) 2.19(s, 3H, OAc) 2.35(s, 3H, CH3) 7.06(s, 1H, ArH) 7.35(s, 1H, ArH) 7.86-7.89(m, 2H, ArH) 7.98-8.01(m, 2H, ArH). MS(EI): 410.
<실시예 19> 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (18.00 g, 60.7 mmol)를 무수 THF(100 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (11.46 g, 121.4 mmol), 피리딘 (4.9 g, 60.7 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (1.8 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 19.0 g (82%)를 수득하였다.
mp: 136-137 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.09(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 2.83-2.88(q, J=6.9Hz, 1H, CH) 6.83(d, J=1.6Hz, 1H, ArH) 7.14(dd, J=8.4Hz, J=1.8Hz, 1H, ArH) 7.59(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.77-7.88(m, 2H, ArH) 7.97-8.01(m, 2H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 20> 2-(4-아세틸-2-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-인단-1,3-디온
닌하이드린 (1.00 g, 5.61 mmol)를 아세트산 (20 ml)에 용해시키고, 1-(3-하이드록시-페닐)-에타논 (0.76 g, 5.61 mmol)를 첨가시켜 3시간 동안 110 oC에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 묽히고 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)에서 정제하여 하얀색 고체 1.32 g (79%)를 수득하였다.
mp: 177-180 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.87(s, 3H, CH3) 7.07(d, J=7.0Hz, 1H, ArH) 7.32(d, J=7.9Hz, 1H, ArH) 7.43(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.91-7.94(q, J=5.7, 3.0Hz, 2H, ArH) 8.06-8.08(q, J=5.7, 3.0Hz, 2H, ArH). MS(EI): 296.
<실시예 21> 2-(1,3-다이옥소-2-(프로피오닐옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트
2-하이드록시-2-(2-하이드록시-4-이소프로필-페닐)-인단-1,3-디온 (1.00 g, 3.37 mmol)을 무수 THF(20 ml)에 용해시키고, 프로피오닐 클로라이드 (0.62 g, 6.74 mmol), 트리에틸아민 (0.41 g, 4.04 mmol)을 첨가시켜 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 하얀색 목적물 0.23 g (17%)를 수득하였다.
mp: 123-125 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.10-1.19(m, 12H, CH3) 2.31-2.39(q, J=15.0, 7.5Hz, 2H, CH2) 2.46-2.54(q, J=15.0, 7.5Hz, 2H, CH2) 2.80-2.89(m, 1H, CH) 6.82(s, 1H, ArH) 7.14(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.61(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.83-7.86(m, 2H, ArH) 7.95-7.99(m, 2H, ArH). MS(EI) = 408.
<실시예 22> 2-(2-(부티릴옥시)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트
2-하이드록시-2-(2-하이드록시-4-이소프로필-페닐)-인단-1,3-디온 (1.00 g, 3.37 mmol)을 무수의 디메틸렌클로라이드 (20 ml)에 용해시키고, 부티릴 클로라이드 (0.72 g, 6.74 mmol), 트리에틸아민 (0.41 g, 4.04 mmol)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)에서 정제하여 하얀색 목적물 0.20 g (14%)을 수득하였다.
mp: 98-102 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.94-1.02(m, 6H, CH3) 1.17(s, 3H, CH3) 1.20(s, 3H, CH3) 1.59-1.73(m, 4H, CH2) 2.29(t, J=7.2Hz, 2H, CH2) 2.45(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.81-2.90(m, 1H, CH) 6.80(s, 1H, ArH) 7.13(dd, J=8.4Hz, 1.4H, 1H, ArH) 7.60(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.85-7.89(m, 2H, ArH) 7.96-8.01(m, 2H, ArH). MS(EI): 436.
<실시예 23> 2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 벤조에이트
2-하이드록시-2-(2-하이드록시-4-이소프로필-페닐)-인단-1,3-디온 (1.00 g, 3.37 mmol)을 무수 디메틸렌클로라이드 (20 ml)에 용해시키고, 벤조일 클로라이드 (0.94 g, 6.74 mmol), 트리에틸아민 (0.41 g, 4.04 mmol), DMAP (0.01 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 목적물 0.81 g (60%)을 수득하였다.
mp: 117-119 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.19-1.28(m, 6H, CH3) 2.84-2.97(m, 1H, CH) 6.91-8.09(m, 12H, ArH). MS(EI): 400.
<실시예 24> 2-(2-벤질옥시-4-이소프로필-페닐)-2-하이드록시-인단-1,3-디온
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.50 g, 1.68 mmol)를 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고, 포타슘카보네이트 (0.46 g, 3.26 mmol)와 벤질 브로마이드 (0.26 g, 1.51 mmol)를 첨가시켜 실온에서 13시간 교반시켰다. 반응 생성물을 1N 수산화나트륨으로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 목적물 0.40 g (61%)를 수득하였다.
mp: 197-199 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.83-2.93(m, 1H, CH) 3.04(s, 1H, OH) 4.67(s, 2H, OCH2) 6.69(s, 1H, ArH) 6.91(d, J=7.5Hz, 2H, ArH) 6.99(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.11-7.23(m, 3H, ArH) 7.57-7.60(m, 2H, ArH) 7.61-7.71(m, 3H, ArH). MS(EI): 386.
<실시예 25> 2-(2-벤질옥시-4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-인단-1,3-디온
2-(2-벤질옥시-4-이소프로필-페닐)-2-하이드록시-인단-1,3-디온 (0.10 g, 0.25 mmol)를 무수 DMF (2 ml)에 용해시키고, 60% 소듐하이드라이드 (0.007 g, 0.31 mmol)와 메틸 아이오다이드 (0.04 g, 0.28 mmol)를 첨가시켜 실온에서 13시간 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 목적물 12 mg (12%)을 수득하였다.
mp: 140-144 oC.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.82-2.92(m, 1H, CH) 3.44(s, 1H, OCH3) 4.63(s, 2H, OCH2) 6.68(s, 1H, ArH) 6.88(d, J=7.8Hz, 2H, ArH) 6.99(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.09-7.21(m, 3H, ArH) 7.54-7.58(m, 2H, ArH) 7.63-7.70(m, 3H, ArH). MS(EI): 400.
<실시예 26> 2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-인단-1,3-디온
닌하이드린 (1.00 g, 5.61 mmol)을 아세트산 (15 ml)에 용해시키고, 2,6-디메틸-페놀 (0.68 g, 5.61 mmol)을 첨가시켜 13시간 동안 110 ℃에서 가열시켰다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)에서 정제하여 목적물 0.31 g (20%)를 수득하였다.
mp: 210-213 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.16(s, 6H, CH3) 3.27(s, 1H, OH) 4.81(s, 1H, OH) 7.02(s, 2H, ArH) 7.90-7.92(m, 2H, ArH) 8.04-8.07(m, 2H, ArH). MS(EI): 282.
<실시예 27> 2-(2-아세톡시-4-이소프로필페닐)-5-메톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 아세테이트
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-2-메톡시-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (0.30 g, 0.91 mmol)을 무수 THF (3 ml)에 용해시키고 무수아세트산 (0.18 g, 1.82 mmol), 피리딘 (0.07 g, 0.91 mmol), DMAP (0.03 g)을 첨가시켜 실온에서 반응시켰다, 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 목적물 0.19 g (51%)를 수득하였다.
mp: 146-148 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.19(dd, J=2.1, 6.9Hz, 6H, CH3) 2.13(s, 3H, OAc) 2.18(s, 3H, OAc) 2.81-2.90(m, 1H, CH) 3.93(s, 3H, OCH3) 6.84(s, 1H, ArH) 7.13(d, J=1.2Hz, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.33-7.36(m, 2H, ArH) 7.57(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.91(d, J=6.0Hz, 1H, ArH). MS(EI): 410.
<실시예 28> 2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-2-메톡시-1H-인덴-1,3(2H)-디온
2-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-이소프로필페닐)-2-메톡시-1H-인덴-1,3(2H)-디온 (0.2 g, 0.47 mmol)을 무수 THF (10 ml)에 용해시키고, 4차부틸암모늄 플루오라이드 (0.27 g, 1.04 mmol)를 첨가시켜 실온에서 1시간 반응 시켰다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 목적물 38 mg (27%)를 수득하였다.
mp: 272-274 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.20(d, J=7.2Hz, 6H, CH3) 2.82-2.91(m, 1H, CH) 3.36(s, 3H, OCH3) 3.47(s, 1H, OH) 6.59(s, 1H, ArH) 6.94(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.62(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.87-8.05(m, 4H, ArH). MS(EI) = 310.
<실시예 29> 2-(1,3-다이옥소-2-(피발로일옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 피발레이트
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (1.00 g, 3.3 mmol)를 무수 THF에 용해시키고, 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (0.81 g, 6.7 mmol), 트리메틸아민 (0.40 g, 4.0 mmol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 6)로 정제 하여 목적물 0.38 g (24%)를 수득하였다.
mp: 121-124 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=8.7Hz, 6H, CH3) 1.26(s, 9H, CH3) 1.35(s, 9H, CH3) 6.67(s, 1H, ArH) 7.07(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.42(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.79-7.83(m, 2H, ArH) 7.93-7.97(m, 2H, ArH). MS(EI): 464.
<실시예 30> 2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 시나메이트
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (1.00 g, 3.3 mmol))을 무수 THF (10 ml)에 용해시키고, 3-페닐-아크릴로일 클로라이드 (1.12 g, 6.7 mmol), 트리메틸아민 (0.40 g, 4.0 mmol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 8 에서 1 : 4)로 정제하여 목적물 0.05 g (3.5%)를 수득하였다.
mp: 95-97 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.20(dd, J=2.7Hz, 6.8Hz, 6H, CH3) 2.86-2.91(m, 1H, CH) 4.20(m, 1H, OH) 6.24(d, J=16.0Hz, 1H, CH) 6.49(d, J=16.0Hz, 1H, CH) 6.93(s, 1H, ArH) 7.20(d, J=8.3Hz, 1H, ArH) 7.35-7.59(m, 6H, ArH) 7.67-7.76(m, 3H, ArH) 7.67-7.98(m, 1H, ArH). MS(EI) = 426.
<실시예 31> 디메틸-카바믹 산 2-(2-디메틸카바모일옥시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (1.00 g, 3.3 mmol))를 무수 THF (10 ml)에 용해시키고, 디메틸 카바모일 클로라이드 (0.72 g, 6.7 mmol), 트리메틸아민 (0.41 g, 4.0 mmol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 목적물 0.20 g (13%)를 수득하였다.
mp: 203-205 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.19(d, J=6.8Hz, 6H, CH3) 2.73(s, 3H, NCH3) 2.83(s, 3H, NCH3) 2.93(s, 3H, NCH3) 3.08(s, 3H, NCH3) 6.78(s, 1H, ArH) 7.12(d, J=8.0Hz, 1H, ArH) 7.59(d, J=8.0Hz, 1H, ArH) 7.79-7.82(m, 2H, ArH) 7.95-7.98(m, 2H, ArH). MS(EI): 438.
<실시예 32> 2-(2-(아크릴로일옥시)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 아크릴레이트
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (1.00 g, 3.37 mmol)를 무수 THF (10 ml)에 용해시키고, 아크릴로일 클로라이드 (0.61 g, 6.74 mmol)와 트리메틸아민 (0.41 g, 4.0 mmol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2 에서 1 : 1)로 정제하여 목적물 0.26 g (19%)를 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=2.1Hz, 7.2Hz, 6H, CH3) 2.81-2.87(m, 1H, CH) 5.94-6.24(m, 4H, CH2) 6.44-6.47(m, 2H, CH) 6.87(s, 1H, ArH) 7.15(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.58(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.83-7.86(m, 2H, ArH) 7.96-7.99(m, 2H, ArH). MS(EI): 404
<실시예 33> 디에틸-카바믹 산 2-(2-디에틸카바모일옥시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (1.00 g, 3.3 mmol)을 무수 THF에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.4 g, 4.0 mmol), 디에틸카바모일 클로라이드 (0.91 g, 6.7 mmol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 목적물 0.54 g (32%)를 수득하였다.
mp: 103-105 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.02-1.28(m, 18H, CH3) 2.82-2.86(m, 1H, CH) 3.10-3.26(m, 6H, NCH2) 3.40(q, J=14.2Hz, 7.1Hz, 2H, NCH2) 6.73(s, 1H, ArH) 7.10(d, J=8.3Hz, 1H, ArH) 7.60(d, J=8.3Hz, 1H, ArH) 7.76-7.79(m, 2H, ArH) 7.93-7.96(m, 2H, ArH). MS(EI): 494.
<실시예 34> 2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 디에틸카바메이트
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (1.00 g, 3.3 mmol)을 무수 THF에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.4 g, 4.0 mmol), 디에틸카바모일 클로라이드 (0.91 g, 6.7 mmol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)에서 정제하여 목적물 0.06 g (5%)를 수득하였다.
mp: 103-106 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.94-1.04(m, 6H, CH3) 1.20(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.81-2.89(m, 3H, CH, NCH2) 3.08(q, J=14.2Hz, 7.1Hz, 2H, NCH2) 4.03(s, 1H, OH) 6.74(s, 1H, ArH) 7.14(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.70(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.84-7.89(m, 2H, ArH) 7.99-8.03(m, 2H, ArH). MS(EI): 395
<실시예 35> 2-하이드록시-2-(4-하이드록시-2,5-디메틸페닐)-1H-인덴-1,3(2H)-디온
닌하이드린 (1.00 g, 5.6 mmol)을 그라시알 아세트산 (20 ml)에 용해시키고 2,5-디메틸 페놀 (0.68 g, 5.6 mmol)을 첨가시켜 24시간 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 6에서 1 : 4)로 정제하여 목적물 0.13 g (8%)를 수득하였다.
mp: 228-230 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.12(s, 3H, CH3) 2.24(s, 3H, CH3) 3.39(s, 1H, OH) 5.59(s, 1H, OH) 6.54(s, 1H, ArH) 7.02(s, 1H, ArH) 7.90-7.93(m, 2H, ArH) 8.03-8.06(m, 2H, ArH). MS(EI) = 282.
<실시예 36> 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-4-아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르
1-아미노-4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.20 g, 0.6 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (5 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.10 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드에 묽힌 10% 아세틸 클로라이드(1 ml)을 서서히 첨가시킨 후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 목적물 100 mg (40%)를 수득하였다.
mp: 148-151 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.19(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.07(s, 3H, OAc) 2.18(s, 3H, OAc) 2.83-2.88(m, 1H, CH) 5.67(s, 2H, NH2) 6.83(d, J=1.8Hz, 1H, ArH) 6.88(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.14(dd, J=8.4Hz, 2.1Hz, 1H, ArH) 7.22(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.53(t, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.59(d, J=8.4Hz, 1H, ArH). 13C-NMR(300MHz, DMSO) δ 19.86, 20.83, 23.98, 34.89, 82.49, 111.47, 122.19, 122.52, 123.17, 123.91, 125.54, 130.59, 138.55, 141.87, 148.87, 149.94, 153.17, 17.077, 171.10, 195.88, 196.68. MS(EI): 395.
<실시예 37> 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-4-니트로-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.20 g, 0.58 mmol)을 무수 클로로폼 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.11 g, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 아세틸 클로라이드 (1 ml)을 서서히 첨가시킨 후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 목적물 30 mg (12%)를 수득하였다.
mp: 94-98 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.20(dd, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.19(s, 3H, OAc) 2.27(s, 3H, OAc) 2.83-2.92(m, 1H, CH) 6.91(s, 1H, ArH) 7.15(dd, J=8.2Hz, 1.7Hz, 1H, ArH) 7.53(d, J=8.2Hz, 1H, ArH) 7.99(t, J=7.8Hz, 1H, ArH) 8.23(dd, J= 3.0Hz, 7.8Hz, 2H, ArH). 13C-NMR(300MHz, CDCl3) δ 19.72, 20.92, 23.45, 33.71, 82.07, 119.57, 12.83, 125.03, 127.88, 129.86, 130.24, 131.48, 136.49, 141.09, 145.18, 148.77, 153.02, 168.90, 169.92, 187.91, 190.47. MS(EI): 425.
<실시예 38> 2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온
4-니트로-1H-인덴-1,3(2H)-디온 (4.00 g, 20.9 mmol)를 디옥산 (40 ml)에 용해시키고, 셀레늄 디옥사이드 (5.10 g, 46.03 mmol), 그라시알 아세트산 (4 ml)를 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응 생성물을 고온 여과 하고, 여액을 농축하여 2,2-디하이드록시-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온 4.67 g (100%)를 수득하였다. 2,2-디하이드록시-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온 (4.67 g, 20.9 mmol)를 TFA (10 ml)에 용해시키고 이소프로필 아니졸 (3.14 g, 20.9 mmol)를 첨가시켜 60 ℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 생성물을 농축하고, 소듐 바이카보네이트 수용액과 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 1.19 g (16%)를 수득하였다.
mp: 155-157 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.82-2.92(m, H, CH) 3.05(s, 3H, OCH3) 3.75(s, 3H, OH) 6.60(s, 1H, ArH) 6.96(dd, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.65(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 8.01(t, J=7.8Hz, 1H, ArH) 8.20-8.26(m, 2H, ArH). MS(EI): 355.3.
<실시예 39> 2-클로로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온
2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온 (1.00 g, 2.8 mmol)를 과량의 싸이오닐 클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 디메틸포름아미드 (0.1 ml)를 첨가시켜 2시간 실온에서 교반 하였다. 반응 생성물을 농축하고, 소듐 바이카보네이트 수용액과 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축하여 목적물 1.05 g (77%)를 수득하였다.
mp: 81-84 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.87-2.96(m, 1H, CH) 3.44(s, 3H, OCH3) 6.65(s, 1H, ArH) 7.02(dd, J=1.2Hz, 7.8Hz, 1H, ArH) 8.05-8.12(m, 1H, ArH) 8.22(dd, J=1.2Hz, 7.8Hz, 1H, ArH) 8.28-8.35(m, 2H, ArH). MS(EI): 373.
<실시예 40> 2-아지도-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온
2-클로로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온 (1.23 g, 3.2 mmol)을 아세톤 (30 ml)에 용해시키고, 소듐 아자이드 (0.47 g, 7.2 mmol), 소듐 아이오드 (0.59 g, 3.9 mmol), 물 (6 ml)을 첨가시켜 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 갈색 시럽 같은 목적물 600 mg (48%)를 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.23(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.28-2.94(m, 1H, CH) 3.40(s, 3H, OCH3) 6.63(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.01(dd, J=1.5Hz, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.56-7.60(m, 2H, ArH) 7.78-7.90(m, 2H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 41> 4-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온
2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온 (52 mg, 1.4 mmol)를 무수 에탄올 (10 ml)에 용해시키고, 철 (0.59 g, 10.6 mmol), 농축 염산 수용액 (0.01 ml), 물 (1 ml)을 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 고온 여과 하고, 남은 여액을 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적물 0.32 g (68%)를 수득하였다.
mp: 219-220 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.82-2.91(m, 1H, CH) 3.41-3.45(s, 3H, OCH3) 6.60(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 6.89-6.98(m, 2H, ArH) 7.21-7.27(m, 1H, ArH) 7.56-7.66(m, 2H, ArH). MS(EI): 325.
<실시예 42> N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드
N-(2,2-디하이드록시-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드 (1.50 g, 6.4 mmol)를 무수 디옥산 (15 ml)에 용해시키고 셀레늄옥사이드 (1.56g, 14.0mmol), 아세트산 (1.5 ml)를 첨가하여 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 고온 여과하고 여액을 농축하여 1.79g (100%)를 수득하였다. 트리플루오르아세트산에 용해시키고, 이소프로필-3-메톡시벤젠(0.95 g, 6.38 mmol)을 첨가시켜 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 목적물 0.52 g (20%)를 수득하였다.
mp: 110-115 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.23(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.29(s, 3H, CH3), 2.84-2.93(m, 1H, CH) 3.57(s, 3H, OCH3), 3.78(s, 1H, OH), 6.63(s, 1H, ArH) 7.00(dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.68(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 8.28(d, J=8.7Hz, 1H, ArH) 9.04(d, J=2.4, 9.0Hz, 1H, ArH) 10.54(s, 1H, NH). MS(EI): 412.39.
<실시예 43> N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-5-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드
N-(2,2-디하이드록시-5-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드 (2.60 g, 11.1 mmol)를 무수 디옥산 (20 ml)에 용해시키고 셀레늄옥사이드 (2.70 g, 24.4 mmol), 아세트산 (1.5 ml)를 첨가하여 7시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 고온 여과하고 여액을 농축하여 3.11 g (100%)를 수득하였다. 트리플루오르아세트산에 용해시키고, 이소프로필-3-메톡시벤젠 (1.66 g, 11.1 mmol)를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 100%)로 정제하여 목적물 0.64 g (14%)를수득하였다.
mp: 199-201 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.23(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.28(s, 3H, CH3), 2.84-2.91(m, 1H, CH) 3.42(s, 3H, OCH3), 3.77(s, 1H, OH), 6.65(s, 1H, ArH) 7.00(dd, J=1.4, 7.9Hz, 1H, ArH) 7.63(d, J=7.9Hz, 1H, ArH) 7.85(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 8.35(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 9.79(s, 1H, NH). MS(EI): 412.
<실시예 44> N-(7-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드
N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드 (0.10 g, 0.24 mmol)를 무수 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 철(0.098 g), 농축 염산(0.05), 물 (0.3 ml)을 차례대로 첨가시켜 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 고온 여과하여 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)에서 정제하여 65 mg (71%)를 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.22(s, 6H, CH3) 2.20(s, 3H, CH3) 2.83-2.92(m, 1H, CH) 3.50(s, 3H, OCH3) 3.78(s, 1H, OH) 5.54(s, 2H, NH2) 6.66(d, J=2.7Hz, 1H, ArH) 6.91-7.07(m, 2H, ArH) 7.56(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 8.76(d, J=3.3, 9.0Hz, 1H, ArH) 9.81(s, 1H, NH). MS(EI): 382.
<실시예 45> N-(5-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드
N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-5-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드 (0.10 g, 0.24 mmol)를 무수 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 철(0.098 g), 농축 염산 (0.05 ml), 물 (0.3 ml)을 차례로 첨가시켜 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 고온 여과하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트 100%)에서 정제하여 목적물 90 mg (98%)를 수득하였다.
mp: 124-131 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.30(s, 3H, CH3) 2.83-2.92(m, CH) 3.46(s, 3H, OCH3) 3.78(s, 1H, OH) 5.36(s, 2H, NH2) 6.62(s, 1H, ArH) 6.93(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.14(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.56(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.70(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 9.56(s, 1H, NH). MS(EI): 382.
<실시예 46> 4,7-디아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온
N-(7-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드 (45 mg, 0.10 mmol)를 6M 염산 (1.4 ml)과 메탄올 (0.1 ml)에 용해시키고, 90분 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 묽히고 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)에서 정제하여 목적물 80 mg (200%)를 수득하였다.
mp: 243-247 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.84-2.88(m, 1H, CH) 3.55(s, 3H, OCH3) 3.78(s, 1H, OH) 5.20(s, 2H, NH2) 6.64(s, 1H, ArH) 6.90(s, 3H, ArH) 7.52(d, J=7.8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 340.
<실시예 47> 4,5-디아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온
N-(5-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드 (80 mg, 0.19 mmol)를 6M 염산 (1.4 ml)과 메탄올 (0.1 g)에 용해시키고, 40분 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 묽히고 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 100%)로 정제하여 목적물 30 mg (44%)를 수득하였다.
mp: 272-274 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.83-2.92(m, 1H, CH) 3.33(s, 3H, OCH3) 3.76(s, 1H, OH) 4.13(s, 2H, NH2) 6.63(s, 1H, ArH) 6.96(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.68(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.83(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 8.08(d, J=8.4Hz, 1H, ArH). MS(EI): 340.
<실시예 48> 메틸 2-(4-이소프로필-2(메톡시카보닐옥시)페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 카바메이트
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.30 g, 1.01 mmol)을 THF (10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.21 mmol), 메틸 클로로포메이트 (0.07 ml, 1.01 mmol)를 첨가 하여 실온에서 3시간 동안 교반 하였다. 감압 농축 하고 물와 메틸렌클로라이드로 추출 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트: 헥산=1 : 2)로 정제하여 목적물 (0.30 g, 72%)을 수득하였다.
mp : 105-107 ℃,
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H), 2.85 (q, J=7.1Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.97-8.03 (m, 2H).
<실시예 49> 2-(1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.30 g, 1.01 mmol)을 THF (10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.21 mmol), 발레로일 클로라이드 (0.12 ml, 1.01 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 농축 하고 물와 메틸렌클로라이드로 추출 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 (0.10 g, 20%)을 수득하였다.
mp : 117-118 ℃,
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.8Hz, 3H), 1.00 (t, J=8.1Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.42-1.62 (m, 4H), 1.77 (q, J=8.8Hz, 2H), 2.24 (t, J=8.3Hz, 2H), 2.65 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.84 (q, J=7.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (dd, J=1.4Hz, 8.3Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H).
<실시예 50> 2-(2-이소부틸아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 이소부티레이트
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.30 g, 1.01 mmol)를 THF (10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.21 mmol), 이소부티릴 클로라이드 (0.10 ml, 1.01 mmol)를 첨가 하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 농축 학고 물와 메틸렌클로라이드로 추출 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 목적물 (0.10 g, 23%)을 수득하였다.
mp : 195-197 ℃,
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.38 (d, J=7.0Hz, 6H), 2.45 (q, J=7.3Hz, 1H), 2.77-3.00 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.7Hz, 8.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H).
<실시예 51> 2-하이드록시-2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온(1.0 g, 3.3 mmol)을 디에틸렌 글라이콜(10 mL)에 용해시키고 하이드라진 수화물(80%, 0.36 mL, 9.6 mmols)을 첨가하고 150 ℃에서 15분간 교반 후 수산화칼륨(360 mg, 6.4 mmols)을 넣고 165-170 ℃에서 1시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (20% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 (60 mg, 6.5%)을 수득하였다.
mp: 144-146 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.17(d, J=7Hz, 6H, CH3) 2.75-2.79(septet, 1H, CH) 3.52-3.69(m, 2H, CH2) 6.57(d, J=8.0Hz, 1H, ArH) 6.70(d, J=8.0Hz, 1H, ArH) 6.79(s, 1H, ArH) 7.41(t, J=6.8Hz, 2H, ArH) 7.65(t, J=7.1Hz, 1H, ArH) 7.82(d, J=7.7Hz, 1H, ArH). MS(EI): 282.
<실시예 52> 2-아지도-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온
2-클로로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-인덴-1,3(2H)-디온(0.10 g, 0.3 mmols)을 아세톤(5 mL)에 용해시키고 소듐아이오다이드(54 mg, 0.36 mmols)와 소듐 아자이드(50 mg, 0.76 mmol) 및 물(1 mL)을 넣고 80 ℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 붓고 디에틸 에테르로 추출한 다음 물과 소금물로 차례로 씻어주고 농축하여 목적물 100 mg(98%)을 수득하였다.
mp: 175-177 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.24(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.89(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.43(s, 3H, OCH3) 6.62(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 7.02(dd, J=7.8Hz, J=1.2Hz, 1H, ArH) 7.61(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.89-7.95(m, 2H, ArH) 8.03-8.09(m, 2H, ArH). MS(EI): 335.
<실시예 53> 2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온
2-아지도-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온(50 mg, 0.15 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀(47 mg, 0.18 mmol)을 첨가한 다음 60 ℃에서 4시간 교반시켰다. 농축한 반응 혼합물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (25% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 25 mg(54%)을 수득하였다.
mp: 164-166 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.22(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.88(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.30(s, 3H, OCH3) 6.57(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 6.97(dd, J=7.8Hz, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.60(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.86-7.90(m, 2H, ArH) 8.00-8.04(m, 2H, ArH). MS(EI): 309.
<실시예 54> N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온(0.10 g, 0.32 mmol)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고 아세틸 클로라이드(0.05 mL, 0.70 mmol)을 첨가한 다음 실온에서 15분간 교반 후 트리에틸아민(0.12 mL, 0.86 mmol)을 넣고 6시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL x 3)로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (45% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 70 mg(62%)을 수득하였다.
mp: 222-224 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.95(s, 3H, OAc) 2.82(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.51(s, 3H, OCH3) 6.63(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 6.85-6.90(m, 2H, NH, ArH) 7.41(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.76-7.82(m, 2H, ArH) 7.93-7.97(m, 2H, ArH). MS(EI): 351.
<실시예 55> N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)벤즈아미드
2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온(200 mg, 0.60 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고 벤조일 클로라이드(0.09 mL, 0.77 mmol)과 트리에틸아민(0.27 mL, 1.9 mmol)을 차례로 적가한 다음 실온에서 밤샘 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (30% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 250 mg(97%)을 수득하였다.
mp: 106-108 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.86(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.64(s, 3H, OCH3) 6.72(s, 1H, ArH) 6.90(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.40-7.45(m, 3H, ArH) 7.50-7.55(m, 2H, ArH) 7.80-7.87(m, 4H, ArH) 8.01-8.06(m, 2H, ArH). MS(EI): 413.
<실시예 56> N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일) 사이클로프로판카복사미드
2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온(200 mg, 0.60 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고 사이클로프로필 카보닐 클로라이드(0.07 mL, 0.77 mmol)과 트리에틸아민(0.27 mL, 1.9 mmol)을 차례로 적가한 다음 실온에서 밤샘 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (30% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 235 mg(96%)을 수득하였다.
mp: 145-147 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.22(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.88(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.30(s, 3H, OCH3) 6.57(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 6.97(dd, J=7.8Hz, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.60(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.86-7.90(m, 2H, ArH) 8.00-8.04(m, 2H, ArH). MS(EI): 377.
<실시예 57> 2-(2-(메틸싸이오)페닐)-2H-인덴-1,3-디온
닌하이드린(0.10 g, 0.56 mmols)과 싸이오아니졸(0.07 mL, 0.56 mmols)을 트리플루오르아세트산(3 mL)에 용해시키고 실온에서 90분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 중성화시키고 에틸아세테이트로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적물 20 mg(13%)을 수득하였다.
mp: 191-193 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.11(s, 3H, SMe) 3.70(b, 1H, OH) 7.34-7.42(m, 3H, ArH) 7.82(m, 1H, ArH) 7.87-7.96(m, 2H, ArH) 8.01-8.05(m, 2H, ArH). MS(EI): 284.
<실시예 58> 2-(4-(메틸싸이오)페닐)-2H-인덴-1,3-디온
하기 실시예 70과 유사한 방법으로 수행하여, 목적물 115 mg (77%)을 수득하였다.
mp: 153-155 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.14(s, 3H, SMe) 3.74(b, 1H, OH) 7.13-7.17(m, 2H, ArH) 7.26-7.31(m, 2H, ArH) 7.90-7.95(m, 2H, ArH) 8.03-8.06(m, 2H, ArH). MS(EI): 284.
<실시예 59> 메틸 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트
2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온(0.20 g, 0.64 mmol)을 THF(10 mL)에 용해시키고 트리포스젠(0.21 g, 0.71 mmol)을 첨가하고 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 메탄올(6 mL)에 용해시키고 2시간 동안 교반시키고 농축하여 목적물 220 mg(93%)을 수득하였다.
mp: 153-155 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.83(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.50(s, 3H, OCH3) 3.65(s, 3H, OCH3) 5.94(br, 1H, NH) 6.63(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 6.89(dd, J=8.1Hz, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.44(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.79-7.85(m, 2H, ArH) 7.97-8.03(m, 2H, ArH). MS(EI): 367.
<실시예 60> 1-에틸-3-(2,3-디하이드로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-1H-인덴-2-일)유레아
2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온(0.5 0g, 1.62 mmol)을 무수 THF(10 mL)에 용해시키고 트리포스젠(0.52 g, 1.77 mmol)을 첨가한 다음 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 다시 무수 THF(10 mL)에 용해시키고 에틸아민(2.0M in 메탄올, 2 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고 2시간 교반시켰다. 농축한 반응 혼합물에 디클로로메탄을 넣어 고체 목적물 450 mg(74%)을 수득하였다.
mp: 267-269 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.17.1.23(m, 9H, CH3) 2.72(br, 1H, NH) 2.89(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.30-3.44(m, 4H, CH3 and CH2) 3.50-3.62(m, 1H, CH2) 5.33(s, 1H, NH) 6.70(s, 1H, ArH) 6.96(dd, J=8.1Hz, J=1.2Hz, 1H, ArH) 7.51(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.59-7.64(m, 1H, ArH) 7.75-7.83(m, 2H, ArH) 7.94(d, J=7.8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 61> 1-(2,3-디하이드로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-1H-인덴-2-일)유레아
2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온(0.50 g, 1.62 mmol)을 무수 THF(10 mL)에 용해시키고 트리포스젠(0.52 g, 1.77 mmol)을 첨가하고 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 다시 THF(10 mL)에 용해시킨 다음 암모니아(2.0M in IPA, 1.6 mL, 3.23 mmol)을 넣고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적물 150 mg(29%)을 수득하였다.
mp: 272-274 ℃.
1H-NMR(300MHz, 아세톤-D6) δ 1.24(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.84-2.96(m, 3H, CH, NH2) 3.30(s, 3H, OMe) 6.81(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 6.91-6.95(m, 1.7H, ArH and NH) 7.18(br, 0.63H, NH) 7.51(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.59-7.64(m, 1H, ArH) 7.79-7.86(m, 3H, ArH). MS(EI): 352.
<실시예 62> 이소프로필 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트
하기 실시예 75와 유사한 방법으로 수행하여, 목적물 150 mg (23%)을 수득하였다.
mp: 159-161 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.10-1.17(m, 12H, CH3) 2.82(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.48(s, 3H, OMe) 4.76(m, 1H, CH) 5.83(s, 1H, NH) 6.62(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 6.88-6.93(m, 1H, ArH) 7.45-7.49(m, 1H, ArH) 7.80-7.84(m, 2H, ArH) 7.97-8.01(m, 2H, ArH). MS(EI): 395.
<실시예 63> 1-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-3-메톡시 유레아
2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온(0.50 g, 1.61 mmol)을 무수 THF(20 mL)에 용해시키고 트리포스젠(0.528 g, 1.77 mmol)을 첨가하고 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 다시 THF(20 mL)에 용해시킨 다음 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.28 g, 4.04 mmol)와 트리에틸아민(0.56 mL, 4.04 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 교반시켰다. 농축한 반응 혼합물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (1 : 1 = 에틸아세테이트 : 헥산)로 정제하여 목적물 420 mg(69%)을 수득하였다.
mp: 153-155 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25(dd, J=1.5Hz, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.91(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 2.97(s, 1H, NH) 3.45(s, 3H, OCH3) 4.02(s, 3H, OCH3) 5.51(br, 1H, NH) 6.76(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.00(dd, J=1.5Hz, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.47(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.60-7.65(m, 1H, ArH) 7.76-7.81(m, 1H, ArH) 7.89-7.95(t, J=8.4Hz, 2H, ArH). MS(EI): 382.
<실시예 64> 에틸 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트
2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온(0.80 g, 2.58 mmol)을 무수 THF(20 mL)에 용해시키고 트리포스젠(0.84 g, 2.84 mmol)을 첨가하고 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 에탄올(20 mL)에 용해시킨 다음 실온에서 2시간 교반시켜 목적물 0.95 g(96%)을 수득하였다.
mp: 149-150 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.17-1.24(m, 9H, CH3) 2.83(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.49(s, 3H, OCH3) 4.02(q, 2H, CH2) 5.89(br, 1H, NH) 6.62(s, 1H, ArH) 6.89(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.46(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.80-7.83(m, 2H, ArH) 7.98-8.01(m, 2H, ArH). MS(EI): 381.
<실시예 65> N-(2-브로모-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드
N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드(0.25 g, 0.68 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 싸이오닐브로마이드(0.08 mL, 1.02 mmol)과 DMF(2 방울)을 넣고 실온에서 7시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (20% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 0.22 g(75%)을 수득하였다.
mp: 143-145 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.24(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.63(s, 3H, NAc) 2.91(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.41(s, 3H, OCH3) 6.61(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 6.98(dd, J=8.1Hz, J=1.2Hz, 1H, ArH) 7.70(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.81(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.86-7.91(m, 1H, ArH) 9.00(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 10.31(br, 1H, NH). MS(EI): 430.2.
<실시예 66> N-(2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드
N-(2-아지도-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드(115 mg, 0.29 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀(92 mg, 0.35 mmol)와 물(1 mL)을 넣고 50 ℃에서 2.5시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (30% 에틸아세테이트 in 헥산, 1% 트리에틸아민)로 정제하여 목적물 75 mg(70%)을 수득하였다.
mp: 183-185 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.23(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.99(br, 2H, NH2) 2.24(s, 3H, NAc) 2.88(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.35(s, 3H, OCH3) 6.59(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 6.98(dd, J=7.8Hz, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.60(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.66(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.84(t, J=7.8Hz, 1H, ArH) 8.93(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 10.2(br, 1H, NH). MS(EI): 366.
<실시예 67> N,N'-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2,4-디일)디아세트아미드
N-(2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드(0.20 g, 0.54 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 아세틸 클로라이드(0.05 mL, 0.65 mmol)넣은 다음 15분간 교반시킨 후 트리에틸아민(0.23 mL, 1.6 mmol)을 넣고 밤샘 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (50% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 210 mg(95%)을 수득하였다.
mp: 241-243 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.19(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.05(s, 3H, NAc) 2.23(s, 3H, NAc) 2.85(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.55(s, 3H, OCH3) 6.65-6.74(m, 2H, ArH and NH) 6.91(dd, J=8.1Hz, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.39(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.62(d, J=7.5Hz, 1H, ArH) 7.78(t, J=8.1Hz, 1H, ArH) 8.86(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 10.1(br,1H, NH). MS(EI): 408.
<실시예 68> 2-(1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온(0.10 g, 0.34 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.14 mL, 1.02 mmol)과 프로피오닐 클로라이드(32.5 μL, 0.37 mmol)을 차례로 0 ℃에서 적가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (40% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 116 mg(85%)을 수득하였다.
mp: 173-175 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.07-1.19(m, 9H, CH3) 1.23-1.33(m, 3H, CH3) 2.27(q, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.68(q, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.84(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 6.69(s, 1H, NH) 6.86(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.06(dd, J=1.5Hz, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.35(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.80-7.83(m, 2H, ArH) 7.95-7.98(m, 2H, ArH). MS(EI): 407.
<실시예 69> 2-(1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온(0.15 g, 0.50 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.21 mL, 1.52 mmol)과 발레로일 클로라이드(74 μL, 0.61 mmol)을 차례로 0 ℃에서 적가하고 실온에서 밤샘 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (30% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 150 mg(68%)을 수득하였다.
mp: 128-130 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 0.99(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.23-1.40(m, 2H, CH2) 1.42-1.62(m, 4H, CH2) 1.72-1.82(m, 2H, CH2) 2.43(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.8Hz, 2H, CH2) 2.84(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 6.67(s, 1H, NH) 6.85(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.06(dd, J=1.5Hz, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.34(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.79-7.84(m, 2H, ArH) 7.93-7.97(m, 2H, ArH). MS(EI): 463.
<실시예 70> 2-(2-벤즈아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 벤조에이트
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온(0.25 g, 0.85 mmol)을 디클로로메탄(15 ml)에 용해시키고 디이소프로필에틸 아민(0.73 mL, 4.22 mmol)와 벤조일 클로라이드(0.29 mL, 2.54 mmol)을 차례로 0 ℃에서 적가하고 실온에서 밤샘 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (20% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 280 mg(66%)을 수득하였다.
mp: 138-140 ℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.22(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.90(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 7.00(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.16(dd, J=1.5Hz, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.34-7.61(m, 9H, ArH) 7.73-7.76(m, 4H, ArH) 7.77-7.86(m, 2H, ArH) 8.10-8.12(m, 2H, ArH). MS(EI): 503.
<실시예 71> 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2일)-6-메틸피리딘-3-일 아세테이트
상기 실시예 2와 유사한 방법으로 목적물을 합성하였다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.80(t, J=7.7Hz, 1H), 7.61(t, J=7.6Hz, 1H), 7.52-7.44(m, 2H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 2.59(s,3 H), 2.35(s, 3H), 2.30(s,3H).
<실시예 72> 2-하이드록시-2-(4-하이드록시-5-메틸피리딘-3-일)-1H-인덴-1,3(2H)-디온
상기 실시예 24와 유사한 방법으로 목적물을 합성하였다.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.90(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.52(d, J=8.5Hz, 1H), 7.38(d, J=8.6Hz ,1H), 2.51(s, 3H).
<실시예 73> 2-(5-클로로-3-하이드록시피리딘-2-일)-2-하이드록시-1H-인덴-1,3(2H)-디온
상기 실시예 24와 유사한 방법으로 목적물을 합성하였다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.08(m, 1H), 7.89(td, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.65(t, J=7.0Hz, 1H), 7.42(d, J=2.0Hz, 1H), 7.32(d, J=1.4Hz, 1H).
<실시예 74> 2-2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일
4b,9b-디하이드록시-7-메틸-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (1.00 g, 3.7 mmol)을 무수 디클로로메탄 (50 ml)에 완전히 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.7 ml, 7.4 mmol), 피리딘 (0.3 ml, 3.7 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.1 g)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 반응물을 추출하고, 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 8)로 정제하여 목적물 1.1 g (84%)을 수득하였다.
m.p: 145-147 ℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.07(s, 3H, OAc), 2.19(s, 3H, OAc), 2.31(s, 3H, CH3), 6.80(s, 1H, ArH), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H, ArH), 7.57(d, J=8.1Hz, 1H, ArH), 7.86-8.02(m, 4H, ArH). MS(EI): 352.
<실시예 75> 2-하이드록시-2-(6-하이드록시퀴놀린-7-일)-1H-인덴-1,3(2H)-디온
상기 실시예 24와 유사한 방법으로 목적물을 합성하였다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ 8.86 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.75(m, 1H), 8.35(s, 1H), 8.05-7.88(m, 3H), 7.75-7.55(m, 3H), 7.36(d, J=9.1Hz, 1H), 6.87(s, 1H).
<실시예 76> 부티르산 2-(2-부티릴아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온(0.20 g, 0.67 mmol)을 무수의 메틸렌클로라이드(10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민(0.20 g, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 부티릴클로라이드(0.18 g, 1.69 mmol)를 첨가시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 후 물로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 230 mg (79%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.08(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.57-1.67(m, 2H, CH2) 1.78-1.86(m, 2H, CH2) 2.23(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.64(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.82-2.86(m, 1H, CH) 6.61(s, 1H, NH) 6.85(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.06(dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.33(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.80-7.85(m, 2H, ArH) 7.94-7.98(m, 2H, ArH).
<실시예 77> 옥탄산 7-이소프로필-9b-옥타노일아미노-10-옥소-9b,10-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-4b-일 에스테르
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.20 g, 0.67 mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민(0.20 g, 2.01 mmol), 옥타노일클로라이드(0.27 g, 1.67 mmol)를 첨가시킨 후 28시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 6에서 1 : 4)로 정제하여 시럽 같은 화합물 55 mg (15%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.26-1.45(m, 12H, CH2) 1.54-1.65(m, 4H, CH2) 1.73-1.83(m, 2H, CH2) 2.24(t, J=7.8Hz, 2H, CH2) 2.34(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.80-2.89(m, 1H, CH) 6.61(s, 1H, NH) 6.85(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.06(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.33(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.79-7.84(m, 2H, ArH) 7.94-7.99(m, 2H, ArH).
<실시예 78> 헥산산 2-(2-헥사노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.20 g, 0.67 mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.20 g, 2.01 mmol), 헥사노일클로라이드 (0.22 g, 1.69 mmol)를 첨가시킨 후 5시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 6에서 1 : 4)로 정제하여 시럽 같은 화합물 0.14 g (46%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=6.9Hz, 3H, CH3) 0.95(t, J=6.9Hz, 3H, CH3) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.25-1.37(m, 6H, CH2) 1.40-1.47(m, 2H, CH2) 1.55-1.65(m, 2H, CH2) 1.74-1.84(m, 2H, CH2) 2.24(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 280-2.89(m, 1H, CH) 6.60(s, 1H, NH) 6.85(d, J=1.8Hz, 1H, ArH) 7.05(dd, J=1.8, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.33(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.80-7.84(m, 2H, ArH) 7.93-7.98(m, 2H, ArH).
<실시예 79> 헵탄산 2-(2-헵타노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르
9b-아미노-4b-하이드록시-7-이소프로필-4b,9b-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-10-온 (0.20 g, 0.67 mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민(0.20 g, 2.01 mmol), 헵타노일클로라이드 (0.25 g, 1.69 mmol)를 첨가시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 6에서 1 : 4)에서 정제하여 0.21 g (60%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.85-0.94(m, 6H, CH3) 1.18(d, J= 7.2Hz, 6H, CH3) 1.25-1.37(m, 10H, CH2) 1.54-1.63(m, 4H, CH2) 1.73-1.80(m, 2H, CH2) 2.24(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.82-2.86(m, 1H, CH) 6.60(s, 1H, NH) 6.85(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.05(dd, J=1.5, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.33(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.80-7.83(m, 2H, ArH) 7.95-7.98(m, 2H, ArH).
<실시예 80> 2,2-디메틸-프로피온산 2-(1,3-다이옥소-2-펜타노일아미노-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르
펜타노익산 [2-(2-하이드록시-4-이소프로필-페닐)-1,3-다이옥소-인단-2-일]-아미드 (0.10 g, 0.26 mmol)를 무수 메틸렌클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.03 g, 0.31 mmol), 피바로일클로라이드 (0.047 g, 0.39 mmol)를 첨가시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 0.11 g (91%) 를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 1.17(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.44-1.25(m, 2H, CH2) 1.50(s, 9H, CH3) 1.53-1.61(m, 2H, CH2) 2.23(t, J=7.2Hz, 2H, ArH) 2.78-2.88(m, 1H, CH) 6.77-6.79(m, 2H, NH, ArH) 6.97(d, J=1.2, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.08(d, J=1.2, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.79-7.82(m, 2H, ArH) 7.95-7.98(m, 2H, ArH).
<실시예 81> 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트
5-이소프로필-2-(4-니트로-1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)페닐 펜타노에이트 (43 mg, 0.08 mmol)을 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 0.5 ml의 물, 철 분말 (0.03 g, 0.6 mmol), conc.HCl (0.05 ml)를 첨가시킨 후, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 핫필터하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 22 mg (55%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.90(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 0.98(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 1.16-1.61(m, 12H, CH2, CH3) 1.73(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.25(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.63(t, J=8.1Hz, 2H, CH2) 2.80-2.89(m, 1H, CH) 5.69(s, 2H, NH2) 6.62(s, 1H, NH) 6.77(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 6.85(s, 1H, ArH) 7.05(d, J=6.9Hz, 1H, ArH) 7.13(d, J=6.9Hz, 1H, ArH) 7.30(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.40(t, J=7.8Hz, 1H, ArH).
<실시예 82> 2-(4-아미노-2-헥산아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헥사노에이트
2-(2-헥산아미도-4-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헥사노에이트 (40 mg, 0.07 mmol)을 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 0.5 ml의 물, 철 분말 (0.03 g, 0.5 mmol), conc.HCl (0.05 ml)를 첨가시킨 후, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 핫필터하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)로 정제하여 21 mg (57%) 를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.79-0.96(m, 6H, CH3) 1.18(dd, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.22-1.32(m, 6H, CH3) 1.36-1.41(m, 2H, CH2) 1.47-1.63(m, 3H, CH2) 1.73-1.82(m, 1H, CH2) 2.24(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.8Hz, 2H, CH2) 2.80-2.89(m, 1H, CH) 5.66(s, 2H, NH2) 6.59(s, 1H, NH) 6.80(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 6.86(d, J=1.8Hz, 1H, ArH) 7.05(dd, J=1.8, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.15(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.30(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.44(d, J=7.8Hz, 1H, ArH).
<실시예 83> 2-(4-아미노-2-헵탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헵타노에이트
2-(2-헵탄아미도-4-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헵타노에이트 (60 mg, 0.10 mmol)을 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 0.5 ml의 물, 철 분말 (0.04 g, 0.7 mmol), conc.HCl (0.05 ml)를 첨가시킨 후, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 핫필터하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 6에서 1 : 4)로 정제하여 20 mg (36%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.79-0.97(m, 6H, CH3) 1.18(dd, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.25-1.49(m, 12H, CH2) 1.58(t, J=7.2Hz, 2H, CH2) 1.82(t, J=7.2Hz, 2H, CH2) 2.22(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.80-2.89(m, 1H, CH) 5.66(s, 2H, NH2) 6.59(s, 1H, NH) 6.79(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 6.85(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.05(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.15(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.29(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.42(t, J=8.1Hz, 1H, ArH).
<실시예 84> 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트
5-이소프로필-2-(4-니트로-1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)페닐 프로피오네이트 (40 mg, 0.08 mmol)을 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 물 (0.5 ml), 철 분말 (0.03 g, 0.5 mmol), conc.HCl(0.05 ml)를 첨가시킨 후, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 핫필터하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)에서 정제하여 28 mg (75%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.18(dd, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.27(dd, J=3.3, 7.5Hz, 6H, CH3) 2.29(q, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.70(q, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.80-2.89(m, 1H, CH) 5.67(s, 2H, NH2) 6.60(s, 1H, NH) 6.80(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 6.87(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.06(dd, J=1.5, 6.9Hz, 1H, ArH) 7.16(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.32(t, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.43(t, J=7.5Hz, 1H, ArH).
<실시예 85> 2-(4-아미노-2-부티르아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트
2-(2-부티르아미도-4-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트 (90 mg, 0.18 mmol)을 에탄올 (10 ml)에 용해시키고, 물 (1 ml), 철 분말 (0.07 g, 1.3 mmol), conc.HCl(0.05 ml)를 첨가시킨 후, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 핫필터하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4에서 1 : 2)에서 정제하여 70 mg (83%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.07(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.64(q, J=7.5, 14.7Hz, 2H, CH2) 1.80(q, J=7.5, 14.7Hz, 2H, CH2) 2.23(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.64(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.80-2.89(m, 1H, CH) 5.70(s, 2H, NH2) 6.62(s, 1H, NH) 6.74(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 6.86(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.05(dd, J=1.5, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.12(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.28(t, J=7.5Hz, 1H, ArH) 7.38(t, J=7.5Hz, 1H, ArH).
<실시예 86> N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)아세트아미드
N-(3,4-디메틸페닐)아세트아미드(915 mg, 5.62 mmoles)와 닌하이드린(1.00 g, 5.62 mmoles)을 conc.H2SO4(20 mL)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후 얼음(150 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피(30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 노란색 고체 화합물 800 mg (44%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 3H, NAc) 2.20(s, 3H, CH3) 2.22(s, 3H, CH3) 6.11(s, 1H, ArH) 7.03(s, 1H, ArH) 7.99-8.02(m, 2H, ArH) 8.13-8.16(m, 2H, ArH).
<실시예 87> N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)프로피온아미드
N-(3,4-디메틸페닐)프로피온아미드(500 mg, 2.82 mmoles)와 닌하이드린(500 mg, 2.82 mmoles)을 conc.H2SO4(10 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후 얼음(150 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피(30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 노란색 고체 화합물 430 mg(45%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 1.26(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 2.14(s, 6H, CH3) 3.06-3.58(m, 2H, CH2) 6.84(s, 1H, ArH/OH) 7.16(s, 1H, ArH/OH) 7.48(s, 1H, ArH/OH) 7.56-7.61(m, 1H, ArH) 7.70(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.80-7.86(m, 2H, ArH) 7.95-8.01(m, 1H, ArH).
<실시예 88> N-(5-에틸-2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)페닐)아세트아미드
N-(3-에틸페닐)아세트아미드(500 mg, 3.06 mmoles)와 닌하이드린(546 mg, 3.06 mmoles)을 conc.H2SO4(10 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 3시간 후 얼음(150 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피(30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 화합물 90 mg (9%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.17(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 2.45(s, 3H, NAc) 2.57(q, J=7.5Hz, 2H, CH2) 6.30(d, J=7.5Hz, 1H, ArH) 6.81(dd, J=7.5Hz, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.09(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.98-8.03(m, 2H, ArH) 8.11-8.15(m, 2H, ArH).
<실시예 89> N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)부티르아미드
N-(3,4-디메틸페닐)부티르아미드(1.00 g, 5.61 mmoles)와 닌하이드린(1.07 g, 5.61 mmoles)을 conc.H2SO4(15 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 5시간 후 얼음(150 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피(30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 노란색 고체 화합물 1.10 g (56%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.028(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.69-1.79(m, 2H, CH2) 2.01(s, 3H, CH3) 2.17(s, 3H, CH3) 2.43(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 6.11(s, 1H, ArH) 7.05(s, 1H, ArH) 7.99-8.03(m, 2H, ArH) 8.11-8.16(m, 2H, ArH).
<실시예 90> N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드
N-(3,4-디메틸페닐)이소부티르아미드(1.00 g, 5.61 mmoles)와 닌하이드린(1.07 g, 5.61 mmoles)을 conc.H2SO4(15 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 5시간 후 얼음(200 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피(30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 노란색 고체 화합물 1.85 g (94%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.26(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.01(s, 3H, CH3) 2.18(s, 3H, CH3) 2.68(sept, J=6.9Hz, 1H, CH) 6.11(s, 1H, ArH) 7.08(s, 1H, ArH) 7.99-8.03(m, 2H, ArH) 8.11-8.16(m, 2H, ArH).
<실시예 91> 2-(4-아미노-2-옥탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 옥타노에이트
5-이소프로필-2-(4-니트로-2-옥탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)페닐 옥타노에이트(80 mg, 0.14 mmoles)을 용매 에탄올:물(9:1, 7 mL)에 용해시키고 철 분말(58 mg, 1.03 mmoles), conc.HCl 3방울을 첨가시킨 후 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 핫필터하고 여액을 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그라피(20% 에틸 aceate in hexanes, 1% 트리에틸아민)으로 분리 정제하여 화합물 45 mg (59%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.84-0.88(m, 6H, CH3) 1.16-1.28(m, 16H + 6H, CH2 + CH3) 1.51-1.64(m, 4H, CH2) 2.10-2.46(m, 4H, CH2) 2.85(sept, J=6.9Hz, 1H, CH) 4.40(br, 2H, NH2) 5.98(s, 1H, ArH/NH) 6.72(s, 1H, ArH/NH) 6.89-6.96(m, 2H, ArH) 7.22-7.34(m, 2H, ArH) 7.40-7.43(m, 1H, ArH).
<실시예 92> 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸 카보네이트
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-디하이드로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-9b-일)아세트아미드 (0.50 g, 1.48 mmol)를 THF 10 ml에 용해시키고, Et3N (0.24 ml, 1.77 mmol), 메틸클로로포르메이트 (0.11 ml, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하였다. H2O과 CH2Cl2로 추출한 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트: 헥산=1:2)로 정제하여 0.10 g (14%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.89 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.8Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 2H).
<실시예 93> 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-9b,10-디하이드로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-9b-일)아세트아미드 (0.50 g, 1.48 mmol)를 THF 10 ml에 용해시키고, Et3N (0.24 ml, 1.77 mmol), 발레로일클로라이드 (0.18 ml, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하였다. H2O과 CH2Cl2로 추출한 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트: 헥산=1:2)로 정제하여 0.20 g (32%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J = 8.9Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.0Hz, 6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.75 (q, J = 8.3Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.9Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.7Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 1.3Hz, 8.3Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 2H).
<실시예 94> N-(2-(4-아세트아미도-2-하이드록시-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드
N-(2,2-디하이드록시-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드(0.20 g, 0.71 mmoles)와 N-(3,4-디메틸페닐)이소부티르아미드(136 mg, 0.71 mmoles)을 conc.H2SO4(5 ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트와 얼음물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피(30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 화합물 30 mg (10%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.27(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.08(s, 3H, NAc) 2.19(s, 6H, CH3) 2.69(sept, J=6.9Hz, 1H, CH) 6.30(s, 1H, ArH), 7.02(d, J=9Hz, 1H, ArH) 7.08(s, 1H, ArH) 8.22(d, J=9Hz, 1H, ArH).
<실시예 95> N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐)이소부티르아미드
닌하이드린(0.50 g, 2.80 mmoles)와 N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드(575 mg, 2.80 mmoles) 을 conc.H2SO4(5-6 mL)에 용해시키고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트와 얼음물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피(20% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 화합물 320 mg (31%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.19(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.29(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.71(sept, J=6.9Hz, 1H, CH) 2.81(sept, J=6.9Hz, 1H, CH) 6.31(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 6.83(dd, J=1.5Hz, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.17(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.98-8.02(m, 2H, ArH) 8.11-8.15(m, 2H, ArH).
<실시예 96> 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트
9b-아세트아미도-7-이소프로필-1-니트로-10-옥소-9b,10-디하이드로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-4b-일 부틸카보네이트(0.11 g, 0.22 mmol)를 무수의 에탄올(5 ml)에 용해시키고, 철 분말(0.09 g, 1.66 mmol), conc.HCl수용액 0.05 ml , 물(0.5 ml) 순으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류하였다. 핫필터하여 철 분말을 여과시키고, 남은 여액을 감압농축한 후, 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)에서 정제하여 화합물 50 mg (50%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 1.22(dd, J=7.2Hz, 16.8Hz, 6H, CH3) 1.33-1.44(m, 2H, CH2) 1.59-1.73(m, 2H, CH2) 1.95(s, 3H, CH3) 2.04-2.90(m, 1H, CH) 4.07-4.46(m, 2H, OCH2) 5.59(s, 1H, NH) 6.10(s, 1H, ArH) 6.60(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 6.75(s, 1H, ArH) 6.91(dd, J=1.5, 7.8Hz, 1H, ArH) 7.12(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.39-7.48(m, 1H, ArH).
<실시예 97> 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸카바메이트
9b-클로로-4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온 (0.50 g, 1.48 mmol)를 무수의 THF(15 ml)에 용해시키고, 메틸이소시아네이트(0.12 g, 2.22 mmol), 트리메틸아민(0.18 g, 1.77 mmol)을 첨가시켜 5시간 동안 가열 환류하였다. THF를 를 제거하기 위하여 감압 농축하고 메틸렌클로라이드에 묽힌 후 물로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)에서 정제하여 화합물 0.25 g (44%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.17(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.01(s, 3H, CH3) 2.79-2.91(m, 4H, CH, CH3) 5.22(s, 1H, NH) 6.86(s, 1H, NH) 6.95(s, 1H, ArH) 7.04(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.32(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.80-7.83(m, 2H, ArH) 7.94-7.97(m, 2H, ArH).
<실시예 98> 디메틸-카르밤산 2-(2-아세틸아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-9b-일)-아세트아미드(0.50 g, 1.48 mmol)를 무수의 THF에 용해시키고, 디메틸-카바밀클로라이드(0.23 g, 2.22 mmol), 트리메틸아민(0.17 g, 1.77 mmol)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. THF를 제거하기 위하여 감압농축하고 에틸아세테이트에 묽힌 후 소듐 바이카보네이트 수용액으로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)에서 정제하여 화합물 0.26 g (43%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.17(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.98(s, 3H, CH3) 2.80-2.88(sept, 1H, CH) 3.04(s, 3H, CH3) 3.23(s, 3H, CH3) 6.88(s, 1H, ArH) 7.01(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.16(s, 1H, ArH) 7.23(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.79-7.82(m, 2H, ArH) 7.94-7.97(m, 2H, ArH).
<실시예 99> 카보닉산 2-(2-아세틸아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르 페닐 에스테르
N-(4b-하이드록시-7-이소프로필-10-옥소-4b,10-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-9b-일)-아세트아미드(0.50 g, 1.48 mmol)를 무수의 THF에 용해시키고, 페닐 클로로포르메이트(0.35 g, 2.22 mmol), 트리메틸아민(0.18 g, 1.77 mmol)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. THF를 제거하기 위하여 감압농축하고 에틸아세테이트에 묽힌 후 소듐 바이카보네이트 수용액으로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)에서 정제하여 화합물 0.18 g (26%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.19(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.04(s, 3H, CH3) 2.82-2.91(sept, 1H, CH) 6.67(s, 1H, NH) 7.03(s, 1H, ArH) 7.15(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.30-7.34(m, 1H, ArH) 7.45-7.47(m, 5H, ArH) 7.81-7.84(m, 2H, ArH) 8.00-8.02(m, 2H, ArH).
<실시예 100> 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트
2-(2-아세트아미도-4-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트(0.20 g, 0.4 mmol)를 에탄올(10 ml), 물(1 ml)에 용해시키고, 철 분말(0.18 g, 3.2 mmol), conc.HCl(0.03 ml)을 첨가시켜 2시간 동안 가열 환류하였다. MeOH로 씻어주며 여과시키고 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)에서 정제하여 화합물 90 mg (50%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.98(s, 3H, CH3) 2.97(s, 3H, CH3) 2.79-2.89(m, 1H, CH) 3.05(s, 3H, CH3) 3.23(s, 3H, CH3) 5.67(s, 2H, NH2) 6.81(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 6.85(s, 1H, NH) 7.01(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.08(s, 1H, ArH) 7.13-7.21(m, 2H, ArH) 7.44(t, J=8.1Hz, 1H, ArH).
<실시예 101> 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸 카보네이트
9b-클로로-4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온(0.70 g, 2.07 mmol)를 무수의 THF(15 ml)에 용해시키고, 에틸 클로로포르메이트(0.32 g, 3.11 mmol), 트리메틸아민(0.25 g, 2.48 mmol)을 첨가시켜 4시간 동안 교반하였다. THF를 를 제거하기 위하여 감압 농축하고 메틸렌클로라이드에 묽힌 후 물로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 화합물 30 mg (3.6%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.16-1.28(m, 9H, CH3) 2.33(s, 3H, CH3) 2.79-2.88(m, 1H, CH) 4.02-4.15(m, 2H, OCH2) 5.90(s, 1H, NH) 6.68(s, 1H, ArH) 7.07(dd, J=1.5, 8.3Hz, 1H, ArH) 7.42(d, J=8.3Hz, 1H, ArH) 7.81-7.90(m, 2H, ArH) 7.96-8.02(m, 2H, ArH).
<실시예 102> 에틸 아세틸(2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트
9b-클로로-4b-하이드록시-7-이소프로필-1-니트로-4bH-벤조[d]인데노[1,2-b]퓨란-10(9bH)-온(0.70 g, 2.07 mmol)를 무수의 THF(15 ml)에 용해시키고, 에틸 클로로포르메이트(0.32 g, 3.11 mmol), 트리메틸아민(0.25 g, 2.48 mmol)을 첨가시켜 4시간 동안 교반하였다. THF를 를 제거하기 위하여 감압 농축하고 메틸렌클로라이드에 묽힌 후 물로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 화합물 0.64 g (71%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.46(t, J=7.1Hz, 3H, CH3) 2.03(s, 3H, CH3) 2.83-2.88(m, 1H, CH) 4.31-4.38(q, J=7.1Hz, 2H, OCH2) 6.67(s, 1H, NH) 6.92(s, 1H, ArH) 7.12(dd, J=1.2, 8.2Hz, 1H, ArH) 7.43(d, J=8.2Hz, 1H, ArH) 7.81-7.84(m, 2H, ArH) 7.96-7.99(m, 2H, ArH).
<실시예 103> 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸카바메이트
2-(2-아세트아미도-4-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸카바메이트(0.27 g, 0.59 mmol)를 에탄올(10 ml), 물(1 ml)에 용해시키고, 철 분말(0.24 g, 4.3 mmol), conc.HCl(0.03 ml)을 첨가시켜 2시간 동안 가열 환류하였다. MeOH로 씻어주며 여과시키고 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)에서 정제하여 화합물 90 mg (36%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.11-1.92(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.95(s, 3H, CH3) 2.79-2.88(m, 1H, CH) 3.10-3.26(m, 2H, CH3) 5.24(s, 1H, NCH) 5.56(s, 2H, NH2) 6.21(s, 1H, NH) 6.60(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 6.71(s, 1H, ArH) 6.88(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.06(d, J=7.5Hz, 1H, ArH) 7.42(t, J=7.8Hz, 2H, ArH).
<실시예 104> 2-(3-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온
무수의 에탄올(90 ml)에 소듐(1.1 g)를 용해시켜 만든 NaOEt가 용해되어 있는 에탄올 용액에 프탈리드(4.43 g, 33.04 mmol), m-메톡시 벤즈알데히드(3.00 g, 22.03 mmol)를 첨가시켜 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, conc.HCl를 넣으니 하얀색 고체가 생성되었다. 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2에서 재결정을 시도하여 침상결정 모양의 하얀색 고체 화합물 2.45 g (44%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.78(s, 3H, OCH3) 6.73-6.76(m, 2H, ArH) 6.85(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.26(t, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.89-7.93(m, 2H, ArH) 8.06-8.09(m, 2H, ArH).
<실시예 105> 에틸 (6-(2-((에톡시카보닐)옥시)-4-이소프로필페닐)-5,7-다이옥소-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)카보네이트
4b,9b-디하이드록시-7-이소프로필-4bH-벤조퓨로[2',3':3,4]사이클로펜타[1,2-b]피리딘-10(9bH)-온 (0.50 g, 1.68 mmol)에 THF 10 ml를 첨가한 후, Et3N (0.70 ml, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 에틸 클로로포르메이트 (0.40 ml, 4.20 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트: 헥산=1:2)로 정제하여 화합물 (0.20 g, 27%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.87 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.10-4.18 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 1.1Hz, 8.4Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.9Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.7Hz, 1H).
<실시예 106> N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메톡시페닐)이소부티르아미드
닌하이드린(1.00 g, 5.6 mmol)를 conc.H2SO4(10 ml)에 용해시키고, N-(3,4-디메톡시페닐)이소부티르아미드(1.25 g, 5.62 mmol)를 0℃에서 첨가시켜 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 얼음물에 조금씩 반응생성물을 부으며 교반시킨 후, 얼음물과 에틸아세테이트로 씻어주고, 에틸아세테이트층을 건조, 여과시켜 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 화합물 1.37 g (63%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.28(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.63-2.72(m, 1H, CH) 3.56(s, 3H, OCH3) 3.86(s, 3H, OCH3) 5.84(s, 1H, ArH) 6.87(s, 1H, ArH) 7.99-8.04(m, 2H, ArH) 8.13-8.18(m, 2H, ArH).
<실시예 107> N-[2-(4-아미노-2-하이드록시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-이소부티르아미드
N-[2-(2-하이드록시-4-니트로-1,3-다이옥소-인단-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-이소부티르아미드(150 mg, 0.35 mmol)를 에탄올(3 ml), 물(0.3 ml)에 용해시키고, Fe(0.14 g, 2.55 mmol), conc.HCl(0.03 ml)를 첨가시켜 3시간 가열 환류하였다. 반응 후 셀라이트를 깔고 MeOH로 씻어주면서 여과시키고 여액을 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 17 mg (12%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.9Hz, 3H, CH3) 1.19(d, J=6.9Hz, 3H, CH3) 2.01-2.10(m, 1H, CH), 3.91(s, 3H, OMe) 4.07(s, 3H, OMe) 5.36(s, 2H, NH2) 6.49(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 6.74(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.15(s, 1H, ArH) 7.37(t, J=7.5Hz, 1H, ArH) 8.35(s, 1H, ArH).
<실시예 108> N-[2-(2-하이드록시-5,6-디메톡시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-이소부티르아미드
5,6-디메톡시-인단-1-온(3.0 g, 15.6 mmol)를 무수의 디옥산(30 ml)에 용해시키고 SeO2(3.80 g, 34.3 mmol), 아세트산(3 ml)를 첨가하여 5시간 동안 가열 환류하였다. 셀라이트를 깔고 MeOH로 씻어주면서 여과시키고 감압 농축하여 용매를 제거하고 2.13 g, 8.95 mmol를 conc.H2SO4(20 ml)에 용해시킨 후, N-(3,4-디메톡시-페닐)-이소부티르아미드(3.50 g, 15.6 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트와 물로 여러 번 씻어주고 유기층을 건조, 여과하여 감압농축한 후 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에서 정제하여 화합물 218 mg (3%)를 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.36(d, J=6.6Hz, 6H, CH3) 2.67-2.76(m, 1H, CH) 3.63(s, 3H, OMe) 3.85(s, 3H, OMe) 4.06(s, 6H, OMe) 6.24(s, 1H, ArH) 7.15(s, 1H, ArH) 7.99(s, 1H, ArH) 9.70(s, 1H, ArH).
상기 실시예 1-109 화합물의 화학구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
1
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2
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3
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5
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6
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35
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<실험예 1> 사이토패틱 효과(CPE, Cytopathic Ef철 분말ct) 저해법을 이용한 항피코르나바이러스 약효 검색
실험재료에 있어서, 먼저 세포는 HeLa(인간 경추 악성종양 세포), MRC-5(인간 배아 폐세포), RD(인간 배아근 세포)를 사용하였고, 표준약물로는 리바비린(Ribavirin, Riv), 플레코나릴(Pleconaril, pleco), BTA-798(BTA)를 사용하였다. 또한, 시료들은 10~40 mg/ml로 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹이고, 물에 녹는 시료는 PBS(-)용액으로 녹여 -20 ℃에 보존하다가 실험 당일에 배양액으로 3배 또는 5배 사용하며, 웰속의 디메틸설폭사이드의 농도가 0.5% 또는 1%가 넘지 않도록 하였다.
약효검색은 바이러스가 유도된 사이토패틱 효과(CPE) 저해법을 이용하였다. 즉, 96-웰접시에 바이러스에 따른 적절한 세포를 증식시킨 다음, FBS를 2% 포함한 DME(DME/2% FBS) 또는 FBS를 2% 포함한 MEM(MEM/2% FBS) 배양액으로 희석된 바이러스를 각 웰에 접종량이 100 CCID50(50% 세포 배양 억제량)가 되도록 100 ㎕씩 접종하고 30분~1시간 동안 33 ℃ 또는 37 ℃에서 흡착시킨 후 배양액을 제거하였다. 각 농도로 희석된 약물을 복제하여 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하고 33 ℃에서 배양한 HRV를 제외한 나머지 바이러스들은 37 ℃ CO2 배양기에서 2~3 일 배양하거나, 세포에 2 배 농도의 약물 50 ㎕를 넣은 다음 바이러스액 50 ㎕를 첨가한 다음 배양액의 제거없이 2-3 일 배양하였다.
각 바이러스에 대한 시험조건은 하기 표 2에 나타내었다.
바이러스 참조 숙주 세포 배양 온도 배양 기간 배양액
콕사키 A9 - RD 37 ℃ 2일 MEM/2% FBS
콕사키 A24 - MRC-5 37 ℃ 2일 MEM/2% FBS
콕사키A24 환자로부터
분리함		 MRC-5 37 ℃ 2일 MEM/2% FBS
콕사키 B1 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
콕사키 B3 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
콕사키 B4 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
엔테로 70 - MRC-5 37 ℃ 2일 MEM/2% FBS
폴리오바이러스 3 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
라이노바이러스 - HeLa 33 ℃ 3일 MEM/2% FBS
HeLa세포의 경우 MTT검색법으로 50%의 세포를 살아남도록 한 약물의 농도를 EC50 (50% 유효 농도)로 결정하였다. RD와 MRC-5세포의 경우 CPE측정을 FDA (Fluorescein diacetate)로 결정하였다. 약효평가결과의 약물의 독성에 의한 영향을 알 수 있도록 바이러스 접종시 바이러스가 첨가되지 않은 배양액을 세포에 더해진 다음 모의로 감염된(mock-infected) 바이러스로 접종된 세포와 같은 방법으로 처리되었다. 즉, 한 시간 배양 후 배지가 제거되었고 배양액에 희석된 약물이 한번 더 첨가되었다. 2-3일 배양 후 현미경 관찰과 함께, MTT검색법으로 약물이 첨가된 각 모의로 감염된 웰에 살아남은 세포 수를 약물이 첨가되지 않은 세포 비교군 웰과 비교하여 50%의 세포를 사멸시킨 약물의 농도를 CC50 (50% 세포상해성 농도)로 결정하였다. FDA 검색법은 배양액이 제거된 각 웰에 FDA를 첨가하고 20 분 - 30 분 후에 형광도 측정기를 이용하여 형광도를 측정하여 MTT와 같은 방법으로 CPE정도를 계산하였다.
즉, 세포독성 측정을 위한 모의로 감염된 세포 생존율 (% 생존)은 하기 수학식 1을 통하여 산출하였다.
Figure 112012048251580-pat00119
생존율이 100%인 경우 독성이 없는 것이고, 생존율이 0%인 경우 독성이 가장 강한 것이다. 상기 세포의 50%를 죽일 수 있는 약물의 농도를 CC50으로 표시하며, 이 값이 높을 수록 독성이 적음을 의미한다.
또한, 항바이러스 효과는 하기 수학식 2를 통해 산출할 수 있다.
Figure 112012048251580-pat00120
생존율이 100%인 경우 항바이러스 효과 100%이고, 생존율이 0%인 경우 항바이러스 효과가 없는 것이다. 바이러스에 감염된 웰 속의 세포가 50% 생존을 나타낼 수 있는 약물의 농도를 EC50으로 계산하는데, 이 값이 낮을수록 항바이러스 약효가 우수함을 의미한다.
실시예 화합물들에 대하여 세포독성을 나타내는 CC50 농도와 피코르나바이러스에 속하는 여러 바이러스에 대한 활성을 나타내는 EC50 농도를 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다.
실시예 CC50
(㎍/mL)		 EC50 (㎍/mL)
콕싸키바이러스
B1		 콕싸키바이러스
B3		 콕싸키바이러스
B4		 콕싸키바이러스
A24(DN)		 콕싸키바이러스
A24(HG)		 폴리오바이러스
3		 폴리오바이러스
2		 엔테로바이러스
70
1 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
2 >100 ― ― ― ― ― ― ― <1.0
3 50.7 ― ― ― ― ― ― ― 0.013
4 50.4 ― ― ― ― ― ― ― ―
5 26 ― ― ― ― ― ― ― ―
6 23.5 <0.01 0.035 ― ― ― ― ― <0.01
7 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
8 7.91 ― ― ― ― ― ― ― ―
9 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
10 7.85 ― ― ― ― ― ― ― ―
11 8.42 ― ― ― ― ― ― ― ―
12 74.12 ― ― ― ― ― ― ― ―
13 7.93 ― ― ― ― ― ― ― ―
14 8.26 ― ― ― ― ― ― ― ―
15 8.26 0.015 ― ― ― ― ― ― ―
16 8.87 ― ― ― ― ― ― ― ―
17 9.3 ― ― ― ― ― ― ― ―
18 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
19 17.7 <0.01 <0.01 ― ― <1.0 <1.0 ― <0.01
20 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
21 16 <0.01 ― ― ― ― ― ― ―
22 33.8 <0.01 ― ― ― ― ― ― ―
23 44.3 <0.01 ― ― ― ― ― ― ―
24 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
25 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
26 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
27 9.5 ― ― ― ― ― ― ― ―
28 9.2 ― ― ― ― ― ― ― ―
29 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
30 >100 <0.01 ― ― ― ― ― ― ―
31 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
32 28.69 <0.01 ― ― ― ― ― ― ―
33 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
34 46.25 ― ― ― ― ― ― ― ―
35 59.8 ― ― ― ― ― ― ― ―
36 9.42 <0.01 <0.01 ― <0.1 <0.01 <0.01 ― ―
37 62.72 ― ― ― ― ― ― ― ―
38 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
39 6.67 ― ― ― ― ― ― ― ―
40 53.25 ― ― ― ― ― ― ― ―
41 ― ― ― ― ― ― ― ― ―
42 71.06 ― ― ― ― ― ― ― ―
43 61.7 ― ― ― ― ― ― ― ―
44 >117 ― ― ― ― ― ― ― ―
45 >117 ― ― ― ― ― ― ― ―
46 63.98 ― ― ― ― ― ― ― ―
47 50.92 ― ― ― ― ― ― ― ―
48 46.74 <0.01 <0.01 ― ― ― ― ― ―
49 >100 <0.01 <0.01 <0.01 <1.0 <1.0 <1.0 <1.0 ―
50 44.32 0.0112 ― ― ― ― ― ― ―
51 9.34 ― ― ― ― ― ― ― ―
52 27.67 ― ― ― ― ― ― ― ―
53 10.2 ― ― ― ― ― ― ― ―
54 >117 0.0198 ― ― ― ― ― ― ―
55 >117 ― ― ― ― ― ― ― ―
56 87.77 ― ― ― ― ― ― ― ―
57 48.21 ― ― ― ― ― ― ― ―
58 47.79 ― ― ― ― ― ― ― ―
59 53.67 ― ― ― ― ― ― ― ―
60 68.93 ― ― ― ― ― ― ― ―
61 >117 ― ― ― ― ― ― ― ―
62 11.26 ― ― ― ― ― ― ― ―
63 >117 ― ― ― ― ― ― ― ―
64 87.77 ― ― ― ― ― ― ― ―
65 11.16 ― ― ― ― ― ― ― ―
66 26.69 ― ― ― ― ― ― ― ―
67 54.59 ― ― ― ― ― ― ― ―
68 65.95 <0.01 <0.01 ― ― <1.0 ― ― ―
69 >117 <0.01 <0.01 ― <1.0 <1.0 <1.0 ― ―
70 >117 <0.01 <0.01 ― ― <1.0 ― ― ―
71 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
72 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
73 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
74 ― ― ― ― ― ― ― ― ―
75 >100 ― ― ― ― ― ― ― ―
실시예 피코르나바이러스
CC50
(㎍/mL)		 콕싸키바이러스
B1
EC50
(㎍/mL)		 콕싸키바이러스
B3
EC50
(㎍/mL)		 폴리오바이러스3
EC50
(㎍/mL)
76 45.11 <0.01 <0.04 ―
77 77.77 0.014 0.018 ―
78 68.17 <0.01 <0.01 ―
79 8.94 <0.01 <0.01 ―
80 >100 <0.01 <0.01 ―
81 41.26 <0.01 <0.01 0.012
82 >100 <0.01 <0.02 0.015
83 >100 <0.01 <0.01 ―
84 >100 <0.01 <0.01 ―
85 45.85 <0.01 <0.03 0.015
86 4.63 ― ― ―
87 8.31 0.019 ― ―
88 4.49 ― ― ―
89 10.7 ― ― ―
90 38.26 ― ― ―
91 40.02 0.015 ― ―
92 43.58 <0.01 <0.01 ―
93 35.21 <0.01 <0.01 ―
94 39.17 <0.01 <0.01 ―
95 27.45 <0.01 <0.01 ―
96 48.85 <0.01 <0.01 0.03
97 45.09 <0.01 <0.01 ―
98 >100 0.013 ― ―
99 38.07 <0.01 <0.01 ―
100 >100 <0.01 <0.01 ―
101 45.95 <0.01 <0.01 ―
102 42.5 <0.01 <0.01 ―
103 26.27 <0.01 <0.01 0.013
104 >100 ― ― ―
105 >100 ― ― ―
106 >100 ― ― ―
107 >100 ― ― ―
108 >100 ― ― ―
상기 표 3 및 4에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 대부분 높은 CC50 농도를 나타내므로, 세포독성이 낮은 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 콕사키바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스, 엔테로바이러스에 대하여 대부분이 0.01 ㎍/mL 이하의 EC50 농도를 나타내어, 항바이러스 활성이 매우 높은 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체는 낮은 세포독성과 다양한 바이러스에 대하여 높은 항바이러스 활성을 나타내므로, 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스 및 라이노바이러스가 속하는 피코르나바이러스로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.
<실험예 2> 멀티사이클 사이토패틱 효과(CPE) 환원 분석법을 이용한 항피코르나바이러스 약효 검색
멀티사이클 CPE 환원 분석법을 이용하여 항피코르나바이러스 약효검색을 실시하였다. 화합물의 항바이러스 활성은 MTS[3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨]을 기본으로 한 CPE 환원 분석법에 의해 최초 결정되었다.
구체적으로, 96-웰 접시에 있는 융합을 위해 증식된 세포에 각 바이러스를 각 웰 접종량이 100 CCID50(50% 세포 배양 억제량)가 되도록 접종하였다. 37 ℃에서 2시간 동안 흡착시킨 후 바이러스를 제거하고 계단 희석된 화합물들을 첨가하였다. 배양 세포는 유도되었으나 처리되지 않은 대조군 바이러스(VC)가 완전한 CPE로 측정될 때까지 37 ℃에서 3일 동안 추가로 배양하였다. 그 후, 매개체를 제거하고 90 ㎕의 배양 세포 매개체와 10 ㎕의 MTS-페나진 메토설페이트(프로메가, 레이든, 네덜란드)를 각 웰에 추가하였다. 37 ℃에서 2시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트리더를 사용하여 498 nm에서의 각 셀의 OD(광학 밀도, optical density) 값을 측정하였다.
항바이러스약효평가용 % CPE 값은 하기 수학식 3에 의해 산출하였다.
Figure 112012048251580-pat00121
약물의 세포독성 측정용 %CPE 값은 하기 수학식 4에 의해 산출되었다.
Figure 112012048251580-pat00122
상기 수학식 3 및 4에서,
OD(CC)는 바이러스에 유도되지 않고, 화합물 처리도 되지 않은 바탕용액 배양 세포의 OD이고,
OD(VC)는 바이러스에 유도되고 화합물 처리는 되지 않은 대조군 배양 세포의 OD이며,
OD(바이러스+화합물)은 농축된 화합물을 처리한 바이러스에 감염된 배양 세포의 OD이고,
OD(화합물)은 농축된 화합물만을 처리한 배양세포의 OD이며,
OD(Blank)는 배양액만 첨가된 웰의 OD이다.
유효농도(EC50)는 유도된 바이러스의 CPE에 의해 50%의 세포를 살아남도록 한 약물의 농도이고, 세포독성농도(CC50)는 화합물이 50%의 세포를 죽인 약물의 농도로서 이는 대수 보간법(logarithmic interpolation)에 의해 계산되었다.
일부 실시예 화합물에 대하여 CC50과 다양한 바이러스에 대한 EC50을 표 5에 나타내었다.
실시예 19 실시예 36 실시예 74
CC50 [μM] >100 >50 >100
콕싸키 B3c EC50 [μM] <0.01 <0.01 -
콕싸키 A16d EC50 [μM] 0.064 ± 0.010 - 13 ± 0.32
콕싸키 A9f EC50 [μM] - 0.0070 ± 0.00018 -
콕싸키 A21d EC50 [μM] 0.67 ± 0.13 - 26 ± 0.34
엔테로 71e EC50 [μM] 0.10 ± 0.0018 0.0067 ± 0.00078 3.3 ± 1.6
에코 9d EC50 [μM] 0.017 ± 0.0067 0.011 ± 0.0032 0.61 ± 0.038
에코 11f EC50 [μM] 0.017 ± 0.0078 0.0082 ± 0.0019 0.70 ± 0.24
폴리오 1f EC50 [μM] 0.79 ± 0.36 0.22 ± 0.050 20 ± 14
폴리오 2f EC50 [μM] - - -
폴리오 3f EC50 [μM] <1.0 <0.01 -
라이노 2g EC50 [μM] >50 7.8 ± 0.57 >50
라이노 9g EC50 [μM] >50 1.2 ± 0.12 >50
라이노 15g EC50 [μM] >50 1.5 ± 0.24 >50
라이노 29g EC50 [μM] >50 5.5 ± 0.72 >50
라이노 39g EC50 [μM] >50 1.4 ± 0.20 >50
라이노 41g EC50 [μM] >50 0.54 ± 0.0030 >50
라이노 45g EC50 [μM] 4.6 ± 0.0083 <0.078i >50
라이노 59g EC50 [μM] - - >50
라이노 63g EC50 [μM] >50 >10 >50
라이노 85g EC50 [μM] >50 7.5 ± 1.2 >50
라이노 89g EC50 [μM] >50 0.49 ± 0.038 >50
라이노 14g EC50 [μM] 0.45 ± 0.41 0.35 ± 0.32 >50
라이노 42g EC50 [μM] >50 - >50
라이노 70g EC50 [μM] 2.0 ± 0.12 > 0.078i >50
라이노 72g EC50 [μM] 4.6 ± 0.092 - >50
라이노 86g EC50 [μM] 26 ± 18 - 26 ± 18
상기 표 5에서, 윗첨자로 표기한 c는 37 ℃ 및 베로(Vero) 세포에서 배양한 것을 의미하고, d는 37 ℃ 및 MRC-5 세포에서 배양한 것, e는 37 ℃ 및 RD 세포에서 배양한 것, f는 37 ℃및 BGM 세포에서 배양한 것을 의미한다. 또한, g는 37 ℃ 및 HeLa 세포에서 배양한 것이며 i는 0.078 μM 이상의 농도에서 테스트된 바이러스 복제를 100% 억제한 것을 의미한다.
상기 표 5에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 50 μM 이상의 CC50 농도를 나타냄으로써 세포독성이 낮은 것을 알 수 있으며, 특히 실시예 19 및 74의 경우 100 μM 이상의 CC50을 나타냄으로써 세포독성이 더욱 낮은 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 콕싸키 B3, A16, A9, A21 바이러스에 대하여 EC50이 26 μM 이하의 값으로 나타났으며, 특히 실시예 19 및 36의 경우에는 0.01 μM 이하의 낮은 EC50 값을 나타냄으로써, 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 알 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 엔테로 71 바이러스에 대하여 EC50이 3.3 μM 이하의 값으로 나타났으며, 특히 실시예 36의 경우에는 0.0067 μM 이하의 낮은 EC50 값을 나타냄으로써, 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 에코 9 및 에코 11 바이러스에 대하여 EC50이 0.70 μM 이하의 값으로 나타났으며, 특히 실시예 36의 경우에는 0.0082 μM 이하의 낮은 EC50 값을 나타냄으로써, 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 알 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 폴리오 1, 2, 3 바이러스에 대하여 EC50이 20 μM 이하의 값으로 나타났으며, 특히 실시예 36의 경우에는 0.01 μM 이하의 낮은 EC50 값을 나타냄으로써, 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 라이노 바이러스류, 예를 들면 2, 9, 15, 29, 39, 41, 45, 59, 63, 85, 89, 14, 42, 70, 72, 86 바이러스에 대하여 EC50이 50 μM 이상의 값으로 나타났으며, 특히 실시예 36의 경우에는 라이노 45, 70 바이러스에 대하여 0.078 μM 이하의 낮은 EC50 값을 나타냄으로써, 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 세포독성이 낮고, 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스 및 라이노바이러스가 속하는 피코르나바이러스에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타내므로, 이들 바이러스에 의해 유발되는 질환, 예를 들면 소아마비, 마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 호흡기계, 심장순환기계, 신경계 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
1,3-다이옥소인덴 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
1,3-다이옥소인덴 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
1,3-다이옥소인덴 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
1,3-다이옥소인덴 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure 112014005504070-pat00123

    (상기 화학식 1에서,
    A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, C1~C10의 알콕시, -NO2, -NR1R2 및 -NR1(C=O)R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    G는 -H, 할로겐, -OH, -CN, -N3, C1~C10의 알콕시, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, -NR1(C=S)-NR2R3 또는
    Figure 112014005504070-pat00124
    이며;
    D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐, -OH, C1~C10의 알콕시, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 페닐, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -NO2 및 -NR1(C=O)R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나, 또는 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고;
    E는 -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -SR1, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3 또는 -NR1(C=S)-NR2R3이며;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C10의 알콕시, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, C3~C7의 사이클로알킬 또는 비치환 페닐이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 산소이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
    n은 1~10의 정수이고;
    '
    Figure 112014005504070-pat00125
    '는 단일 또는 이중 결합이고;
    단, A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G 및 E가 -OH이고, Z1, Z2 및 Z3이 탄소일 경우, D1, D2, D3 및 D4는 동시에 모두 수소가 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G가 -OH이고, E가 -수소이고, Z1, Z2 및 Z3이 탄소이고, D1, D2 및 D3이 수소일 경우 D4는 -OH가 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G 및 E가 -OH이고, Z1, Z2 및 Z3이 탄소이고, D1, D2 및 D4가 수소일 경우, D3은 메틸, 메톡시, Cl 또는 Br이 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G가 -OH이고, E가 -수소이고, Z1, Z2 및 Z3이 탄소이고, D2 및 D3이 수소이고, D4는 -OH일 경우, D1은 메틸, 메톡시, Cl 또는 Br이 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G 및 E가 -OH이고, Z1, Z2 및 Z3이 탄소이고, D1 및 D4가 수소이고, D2가 메틸일 경우, D3은 Cl이 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G가 -OH이고, E가 수소이고, Z1, Z2 및 Z3이 탄소이고, D1이 Cl이고, D2가 메틸이고, D3이 수소일 경우, D4는 -OH가 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, E가 수소이고, D1, D3 및 D4가 수소이고, D2가 메톡시일 경우, G는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 이소프로필옥시가 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G 및 E 가 수소이고, D3이 수소일 경우, D1, D2 및 D4는 동시에 메틸이 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G가 수소이고, E가 메틸이고, D1 및 D4가 수소일 경우, D2 및 D3은 동시에 메틸이 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G 및 E가 수소일 경우, D1, D2, D3 및 D4는 동시에 메틸이 아니고,
    A1, A2, A3 및 A4가 수소이고, X 및 Y가 산소이고, G가 수소이고, E가 메틸이고, D4가 수소일 경우, D1, D2 및 D3은 동시에 메틸이 아니다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, -NR1R2 및 -NR1(C=O)R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    G는 -OH, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=O)OR2 또는
    Figure 112014005504070-pat00126
    이며;
    D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -NR1(C=O)R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나, 또는 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N이고;
    E는 -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NR1(C=O)R2 또는 -NR1(C=O)OR2이며;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C9의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 비치환 페닐이고;
    X 및 Y는 산소이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고;
    n은 1~5의 정수이고;
    '
    Figure 112014005504070-pat00127
    '는 단일 또는 이중 결합인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H 및 -NR1R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    G는 -OH, -NR1(C=O)R2 또는 -NR1(C=O)OR2이며;
    D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -NR1(C=O)R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    E는 -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -O(C=O)OR1 또는 -O(C=O)NR1R2이며;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 비치환 페닐이고;
    X 및 Y는 산소이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고;
    n은 1~3의 정수이고;
    '
    Figure 112014005504070-pat00128
    '는 이중 결합인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H 및 -NR1R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    G는 -NR1(C=O)R2이며;
    D1, D2, D3 및 D4는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    E는 -O(C=O)R1이며;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1~C7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    X 및 Y는 산소이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고;
    n은 1~3의 정수이고;
    '
    Figure 112014005504070-pat00129
    '는 이중 결합인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체는
    1) 에틸 2-(4-아세톡시-3-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-메톡시페닐)아세테이트;
    2) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸
    페닐 아세테이트;
    3) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-클로로페닐 아세테이트;
    4) 6-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2,3-디클로로페닐 아세테이트;
    5) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,6-디클로로페닐 아세테이트;
    6) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-에틸페닐 아세테이트;
    7) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메톡시페닐 아세테이트;
    8) 4-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)비페닐-3-일 아세테이트;
    9) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-니트로페닐 아세테이트;
    10) 3-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)비페닐-4-일 아세테이트;
    11) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-프로필페닐 아세테이트;
    12) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-에틸페닐 아세테이트;
    13) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-이차-부틸페닐 아세테이트;
    14) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-3차-부틸페닐 아세테이트;
    15) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-3차-부틸페닐 아세테이트;
    16) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-3,4,5-트리메틸페닐 아세테이트;
    17) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-3차-펜틸페닐 아세테이트;
    18) 아세트산 2-(2,3-디아세톡시-5-메틸-페닐)-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
    19) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
    20) 2-(4-아세틸-2-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-인단-1,3-디온;
    21) 2-(1,3-다이옥소-2-(프로피오닐옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
    22) 2-(2-(부티릴옥시)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트;
    23) 2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 벤조에이트;
    24) 2-(2-벤질옥시-4-이소프로필-페닐)-2-하이드록시-인단-1,3-디온;
    25) 2-(2-벤질옥시-4-이소프로필-페닐)-2-메톡시-인단-1,3-디온;
    26) 2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-인단-1,3-디온;
    27) 2-(2-아세톡시-4-이소프로필페닐)-5-메톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 아세테이트;
    28) 2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-2-메톡시-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
    29) 2-(1,3-다이옥소-2-(피발로일옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 피발레이트;
    30) 2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 시나메이트;
    31) 디메틸-카바믹 산 2-(2-디메틸카바모일옥시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    32) 2-(2-(아크릴로일옥시)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 아크릴레이트;
    33) 디에틸-카바믹 산 2-(2-디에틸카바모일옥시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    34) 2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 디에틸카바메이트;
    35) 2-하이드록시-2-(4-하이드록시-2,5-디메틸페닐)-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
    36) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-4-아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
    37) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-4-니트로-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
    38) 2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온;
    39) 2-클로로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온;
    40) 2-아지도-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온;
    41) 4-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    42) N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    43) N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-5-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    44) N-(7-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    45) N-(5-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    46) 4,7-디아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    47) 4,5-디아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    48) 메틸 2-(4-이소프로필-2(메톡시카보닐옥시)페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 카바메이트;
    49) 2-(1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    50) 2-(2-이소부틸아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 이소부티레이트;
    51) 2-하이드록시-2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온;
    52) 2-아지도-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    53) 2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    54) N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    55) N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)벤즈아미드;
    56) N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일) 사이클로프로판카복사미드;
    57) 2-(2-(메틸싸이오)페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    58) 2-(4-(메틸싸이오)페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    59) 메틸 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    60) 1-에틸-3-(2,3-디하이드로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-1H-인덴-2-일)유레아;
    61) 1-(2,3-디하이드로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-1H-인덴-2-일)유레아;
    62) 이소프로필 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    63) 1-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-3-메톡시 유레아;
    64) 에틸 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트 ;
    65) N-(2-브로모-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    66) N-(2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    67) N,N'-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2,4-디일)디아세트아미드;
    68) 2-(1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
    69) 2-(1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    70) 2-(2-벤즈아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 벤조에이트;
    71) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2일)-6-메틸피리딘-3-일 아세테이트;
    72) 2-하이드록시-2-(4-하이드록시-5-메틸피리딘-3-일)-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
    73) 2-(5-클로로-3-하이드록시피리딘-2-일)-2-하이드록시-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
    74) 2-2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-다히아드로-1H-인덴-2-일; 및
    75) 2-하이드록시-2-(6-하이드록시퀴놀린-7-일)-1H-인덴-1,3(2H)-디온;
    76) 부티르산 2-(2-부티릴아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    77) 옥탄산 7-이소프로필-9b-옥타노일아미노-10-옥소-9b,10-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-4b-일 에스테르;
    78) 헥산산 2-(2-헥사노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    79) 헵탄산 2-(2-헵타노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    80) 2,2-디메틸-프로피온산 2-(1,3-다이옥소-2-펜타노일아미노-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    81) 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    82) 2-(4-아미노-2-헥산아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헥사노에이트;
    83) 2-(4-아미노-2-헵탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헵타노에이트;
    84) 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
    85) 2-(4-아미노-2-부티르아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트;
    86) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)아세트아미드;
    87) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)프로피온아미드;
    88) N-(5-에틸-2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)페닐)아세트아미드;
    89) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)부티르아미드;
    90) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드;
    91) 2-(4-아미노-2-옥탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 옥타노에이트;
    92) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸 카보네이트;
    93) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    94) N-(2-(4-아세트아미도-2-하이드록시-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드;
    95) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐)이소부티르아미드;
    96) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트;
    97) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸카바메이트;
    98) 디메틸-카르밤산 2-(2-아세틸아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    99) 카보닉산 2-(2-아세틸아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르 페닐 에스테르;
    100) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트;
    101) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸 카보네이트;
    102) 에틸 아세틸(2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트;
    103) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸카바메이트;
    104) 2-(3-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    105) 에틸 (6-(2-((에톡시카보닐)옥시)-4-이소프로필페닐)-5,7-다이옥소-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)카보네이트;
    106) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메톡시페닐)이소부티르아미드;
    107) N-[2-(4-아미노-2-하이드록시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-이소부티르아미드; 및
    108) N-[2-(2-하이드록시-5,6-디메톡시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-이소부티르아미드;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체는
    27) 2-(2-아세톡시-4-이소프로필페닐)-5-메톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 아세테이트;
    36) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-4-아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
    37) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-4-니트로-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
    38) 2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온;
    39) 2-클로로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온;
    40) 2-아지도-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-니트로-2H-인덴-1,3-디온;
    41) 4-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    42) N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    43) N-(2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-5-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    44) N-(7-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    45) N-(5-아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    46) 4,7-디아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    47) 4,5-디아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    48) 메틸 2-(4-이소프로필-2(메톡시카보닐옥시)페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 카바메이트;
    53) 2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    54) N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    55) N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)벤즈아미드;
    56) N-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일) 사이클로프로판카복사미드;
    59) 메틸 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    60) 1-에틸-3-(2,3-디하이드로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-1H-인덴-2-일)유레아;
    61) 1-(2,3-디하이드로-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-1H-인덴-2-일)유레아;
    62) 이소프로필 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트;
    63) 1-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-3-메톡시 유레아;
    64) 에틸 2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일카바메이트 ;
    65) N-(2-브로모-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    66) N-(2-아미노-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아미드;
    67) N,N'-(2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2,4-디일)디아세트아미드;
    68) 2-(1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
    69) 2-(1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    70) 2-(2-벤즈아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 벤조에이트;
    76) 부티르산 2-(2-부티릴아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    77) 옥탄산 7-이소프로필-9b-옥타노일아미노-10-옥소-9b,10-디하이드로-5-옥사-인데노[2,1-a]인덴-4b-일 에스테르;
    78) 헥산산 2-(2-헥사노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    79) 헵탄산 2-(2-헵타노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    80) 2,2-디메틸-프로피온산 2-(1,3-다이옥소-2-펜타노일아미노-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    81) 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    82) 2-(4-아미노-2-헥산아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헥사노에이트;
    83) 2-(4-아미노-2-헵탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헵타노에이트;
    84) 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
    85) 2-(4-아미노-2-부티르아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트;
    86) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)아세트아미드;
    87) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)프로피온아미드;
    88) N-(5-에틸-2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)페닐)아세트아미드;
    89) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)부티르아미드;
    90) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드;
    91) 2-(4-아미노-2-옥탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 옥타노에이트;
    92) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸 카보네이트;
    93) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    94) N-(2-(4-아세트아미도-2-하이드록시-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드;
    95) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐)이소부티르아미드;
    96) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트;
    97) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸카바메이트;
    98) 디메틸-카르밤산 2-(2-아세틸아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    99) 카보닉산 2-(2-아세틸아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르 페닐 에스테르;
    100) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트;
    101) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸 카보네이트;
    102) 에틸 아세틸(2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트;
    103) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸카바메이트;
    104) 2-(3-메톡시페닐)-2H-인덴-1,3-디온;
    105) 에틸 (6-(2-((에톡시카보닐)옥시)-4-이소프로필페닐)-5,7-다이옥소-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)카보네이트;
    106) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메톡시페닐)이소부티르아미드;
    107) N-[2-(4-아미노-2-하이드록시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-이소부티르아미드; 및
    108) N-[2-(2-하이드록시-5,6-디메톡시-1,3-다이옥소-인단-2-일)-4,5-디메톡시-페닐]-이소부티르아미드;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체는
    6) 2-(2-아세톡시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-에틸페닐 아세테이트;
    19) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
    21) 2-(1,3-다이옥소-2-(프로피오닐옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
    22) 2-(2-(부티릴옥시)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트;
    23) 2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 벤조에이트;
    30) 2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 시나메이트;
    32) 2-(2-(아크릴로일옥시)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 아크릴레이트;
    36) 아세트산 2-(2-아세톡시-4-이소프로필-페닐)-4-아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일 에스테르;
    48) 메틸 2-(4-이소프로필-2(메톡시카보닐옥시)페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일 카바메이트;
    49) 2-(1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    68) 2-(1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
    69) 2-(1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    70) 2-(2-벤즈아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 벤조에이트;
    76) 부티르산 2-(2-부티릴아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    78) 헥산산 2-(2-헥사노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    79) 헵탄산 2-(2-헵타노일아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    80) 2,2-디메틸-프로피온산 2-(1,3-다이옥소-2-펜타노일아미노-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르;
    81) 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-펜탄아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    82) 2-(4-아미노-2-헥산아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헥사노에이트;
    83) 2-(4-아미노-2-헵탄아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 헵타노에이트;
    84) 2-(4-아미노-1,3-다이옥소-2-프로피온아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
    85) 2-(4-아미노-2-부티르아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부티레이트;
    92) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸 카보네이트;
    93) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
    94) N-(2-(4-아세트아미도-2-하이드록시-7-니트로-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드;
    95) N-(2-(2-하이드록시-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐)이소부티르아미드;
    96) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트;
    97) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 메틸카바메이트;
    99) 카보닉산 2-(2-아세틸아미노-1,3-다이옥소-인단-2-일)-5-이소프로필-페닐 에스테르 페닐 에스테르;
    100) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트;
    101) 2-(2-아세트아미도-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸 카보네이트;
    102) 에틸 아세틸(2-(2-하이드록시-4-이소프로필페닐)-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바메이트; 및
    103) 2-(2-아세트아미도-4-아미노-1,3-다이옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-이소프로필페닐 에틸카바메이트;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
  8. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 염기와 용매하에서 아실화 또는 알킬화시켜 화학식 1a의 화합물을 얻는 단계(단계 1)를 포함하여 이루어지는 제1항의 1,3-다이옥소인덴 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112012048251580-pat00130

    (상기 반응식 1에서,
    상기 화학식 1a의 화합물은 제1항의 화학식 1의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체이고,
    A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 및 Z3는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    J 및 L은 독립적으로 또는 선택적으로 A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3 또는 D4와 같다).
  9. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 반응염기 및 용매하에서 싸이오닐 클로라이드(thionyl chloride) 또는 옥살릭 클로라이드(oxalic chloride)와 반응시킨 후, 암모니아와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염기 및 용매하에서 아실화 또는 알킬화시켜 화학식 1b의 화합물을 얻는 단계(단계 2);를 포함하여 이루어지는 제1항의 1,3-다이옥소인덴 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112012048251580-pat00131

    (상기 반응식 2에서,
    상기 화학식 1b의 화합물은 제1항의 화학식 1의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체이고,
    A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 및 Z3는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    J 및 L은 독립적으로 또는 선택적으로 A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3 또는 D4와 같다).
  10. 하기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 콕싸키바이러스, 폴리오바이러스, 에코바이러스, 엔테로바이러스, 라이노바이러스 또는 피코르나바이러스로 인하여 유발되는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112014005504070-pat00132

    (상기 화학식 1에서,
    A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, C1~C10의 알콕시, -NO2, -NR1R2 및 -NR1(C=O)R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    G는 -H, 할로겐, -OH, -CN, -N3, C1~C10의 알콕시, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, -NR1(C=S)-NR2R3 또는
    Figure 112014005504070-pat00133
    이며;
    D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐, -OH, C1~C10의 알콕시, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 페닐, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -NO2 및 -NR1(C=O)R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나, 또는 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고;
    E는 -H, -OH, -OR1, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -SR1, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3 또는 -NR1(C=S)-NR2R3이며;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C10의 알콕시, 비치환 또는 페닐로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, C3~C7의 사이클로알킬 또는 비치환 페닐이고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 산소이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
    n은 1~10의 정수이고;
    '
    Figure 112014005504070-pat00134
    '는 단일 또는 이중 결합이다).
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제10항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 소아마비, 마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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