EA025384B1 - Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая антивирусная композиция, содержащая их в качестве активного ингредиента - Google Patents

Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая антивирусная композиция, содержащая их в качестве активного ингредиента Download PDF

Info

Publication number
EA025384B1
EA025384B1 EA201490025A EA201490025A EA025384B1 EA 025384 B1 EA025384 B1 EA 025384B1 EA 201490025 A EA201490025 A EA 201490025A EA 201490025 A EA201490025 A EA 201490025A EA 025384 B1 EA025384 B1 EA 025384B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
dioxo
inden
hydroxy
isopropyl
Prior art date
Application number
EA201490025A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490025A1 (ru
Inventor
Янг Сик Дзунг
Чонг Кго Ли
Ихл Янг Чои
Хае Соо Ким
Пил Хо Ким
Соо Бонг Хан
Йохан Нэйтс
Хендрик Ян Тибо
Original Assignee
Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи
Католике Университейт Левен К.У.Левен Р Энд Д
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи, Католике Университейт Левен К.У.Левен Р Энд Д filed Critical Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи
Publication of EA201490025A1 publication Critical patent/EA201490025A1/ru
Publication of EA025384B1 publication Critical patent/EA025384B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/14—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/18—Acetic acid esters of trihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/54—Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны производные 1,3-диоксоиндена, выраженные формулой 1где все заместители имеют значения, указанные в формуле изобретения, их фармацевтически приемлемые соли или энантиомеры, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая их в качестве активного ингредиента. Производные 1,3-диоксоиндена обладают отличной ингибирующей активностью в отношении пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, поли- и риновирусы, а также обладают низкой цитотоксичностью, и поэтому могут быть эффективны в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, в том числе полиомиелита, паралича, острого геморрагического конъюнктивита, вирусного менингита, вирусной пузырчатки полости рта и конечностей, пузырчатки, гепатита А, миозита, миокардита, панкреатита, диабета, эпидемической миалгии, энцефалита, гриппа, везикулярного фарингита, ящура, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, пневмонии, синусита или отита среднего уха.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к производным 1,3-диоксоиндена, к их фармацевтически приемлемым солям или оптическим изомерам, к способам их получения и к фармацевтическим композициям для профилактики и лечения вирусного заболевания, их содержащим.
Предшествующий уровень техники
Пикорнавирусы являются безоболочечными положительными одноцепочечными РНК-вирусами, длина геномной РНК которых составляет 7,2-8,5 КЬ. Эти вирусы являются очень маленькими и имеют глобулярный размер, равный приблизительно 22-30 нм, и впервые были идентифицированы очень давно. Среди вирусов, принадлежащих семейству Рюогпаушбае, выделяют энтеровирусы, включая риновирус, полиовирус, коксакивирус А, коксакивирус В и эховирус, и вирус гепатита А.
Пикорнавирусы вызывают различные заболевания, от респираторных заболеваний до кишечных заболеваний, от циркуляторных заболеваний до кожных заболеваний, примеры которых включают полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит и ящур. Однако, для лечения этих заболеваний отсутствуют терапевтические средства. Большинство лекарственных средств, находящихся в стадии разработки, представляют собой ингибиторы декапсидация. Вирусы, принадлежащие семейству Рюогпаушбае, вызывают различные заболевания, включая вышеуказанные респираторные заболевания, которые вызывают гигиенические, социальные и экономические проблемы. Пикорнавирусы являются основными каузативными факторами заболеваний, передающихся через воду. Будучи крайне стабильными и трудно поддающими дезинфекции, РНК-вирусы постоянно вызывают соответствующие заболевания.
Недавно была обнаружена связь риновирусов человека (ЬКУ) с большим количеством случаев обострения астмы, и известно, что они присутствуют даже в бронхиальной ткани большинства больных астмой в фазе стабильной ремиссии. Сравнение соответствующих образцов биопсии слизистой оболочки бронхов, взятых у пациентов, больных астмой, и пациентов, не страдающих астмой, показало значительно более высокую частоту обнаружения риновирусов человека в нижних дыхательных путях у пациентов, больных астмой, по сравнению с пациентами, не страдающими астмой. Кроме того, также были опубликованы сведения о корреляции между наличием риновируса человека и клинической тяжестью астмы. Кроме того, помимо астмы риновирусы вызывают хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит и отит среднего уха.
Риновирусы являются основным возбудителем простуды, а заболевания, которые вызываются энтеровирусом, включают менингит, инфекцию дыхательных путей и тому подобное. Широкомасштабные усилия в проведении вакцинации против полиовируса значительно сократили возникновение полиомиелита во всем мире, но до сих пор сообщается о случаях заболевания в Нигере, Нигерии, Египте, Индии, Пакистане и Афганистане. Гепатит А в настоящее время можно до некоторой степени контролировать благодаря наличию вакцин против вируса гепатита А. Однако, вакцин против коксакивирусов, эховирусов или риновирусов до настоящего времени разработано не было.
В частности, коксакивирус В является главным возбудителем миокардита, который может развиваться в тяжелых случаях до идиопатической дилятационной кардиомиопатии, при которой требуется трансплантация сердца.
Производные энвироксима считают наиболее перспективными кандидатными веществами с широкой антиэнтеровирусной и антириновирусой активностью. Энвироксим препятствует синтезу плюсцепи РНК посредством связывания с вирусным белком 3А, необходимого для образования промежуточных РНК при репродукции вируса (Нет/ В.А. и Уапае Ь.М.: 1 УЬо1, 1995, 69(7), 4189-97). В клинических исследованиях, однако, были отмечены незначительные эффекты соединения или их малое число и сопутствующая плохая фармакокинетика и нежелательные побочные эффекты (МШег Ρ.Ό. еГ а1.: АпОтюгоЬ АдепГз СЬетоГЬег, 1985, 27(1), 102-6).
Ингибитор протеазы АО 7088 был разработан на основе знаний о тонкой структуре и функции вирусной протеазы 2С. В культуре клеток с наномолярным диапазоном концентраций ингибитор А 7088 имел эффект против риновируса типа 48 и коксакивируса А21, В3, энтеровируса 70 и эховируса 11 (РаГйек А.К. еГ а1.: АпйгаюгоЬПа АдепГз СЬетоГЬег, 1999, 43(10), 2444-50).
Благодаря выяснению молекулярной структуры вирусных капсидов были получены предпосылки для целенаправленного создания блокаторов капсида, веществ νΐΝ (Όίηιη·ι Ο.Ό.: Сигг Меб СЬет 2003, 2, 1-12). Они ингибируют адсорбцию и/или декапсидацию риновирусов и энтеровирусов. Некоторые из веществ νΐΝ обладают весьма специфическим эффектом только в отношении отдельных родов или вирусных типов пикорнавируса. Другие производные ингибируют репликацию как риновируса, так и энтеровирусов. К веществам νΐΝ, например, относятся арилдон, дизоксарил и пиродавир. Было показано, что эти соединения имеют очень сильные противовирусные эффекты в культуре клеток. Однако из-за плохой растворимости (арилдон), слабой биодоступности (арилдон и дизоксарил), быстрого метаболизирования и выведения (дизоксарил и νΐΝ 54954), а также из-за побочных эффектов, таких как кожная сыпь (νΐΝ 54954), их клиническое применение невозможно.
Плеконарил, своего рода вещество νΐΝ, обладает очень хорошей пероральной биодоступностью и
- 1 025384 после его связывания с гидрофобным карманом в капсиде вируса он ингибирует проникновение рино-, эхо- и коксакивирусов (Реуеат Э.С. е! а1.: АпбтютоЪ АдепШ СйетоШет 1999, 43(9), 2109-15; МсКш1ау М.А. е! а1.: Аппи Кеу МютоЪю1 1992, 46, 635-54). Таким образом, плеконарил весьма эффективен в отношении широкого спектра вирусных заболеваний, от простуды до вирусного менингита или миокардита. Резистентностью к нему была отмечена для риновирусов, энтеровируса 71 и коксакивируса В3 (ЬебГогб К.М. е! а1.: 1 Уио1 2004, 78(7), 3663-74; Отоатке ТМ. е! а1.: 1 1пГес! Όίδ 1999, 179(6), 1538-41). Однако для регистрации плеконарила (Ρκονίτ, УцоРйатта, США) в качестве средства для лечения риновирусых инфекций в США доказанный терапевтический эффект не был достаточным. В марте 2002 г. соответствующее ходатайство было отклонено Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами (ΡΌΑ), так как терапевтическая польза была значительно ниже наблюдаемых побочных эффектов.
По данным ίη νίίτο и ίη νίνο анализов с риновирусами было обнаружено, что ВТА-798 обладает более сильной противовирусной активностью по сравнению с плеконарилом, и в настоящее время он находится на стадии клинических испытаний (Куап 1. е! а1. ΑηΙίνίΓηΙ Ке8 [18!Ь 1п!1 СопГ ΑηΙίνίΓηΙ Ке8 (Арп1 1114, Вагсе1опа) 2005] 2005, 65(3): АЪ® ЬВ-11).
Однако до сих пор не было разработано противовирусных лекарственных средств, которые были бы одобрены для применения при лечении энтеро- или риновирусов.
Интенсивные и доскональные исследования эффективных вирусостатических средств против пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полно- и риновирусов, которые привели к созданию настоящего изобретения, завершились тем, что было обнаружено, что производные 1,3-диоксоиндена обладают высокой ингибирующей активностью против пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полно- и риновирусы.
Описание
Техническая задача.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является производное 1,3-диоксоиндена или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения производного 1,3диоксоиндена или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая производное 1,3-диоксоиндена или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.
Техническое решение.
В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к производному 1,3диоксоиндена, представленного следующей химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли или его оптическому изомеру:
Химическая формула 1
7 3/11 7 3/1173 где А, А, А, А, Ό, Ό, Ό, Ό, Ζ , Ζ , Ζ , X, Υ, Е и О такие, как соответственно определены ниже в описании.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения производного 1,3-дисксоиндена, фармацевтически приемлемой соли или оптического изомера.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащей производное 1,3диоксоиндена, фармацевтически приемлемую соль или оптический изомер, в качестве активного ингредиента.
Преимущества изобретения
Благодаря прекрасной ингибирующей активности в отношении пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, а также низкой цитотоксичности, производное 1,3-диоксоиндена химической формулы 1 может использоваться в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, включая полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит, ящур, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит или отит среднего уха.
Наилучший вариант осуществления.
Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения.
В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к производным 1,3диоксоиндена, представленным формулой 1, их фармацевтически приемлемой соли или их оптическому
- 2 025384 изомеру.
Химическая формула 1
где любой А1, А2, А3 и А4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -Н,
С1-С6 алкокси, -ЧО2. -ΝΚ?Κ2 и -ΝΒ1 (С=О)К2, где А4 не существует, когда Ζ3 представляет собой азот, и по меньшей мере один из А -А не является водородом;
С представляет собой -ОН, -СЧ, -Ν3, С1-С6 алкокси, О(С=О)К1, -(С-О)К1, -(С-О)ОК1, -О(С=О)ОК1, -О(С=О)ЧК1К2, -ΝΟ. ЛК К, -\К (С=О)К2, -ΝΚ1 (С=О)ОК2, -\К (С=О)-ЧК2К3 или %С=О)ОР2 каждый Ό1, Ό2, Ό3 и Ό4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, -ОН, С1-С6 алкокси, С1-С6 прямого алкила или алкила с боковой цепью, С6-С12 арила, -(СН2)П(С=О)ОК1, -О(С=О)К1, -(С=О)К1, -(С=О)ОК1, -О(С=О)ОК1, -О(С О)\КК\ -ЧО2, -ΝΚ1Κ2, -ЧК1(С=О)К2, -ЧК (С=О)ОК , -ΝΒ (С=О)-ЧК К и -§К , или заместители Ό и Ό вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное заместителями Ό2 и Ό3, может включать один гетероатом, включающий Ν, и где Ό4 не существует, когда Ζ1 представляет собой азот, и Ό2 не существует, когда Ζ2 представляет собой азот;
Е представляет собой -Н, -ОН, -ОК1, -О(С=О)К1, -(С=О)К1, -(С=О)ОК1, -О(С=О)ОК1,
-О(С=О)ЧК1К2, -ЧО2, ЛИК, -\К(С=О)К2, -8К1, -\К(С=О)ОК2 или -\К(С =О)-ЧК2К3;
каждый К1, К2 и К3 независимо представляет собой водород, незамещенный или фенилзамещенный С1-С6 прямой алкил или алкил с боковой цепью, С1-С6 алкокси, незамещенный или фенилзамещенный С1-С6 прямой алкенил или алкенил с боковой цепью, С3-С7 циклоалкил, или либо незамещенный, либо фенилзамещенный С6-С12 арил, причем, когда К1, К2 или К3 представляет собой С1-С6 алкокси, атом кислорода алкоксигруппы не присоединен к атому азота или атому кислорода;
каждый X и Υ независимо представляет собой кислород;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой углерод или азот; η равно целому числу от 1 до 10; и означает двойную связь.
В предпочтительном варианте осуществления каждый А1, А2, А3 и А4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -Н, -ЧК1-К2, -ЧК1(С=О)К2,
С представляет собой -ОН, -О(С=О)К1 -О(С=О)ОК1, ЛК (С=О)К2, -ЛК (С=О)ОК2 или .(ОО)К —ν;
(С=О)ОН2 ί
каждый Ό1, Ό2, Ό3 и Ό4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6 прямого алкила или алкила с боковой цепью, -ЧК1(С=О)К2, -ЧК1(С=О)ОК2 и -ЛК^С-О)ЧК2К3, или заместители Ό2 и Ό3 вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное заместителями Ό2 и Ό,3 может включать один или несколько гетероатомов, включающих Ν;
Е представляет собой -Н, -ОН, -ОК1, -О(С=О)К1, -О(С=О)ОК1, -О(С=О)ЧК1К2, -ЧК1(С=О)К2 или ЧК1(С=О)ОК2;
каждый К1, К2 и К3 независимо представляет собой водород, незамещенный или фенилзамещенный С1-С6 прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенилзамещенный С1-С5 прямой алкенил или алкенил с боковой цепью или С6-С10 арил;
каждый X и Υ независимо представляет собой кислород;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой углерод; η равно целому числу от 1 до 5; и глл; означает двойную связь.
В более предпочтительном варианте осуществления каждый А1, А2, А3 и А4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -Н и -ЛК'К2;
С представляет собой -ОН, -ЧК1(С=О)К2 или -ЛК1 (С=О) ОК2;
каждый Ό1, Ό2, Ό3 и Ό4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6 прямого алкила или алкила с боковой цепью, и -ЛК1 (С=О) К2;
Е представляет собой -Н, -ОН, -ОК1, -О(С=О)К1, -О(С=О)ОК1 или -О(С=О)ЧК1К2;
каждый К1, К2 и К3 независимо представляет собой водород, незамещенный или фенилзамещенный
С1-С6 прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенилзамещенный С1-С4 прямой алкенил или алкенил с боковой цепью или С6-С10 арил;
- 3 025384
X и У представляют собой кислород;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой углерод; η равно целому числу от 1 до 3; и означает двойную связь,
В дополнительном более предпочтительном варианте осуществления каждый А1, А2, А3 и А4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -Н и -ΝΚ,'Κ.2;
О представляет собой -ΝΚ1(Ο=Θ)Κ2;
Ό1, Ό2, Ό3 и Ό4 представляют собой С1-С6 прямой алкил или алкил с боковой цепью;
Е представляет собой -О(С=О)К;
каждый К1, К2 и К3 независимо представляет собой водород, или С1-С6 прямой алкил, или алкил с боковой цепью;
X и Υ представляют собой кислород;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой углерод; η равно целому числу от 1 до 3; и означает двойную связь.
Конкретные примеры соединения, представленного химической формулой 1, включают
1) Этил-2-(4-ацетокси-З-(2-ацетокси-1,З-диоксо-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-метоксифенил)ацетат;
2) 2-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)4,5-диметилфенилацетат;
3) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3 -дигидро-1Н-инден-2-ил)-5хлорфенилацетат;
4) б-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)2,3-дихлорфенилацетат;
5) 2-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)4, б-дихло'рфенилацетат;
6) 2 -(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5 этилфенилацетат;
7) 2-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3 -дигидро-1Н-инден-2-ил)-4метоксифенилацетат;
8) 4-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)бифенил-З-илацетат;
9) 2-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4нитрофенилацетат;
10) 3-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)Оифенил-4-илацетат;
11) 2-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)4-пропилфенилацетат; .
12) 2-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)4 -этилфенилацетат;
13) 2-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-ДИгидро-1Н-индзн-2-ил)4 -втор-бутилфенилацетат;
14) 2 -(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)4- трет-бутилфенилацетат;
15) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)5- трет-бутилфенилацетат;
16) 2-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)- 4 025384
3,4,5-триметилфенилацетат;
17) 2-(2-Ацетокси-ί,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)4- трет-пентилфенилацетаг;
18) 2-(2,З-Диацетокси-5-метилфенил)-1,З-диоксоиьдан-2иловый эфир уксусной кислоты;
19) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-1,З-диоксоиедан-2иловый эфир уксусной кислоты;
20) 2-(4-Ацетил-2-пидроксифенил)-2-гидроксииндан-1,3дион;
21) 2-(1,З-Диоксо-2-(пропионилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден 2-ил)- 5-изопропилфенилпропионат;
22) 2-(2-(Бутирилокси)-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2 ил)-5-изопропилфенилбутират;
23) 2-(2-Гидрокси-4-изопропилфенил)-1,З-диоксо-2,3дигидро-1Н-инден-2-илбензоат;
24) 2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-гидроксииндан1.3- дион;
25) 2- (2'-Венэйлокси-4-изопропилфенил) -2-метоксииндан-1,3 дион ;
27) 2-(2-Ацетокси-4-иэопропилфенил)-5-метокси-1,3-диоксо
2.3- дигидро-1Н-инден-2-илацетат;
28) 2- (2-Гидрокси-4-изопропилфенил) -2-метокси*· 1Н-инден1,3 (2Н)-дион;
29) 2-(1,З-Диоксо-2-(пиаалоилокси)-2,3-дигидро-ЬН-инден2-ил)-5-изолролилфенилгивалат/
30) 2-(2-Гидрокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)5- изопропилфенилииннамат;
31) 2-(2-Диметилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5изопропилфениловый эфир диметилкарбаминовой кислофы;
32) 2-(2-(Акрилоилокси)-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден2-ил)-5-изопропилфенилакрилат;
33) 2-(2-Диэтилкарбамоилокси-1,З-диоксоиндан-2-ил)-5изопропилфениловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты;
34) 2-(2-Гидрокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)5-изопропилфенилдиэтилкарбамат;
35) 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-2,5-диметилфенил)-1Н-инден- 5 025384
1,3(2 Η)дион;
36) 2-(2-Ацетокси-4~изопропилфенил)-4-амино-1,3-диоксоиндан -2 -иловый эфир уксусной кислоты;
37) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-4-нитро-1,3-диоксоиндан-2-иловый эфир уксусной кислоты;
38) 2-Гидрокси-2- (-1 -изопропил-2-метоксифенил) -4-нитро-2Н инден-1,3-дион;
39) 2-Хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Нинден-1,3-дион;
40) 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Нинден-1,3-дион;
41} 4-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н инден-1,3-дион;
42) Ν-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро
1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид;
43) Ы-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-5-митро
1.3- диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид;
44) Ν-{7-Амино-2-глдрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)
1.3- диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид;
45) Ν-(5-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)
1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид;
46) 4,7-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион;
47) 4,5-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион;
48) Метил-2-(4-изопропил-2(метоксикарбонилокси)фенил)1, З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илкарбамат/
49) 2-(1,3-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-Ц4-инден-2ил)-5-изопропилфенилпентаноат;
50) 2-(2-Изобутиламидо-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2 ил)-5-изопроДилфенилизсбутират;
51) 2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-он;
52) 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3дион;
53) 2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3- 6 025384 ди он;
54) Ν-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксс-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетамид;
55) Ν- (2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)бензамид;
56) Ν- (2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)цлклопропанкарбоксамид;
57) 2-(2-(Метилтио)фенил)-2Н-инден-1,3-дион;
58) 2-(4-(Метилтио)фенил)-2Н-инден-1,3-дион;
59) Метил-2-(4-изолропил-2-метоксифенил)-1,З-диоксо-2,3дигидро-1Н-инден-2-илкарбамат;
60) 1-Этил-З-(2,З-дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)
1.3- диоксо-1Н-инден-2-ил)мочевина;
61) 1-(2,З-Дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3диоксо-1Н-инден-2-ил)мочевина ;
62) Изопропил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо2.3- дигидро-1Н-инден-2-илкарбамат;
63) 1-(2-(4-Изопропил-2-метоксифенил)-1,З-диоксо-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-мегоксимочевина;
64) Этил-2 -(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,З-диоксо-2,3 дигидро-1Н-инден-2-илкарбамат;
65) Ν-(2-Бром-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1, .3-диоксо2.3- дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид;
66) Ы-(2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо
2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид;
67) Ν,Ν’-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,З-диоксо-2,3дигидро-1Н-инден-2,4-диил)диацетамид;
68) 2-(1,3-Диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)-5-изопропилфенилпропионат;
69) 2-(1,З-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)-5-изопропилфенилпентаноат;
70) 2-(2-Бензамидо-1,3 -диоксо-2,3 -дигидро-1Н-инден-2-ил)
5- изопропилфенилбензоат;
71) 2-(2-Ацетокси-1,З-диоксо-2,3 -дигидро-1Н-инден-2-ил)6- метилпиридин-З-илацетат;
72) 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-5-метилпиридин-3-ил)-1Н- 7 025384 инден-1,3(2Н)-дион;
73) 2-(5-Хлор-3-гидрсксипиридин-2-ил)-2-гидрокси-1Нинден-1,3(2Н)-дион;
75) 2-Гидрокси-2-(б-гидроксихинолин-7-ил)-1Н-инген1,3(2Н)-дион;
76) 2-(2-Бутириламино-1,З-диоксоиндан-2-ил)-5изопропилфениловый эфир масляной кислоты;
77) 7-Изопропил-9Ь -октаноиламино-10-оксо-9Ь,10-дигидро-5 оксаиндено[2,1-а]инден-1Ь-иловый эфир октановой кислоты;
78) 2 -(2-Гексаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5изопропилфениловый эфир гексановой кислоты;
79) 2- (2-Гептаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5изопропилфениловый эфир гептановой кислоты;
80) 2-(1,З-Диоксо-2-пентаноиламиноиндан-2-ил)-5изопропилфениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты;
81) 2-(4-Амино-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-ΙΗинден -2 -ил )- 5-иэопропилфенилпентаноат;
82) 2-(4’Амино-2-гэксанамидо-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноат;
83) 2-(4-Амино-2-гэптанамидо-1,З-диоксо-2,3-ДИГИДро-ΙΗинден -2-ил )-5-изопропилфенилгептаноат;
84) 2-{4-Амино-1,3-диокср-2-пропионамидо-2,Э-дигидро-1Нинден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат;
85) 2-(4-Амидо-2-бутирамидо-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-2-ил)- 5-изопродилфенилбутират;
86) Ν-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксО-2,3-дигидро-1Н-Инден-2ил)-4,5-диметилфенил)аиетамид;
87) Ν-(2-(2-Гидрокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-Щ-инден-2ил)-4,5-диметилфенил)пропионамид/
88) Ν-(5-30ИЛ-2-(2-гидрокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-2-ил)фенил)ацетамид;
89) Ν-(2-(2-Гидрокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)-4,5-диметилфенил)бутирамид;
90) Ν-(2-(2-Гидрокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)-4 ,5-диметилфенил)иэобутирамид;
91) 2-(4-Амино-2-октанамидо-1,З-диоксо-2,3-дигидрс-1Н- 8 025384 инден-2-ил)- 5-изопропилфекилоктаноат ;
92) 2 -(2-Ацетамидо-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)5-иэопропилфенилметилкарбонат;
93) 2-(2-Ацетамидо™1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)5-изопропилфенилпентаноат;
94) Ν-(2-(4-Ацетамидо-2-гидрокси-7-нитро-1,З-диоксо-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамид;
95) Ы- (2- (2- Гидрокси -1, З-диоксо-2,3 - дигидро-1Н-Р· нден-2ил)- 5-изопропилфенил)изобутирамид;
96) 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбонат 2-(2-ацетамидо-4амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5изопропилфенилбутилкарбонат;
97) 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)5-изопропилфенилметилкарбамат;
98) 2-(2-Ацетиламиэо-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5изопропилфёййловыЙ эфир димеФЙлкарбаминовой' кислоты;
99) 2-(2-Ацетиламино-1,з-диоксоиндан-2-ил)-5-· ' иэопропилфениловый эфир фениловый эфир угольной кцслоты;
100) 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,Э-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-2-ил)-5-изопропилфецилдиметилкарбамат;
101) 3-(2-Аиетамидэ-1,З-диоксо-2,З-дигидрОгД.ц-инден-2ил)-5-изопропилфенилэтилкарбонат;
102) Этилацетил(2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3диоксо-2,3 -дигидро-1Н-икден-2-ил)карбамат;
103) 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро- 1Нинден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамат;
104) 2-(3-Метоксифенил)-2В-инден-1,3-дион;
105) Этил (6-(2-((этоксикарбонил)окси)-4-изопроцилфенил)5,7-диоксо-б,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-6-ил)карбонат;
106) Ν-(2-(2-Гидрокси-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)-4,5-диметоксифенил)изобутирамид;
107) N-[2-(4-Амино-2-гидрокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5диметоксифенил]изобутирамид; и
108) Ы-[2-(2-Гидрокси-5,б-диметокси-1,3-диоксоиндан-2ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид.
Предпочтительными примерами производного 1,3-диоксоиндена, представленного химической формулой 1, являются следующие соединения: 27, 36-48, 53-56, 59-70 и 76-108.
Более предпочтительные примеры производного 1,3-диоксоиндена, представленного химической формулой 1, включают соединения 6, 19, 21-23, 30, 32, 36, 48, 49, 68-70, 76, 78-85, 92-97 и 99-103.
Производные 1,3-диоксоиндена, представленные химической формулой 1, по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Можно использовать соли добавления кислот, образованные с фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Как используется в настоящее описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к любой органической или неорганической соли основных соединений химической формулы 1, которые не имеют побочных эффектов, то есть полезная активность основных соединений химической формулы 1 деградирует, если соль присутствует в концентрации, не вызывающей токсичности и вреда организму. Свободные кислоты могут быть неорганическими или органическими. Примеры подходящих неорганических свободных кислот включают соляную кислоту, бромноватую кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, хлорную кислоту и фосфорную кислоту. В качестве органических кислот могут быть использованы лимонная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконо- 9 025384 вая кислота, метансульфоновая кислота, глюконовая кислота, янтарная кислота, винная кислота, галактуроновая кислота, эмбоновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, щавелевая кислота, (Ό)- или (Ь)-яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, бензойная кислота или малоновая кислота. Фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов (соль натрия, соль калия и тому подобное) и соли щелочно-земельных металлов (соль кальция, соль магния и тому подобное). Соли добавления кислот, которые могут использоваться в настоящем изобретении, в качестве неограничивающих примеров включают ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройоцид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат, алюминий, аргинин, бензатин, кальций, холин, диэтиламин, диоламин, глицин, лизин, магний, меглумин, аламин, калий, натрий, трометамин и соль цинка, причем гидрохлорид или трифторацетат являются предпочтительными. Соли добавления по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами. Например, они могут быть получены путем растворения соединения химической формулы 1 в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, метиленхлорид или ацетонитрил, и путем добавления избыточного количества органических кислот или избыточного количества водных растворов неорганических кислот, так чтобы осаждались или кристаллизовались соли. Эти аддитивные соли могут быть получены путем осаждения или кристаллизации или путем упаривания растворителя или избыточного количества кислоты и сушкой или отсасывающим фильтрованием осажденной соли.
Также фармацевтически приемлемые соли металлов, сформированные с основаниями, могут находиться в диапазоне фармацевтически приемлемых солей соединения по настоящему изобретению. Примеры солей металлов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов. Например, соединение по настоящему изобретению может быть растворено в избыточном количестве гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочно-земельного металла в воде и после фильтрации раствора для удаления нерастворенных солей соединения, фильтрат может быть высушен с получением фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению. Подходящими для применения в фармацевтических средствах являются соли натрия, калия или кальция. Соответствующие соли серебра могут быть получены путем взаимодействия солей щелочных металлов или солей щелочно-земельных металлов с подходящей солью серебра (например, нитратом серебра).
В рамки настоящего изобретения входят не только производные 1,3-диоксоиндена соединения химической формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, но также сольваты, гидраты и изомеры, полученные из них, если они имеют тот же эффект.
Также настоящее изобретение относится к способу получения производного 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления способ включает ацилирование или алкилирование соединения химической формулы 2 с помощью основания в растворителе с получением соединения химической формулы 1а (стадия 1), как показано на следующей реакционной схеме 1:
где соединение химической формулы 1а представляет собой производное соединения химической формулу 1, его фармацевтически приемлемую соль или его оптический изомер,
1-93/1173/117 3
А, А, А, Α, Ό , Ό, Ό, Ό, Ζ , Ζ , и Ζ такие как определено в химической формуле 1 соответственно,
I представляет собой К1, -(С=О)К1, -(С=О)ОК? или -(Ο=Θ)ΝΒΙΒ2. и Ь представляет собой алкил, -(С=О)К1, -(С О)ОК или -^=Θ)ΝΚ1Κ2.
В качестве растворителя, который может быть использован в реакционной схеме 1 используют диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (ЭМ§О), метиленхлорид (МС), хлорбензол, толуол или бензол.
Основанием, которое может быть использовано в этой реакции, является пиридин (РРТ), 4диметиламинопиридин, триметиламин или этиламин.
В другом варианте осуществления способ включает
- 10 025384 взаимодействие соединения химической формулы 2 с тионилхлоридом или хлоридом щавелевой кислоты в присутствии основания в растворителе и затем с аммиаком с получением соединения химической формулы 3 (стадия 1); и ацилирование или алкилирование соединения химической формулы 3 в присутствии основания в растворителе с получением соединения химической формулы 1Ъ (стадия 2), как проиллюстрировано на следующей реакционной схеме 2:
где соединение химической формулы 1Ъ представляет собой производное соединения химической формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или его оптический изомер,
О А А 1 Ό 3 А 1 7 3
А, А, А, А, Ό, Ό, Ό, Ό, Ζ, Ζ, и Ζ такие, как определено в химической формуле 1 соответственно,
I представляет собой К1, -(С=О)К1, -(С=О)ОК? или - (Ο=Θ)ΝΚ1Κ2, и Ь представляет собой алкил, -(С=О)К1, -(С О)ОК или -^=Θ)ΝΚ1Κ2.
Растворители, использованные в стадиях 1 и 2 реакционной схемы 2 этого способа, могут быть независимо выбраны из диизопропилового эфира, диэтилового эфира, диоксана, тетрагидрофурана (ТГФ), диметилформамида (ДМФ), диметилацетамида (ДМА), диметилсульфоксида (ЭМ8О). метиленхлорида (МС), хлорбензола, толуола или бензола.
В качестве основания для реакции ацилирования или алкилирования в этом способе может быть использован пиридин (РРТ) или триметиламин.
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения также рассматривается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая производное 1,3диоксоиндена, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль или его оптический изомер, в качестве активного ингредиента.
Вирусное заболевание, на которое нацелена фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, представляет собой заболевание, вызванное пикорнавирусами, включая коксаки-, энтеро-, полиои риновирусы. Примеры вирусного заболевания включают полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит и ящур.
Обладая прекрасной противовирусной активностью в отношении пикорнавирусов, таких как коксаки-, энтеро-, эхо-, полно- и риновирусы, а также имея низкую цитотоксичность, производное 1,3диоксоиндена химической формулы 1 может использоваться в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения различных вирусных заболеваний, включая полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит, ящур, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит и отит среднего уха.
Клинически соединение по настоящему изобретению можно вводить в форме различных составов. Для этого соединение, как правило, вводят в состав с разбавителем или эксципиентом, таким как наполнитель, загуститель, связывающее средство, средство для смачивания, дезинтегрант, поверхностноактивное вещество и тому подобное.
Твердые препараты, предназначенные для перорального введения соединения по настоящему изобретению, могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, гранул, капсул, пастилок и тому подобное. Такие твердые препараты получают, в комбинации с по меньшей мере одним эксципиентом, таким как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза или желатин, Кроме простого зксципиента, может быть
- 11 025384 также добавлен смазочный материал, такой как стеарат магния, тальк или тому подобное. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, включают суспензии, растворы для применения внутрь, эмульсию, сиропы и тому подобное. Кроме простого разбавителя, такого как вода или парафиновое масло, в жидких препаратах для перорального введения соединения по настоящему изобретению могут содержаться различные эксципиенты, такие как средства для смачивания, подсластители, ароматические добавки, консерванты и тому подобное.
Также соединение по настоящему изобретению может быть в парентеральной лекарственной форме, такой как стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизованные растворы, суппозитории и тому подобное. Для неводных растворителей и суспензий могут подходить пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и сложные эфиры, такие как этилолеат.
Основные вещества суппозиториев включают витепсол, макрогол, Т\\ееп 61, масло какао, лауриновый буфер и глицерожелатин.
Соединение по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве. Эффективная доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от различных факторов, в том числе от возраста, массы, пола и общего состояния пациента, пути введения и тяжести заболевания. Как правило, соединение по настоящему изобретению можно вводить в суточной дозе от 0,001 до 100 мг/кг и предпочтительно в суточной дозе от 0,01 до 35 мг/кг. Для взрослого пациента весом 70 кг доза соединения по настоящему изобретению может, как правило, находится в области от 0,07 до 7000 мг/сутки и предпочтительно от 0,7 до 2500 мг/сутки. Составы соединения можно вводить однократной дозой или можно разделять на несколько доз с регулярным временным интервалом в соответствии с инструкцией лечащего врача или фармацевта, который отвечает за контроль или осуществляет наблюдение за введением лекарственного средства.
Варианты осуществления.
Лучшего понимания настоящего изобретения можно достичь с помощью нижеследующих примеров, которые приведены в качестве иллюстрации, и не должны быть истолкованы, как ограничивающие настоящее изобретение.
Пример 1. Этил-2-(4-ацетокси-3 -(2-ацетокси- 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5 -метоксифенил)ацетат.
Этил-2-(4Ь,9Ь-дигидрокси-6-метокси-10-оксо-9Ь,10-дигидро-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]фуран-8ил)ацетат (0,50 г, 1,4 ммоль) полностью растворяли в безводном дихлорметане (30 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,37 мл, 3,9 ммоль), пиридина (0,11 мл, 1,4 ммоль) и 4диметиламинопиридина (0,05 г), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан - 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 4%).
Точка плавления: 102-107°С.
Ή-ΗΜΡ (300 МГц, СГОСЬ) δ 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, СН3), 1,98 (с, 3Н, ОАс), 2,19 (с, 3Н, ОАс), 3,60 (с, 2Н, СН2), 3,73 (с, 3Н, ОСН3), 4,12-4,19 (кв., 1=7,2, 14,4 Гц, 2Н, СН2), 6,93 (с, 1Н, АгН), 7,23 (с, 1Н, АгН), 7,85-8,00 (м, 4Н, АгН). Μδ (ΕΙ): 454.
Пример 2. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенилацетат.
4Ь,9Ь-Дигидрокси-7,8-диметил-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (1,00 г, 3,5 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (50 мл) . К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,67 мл, 7,1 ммоль), пиридина (0,30 мл, 3,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,1 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединение (0,55 г, 42%).
Точка плавления; 206-207°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,05 (с, 3Н, СН3), 2,19 (с, 3Н, ОАс), 2,23 (с, 3Н, ОАс), 6,74 (с, 1Н, АгН), 7,44 (с, 1Н, АгН), 7,83-8,00 (м, 4Н, АгН). Μδ (ΕΙ): 366.
Пример 3. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-хлорфенилацетат.
7-Хлор-4Ь,9Ь-дигидрокси-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (2,00 г, 6,9 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (1,41 мл, 13,8 ммоль), пиридина (0,55 мл, 6,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г) и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 19%).
Точка плавления: 148-150°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,04 (с, 3Н, ОАс), 2,20 (с, 3Н, ОАс), 7,04 (д, 1=2,1 Гц, 1Н, АгН), 7,30 (д, 1=1,8 Гц, 1Н, АгН), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н, АгН), 7,89-7,93 (м, 2Н, АгН), 7,99-8,03 (м, 2Н, АгН). Μδ (ΕΙ): 372.
- 12 025384
Пример 4. 6-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-2,3-дихлорфенилацетат.
2-(3,4-Дихлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-1Н-инден-1,3(2Н)-дион (2,00 г, 6,9 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (1,41 мл, 13,8 ммоль), пиридина (0,55 мл, 6,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г) и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=с 1:4 до 1:2,5) с получением указанного в заголовке соединения (0,037 г, 1,5%).
Точка плавления: 129-136°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,07 (с, 3Н, ОАс), 2,19 (с, 3Н, ОАс), 7,42 (д, 1=8,8 Гц, 1Н, АгН), 7,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н, АгН), 7,89-8,03 (м, 4Н, АгН). М8 (ΕΙ): 407.
Пример 5. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,6-дихлорфенилацетат.
2-(3,5-Дихлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-1Н-инден-1,3(2Н)-дион (1,50 г, 4,6 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,95 мл, 9,28 ммоль), пиридина (0,37 мл, 4,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,15 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (80 г, 4,2%).
Точка плавления: 178-180°С.
’Н-ЯМР (200 МГц, СПСТ) δ 2,07 (с, 3Н, ОАс), 2,20 (с, 3Н, ОАс), 7,48 (д, 1=3,6 Гц, 1Н, АгН), 7,72 (д, 1=3,3 Гц, 1Н, АгН), 7,92-8,08 (м, 4Н, АгН). М8 (ΕΙ): 407.
Пример 6. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-этилфенилацетат.
7-этил-4Ь,9Ь-дигидрокси-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (2,00 г, 7,0 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл) . К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (1,44 мл, 14,1 ммоль), пиридина (0,56 мл, 7,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г, 88%).
Точка плавления: 136-137°С.
'ίί-ЯМР (300 МГц, СПСТ) δ 1,19 (т, 1=7,6 Гц, 3Н, СН3), 2,08 (с, 3Н, ОАс), 2,19 (с, 3Н, ОАс), 2,572,64 (кв., 1=15,3 Гц, 1=7,8 Гц, 2Н, СН2), 6,81 (с, 1Н, АгН), 7,11 (д, 1=9,0 Гц, 1Н, АгН), 7,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,86-7,90 (м, 2Н, АгН), 7,97-8,01 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 366.
Пример 7. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-метоксифенилацетат.
4Ь,9Ь-Дигидрокси-8-метил-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (3,03 г, 10,6 ммоль) растворяли в безродном ТГФ (20 мл) . К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (2,01 г, 21,3 ммоль), пиридина (0,84 мл, 10,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,3 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от1:3 до 1:2,5) с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, 11%).
Точка плавления: 184-186°С.
'Н-Н\1Р (300 МГц, СПСТ) δ 2,15 (с, 3Н, ОАс), 2,17 (с, 3Н, ОАс), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 6,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н, АгН), 6,91 (дд, 1=2,7, 9,0 Гц, 1Н, АгН), 7,12 (д, 1=2,7 Гц, 1Н, АгН), 7,60 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, АгН), 7,76-7,85 (м, 2Н, АгН), 8,14 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН). М8 (ΕΙ): 368.
Пример 8. 4-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)бифенил-3-илацетат.
4Ь,9Ь-Дигидрокси-7-фенил-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (2,00 г, 6,0 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) . К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (1,24 мл, 12,1 ммоль), пиридина (0,48 мл, 6,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г) и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 11%).
Точка плавления: 165-167°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПСТ) δ 2,05 (с, 3Н, ОАс), 2,22 (с, 3Н, ОАс), 7,20 (с, 1Н, АгН), 7,33-7,43 (м, 3Н, АгН), 7,51 (д, 1=6,0 Гц, 3Н, АгН), 7,78 (дд, 1=8,4 Гц, 1=1,8 Гц, 1Н, АгН), 7,88-7,92 (м, 2Н, АгН), 8,01-8,05 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 414.
Пример 9. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-нитрофенилацетат.
4Ь,9Ь-Дигидрокси-8-нитро-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (0,80 г, 2,6 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) . К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,54 мл, 5,3 ммоль), пиридина (0,21 мл, 2,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:2 до 1;1) с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, 11%).
- 13 025384
Точка плавления: 163-167°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 1,92 (с, 3Н, ОАс), 2,24 (с, 3Н, ОАс), 7,22 (д, 1=9,0 Гц, 1Н, АгН), 7,937,97 (м, 2Н, АгН), 8,03-8,08 (м, 2Н, АгН), 8,24 (дд, 1=8,4 Гц, 1=3,0 Гц, 1Н, АгН), 8,72 (д, 1=2,7 Гц, 1Н, АгН). М8 (ΕΙ): 383.
Пример 10. 3-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)бифенил-4-илацетат.
4Ь,9Ь-Дигидрокси-8-фенил-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (1,00 г, 3,0 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,62 мл, 6,0 ммоль), пиридина (0,25 мл, 3,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,1 г) и смешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 6%).
Точка плавления: 196-198°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 2,08 (с, 3Н, ОАс), 2,22 (с, 3Н, ОАс), 7,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,357,48 (м, 3Н, АгН), 7,54-7,58 (м, 3Н, АгН), 7,88-7,92 (м, 3Н, АгН), 8,00-8,04 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 414.
Пример 11. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-пропилфенилацетат.
4Ь,9Ь-Дигидрокси-8-пропил-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (0,80 г, 2,70 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,55 мл, 5,40 ммоль), пиридина (0,21 мл, 2,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 56%).
Точка плавления: 108-111°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 0,96 (т, 1=8,0 Гц, 3Н, СН3) 1,55-1,70 (м, 2Н, СН2) 2,08 (с, 3Н, ОАс) 2,24 (с, 3Н, ОАс) 2,61 (т, 1=8,4 Гц, 2Н, СН2) 6,92 (д, 1=8,2 Гц, 1Н, АгН) 7,28 (с, 1Н, АгН) 7,55 (м, 1Н, АгН) 7,788,07 (м, 4Н, АгН). М8 (ΕΌ: 380.
Пример 12. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-этилфенилацетат.
8-Этил-4Ь,9Ь-дигидрокси-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (0,80 г, 2,70 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл) . К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,57 мл, 5,66 ммоль), пиридина (0,22 мл, 2,83 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г, 27%).
Точка плавления: 153-154°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, СН3) 2,16 (с, 3Н, ОАс) 2,20 (с, 3Н, ОАс) 2,61-2,69 (кв., 1=15,0, 7,5 Гц, 2Н, СН2) 6,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,53 (с, 1Н, АгН) 7,867,90 (м, 2Н, АгН) 7,98-8,02 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 366.
Пример 13. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-втор-бутилфенилацетат.
8-Втор-бутил-4Ь,9Ь-дигидрокси-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (0,58 г, 1,8 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (10 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,39 мл, 3,7 ммоль), пиридина (0,15 мл, 1,8 ммоль) и 4-димэтиламинопиридина (0,06 г) и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1;2) с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, 48%).
Точка плавления: 118-120°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1ХТ) δ 0,82 (т, 1=9,0 Гц, 3Н, СН3) 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 3Н, СН3) 1,52-1,61 (м, 2Н, СН2) 2,06 (с, 3Н, ОАс) 2,21 (с, 3Н, ОАс) 2,59-2,66 (м, 1Н, СН) 6,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,20 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,50 (дД=1,8 Гц, 1Н, АгН) 7,87-7,91 (м, 2Н, АгН) 7,98-8,03 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 394.
Пример 14. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-трет-бутилфенилацетат.
8-Трет-бутил-4Ь,9Ь-дигидрокси-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (0,50 г, 1,6 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (10 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,32 мл, 3,7 ммоль), пиридина (0,13 мл, 1,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, 36%).
Точка плавления: 195-196°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,29 (с, 9Н, СН3) 2,14 (с, 3Н, ОАс) 2,18 (с, 3Н, ОАс) 6,80 (д, 1=8,7 Гц, 1Н, АгН) 7,37-7,40 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н, АгН) 7,52-7,61 (м, 2Н, АгН) 7,75-7,85 (м, 2Н, АгН) 8,16 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН). М8 (ΕΙ): 394.
Пример 15. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-трет-бутилфенилацетат.
7-Втор-бутил-4Ь,9Ь-дигидрокси-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]-фуран-10(9ЬН)-он (0,52 г, 1,67 ммоль)
- 14 025384 полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл) . К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,34 г, 3,3 ммоль), пиридина (0,13 г, 1,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г) и смешивали при комнатной температура в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, 42%).
Точка плавления: 119-120°С.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,25 (с, 9Н, СН3) 2,04 (с, 3Н, ОАс) 2,10 (с, 3Н, ОАс) 6,95 (д, 1=2,1 Гц, 1Н, АгН) 7,29 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н, АгН) 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,84-7,90 (м, 2Н, АгН) 7,97-8,02 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 394.
Пример 16. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3,4,5-триметилфенилацетат.
4Ъ,9Ъ-дигидрокси-8-пропил-4ЪН-бензо[б]индено[1,2-Ъ]-фуран-10(9ЪН)-он (0,69 г, 2,33 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,48 мл, 4,66 ммоль), пиридина (0,18 г, 2,33 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,07 г) и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан= от 1:4 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 2%).
Точка плавления: 238-242°С.
Ή-НМР (300 МГц, СПСЬ) δ 2,05 (с, 6Н, СН3) 2,22 (с, 6Н, ОАс) 2,59 (с, 3Н, СН3) 6,54 (с, 1Н, АгН) 7,56 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, АгН) 7,78 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, АгН) 7,94 (д, 1=6,6 Гц, 1Н, АгН). М8 (ΕΙ): 380.
Пример 17. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-трет-пентилфенилацетат.
4Ъ,9Ъ-Дигидрокси-8-трет-пентил-4ЪН-бензо[б]индено[1,2-Ъ]-фуран-10(9ЪН)-он (0,80 г, 2,46 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,50 г, 4,93 ммоль), пиридина (0,19 мл, 2,46 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г) и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г, 38%).
Точка плавления: 146-151°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,68 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, СН3) 1,26 (с, 6Н, СН3) 1,56-1,66 (м, 2Н, СН2) 2,06 (с, 3Н, ОАс) 2,20 (с, 3Н, ОАс) 6,90 (д, 1=8,7 Гц, 1Н, АгН) 7,31 (дд, 1=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, АгН) 7,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н, АгН) 7,86-7,91 (м, 2Н, АгН) 7,98-8,02 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 408.
Пример 18. 2-(2,3-Диацетокси-5-метил-фенил)-1,3-диоксо-индан-2-иловый эфир уксусной кислоты.
4Ъ,6,9Ъ-Тригидрокси-8-метил-4Ъ,9Ъ-дигидро-5-окса-индено[1,2-а]-инден-10-он (0,50 г, 1,70 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,36 г, 3,5 ммоль), пиридина (0,14 мл, 1,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г) и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=3:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г, 65%).
Точка плавления: 192-194°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,08 (с, 3Н, ОАс) 2,17 (с, 3Н, ОАс) 2,19 (с, 3Н, ОАс) 2,35 (с, 3Н, СН3) 7,06 (с, 1Н, АгН) 7,35 (с, 1Н, АгН) 7,86-7,89 (м, 2Н, АгН) 7,98-8,01 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 410.
Пример 19. 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-индан-2-иловый эфир уксусной кислоты.
4Ъ,9Ъ-Дигидрокси-7-изопропил-4Ъ,9Ъ-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]-инден-10-он (0,80 г, 2,70 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (11,46 г, 121,4 ммоль), пиридин (4,9 г, 60,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,8 г) и смешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (19,0 г, 82%).
Точка плавления: 136-137°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,09 (с, 3Н, ОАс) 2,20 (с, 3Н, ОАс) 2,83-2,88 (кв., 1=6,9 Гц, 1Н, СН) 6,83 (д,1=1,6 Гц, 1Н, АгН) 7,14 (дд, 1=8,4 Гц, 1=1,8 Гц, 1Н, АгН) 7,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,77-7,88 (м, 2Н, АгН) 7,97-8,01 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 380.
Пример 20. 2-(4-Ацетил-2-гидроксифенил)-2-гидроксииндан-1,3-дион.
К раствору нингидрина (1,00 г, 5,61 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли 1-(3гидроксифенил)этанон (0,76 г, 5,61 ммоль), а затем нагревали в течение 3 ч при 110°С. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, экстрагировали 2н водным раствором ЫаОН, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (белый, 1,32 г, 79%).
Точка плавления: 177-180°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 3,87 (с, 3Н, СН3) 7,07 (д, 1=7,0 Гц, 1Н, АгН) 7,32 (д, 1=7,9 Гц, 1Н, АгН) 7,43 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,91-7,94 (кв., 1=5,7, 3,0 Гц, 2Н, АгН) 8,06-8,08 (кв., 1=5,7, 3,0 Гц, 2Н, АгН). М8
- 15 025384 (ΕΙ): 296.
Пример 21. 2-(1,3-Диоксо-2-(пропионилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат.
2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)индан-1,3-дион (1,00 г, 3,37 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). Этот раствор добавляли к пропионилхлориду (0,62 г, 6,74 ммоль) и триэтиламину (0,41 г, 4,04 ммоль), а затем нагревали в течение 12 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали, экстрагировали дихлорметаном, и органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (белый, 0,23 г, 17%).
Точка плавления: 123-125°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,10-1,19 (м, 12Н, СН3) 2,31-2,39 (кв., 1=15,0, 7,5 Гц, 2Н, СН2) 2,46-2,54 (кв., 1=15,0, 7,5 Гц, 2Н, СН2) 2,80-2,89 (м, 1Н, СН) 6,82 (с, 1Н, АН) 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,83-7,86 (м, 2Н, АгН) 7,95-7,99 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 408.
Пример 22. 2-(2-(Бутирилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутират.
2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)индан-1,3-дион (1,00 г, 3, 37 ммоль) полностью растворяли в безводном метиленхлориде (20 мл). Этот раствор добавляли к бутирилхлориду (0,72 г, 6,74 ммоль) и триэтиламину (0,41 г, 4,04 ммоль), а затем нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали, экстрагировали дихлорметаном, и органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (белый, 0,20 г, 14%).
Точка плавления: 98-102°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 0,94-1,02 (м, 6Н, СН3) 1,17 (с, 3Н, СН3) 1,20 (с, 3Н, СН3) 1,59-1,73 (м, 4Н, СН2) 2,29 (т, 1=7,2 Гц, 2Н, СН2) 2,45 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2) 2,81-2,90 (м, 1Н, СН) 6,80 (с, 1Н, АгН) 7,13 (дд, 1=8,4 Гц, 1,4Н, 1Н, АгН) 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,85-7,89 (м, 2Н, АгН) 7,96-8,01 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 436.
Пример 23. 2-(2-Гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илбензоат.
2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)индан-1,3-дион (1,00 г, 3,37 ммоль) полностью растворяли в безводном метиленхлориде (20 мл). Этот раствор добавляли к бензоилхлориду (0,94 г, 6,74 ммоль), триэтиламину (0,41 г, 4,04 ммоль) и ЭМРА (0,01 г), а затем нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали, экстрагировали дихлорметаном, и органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 14%).
Точка плавления: 117-119°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,19-1,28 (м, 6Н, СН3) 2,84-2,97 (м, 1Н, СН) 6,91-8,09 (м, 12Н, АгН). М8 (ΕΙ): 400.
Пример 24. 2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-гидроксииндан- 1,3-дион.
4Ь,9Ь-Дигидрокси-7-изопропил-4Ь,9Ь-дигидрокси-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-он (0,50 г, 1,68 ммоль) полностью растворяли в безводном ДМФ (10 мл). Этот раствор добавляли к карбонату калия (0,46 г, 3,26 ммоль) и бензил бромиду (0,26 г, 1,51 ммоль) и смешивалл при комнатной температуре а течение 13 ч. Реакционную смесь промывали 1н №ГОН, экстрагировали дихлорметаном, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 61%).
Точка плавления: 197-199°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,83-2,93 (м, 1Н, СН) 3,04 (с, 1Н, ОН) 4,67 (с, 2Н, ОСН2) 6,69 (с, 1Н, АгН) 6,91 (д, 1=7,5 Гц, 2Н, АгН) 6,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,11-7,23 (м, 3Н, АгН) 7,57-7,60 (м, 2Н, АгН) 7,61-7,71 (м, 3Н, АгН). М8 (ΕΙ): 386.
Пример 25. 2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-метоксииндан-1,3-дион.
2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-гидроксииндан-1,3-дион (0,10 г, 0,25 ммоль) полностью растворяли в безводном ДМФ (2 мл). Этот раствор добавляли к гидриду натрия (0,007 г, 0,31 ммоль) и метилйодиду (0,04 г, 0,28 ммоль) и смешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 12%).
Точка плавления: 140-144°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,21 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3) 2,82-2,92 (м, 1Н, СН) 3,44 (с, 1Н, ОСН3) 4,63 (с, 2Н, ОСН2) 6,68 (с, 1Н, АгН) 6,88 (д, 1=7,8 Гц, 2Н, АгН) 6,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,09-7,21 (м, 3Н, АгН) 7,54-7,58 (м, 2Н, АгН) 7,63-7,70 (м, 3Н, АгН). М8 (ΕΙ): 400.
Пример 27. 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-5-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2илацетат.
4Ь,9Ь-Дигидрокси-7 -изопропил-2-метокси-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]фуран-10(9ЬН)-он (0,30 г, 0,91
- 16 025384 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (10 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,18 г, 1,82 ммоль), пиридина (0,07 г, 0,91 ммоль) и РМАР (0,03 г) и смешивали при комнатной температуре, Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 51%).
Точка плавления: 146-148°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,19 (дд, 1=2,1, 6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,13 (с, 3Н, ОАс) 2,18 (с, 3Н, ОАс) 2,81-2,90 (м, 1Н, СН) 3,93 (с, 3Н, ОСН3) 6,84 (с, 1Н, АгН) 7,13 (д, 1=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,33-7,36 (м, 2Н, АгН) 7,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,91 (д, 1=6,0 Гц, 1Н, АгН). М8 (ΕΙ): 410.
Пример 28. 2-(2-Гидрокси-4-изопропилфенил)-2-метокси-1Н-инден-1,3(2Н)-дион.
2-(2-(Трет-бутилдиметилсилилокси)-4-изопропилфенил)-2-метокси-1Н-инден-1,3(2Н)-дион (0,2 г, 0,47 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (10 мл). Этот раствор добавляли к фториду четвертичного аммония (0,27 г, 1,04 ммоль) и смешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 27%).
Точка плавления: 272-274°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,20 (д, 1=7,2 Гц, 6Н, СН3) 2,82-2,91 (м, 1Н, СН) 3,36 (с, 3Н, ОСН3) 3,47 (с, 1Н, ОН) 6,59 (с, 1Н, АгН) 6,94 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,62 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,87-8,05 (м, 4Н, АгН). М8 (ΕΙ)=310.
Пример 29. 2-(1,3-Диоксо-2-(пивалоилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпивалат.
К раствору 4Ъ,9Ъ-дигидрокси-7-изопропил-4Ъ,9Н-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-она (1,00 г,
3,3 ммоль) в безводном ТГФ добавляли 2,2-диметилпропионилхлорид (0,81 г, 6,7 ммоль), триметиламин (0,40 г, 4,0 цмоль) и ЭМАР (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Экстрагированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:6) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 24%).
Точка плавления: 121-124°С.
Ή-ЯМР (300 МГЦ, СЭС13) δ 1,18 (д, 1=8,7 Гц, 6Н, СН3) 1,26 (с, 9Н, СН3) 1,35 (с, 9Н, СН3) 6,67 (с, 1Н, АгН) 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,79-7,83 (м, 2Н, АгН) 7,93-7,97 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 464.
Пример 30. 2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилциннамат.
К раствору 4Ъ, 9Ъ-дигидрокси-7-изопропил-4Ъ, 9Н-дигидро-5-оксаиндено[2,1-а]инден-30-она (1,00 г, 3,3 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 3-фенилхлорид акрилоил (1,12 г, 6,7 ммоль), триметиламин (0,40 г, 4,0 ммоль) и ЭМАР (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:8 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 3,5%).
Точка плавления: 95-97°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,20 (дд, 1=2,7 Гц, 6,8 Гц, 6Н, СН3) 2,86-2,91 (м, 1Н, СН) 4,20 (м, 1Н, ОН) 6,24 (д, 1=16,0 Гц, 1Н, СН) 6,49 (д, 1=16,0 Гц, 1Н, СН) 6,93 (с, 1Н, АгН) 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н, АгН) 7,25-7,59 (м, 6Н, АгН) 7,67-7,76 (м, 3Н, АгН) 7,67-7,98 (м, 1Н, АгН). М8 (ΕΙ)=426.
Пример 31. 2-(2-Диметилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты.
К раствору 4Ъ,9Ъ-дигидрокси-7-изопропил-4Ъ,9Н-дигидро-5-оксаиндено[2,1-а]инден-10-она (1,00 г,
3,3 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли хлорид диметилкарбамоида (0,72 г, 6,7 ммоль), триметиламин (0,41 г, 4,0 ммоль) и ЭМАР (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Экстрагированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 13%).
Точка плавления: 203-205°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,19 (д, 1=6,8 Гц, 6Н, СН3) 2,73 (с, 3Н, Ναΐ3) 2,83 (с, 3Н, Ναΐ3) 2,93 (с, 3Н, Νί'.Ή3) 3,08 (с, 3Н, Ж.’Н3) 6,78 (с, 1Н, АгН) 7,12 (д, 1=8,0 Гц, 1Н, АгН) 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н, АгН) 7,797,82 (м, 2Н, АгН) 7,95-7,98 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 438.
Пример 32. 2-(2-(Акрилоилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенил акрилат.
К раствору 4Ъ,9Ъ-дигидрокси-7-изопропил-4Ъ,9Н-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-она (1,00 г, 3,37 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли хлорид акрилоила (0,61 г, 6,74 ммоль), триметиламин (0,41 г, 4,0 ммоль) и ЭМАР (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Реакци- 17 025384 онную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:2 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 19%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,18 (д, 1=2,1 Гц, 7,2 Гц, 6Н, СН3) 2,81-2,87 (м, 1Н, СН) 5,94-6,24 (м, 4Н, СН2) 6,44-6,47 (м, 2Н, СН) 6,87 (с, 1Н, АгН) 7,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,58 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,837,86 (м, 2Н, АгН) 7,96-7,99 (м, 2Н, АгН). М8 (Εΐ): 404.
Пример 33. 2-(2-Диэтилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты.
К раствору 4Ь,9Ь-дигидрокси-7-изопропил-4Ь,9Н-дигидро-5-оксаиндено[2,1-а] инден-10-она (1,00 г,
3,3 ммоль) в безводном ТГФ добавляли триметиламин (0,40 г, 4,0 ммоль), диэтилкарбамоил хлорид (0,91 г, 6,7 ммоль) и ОМАР (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, 32%).
Точка плавления: 103-105°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСТ) δ 1,02-1,28 (м, 18Н, СН3) 2,82-2,86 (м, 1Н, СН) 3,10-3,26 (м, 6Н, ЫСН2) 3,40 (кв., 1=14,2 Гц, 7,1 Гц, 2Н, ЫСН2) 6,73 (с, 1Н, АгН) 7,10 (д, 1=8,3 Гц, 1Н, АгН) 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 1Н, АгН) 7,76-7,79 (м, 2Н, АгН) 7,93-7,96 (м, 2Н, АгН). М8 (Εΐ): 494.
Пример 34. 2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиэтилкарбамат.
К раствору 4Ь,9Ь-дигидрокси-7-изопропил-4Ь,9Н-дигидро-5-оксаиндено[2,1-а]инден-10-она (1,00 г,
3,3 ммоль) в безводном ТГФ добавляли триметиламин (0,40 г, 4,0 ммоль), диэтилкарбамоил хлорид (0,91 г, 6,7 ммоль) и ОМАР (0,1 г), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 5%).
Точка плавления: 103-106°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,94-1,04 (м, 6Н, СН3) 1,20 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,81-2,89 (м, 3Н, СН, Ж.’Н2) 3,08 (кв., 1=14,2 Гц, 7,1 Гц, 2Н, ЫСН2) 4,03 (с, 1Н, ОН) 6,74 (с, 1Н, АгН) 7,14 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН) 7,84-7,89 (м, 2Н, АгН) 7,99-8,03 (м, 2Н, АгН). М8 (Εΐ): 395.
Пример 35. 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-2,5-диметилфенил)-1Н-инден-1,3(2Н)-дион.
К раствору нингидрина (1,00 г, 5,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляли 2,5диметилфенол (0,68 г, 5,6 ммоль), а затем нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этиладетатом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 8%).
Точка плавления: 228-230°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;-С1ТО1)) δ 2,12 (с, 3Н, СН3) 2,24 (с, 3Н, СН3) 3,39 (с, 1Н, ОН) 5,59 (с, 1Н, ОН) 6,54 (с, 1Н, АгН) 7,02 (с, 1Н, АгН) 7,90-7,93 (м, 2Н, АгН) 8,03-8,06 (м, 2Н, АгН). М8 (Εΐ): 282.
Пример 36. 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-4-амино-1,3-диоксоиндан-2-иловый эфир уксусной кислоты.
Триэтиламин (0,10 г, 0,6 ммоль) добавляли к раствору 1-амино-4Ь,9Ь-дигидрокси-7-изопропил4Ь,9Ь-дигидро-5-оксаиндено[2,1-а]индена-10-она (0,20 г, 0,6 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре. К этой реакционной смеси медленно добавляли 10%-ный разбавленный ацетилхлорид (1 мл) в метиленхлорид при 0°С и смешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 40%).
Точка плавления: 148-151°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,19 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,07 (с, 3Н, ОАс) 2,18 (с, 3Н, ОАс) 2,83-2,88 (м, 1Н, СН) 5,67 (с, 2Н, ΝΉ2) 6,83 (д, 1=1,8 Гц, 1Н, АгН) 6,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,14 (дд, 1=8,4 Гц, 2,1 Гц, 1Н, АгН) 7,22 (д, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН) 7,53 (т, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН) 7,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН). 13С-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О) δ 19,86, 20,83, 23,98, 34,89, 82,49, 111,47, 122,19, 122,52, 123,17, 123,91, 125,54, 130,59, 138,55, 141,87, 148,87, 149,94, 153,17, 17,077, 171,10, 195,88, 196,68. М8 (Εΐ): 395.
Пример 37. 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-4-нитро-1,3-диоксоиндан-2-иловый эфир уксусной кислоты.
Триэтиламин (0,11 г, 1,16 ммоль) добавляли к раствору 4Ь,9Ь-дигидрокси-7-изопропил-1-нитро4Ь,9Ь-дигидро-5-оксаиндено[2,1-а]инден-10-она (0,20 г, 0,58 ммоль) в безводном хлороформе (10 мл) при комнатной температуре. К этой реакционной смеси медленно добавляли ацетилхлорид (1 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под ва- 18 025384 куумом и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 12%).
Точка плавления: 94-98°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,20 (дд, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,19 (с, 3Н, ОАс) 2,27 (с, 3Н, ОАс) 2,832,92 (м, 1Н, СН) 6,91 (с, 1Н, АгН) 7,15 (дд, 1=8,2 Гц, 1,7 Гц, 1Н, АгН) 7,53 (д, 1=8,2 Гц, 1Н, АгН) 7,99 (т, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН) 8,23 (дд, 1=3,0 Гц, 7,8 Гц, 2Н, АгН). 13С-ЯМР (300 МГц, δ 19,72, 20,92, 23,45,
33,71, 82,07, 119,57, 12,83, 125,03, 127,88, 129,86, 130,24, 131,48, 136,49, 141,09, 145,18, 148,77, 153,02, 168,90, 169,92, 187,91, 190,47. Μδ (ΕΙ): 425.
Пример 38. 2-Г идрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден- 1,3-дион.
К раствору 4-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (4,00 г, 20,9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и ледяной уксусной кислоте (4 мл) добавляли диоксид селена (5,10 г, 46,03 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После фильтрации при высокой температуре фильтрат концентрировали с получением 2,2-дигидрокси-4-нитро-2Н-инден-1,3-диона (4,67 г, 100%). К раствору 2,2-дигидрокси-4нитро-2Н-инден-1,3-диона (4,67 г, 20,9 ммоль) в ТФУ (10 мл) добавляли изопропил анизол (3,14 г, 20,9 ммоль) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,19 мг, 16%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,82-2,92 (м, Н, СН) 3,05 (с, 3Н, ОСН3) 3,75 (с, 3Н, ОН) 6,60 (с, 1Н, АгН) 6,96 (дд, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН) 7,65 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 8,01 (т, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН) 8,20-8,26 (м, 2Н, АгН). Μδ (ΕΙ): 355,3.
Пример 39. 2-Хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-дион.
2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-дион (1,00 г, 2,8 ммоль) растворяли в избыточном количестве тионилхлорида (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 77%).
Точка плавления: 81-84°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСК) δ 1,25 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3) 2,87-2,96 (м, 1Н, СН) 3,44 (с, 3Н, ОСН3) 6,65 (с, 1Н, АгН) 7,02 (дд,1=1,2 Гц, 7,8 Гц, 1Н, АгН) 8,05-8,12 (м, 1Н, АгН) 8,22 (дд, 1=1,2 Гц, 7,8 Гц, 1Н, АгН) 8,28-8,35 (м, 2Н, АгН). Μδ (ΕΙ): 373.
Пример 40. 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-дион.
2-Хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-дион (1,23 г, 3,2 ммоль) полностью растворяли в ацетоне (30 мл). Этот раствор добавляли к азиду натрия (0,47 г, 7,2 ммоль), натрий йодиду (0,59 г, 3,9 ммоль), воде (6 мл), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом, концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (коричневый сироп, 600 мг, 48%).
ΉΉΜΡ (300 МГц, СИСК) δ 1,23 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,28-2,94 (м, 1Н, СН) 3,40 (с, 3Н, ОСН3) 6,63 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН) 7,01 (дд, 1=1,5 Гц, 8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,56-7,60 (м, 2Н, АгН) 7,78-7,90 (м, 2Н, АгН). Μδ (ΕΙ): 380.
Пример 41. 4-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион.
2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-дион (52 мг, 1,4 ммоль) полностью растворяли в безводном этаноле (10 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,59 г, 10,6 ммоль), конц. НС1 (0,01 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После фильтрации при высокой температуре для удаления железа, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, 58%).
Точка плавления: 219-220°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,82-2,91 (м, 1Н, СН) 3,41-3,45 (с, 3Н, ОСН3) 6,60 (д, 1=1,2 Гц, 1Н, АгН) 6,89-6,98 (м, 2Н, АгН) 7,21-7,27 (м, 1Н, АгН) 7,56-7,66 (м, 2Н, АгН). Μδ (ΕΙ): 325.
Пример 42. Ы-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)ацетамид.
Ы-(2,2-дигидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид (1,50 г, 6,4 ммоль) полностью растворяли в безводном диоксане (15 мл). Этот раствор добавляли к оксиду селена (1,56 г,. 14,0 ммоль) и АсОН (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После фильтрации при высокой температуре фильтрат концентрировали с получением 1,79 г (100%). К раствору полученного продукта был добавлен изопропил-3-метоксибензол (962 мг, 6,4 ммоль) с после- 19 025384 дующим перемешиванием в течение 12 ч. Полученный продукт экстрагировали этилацетатом, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г, 20%).
Точка плавления: 110-115°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,23 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,29 (с, 3Н, СН3), 2,84-2,93 (м, 1Н, СН) 3,57 (с, 3Н, ОСН3), 3,78 (с, 1Н, ОН), 6,63 (с, 1Н, АгН) 7,00 (дд, 1=1,5, 8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,68 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 8,28 (д, 1=8,7 Гц, 1Н, АгН) 9,04 (д, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н, АгН) 10,54 (с, 1Н, ЧН) М8 (ΕΙ): 412,39.
Пример 43. Ч-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)ацетамид.
Ч-(2,2-дигидрокси-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид (2,60 г, 11,1 ммоль) полностью растворяли в безводном диаксане (20 мл). Этот раствор добавляли к оксиду селена (2,70 г, 24,4 ммоль) и АсОН (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После фильтрации при высокой температуре фильтрат концентрировали с получением 1,79 г (100%). Трифторуксусный раствор полученного продукта добавляли к изопролил-3-метоксибензолу (1,66 г, 11,1 ммоль), а затем перемешивали в течение 12 ч. Остаток экстрагировали этилацетатом, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат 100%) с получением указанного в заголовке соединения (0,64 г, 14%).
Точка плавления: 199-201°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,23 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,28 (с, 3Н, СН3), 2,84-2,91 (м, 1Н, СН) 3,42 (с, 3Н, ОСН3), 3,77 (с, 1Н, ОН), 6,65 (с, 1Н, АгН) 7,00 (дд, 1=1,4, 7,9 Гц, 1Н, АгН) 7,63 (д, 1=7,9 Гц, 1Н, АгН) 7,85 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 8,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 9,79 (с, 1Н, ЧН). М8 (ΕΙ): 412.
Пример 44. Ч-(7-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)ацетамид.
Ч-(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамид (0,10 г, 0,24 ммоль) полностью растворяли в безводном этаноле (3 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,098 г), конц. НС1 (0,05 мл) и воде (0,3 мл) . Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После фильтрации при высокой температуре для удаления железа фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 71%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,22 (с, 6Н, СН3) 2,20 (с, 3Н, СН3) 2,83-2,92 (м, 1Н, СН) 3,50 (с, 3Н, ОСН3) 3,78 (с, 1Н, ОН) 5,54 (с, 2Н, ЧН2) 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н, АгН) 6,91-7,07 (м, 2Н, АгН) 7,56 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН) 8,76 (д, 1=3,3, 9,0 Гц, 1Н, АгН) 9,81 (с, 1Н, ЧН). М8 (ΕΙ): 382.
Пример 45. Ч-(5-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)ацетамид.
Ч-(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамид (0,10 г, 0,24 ммоль) полностью растворяли в безводном этаноле (3 мл), Этот раствор добавляли к железу (0,098 г), конц. НС1 (0,05 мл) и воде (0,3 мл) . Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После фильтрации при высокой температуре для удаления железа фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат 100%) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 98%).
Точка плавления: 124-131°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,30 (с, 3Н, СН3) 2,83-2,92 (м, СН) 3,46 (с, 3Н, ОСН3) 3,78 (с, 1Н, ОН) 5,36 (с, 2Н, ЧН2) 6,62 (с, 1Н, АгН) 6,93 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,56 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,70 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 9,56 (с, 1Н, ЧН). М8 (ΕΙ): 382.
Пример 46. 4,7-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-3,3-дион.
Ч-(7-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамид (45 мг, 0,10 ммоль) полностью растворяли в 6М НС1 (1,4 мл) и метаноле (0,1 мл), а затем нагревали в течение 90 мин при 80°С. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, экстрагировали 2н водным раствором ЧаОН, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 200%).
Точка плавления: 243-247°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,84-2,88 (м, 1Н, СН) 3,55 (с, 3Н, ОСН3) 3,78 (с, 1Н, ОН) 5,20 (с, 2Н, ЧН2) 6,64 (с, 1Н, АгН) 6,90 (с, 3Н, АгН) 7,52 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН). М8 (ΕΙ): 340.
Пример 47. 4,5-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион.
Ч-(5-амино-2-гидрокси-3-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамид (85 мг, 0,19 ммоль) полностью растворяли в 6М НС1 (1,4 мл) и метаноле (0,1 мл), а затем нагребали в течение 40 мин при 80°С. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, экстрагировали 2н водным раствором ЧаОН, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацэтат:гексан=1;1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 44%).
Точка плавления: 272-274°С.
- 20 025384 'ίί-ЯМР (300 МГц, СПС'Р) δ 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3) 2,83-2,92 (м, 1Н, СН) 3,33 (с, 3Н, ОСН3) 3,76 (с, 1Н, ОН) 4,13 (с, 2Н, ΝΉ2) 6,63 (с, 1Н, АгН) 6,96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН) 7,68 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН) 7,83 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 8,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН). М8 (ΕΙ): 340.
Пример 48. Метил-2-(4-изопропил-2(метоксикарбонилокси)фенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Нинден-2-илкарбамат.
9Ь-Амино-4Ь-гидрокси-7-изопропил-4Ь,9Ь-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-он (0,30 г, 1,01 ммоль) полностью растворяли в ТГФ (10 мл). Этот раствор добавляли к триэтиламину (0,17 мл, 1,21 ммоль) и метилхлороформиату (0,07 мл, 1,01 ммоль), а затем нагревали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрирсвали под вакуумом, экстрагировали водой и метиленхлоридом, и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, 72%).
Точка плавления: 105-107°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПСР) δ 1,18 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н), 2,85 (кв., 1=7,1 Гц, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 5,97 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,82-7,87 (м, 2Н) , 7,97-8,03 (м, 2Н).
Пример 49. 2-(1,3-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат.
9Ь-Амино-4Ь-гидрокси-7-изопропил-4Ь,9Ь-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-он (0,30 г, 1,01 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Этот раствор добавляли к валерилхлориду (0,12 мл, 1,01 ммоль), а затем нагревали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом, экстрагировали водой и метиленхлоридом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 20%).
Точка плавления: 117-118°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПСР) δ 0,89 (т, 1=7,8 Гц, 3Н), 1,00 (т, 1=8,1 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,291,40 (м, 2Н), 1,42-1,62 (м, 4Н), 1,77 (кв., 1=8,8 Гц, 2Н), 2,24 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=9,4 Гц, 2Н), 2,84 (кв., 1=7,8 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,05 (дд,1=1,4 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,79-7,84 (м, 2Н) , 7,93-7,99 (м, 2Н).
Пример 50. 2-(2-Изобутиламидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилизобутират.
9Ь-Амино-4Ь-гидро-7-изопропил-4Ь,9Ь-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-сн (0,30 г, 1,01 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Этот раствор добавляли к триэтиламину (0,17 мл, 1,21 ммоль), изобутирилхлоруду (0,10 мл, 1,01 ммоль) и смешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали водой и метиленхлоридом. Экстрагированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 23%).
Точка плавления: 195-197°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СССР) δ 1,15 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н), 1,17 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,38 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,45 (кв., 1=7,3 Гц, 1Н), 2,77-3,00 (м, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=1,7 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) , 7,77-7,84 (м, 2Н), 7,93-7,99 (м, 2Н).
Пример 51. 2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.
К раствору 4Ь,9Ь-дигидрокси-7-изопропил-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]фуран-10(9ЬН)-она (1,0 г, 3,3 ммоль) в диэтиленгликоле (10 мл) добавляли гидразин гидрат (80%, 0,36 г, 9,6 ммоль), а затем перемешивали при 150°С в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляли гидроксид калия (360 мг, 6,4 ммоль) и смешивали при 165-170°С в течение 1 ч, Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и очищали с помощью колоночной хроматографии (20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (60 г, 6,5%).
Точка плавления: 144-146°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СССР) δ 1,17 (д, 1=7 Гц, 6Н, СН3), 2,75-2,79 (септет, 1Н, СН), 3,52-3,69 (м, 2Н, СН2), 6,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н, АгН), 6,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н, АгН), 6,79 (с, 1Н, АгН), 7,41 (т, 1=6,8 Гц, 2Н, АгН),
7,65 (т, 1=7,1 Гц, 1Н, АгН), 7,82 (д, 1=7,7 Гц, 1Н, АгН). М8 (ΕΙ): 282.
Пример 52. 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион.
К раствору 2-хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона (0,10 г, 0,3 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли йодид натрия (54 мг, 3,36 ммоль), азид натрия (50 мг, 0,76 ммоль) и дистиллированную воду (1 мл) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 6 ч. В реакционную смесь добавляли воду, и экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Промытый органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 г, 98%).
Точка плавления: 175-177°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СРС1;) δ 1,24 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3), 2,89 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,43 (с, 3Н, ОСН3), 6,62 (д, 1=1,2 Гц, 1Н, АгН), 7,02 (дд, 1=7,8 Гц, 1=1,2 Гц, 1Н, АгН), 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,897,95 (м, 2Н, АгН), 8,03-8,09 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 335.
Пример 53. 2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион.
- 21 025384
К раствору 2-азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона (50 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли трифенилфосфин (47 мг, 0,18 ммоль) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 4 ч. Концентрированную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (25%-ный этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (25 г, 54%).
Точка плавления: 164-166°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 1,22 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,88 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,30 (с, 3Н, ОСН3), 6,57 (д, 1=1,2 Гц, 1Н, АгН), 6,97 (дд, 1=7,8 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,60 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,867,90 (м, 2Н, АгН), 8,00-8,04 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 309.
Пример 54. Ы-(2-(4-Изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетамид.
2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион (0,10 г, 0,32 ммоль) растворяли в метиленхлориде (4 мл). Этот раствор добавляли к ацетилхлориду (0,05 мл, 0,70 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,86 ммоль) и смешивали в течение 6 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (50x3 мл), органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (45% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (70 г, 62%).
Точка плавления: 222-224°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПСН) δ 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,95 (с, 3Н, ОАс), 2,82 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,51 (с, 3Н, ОСН3), 6,63 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 6,85-6,90 (м, 2Н, ЫН, АгН), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,76-7,82 (м, 2Н, АгН), 7,93-7,97 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 351.
Пример 55. Ы-(2-(4-Изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)бензамид.
Раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона (200 мг, 0,60 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение ночи вместе с бензоилхлоридом (0,09 мл, 0,77 ммоль) и триэтиламином (0,27 мл, 1,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30%-ный этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 97%).
Точка плавления: 106-108°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПСН) δ 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,86 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,64 (с, 3Н, ОСН3), 6,72 (с, 1Н, АгН), 6,90 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,40-7,45 (м, 3Н, АгН), 7,50-7,55 (м, 2Н, АгН), 7,807,87 (м, 4Н, АгН), 8,01-8,06 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 413.
Пример 56. Ы-(2-(4-Изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)циклопропанкарбоксамид.
Раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион (200 мг, 0,60 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение ночи вместе с циклопропилкарбонилхлоридом (0,07 мл, 0,77 ммоль) и триэтиламином (0,27 мл, 1,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30%-ный этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 96%).
Точка плавления: 145-147°С.
Ή-НМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,22 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,88 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,30 (с, 3Н, ОСН3), 6,57 (д, 1=1,2 Гц, 1Н, АгН), 6,97 (дд, 1=7,8 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,60 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,867,90 (м, 2Н, АгН), 8,00-8,04 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 377.
Пример 57. 2-(2-(Метилтио) фенил)-2Н-инден-1,3-дион.
Нингидрин (0,10 г, 0,56 ммоль) и тиоанизол (0,07 мл, 0,56 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и смешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 13%).
Точка плавления: 191-193°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПСН) δ 2,11 (с, 3Н, 8Ме), 3,70 (Ъ, 1Н, ОН), 7,34-7,42 (м, 3Н, АгН), 7,82 (м, 1Н, АгН), 7,87-7,96 (м, 2Н, АгН), 8,01-8,05 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 284.
Пример 58. 2-(4-(Метилтио)фенил)-2Н-инден-1,3-дион.
Указанное в заголовке соединение (115 мг, 7 7%) получали способом, аналогичным способу примера 70.
Точка плавления: 153-155°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПСН) δ 2,14 (с, 3Н, 8Ме), 3,74 (Ъ, 1Н, ОН), 7,13-7,17 (м, 2Н, АгН), 7,26-7,31 (м, 2Н, АгН), 7,90-7,95 (м, 2Н, АгН), 8,03-8,06 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 284.
Пример 59. Метил-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илкарбамат.
В раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона (0,50 г, 1,62 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли трифосген (0,21 г, 0,71 ммоль) и смешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в метаноле (6 мл), перемешивали в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 93%).
- 22 025384
Точка плавления: 153-155°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,83 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, 3Н), 3,50 (с, 3Н, ОСН3), 3,65 (с, 3Н, ОСН3), 5,94 (шир., 1Н, ΝΉ), 6,63 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 6,89 (дд, 1=8,1 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,44 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,79-7,85 (м, 2Н, АгН), 7,97-8,03 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 367.
Пример 60. 1-Этил-3-(2,3-дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1Н-инден-2-ил)мочевина.
В раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона (0,50 г, 1,62 ммоль) в безводном ТГФ(10 мл) добавляли трифосген (0,52 г, 1,11 ммоль) и смешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в безводном ТГФ (10 мл), добавляли этиламин (2,0М в метаноле, 2 мл, 400 ммоль) и смешивали в течение 2 ч. В концентрированную реакционную смесь добавляли дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 74%).
Точка плавления: 267-269°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,17-1,23 (м, 9Н, СН3), 2,72 (шир., 1Н, ΝΉ), 2,89 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,30-3,44 (м, 4Н, СН3 и СН2), 3,50-3,62 (м, 1Н, СН2), 5,33 (с, 1Н, ΝΉ), 6,70 (с, 1Н, АгН), 6,96 (дд, 1=8,1 Гц, 1=1,2 Гц, 1Н, АгН), 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,59-7,64 (м, 1Н, АгН), 7,75-7,83 (м, 2Н, АгН), 7,94 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), М8 (ΕΙ): 380.
Пример 61. 1-(2,3-Дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1Н-инден-2-ил) мочевина.
В раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона (0,50 г, 1,62 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли трифосген (0,52 г, 1,77 ммоль) и смешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в безводном ТГФ (10 мл), добавляли аммиак (2,0М в ГРА, 1,6 мл, 3,23 ммоль) и смешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 29%).
Точка плавления: 272-274°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, ацетон-Э6) δ 1,24 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,84-2,96 (м, 3Н, СН, ΝΉ2), 3,30 (с, 3Н, ОМе), 6,81 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 6,91-6,95 (м, 1,7Н, АгН и ΝΉ), 7,18 (шир., 0,63Н, ΝΉ), 7,51 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,59-7,64 (м, 1Н, АгН), 7,79-7,86 (м, 3Н, АгН). М8 (ΕΙ): 352.
Пример 62. Изопропил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илкарбамат.
Указанное в заголовке соединение (150 мг, 23%) получали методикой, аналогичной методике примера 75.
Точка плавления: 159-161°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,10-1,17 (м, 12Н, СН3), 2,82 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,48 (с, 3Н, ОМе), 4,76 (м, 1Н, СН), 5,83 (с, 1Н, ΝΉ), 6,62 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 6,88-6,93 (м, 1Н, АгН), 7,45-7,49 (м, 1Н, АгН), 7,80-7,84 (м, 2Н, АгН), 7,97-8,01 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 395.
Пример 63. 1-(2-(4-Изопропил-2-метоксифенил)-1,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-метокси мочевина.
В раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона (0,50 г, 1,61 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли трифосген (0,528 г, 1,77 ммоль) и смешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в безводном ТГФ (20 мл), добавляли гидрохлорид Ометилгидроксиламина (0,28 г, 4,04 ммоль), перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (1:1=этилацетат:гексан) с получением указанного в заголовке соединения 1420 мг, 69%).
Точка плавления: 153-155°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,25 (дд, 1=1,5 Гц, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,91 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 2,97 (с, 1Н, ΝΉ), 3,45 (с, 3Н, ОСН3), 4,02 (с, 3Н, ОСН3), 5,51 (шир., 1Н, ΝΉ), 6,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,00 (дд, 1=1,5 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,47 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,60-7,65 (м, 1Н, АгН), 7,76-7,81 (м, 1Н, АгН), 7,89-7,95 (т, 1=8,4 Гц, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 382.
Пример 64. Этил-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидра-1Н-инден-2-илкарбамат.
К раствору 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона (0,80 г, 2,58 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли трифосген (0,84 г, 2,84 ммоль) и смешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в этаноле (20 мл), перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0, 95 г, 96%).
Точка плавления: 149-150°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 1,17-1,24 (м, 9Н, СН3), 2,83 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,49 (с, 3Н, ОСН3), 4,02 (кв., 2Н, СН2), 5,89 (шир., 1Н, ΝΉ), 6,62 (с, 1Н, АгН), 6,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,80-7,83 (м, 2Н, АгН), 7,98-8,01 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 381.
Пример 65. Ы-(2-Бром-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамид.
К раствору Ы-(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4- 23 025384 ил)ацетамида (0,25 г, 0,68 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли тионилбромид (0,08 мл, 1,02 ммоль) и ДМФ (2 капли), перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 75%).
Точка плавления: 143-145°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,24 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3), 2,63 (с, 3Н, ЫАс), 2,91 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,41 (с, 3Н, ОСН3), 6,61 (д, 1=1,2 Гц, 1Н, АгН), 6,98 (дд, 1=8,1 Гц, 1=1,2 Гц, 1Н, АгН) 7,70 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,81 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,86-7,91 (м, 1Н, АгН), 9,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 10,31 (шир., 1Н, ΝΉ). М8 (ΕΙ): 430,2.
Пример 66. №(2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамид.
К раствору №(2-азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида (115 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли трифенилфосфин (92 мг, 0,35 ммоль) и воду (1 мл), перемешивали в течение 2,5 ч при 50°С. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (30% этилацетат в гексане, 1% триэтиламин) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 70%).
Точка плавления: 183-185°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,23 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3), 1,99 (шир., 2Н, ΝΉ2), 2,24 (с, 3Н, ΝΆ^, 2,88 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 3,35 (с, 3Н, ОСН3), 6,59 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 6,98 (дд, 1=7,8 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,60 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,66 (д, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН), 7,84 (т, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 8,93 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 10,2 (шир., 1Н, N4). М8 (ΕΙ): 366.
Пример 67. Ч№-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2,4диил)диацетамид.
К раствору №(2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида (0,20 г, 0,54 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,23 мл, 1,6 ммоль) и ацетилхлорид (0,040 мл, 0,56 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (50% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 95%).
Точка плавления: 241-243°С.
'Н-Н\1Р (300 МГц, СПС13) δ 1,19 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,05 (с, 3Н, Мс), 2,23 (с, 3Н, Мс), 2,85 (септет, 1=6,9 Гд, 1Н, СН), 3,55 (с, 3Н, ОСН3), 6,65-6,74 (м, 2Н, АгН и ΝΉ), 6,91 (дд, 1=8,1 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,62 (д, 1=7,5 Гц, 1Н, АгН), 7,78 (т, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 8,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 10,1 (шир., 1Н, ΝΉ). М8 (ΕΙ): 408.
Пример 68. 2-(1,3-Диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат.
К раствору 9Ь-амино-4Ь-гидрокси-7-изопропил-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]фуран-10(9ЬН)-она (0,10 г, 0,34 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,14 мл, 1,02 ммоль) и пропионилхлорид (32,5 мкл, 0,37 ммоль) при 0°С, а затем перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (40%-ный этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 85%).
Точка плавления: 173-175°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,07-1,19 (м, 9Н, СН3), 1,23-1,33 (м, 3Н, СН3), 2,27 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,68 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,84 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 6,69 (с, 1Н, ΝΉ), 6,86 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,06 (дд, 1=1,5 Гц, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,80-7,83 (м, 2Н, АгН), 7,95-7,98 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 407.
Пример 69. 2-(1,3-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат.
К раствору 9Ь-амино-4Ь-гидрокси-7-изопропил-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]фуран-10(9ЬН)-она (0,15 г, 0,50 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,21 мл, 1,52 ммоль) и хлорид валероила (74 мкл, 0,61 ммоль) при 0°С, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 68%).
Точка плавления: 128-130°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 0,89 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, СН3), 0,99 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, СН3), 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СНз), 1,23-1,40 (м, 2Н, СН2), 1,42-1,62 (м, 4Н, СН2), 1,72-1,82 (м, 2Н, СН2), 2,43 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2),
2,65 (т, 1=7,8 Гц, 2Н, СН2), 2,84 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 6,67 (с, 1Н, ΝΉ), 6,85 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,06 (дд, 1=1,5 Гц, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,79-7,84 (м, 2Н, АгН), 7,93-7,97 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 463.
Пример 70. 2-(3-Бензамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбензоат.
К раствору 9Ь-амино-4Ь-гидрокси-7-изопропил-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]фуран-10(9ЬН)-она (0,25 г, 0,85 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,73 мл, 4,22 ммоль) и хлорид
- 24 025384 бензоила (0,29 мл, 2,54 ммоль) при 0°С, а затем перемешивали а течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (20%-ный этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 66%).
Точка плавления: 138-140°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СГОСЬ) δ 1,22 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,90 (септет, 1=6, 9 Гц, 1Н, СН), 7,00 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,16 (дд, 1=1,5 Гц, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,34-7,61 (м, 9Н, АгН), 7,73-7,76 (м, 4Н, АгН), 7,77-7,86 (м, 2Н, АгН), 8,10-8,12 (м, 2Н, АгН). М8 (ΕΙ): 503.
Пример 71. 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-метилпиридин-3-илацетат.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 2.
Ή-ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8,33 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,527,44 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,59 (с,3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (с,3Н).
Пример 72. 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-5-метилпиридин-3-ил)-1Н-инден-1,3(2Н)-дион.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 24.
Ή-ЯМР (200 МГц, ОМ8О-б6): δ 10,5 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н) , 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н).
Пример 73. 2-(5-Хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-2-гидрокси-1Н-инден-1,3(2Н)-дион.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 24.
Ή-ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8,32 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 7,89 (тд, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=1,4 Гц, 1Н).
Пример 75. 2-Г идрокси-2-(6-гидроксихинолин-7-ил)-1Н-инден- 1,3(2Н)-дион.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 24.
Ή-ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8,86 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,75 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,05-7,88 (м, 3Н), 7,757,55 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н).
Пример 76. 2-(2-Бутириламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир масляной кислоты.
Раствор 9Ъ-амино-4Ъ-гидрокси-7-изопропил-4Ъ,9Ъ-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-она (0,20 г, 0,67 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли к триэтиламину (0,20 г, 2,01 ммоль) и бутирилхлориду (0,18 г, 1,69 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли в этилацетате и промывали водой несколько раз. Органический слой сушили, фильтровали и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 79%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, СН3), 1,08 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, СН3), 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,57-1,67 (м, 2Н, СН2), 1,78-1,86 (м, 2Н, СН2), 2,23 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,64 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,82-2,86 (м, 1Н, СН), 6,61 (с, 1Н, ΝΉ), 6,85 (д,1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,06 (дд, 1=1,5, 8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,80-7,85 (м, 2Н, АгН), 7,94-7,98 (м, 2Н, АгН).
Пример 77. 7-Изопропил-9Ъ-октаноиламино-10-оксо-9Ъ,10-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-4Ъиловый эфир октановой кислоты.
К раствору 9Ъ-амино-4Ъ-гидрокси-7-изопропил-4Ъ,9Ъ-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-она (0,20 г, 0,67 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,20 г, 2,01 ммоль) и хлорид октаноила (0,27 г, 1,67 ммоль), а затем перемешивали в течение 28 ч. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан=от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (55 мг, 15%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, СН3), 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,26-1,45 (м, 12Н, СН2), 1,54-1,65 (м, 4Н, СН2), 1,73-1,83 (м, 2Н, СН2), 2,24 (т, 1=7,8 Гц, 2Н, СН2), 2,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,65 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,80-2,89 (м, 1Н, СН), 6,61 (с, 1Н, ΝΉ), 6,85 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,06 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,79-7,84 (м, 2Н, АгН), 7,94-7,99 (м, 2Н, АгН).
Пример 78. 2-(2-Гексаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир гексановой кислоты.
К раствору 9Ъ-амино-4Ъ-гидрокси-7-изопропил-4Ъ,9Ъ-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-она (0,20 г, 0,67 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,20 г, 2,01 ммоль) и хлорид гексаноила (0,22 г, 1,69 ммоль), а затем перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан=от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (0,14 г, 46%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,88 (т, 1=6, 9 Гц, 3Н, СН3), 0,95 (т, 1=6,9 Гц, 3Н, СН3), 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,25-1,37 (м, 6Н, СН2), 1,40-1,47 (м, 2Н, СН2), 1,55-1,65 (м, 2Н, СН2), 1,74-1,84 (м, 2Н, СН2), 2,24 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,65 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,80-2,89 (м, 1Н, СН), 6,60 (с, 1Н, ΝΉ), 6,85 (д, 1=1,8 Гц, 1Н, АгН) 7,05 (дд, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,80-7,84 (м, 2Н, АгН), 7,93-7,98 (м,
- 25 025384
2Н, АгН.
Пример 79. 2-(2-Гептаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир гептановой кислоты.
К раствору 9Ь-амино-4Ь-гидрокси-7-изопропил-4Ь,9Ь-дигидро-5-оксаиндено[2,1-а]инден-10-она (0,20 г, 0,67 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,20 г, 2,01 ммоль) и хлорид гептаноила (0,25 г, 1,69 ммоль), а затем перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан=от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (0,21 г, 60%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,85-0,94 (м, 6Н, СН3), 1,18 (д, 1=7,2 Гц, 6Н, СН3), 1,25-1,37 (м, 10Н, СН2), 1,54-1,63 (м, 4Н, СН2), 1,73-1,80 (м, 2Н, СН2), 2,24 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН), 2,65 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,82-2,86 (м, 1Н, СН), 6,60 (с, 1Н, ΝΉ), 6,85 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,05 (дд, 1=1,5, 8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,80-7,83 (м, 2Н, АгН), 7,95-7,98 (м, 2Н, АгН).
Пример 80. 2-(1,3-Диоксо-2-пентаноиламиноиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир 2,2диметилпропионовой кислоты.
К раствору пентановой кислоты [2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксоиндан-2-ил]амид (0,10 г, 0,26 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,03 г, 0,31 ммоль) и пивалоилхлорид (0,047 г, 0,39 ммоль), а затем перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 91%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 0,88 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, СН3), 1,17 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,44-1,25 (м, 2Н,
СН2), 1,50 (с, 9Н, СН3), 1,53-1,61 (м, 2Н, СН2), 2,23 (т, 1=7,2 Гц, 2Н, АгН), 2,78-2,88 (м, 1Н, СН), 6,77-6,79 (м, 2Н, ΝΉ, АгН), 6,97 (д, 1=1,2, 8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,08 (д, 1=1,2, 8,3 Гц, 1Н, АгН), 7,79-7,82 (м, 2Н, АгН), 7,95-7,98 (м, 2Н, АгН).
Пример 81. 2-(4-Амина-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат.
Железный порошок (0,03 г, 0,6 ммоль), конц. НС1 (0,05 мл) и воду (0,5 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 5-изопропил-2-(4-нитро-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)фенил пентаноата (43 мг, 0,08 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч с обратным холодильником. Горячую реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1;4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 55%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,90 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, СН3), 0,98 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, СН3), 1,16-1,61 (м, 12Н, СН2, СН3), 1,73 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,25 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,63 (т, 1=8,1 Гц, 2Н, СН2), 2,802,89 (м, 1Н, СН), 5,69 (с, 2Н, ΝΉ2), 6,62 (с, 1Н, ΝΉ), 6,77 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 6,85 (с, 1Н, АгН), 7,05 (д, 1=6,9 Гц, 1Н, АгН), 7,13 (д, 1=6,9 Гц, 1Н, АгН), 7,30 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,40 (т, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН).
Пример 82. 2-(4-Амино-2-гексанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноат.
Железный порошок (0,03 г, 0,5 ммоль), конц. НС1 (0,05 мл) и воду (0,5 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 2-(2-гексанамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноата (40 мг, 0,07 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячую реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 57%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,79-0,96 (м, 6Н, СН3), 1,18 (дд, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,22-1,32 (м, 6Н, СН3), 1,36-1,41 (м, 2Н, СН2), 1,47-1,63 (м, 3Н, СН2), 1,73-1,82 (м, 1Н, СН2), 2,24 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2),
2,65 (т, 1=7,8 Гц, 2Н, СН2), 2,80-2,89 (м, 1Н, СН), 5,66 (с, 2Н, ΝΉ2), 6,59 (с, 1Н, ΝΉ), 6,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 6,86 (д, 1=1,8 Гц, 1Н, АгН), 7,05 (дд, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,15 (д, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,44 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН).
Пример 83. 2-(4-Амино-2-гептанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноат.
Железный порошок (0,03 г, 0,5 ммоль), конц. НС1 (0,05 мл) и воду (0,5 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 2-(2-гептанамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноата (60 мг, 0,10 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч с обратным холодильником. Горячую реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 36%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 0,79-0,97 (м, 6Н, СН3), 1,18 (дд, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,25-1,49 (м, 12Н,
СН2), 1,58 (т, 1=7,2 Гц, 2Н, СН2), 1,82 (т, 1=7,2 Гц, 2Н, СН2), 2,22 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,65 (т, 1=7,5 Гц,
- 26 025384
2Н, СН2), 2,80-2,89 (м, 1Н, СН), 5,66 (с, 2Н, ΝΗ2), 6,59 (с, 1Н, ΝΗ), 6,79 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 6,85 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,05 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,15 (д, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН), 7,29 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН) 7,42 (т, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН).
Пример 84. 2-(4-Амино-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат.
Железный порошок (0,03 г, 0,5 ммоль), конц. НС1 (0,05 мл) и воду (0,5 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 5-изопропил-2-(4-нитро-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)фенилпропионата (40 мг, 0,08 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячую реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 75%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СНС13) δ 1,18 (дд, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,27 (дд, 1=3,3, 7,5 Гц, 6Н, СН3), 2,29 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,70 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,80-2,89 (м, 1Н, СН), 5,67 (с, 2Н, Ν42), 6,60 (с, 1Н, N4), 6,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 6,87 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,06 (дд, 1=1,5, 6,9 Гц, 1Н, АгН), 7,16 (д, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН), 7,32 (т, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,43 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, АгН).
Пример 85. 2-(4-Амино-2-бутирамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутират.
Железный порошок (0,07 г, 1,3 ммоль), конц. НС1 (0,05 мл) и воду (1 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 2-(2-бутирамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5изопропилфенилбутирата (90 мг, 0,18 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После фильтрации при высокой температуре фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 83%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СНС13) δ 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, СН3), 1,07 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, СН3), 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,64 (кв., 1=7,5, 14,7 Гц, 2Н, СН2), 1,80 (кв., 1=7,5, 14,7 Гц, 2Н, СН2), 2,23 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,64 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,80-2,89 (м, 1Н, СН), 5,70 (с, 2Н, Ν42), 6,62 (с, 1Н, N4), 6,74 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 6,86 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,05 (дд, 1=1,5, 8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,12 (д, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН), 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, АгН), 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, АгН).
Пример 86. ^(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)ацетамид.
^(3,4-диметилфенил)ацетамид (915 мг, 5,62 ммоль) и нингидрин (1,00 г, 5,62 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (20 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 150 г льда, и перемешивали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 800 мг, 44%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СНС13) δ 2,02 (с, 3Н, ΝΆο), 2,20 (с, 3Н, СН3), 2,22 (С, 3Н, СН3), 6,11 (с, 1Н, АгН), 7,03 (с, 1Н, АгН), 7,99-8,02 (м, 2Н, АгН), 8,13-8,16 (м, 2Н, АгН).
Пример 87. ^(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенилпропионамид.
^(3,4-Диметилфенил)пропионамид (500 мг, 2,82 ммоль) и нингидрин (500 мг, 2,82 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (10 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 150 г льда, и перемешивали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии на силиогеле (30%-ный этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 430 мг, 45%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ) δ 1,26 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, СН3), 2,14 (с, 6Н, СН3), 3,06-3,58 (м, 2Н, СН2), 6,84 (с, 1Н, АгН/ОН), 7,16 (с, 1Н, АгН/ОН), 7,48 (с, 1Н, АгН/ОН), 7,56-7,61 (м, 1Н, АгН), 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,80-7,86 (м, 2Н, АгН), 7,95-8,01 (м, 1Н, АгН).
Пример 88. ^(5-Этил-2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)фенил)ацетамид.
^(3-этилфенил)ацетамид (500 мг, 3,06 ммоль) и нингидрин (546 мг, 3,06 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (10 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 150 г льда, и смешивали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 9%).
Ή-НМР (300 МГц, СНС13) δ 1,17 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, СН3), 2,45 (с, 3Н, Ν^), 2,57 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 6,30 (д, 1=7,5 Гц, 1Н, АгН), 6,81 (дд, 1=7,5 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,988,03 (м, 2Н, АгН), 8,11-8,15 (м, 2Н, АгН).
- 27 025384
Пример 89. Ы-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)бутирамид.
Ы-(3,4-диметилфенил)бутирамид (1,00 мг, 5,61 ммоль) и нингидрин (1,07 мг, 5,61 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (15 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 150 г льда, и перемешивали. Реакционную смесь, экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 1,10 г, 56%).
'ίί-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,028 (т, 1=7,5 Гц, 3Н, СН3), 1,69-1,79 (м, 2Н, СН2), 2,01 (с, 3Н, СН3), 2,17 (с, 3Н, СН3), 2,43 (т, 1=7,5 Гц, 2Н, СН2), 6,11 (с, 1Н, АгН), 7,05 (с, 1Н, АгН), 7,99-8,03 (м, 2Н, АгН), 8,11-8,16 (м, 2Н, АгН).
Пример 90. Ы-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамид.
Ы-(3,4-диметилфенил)изобутирамид (1,00 мг, 5,61 ммоль) и нингидрин (1,07 мг, 5,61 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (15 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 200 г льда, и перемешивали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 1,85 г, 94%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,26 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,01 (с, 3Н, СН3), 2,18 (с, 3Н, СН3), 2,68 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 6,11 (с, 1Н, АгН), 7,08 (с, 1Н, АгН), 7,99-8,03 (м, 2Н, АгН), 8,11-8,16 (м, 2Н, АгН).
Пример 91. 2-(4-Амино-2-октанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилоктаноат.
Железный порошок (58 мг, 1,03 ммоль) и конц. НС1 (3 капли) добавляли в указанном порядке к раствору 5-изопропил-2-(4-нитро-2-октанамино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)фенилоктаноата (80 мг, 0,14 ммоль) в этанол:вода (9:1,7 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч с обратным холодильником. Затем фильтровали при высокой температуре, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (20% этилацетат в гексане, 1% триэтиламин) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 59%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,84-0,88 (м, 6Н, СН3), 1,16-1,28 (м, 16Н+6Н, СН2+СН3), 1,51-1,64 (м, 4Н, СН2), 2,10-2,46 (м, 4Н, СН2), 2,85 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 4,40 (шир., 2Н, ΝΉ2), 5,98 (с, 1Н, АгН/ЫН), 6,72 (с, 1Н, АгН/ΝΉ), 6,89-6,96 (м, 2Н, АгН), 7,22-7,34 (м, 2Н, АгН), 7,40-7,43 (м, 1Н, АгН).
Пример 92. 2-(2-Алетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбонат.
Триэтиламин (0,24 мл, 1,77 ммоль) и метилхлороформиат (0,11 мл, 1,48 ммоль) добавляли к N-(46гидрокси-7-изопропил-10-оксо-9Ь,10-дигидро-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]фуран-9Ь-ил)ацетамиду (0,50 г,
1,48 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали под вакуумом для удаления растворителя. Реакционную смесь экстрагировали водой и метиленхлоридом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 14%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,17 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,89 (с, 3Н), 2,84 (кв., 1=7,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 6,90 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,77-7,83 (м, 2Н), 7,92-7,96 (м, 2Н) .
Пример 93. 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)- 5-изопропилоенилпентаноат.
Триэтиламин (0,24 мл, 1,77 ммоль) и хлорид валероила (0,18 мл, 1,48 ммоль) добавляли к N-(46гидрокси-7-изопропил-10-оксо-9Ь,10-дигидро-4ЬН-бензо[б]индено[1,2-Ь]фуран-9Ь-ил)ацетамиду (0,50 г,
1,48 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали под вакуумом для удаления растворителя. Реакционную смесь экстрагировали водой и метиленхлоридом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 32%).
’Н-ЯМР (300 МГЦ, СПС13) δ 0,99 (т, 1=8,9 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,44-1,52 (м, 2Н) , 1,75 (кв., 1=8,3 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 2,83 (кв., 1=7,7 Гц, 1Н), 6,81-6,87 (м, 2Н), 7,06 (дд, 1=1,3 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,79-7,85 (м, 2Н), 7,92-7,98 (м, 2Н).
Пример 94. ^(2-(1-Ацетамидо-2-гидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5диметилфенил)изобутирамид.
^(2,2-дигидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид (0,20 г, 0,71 ммоль) и ^(3,4-диметилфенил) изобутирамид (136 мг, 0,71 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (5 мл) при комнатной температуре и смешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и
- 28 025384 водой со льдом, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 10%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,27 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,08 (с, 3Н, ЫАс), 2,19 (с, 6Н, СН3), 2,69 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 6,30 (с, 1Н, АгН), 7,02 (д, 1=9 Гц, 1Н, АгН), 7,08 (с, 1Н, АгН), 8,22 (д, 1=9 Гц, 1Н, АгН).
Пример 95. Ы-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенил)изобутирамид.
Нингидрин (0,5 г, 2,80 ммоль) и Ν- (4-изопропилфенил)ацетамид (575 мг, 2,80 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (5-6 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой со льдом, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 31%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСК) δ 1,19 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3), 1,29 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,71 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 2,81 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н, СН), 6,31 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 6,83 (дд, 1=1,5 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,17 (д, 1=1,5 Гц, 1Н, АгН), 7,98-8,02 (м, 2Н, АгН), 8,11-8,15 (м, 2Н, АгН).
Пример 96. 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбонат.
9Ь-Ацетамидо-7 -изопропил-1 -нитро-10-оксо-9Ь,10-дигидро-4ЬН-бензо [б]индено [ 1,2-Ь] фуран-4Ьилбутилкарбонат (0,11 г, 0,22 ммоль) полностью растворяли в безводном этаноле (5 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,09 г, 1,66 ммоль), конц. НС1 (0,05 мл) и воде (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем фильтровали при высокой температуре для удаления железа, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 50%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСК) δ 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, СН3), 1,22 (дд, 1=7,2 Гц, 16,8 Гц, 6Н, СН3), 1,331,44 (м, 2Н, СН2), 1,59-1,73 (м, 2Н, СН2), 1,95 (с, 3Н, СН3), 2,04-2,90 (м, 1Н, СН), 4,07-4,46 (м, 2Н, ОСН2), 5,59 (с, 1Н, ЫН), 6,10 (с, 1Н, АгН), 6,60 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 6,75 (с, 1Н, АгН), 6,91 (дд, 1=1,5, 7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,12 (д, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН), 7,39-7,48 (м, 1Н, АгН).
Пример 97. 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбамат.
9Ь-Хлор-4Ь-гидрокси-7-изопропил-1 -нитро-4ЬН-бензо [б]индено [ 1,2-Ь] фуран-10(9ЬН)-он (0,50 г,
1,48 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к метилизоцианату (0,12 г, 2,22 ммоль), триметиламину (0,18 г, 1,77 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь концентрировали под вакуумом для удаления ТГФ, и остаток разбавляли метиленхлоридом и промывали несколько раз водой. После фильтрации и сушки органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 44%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСК) δ 1,17 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3), 2,01 (с, 3Н, СН3), 2,79-2,91 (м, 4Н, СН, СН3), 5,22 (с, 1Н, ЫН), 6,86 (с, 1Н, ЫН), 6,95 (с, 1Н, АгН), 7,04 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,80-7,83 (м, 2Н, АгН), 7,94-7,97 (м, 2Н, АгН).
Пример 98. 2-(2-Ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты.
^(4Ь-Гидрокси-7-изопропил-10-оксо-4Ь,10-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-9Ь-ил)-ацетамид (0,50 г, 1,48 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к диметилкарбамилхлориду (0,23 г, 2,22 ммоль), триметиламину (0,17 г, 1,77 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем для удаления ТГФ концентрировали под вакуумом, и остаток разбавляли этилацетатом и несколько раз промывали водным раствором бикарбоната натрия. После фильтрации и сушки органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:1) с лолучением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 43%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСК) δ 1,17 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,98 (с, 3Н, СН3), 2,80-2,88 (септет, 1Н, СН), 3,04 (с, 3Н, СН3), 3,23 (с, 3Н, СН3), 6,88 (с, 1Н, АгН), 7,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,16 (с, 1Н, АгН), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,79-7,82 (м, 2Н, АгН), 7,94-7,97 (м, 2Н, АгН).
Пример 99. 2-(2-Ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир фениловый эфир угольной кислоты.
^(4Ь-Гидрокси-7-изопропил-10-оксо-4Ь,10-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-9Ь-ил)ацетамид (0,50 г, 1,48 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к фенилхлорформиату (0,35 г, 2,22 ммоль), триметиламину (0,18 г, 1,77 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем концентрировали под вакуумом для удаления ТГФ, и остаток разбавляли этилацетатом и несколько раз промывали водным раствором бикарбоната натрия. После сушки и
- 29 025384 фильтрации органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 26%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,19 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3), 2,04 (с, 3Н, СН3), 2,82-2,91 (септет, 1Н, СН), 6,67 (φ 1Н, ΝΗ), 7,03 (с, 1Н, АгН), 7,15 (Д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,30-7,34 (м, 1Н, АгН), 7,45-7,47 (м, 5Н, АгН), 7,81-7,84 (М, 2Н, АгН), 8,00-8,02 (м, 2Н, АгН).
Пример 100. 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиметилкарбамат.
2-(2-Ацетамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиметилкарбамат (0,20 г, 0,4 ммоль) растворяли в безводном этаноле (10 мл) и воде (1 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,18 г, 3,2 ммоль) и конц. НС1 (0,03 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем фильтровали и промывали МеОН, остаток концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 50%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,18 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3) 1,98 (с, 3Н, СН3) 2,97 (с, 2Н, СН3) 2,79-2,89 (м, 1Н, СН) 3,05 (с, 3Н, СН,) 3,23 (с, 3Н, СН3) 5,67 (с, 2Н, МН2) 6,81 (ц, 1=8,1 Гц, 3Н, АгН) 6,85 (с, 1Н, ΝΠ) 7,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН) 7,08 (с, 1Н, АгН) 7,13-7,21 (м, 2Н, АгН) 7,44 (т, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН).
Пример 101. 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбонат.
9Ь-Хлор-4Ь-гидрокси-7-изопропил-1 -нитро-4ЬН-бензо |б|индено [ 1,2-Ь] фуран-10(9ЬН)-он (0,70 г, 2,07 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к этилхлорформиату (0,32 г, 3,11 ммоль) и триметиламину (0,25 г, 2,4 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем концентрировали под вакуумом для удаления ТГО, остаток разбавляли метиленхлоридом и промывали водой несколько раз. После сушки и фильтрации органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 3,6%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,16-1,28 (м, 9Н, СН3), 2,33 (с, 3Н, СН3), 2,79-2,88 (м, 1Н, СН), 4,02-4,15 (м, 2Н, ОСН2), 5,90 (с, 1Н, ЫН), 6,68 (С, 1Н, АгН), 7,07 (дд,1=1,5, 8,3 Гц, 1Н, АгН), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 1Н, АгН), 7,81-7,90 (м, 2Н, АгН), 7,96-8,02 (м, 2Н, АгН).
Пример 102. Этилацетил(2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)карбамат.
Ж(4Ь-гидрокси-7-изопропил-10-оксо-4Ь,10-дигидро-9ЬН-индено[1,2-Ь]бензофуран-9Ь-ил)ацетамид (0,70 г, 2,07 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к этилхлорформиату (0,32 г, 3,11 ммоль) и триметиламину (0,25 г, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем концентрировали под вакуумом для удаления ТГФ, остаток разбавляли метиленхлоридом и промывали водой несколько раз. После сушки и фильтрации органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,64 г, 71%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,18 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н, СН3), 1,46 (т, 1=7,1 Гц, 3Н, СН3), 2,03 (с, 3Н, СН3), 2,83-2,88 (м, 1Н, СН), 4,31-4,38 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н, ОСН2), 6,67 (с, 1Н, ЫН), 6,92 (с, 1Н, АгН), 7,12 (дд, 1=1,2, 8,2 Гц, 1Н, АгН), 7,43 (д, 1=8,2 Гц, 1Н, АгН), 7,81-7,84 (м, 2Н, АгН), 7,96-7,99 (м, 2Н, АгН).
Пример 103. 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамат.
2-(2-Ацетамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамат (0,27 г, 0,59 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и воде (1 мл) . Этот раствор добавляли к железу (0,24 г, 4,3 ммоль) и конц. НС1 (0,03 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем фильтровали и промывали МеОН, остаток концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 36%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,11-1,92 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 1,95 (с, 3Н, СН3), 2,79-2,88 (м, 1Н, СН), 3,10-3,26 (м, 2Н, СН3), 5,24 (с, 1Н, ЫСН), 5,56 (с, 2Н, ЫНД, 6,21 (с, 1Н, ЫН), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, АгН), 6,71 (с, 1Н, АгН), 6,88 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,06 (д, 1=7,5 Гц, 1Н, АгН), 7,42 (т, 1=7,8 Гц, 2Н, АгН).
Пример 104. 2-(3-Метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион.
Натрий (1,1 г) растворяли в безводном этаноле (90 мл). Этот раствор добавляли к фталиду (4,43 г, 33,04 ммоль) и т-метокси бензальдегиду (3,00 г, 22,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Получали белое твердое вещество, добавляя конц. НС1. И затем белое твердое вещество перекристаллизовывали в этилацетате:гексане (1:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г, 44%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 6,73-6,76 (м, 2Н, АгН), 6,85 (д, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН), 7,26 (т, 1=7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,89-7,93 (м, 2Н, АгН), 8,06-8,09 (м, 2Н, АгН).
Пример 105. Этил(6-(2-((этоксикарбонил)окси)-4-изопропилфенил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н- 30 025384 циклопента[Ь]пиридин-6-ил)карбонат.
4Ь,9Ь-Дигидрокси-7-изопропил-4ЬН-бензофуро[2',3',3,4]-циклопента[1,2-Ь]пиридин-10(9ЬН)-он (0,50 г, 1,68 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и Εΐ3Ν (0,70 мл, 5,04 ммоль). Этот раствор добавляли к этилхлорформиату (0,40 мл, 4,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 27%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,19 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,32 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,87 (кв., 1=7,1 Гц, 1Н), 4,10-4,18 (м, 4Н), 6,92 (с, 1Н), 6,20 (дд, 1=1,1 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,73-7,79 (м, 2Н), 8,33 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=4,7 Гц, 1Н).
Пример 106. ^(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметоксифенил)изобутирамид.
Нингидрин (1,00 г, 5,6 ммоль) растворяли в конц. Н2§О4 (10 мл). Этот раствор добавляли к N-(3,4диметоксифенил)изобутирамиду (1,25 г, 5,62 ммоль) при 0°С и смешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Ледяную воду добавляли к реакционной смеси, а затем промывали ледяной водой и этилацетатом. После сушки и фильтрации этилацетатный слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г, 63%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,28 (д, 1=6,9 Гц, 6Н, СН3), 2,63-2,72 (м, 1Н, СН), 3,56 (с, 3Н, ОСН3), 3,86 (с, 3Н, ОСН3), 5,84 (с, 1Н, АгН), 6,87 (с, 1Н, АгН), 7,99-8,04 (м, 2Н, АгН), 8,13-8,18 (м, 2Н, АгН).
Пример 107. ^[2-(4-Амино-2-гидрокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид.
^[2-(2-гидрокси-4-нитро-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид (150 мг, 0,35 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и воде (0,3 мл). Этот раствор добавляли к железу (Ре) (0,14 г, 2,55 ммоль) и конц. НС1 (0,03 мл), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали МеОН через слой целита, фильтрат концентрировали под вакуумом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 12%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,77 (д, 1=6, 9 Гц, 3Н, СН3), 1,19 (д, 1=6,9 Гц, 3Н, СН3), 2,01-2,10 (м, 1Н, СН), 3,91 (с, 3Н, ОМе), 4,07 (с, 3Н, ОМе), 5,36 (с, 2Н, Ν42), 6,49 (д, 1=7,2 Гц, 1Н, АгН), 6,74 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, АгН), 7,15 (с, 1Н, АгН), 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, АгН), 8,35 (с, 1Н, АгН).
Пример 108. ^[2-(2-Гидрокси-5,6-диметокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид
5,6-Диметоксииндан-1-он (3,0 г, 15,6 ммоль) растворяли в безводном диоксане (30 мл). Этот раствор добавляли к §еО2 (3,80 г, 34,3 ммоль) и уксусной кислоте (3 мл), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали МеОН через слой целита, фильтрат концентрировали род вакуумом для удаления растворителя. Остаток (2,13 г, 8,95 ммоль) растворяли в конц. Н2§О4 (20 мл) и добавляли к изобутирамиду (3,50 г, 15,6 ммоль), а затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После перемешивания реакционную смесь несколько раз промывали этилацетатом и водой. Полученный органический слой сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (218 мг, 3%)?Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,36 (д, 1=6,6 Гц, 6Н, СН3), 2,67-2,76 (м, 1Н, СН), 3,63 (с, 3Н, ОМе), 3,85 (с, 3Н, ОМе), 4,06 (с, 6Н, ОМе), 6,24 (с, 1Н, АгН), 7,15 (с, 1Н, АгН), 7,99 (с, 1Н, АгН), 9,70 (с, 1Н, АгН).
В табл. 1 представлены химические формулы соединений примера 1-108.
- 31 025384
Таблица 1
- 32 025384
13 У 0 Οχ44 ΥίΧΤ ' 0 0 68 4α 4+4 ° Xх
14 Ύ° о V- ЧъЧ 69 4Χ Д/Х/нш
15 ο ° Ύ 0 0 70 Χ^ριί °.·Χ
16 Ύ υΟυ 0 о 71 0
17 72 Υ 0
18 0Ас асо^^ ΧΧΥ ОАс 0 73 °Ην^α ΟύΥ ΧαΧ οη 0
19 АсОч /4 γγ χΧηίΟΑο 0 74 АсО ΥΥη/ΌΑο 0
20 0 НОχ^Χ ч^лТЗ ΥΥγοΗ 0 75 σΧ° 0
21 4+ ζΆΧΟ' 4ρ 76 0
22 77 ο ΫΡ/ν 0
23 χ θγγο 0 78 4Χ % ην 0
- 33 025384
- 34 025384
34 0 /' Κγ ДД-γ Он 0 89 0 т С)
35 'о 90 θΑ-д 0
36 СХ* \ / -I. ΟήΧΧ^Ο Чф° 91 Д/ оХХ 0.
37 Α ι иод ΝΡ> 0 ' 92 А ΟζΧχ 0 0
38 ГУ* 1 \_/ О ' °<Г 1 ._ 93 лК 0 ИХ'^' οχ/
39 г\^ \_/ о О^ДД^О ΩЛ/°х 94 г^хАХ^А γΑ^ΗΝ А. νΗ 0 V 0
40 N02 1 0: оДД Ο Γ ΥΎΥ ΐ Ν3 0 95 АХд 0
41 ςχ Д /он 96 У 1 дД
νη2 0 νη2 0
/ I 0
νο2 ΧιΓ уст К/, о рД
42 V Дон 97
\Дн Ύ- 0 ΝΗΑο Р
у ДД д
ΓΊί ХУ
43 ΝΟ/γ '*Х0Н 98
ν ΝΗ ϊ 0 УД
νη2 Α /ίν^Α Лдо ДЛ А° /
44 Μ- ДрН 99 /?
ру^ \ Кх 31
ΊΓ Ур
- 35 025384
Экспериментальный пример 1. Определение противовирусной активности в отношении пикорнавирусов по ингибированию цитопатического действия (СРБ).
- 36 025384
В анализе использовали клетки НеЬа (клетки рака шейки матки человека), МКС-5 (эмбриональные фибробласты легкого человека) и КО (клетки, полученные из рабдомиосаркомы человека). Для сравнения в качестве контролей использовали рибавирин (Βίν). плеконарил (р1есо) и ВТА-798 (ВТА). Реагенты растворяли при концентрации 10-40 мг/мл в 100% диметилсульфоксиде (ЭМ8О). Водорастворимые реагенты растворяли в растворе РВ8(-) и хранили при -20°С. В день эксперимента их использовали в концентрации 3х-5х так, чтобы концентрация диметилсульфоксида в каждой лунке составляла от 0,5 до 1%.
Фармацевтические эффекты определяли, используя анализ ингибирования вирусиндуцированного цитопатического действия (СРЕ). Для этого клетки, подходящие для вирусов, выращивали в 96луночных планшетах, в каждую лунку плашки инокулировали разбавленные в ЭМБ с добавлением 2% РВ8 (ЭМН/2% РВ8) или МΕМ с добавлением 2% РВ8 (МΕМ/2% РВ8) вирусы в количестве 100 мкл с концентрацией, соответствующей 100 ССГО50 (50% инфективная доза для клеточной культуры), и инкубировали в течение 30 мин - 1 ч при 33 или 37°С, обеспечивая проникновение вирусов в клетки. Среду для культивирования удаляли перед добавлением в каждую лунку аликвот лекарственного средства, разведенного в различных концентрациях, в количестве 100 мкл. Тогда как НКУ росли при 33°С, другие вирусы инкубировали при 37°С в СО2 инкубаторе в течение 2-3 суток. Альтернативно, клетки культивировали а течение 2-3 суток без удаления среды, а затем к ним добавляли 50 мкл каждого лекарственного средства с 2-кратным увеличением разведения, а затем 50 мкл разведенного вируса.
Условия проведения анализа для каждого вируса суммированы в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Вирус Примечание Клетка- хозяин Инкубация Темп. Инкубация Термин Среда
Коксаки А9 - ΚΌ 37°С 2 суток МЕМ/2% РВЗ
Коксаки А24 - МЕС-5 37°С 2 суток МЕМ/2% РВЗ
Коксаки А24 Выделены у пациентов МЕС-5 37*С 2 суток МЕМ/2% РВЗ
Коксаки В1 - НеЬа 37°С 2 суток ВМЕ/2% РВЗ
Коксаки ВЗ - НеЬа 37°С 2 суток ΏΜΕ/2% РВЗ
Коксаки В4 - НеЬа 37°С 2 суток ϋΜΕ/2% РВЗ
Энтеро 70 - МЕС-5 37°С 2 суток МЕМ/2% РВЗ
ПолиовирусЗ НеЬа 37°С 2 суток ΏΜΕ/2% РВЗ
Риновирус - НеЬа ЗЗ’С 3 суток МЕМ/2% РВЗ
Для клеток НеЬа лекарственные средства измеряли на ЕС50 (50%-ная максимальная эффективная концентрация), которая представляет собой концентрацию лекарственного средства, вызывающую ответ, равный половине исходного и максимального, используя анализ МТТ. Для клеток КО и МКС-5 СРЕ определяли, используя ГОА (флуоресцеин диацетат). Для оценки результатов силы активности лекарственного средства для отражения токсического эффекта лекарственного средства, тоск-инфицированные клетки, которые получали путем добавления безвирусной среды к культуре клеток, обрабатывали аналогичным образом. То есть среду удаляли, затем один час инкубировали и добавляли разведенные лекарственные средства в среду еще раз.
После инкубации в течение 2-3 суток клетки наблюдали под микроскопом, и определяли СС50 лекарственных средств (50% цитотоксической концентрации), используя анализ МТТ, в котором подсчитывали жизнеспособные клетки в тоск-инфицированных лунках, содержащих лекарственное средство, сравнивали с количеством жизнеспособных клеток в контрольных лунках, не содержащих лекарственнье средства. В анализе гидролиза ГОА в каждую лунку добавляли ГОА, затем удаляли среду и инкубировали в течение 20-30 мин, а затем измеряли интенсивность флуоресценции, используя спектрофлуориметр для определения СРЕ, аналогично способу в МТТ.
Коэффициент выживаемости (% выживания) тоск-инфицированных клеток рассчитывали, используя следующую математическую формулу 1:
Математическая формула 1
Выживание вмпк, = А (Лекарственное средство) - А (Фон ά 8оГп) * обработанных лнхротееииым средством Д (Клеточный «октролН - А(Фоч ВЫ' п)
Тогда как 100%-ная клеточная выживаемость означает отсутствие цитотоксичности лекарственного
- 37 025384 средства, то максимальная цитотоксичность соответствует 0% клеточной выживаемости. 50% цитотоксическую концентрацию (СС50) определяли как концентрацию, требуемую для снижения числа клеток на 50% по сравнению с необработанными контролями. Наивысшие значения СС50 обозначают меньшую цитотоксичность.
Кроме того, противовирусные эффекты могут быть рассчитаны, используя следующую математическую формулу 2:
Противовчрусный ίφφβΚΤ'
Математическая формула 2
А (Лекарственное оредотро/Вирус) - А (Рируоный коитроль) * 1(М%
А (Клеточный контроль) - А (Вирусный контроль)
Уровень выживаемости, равный 100%, означает превосходную противовирусную активность (100%), тогда как при коэффициенте выживаемости, равном 0%, считается, что лекарственные средства лишены противовирусной активности. Был зарегистрирован вирусный цитопатический эффект (СРЕ), 50% эффективную концентрацию ЩСзо) определяли как концентрацию соединения, требующуюся для снижения вирусного СРЕ на 50% по сравнению с необработанным контролем. Более низкие значения ЕС50 означают более высокую противовирусную активность.
Значения СС50 и ЕС50 соединений, для которых считали цитотоксичность и противовирусную активность в отношении пикорнавирусов, соответственно приведены в табл. 3 и 4.
Таблица 3
Г1р. Ν. сс (ыкг/ мл) ЕС60 [мкг/мл)
Коксаки- вирус В1 Крксаки- вирус ВЭ Коксаки- вирус 34 Коксаки- вирус А24(ΟΝ) Коксаки- вирус А24(НС) Полио- вирус 3 Полио- вирус 2 Эятеро -вирус 70
1 >100 - - - - - - -
2 >100 - - - - <1,0
3 50,7 - - - - 0,013
4 50,4 - - - -
5 26 - - - -
б 23,5 <0,01 0,035 - - - <0,01
7 >100 · ; \ - ’ * ! 1 ? - ί; -
8 7,91 - - - - -
9 >100 - - г - - , - - -
10 7,65 - -
11 8,42 - • -
12 74,12 - - - - -
13 7,93 - - - - - - -
14 8,26 - - - -
15 8,26 0,015 - -
1б 8,87 1 ’ -
17 9,3 - - - - - -
13 >100 - - - -
19 17,7 <0,01 <0,01 <1,0 <1,0 <0,01
20 >100 - -
21 16 <0,01 - - -
22 33,8 <0,01 - -
23 44,3 <0,01 - -
24 >100 - - -
25 >100 - - - -
27 9,5 - - -
28 9,2 - -
29 >100 -
30 >100 <0,01 - - -
31 >100 - - -
32 28,69 <0,01 -
Пз >100 1 — 1 : -
- 38 025384
34 46,25 - - 1 - - -
ЗЬ 59,8 - - 1_____ - - - -
36 9,4? <0,01 <0,01 <0,3 <0,01 <0,01 -
37 62,72 - - - - - -
38 >100 - - -
ЗЭ 6,67 - - Ϊ - - -
Г 40 53,25 - - - - -
41 - - - - -
42 71,06 - - - - - -
43 61,7 - - - - -
44 1 >317 - - - - -
>117 - - - - - -
46 63,98 - - - - -
Нг? 50,52 - - - - - -
48 46,74 1 <0,01 <0,01 - - - -
48 >100 <0,01 <0,01 <0,01 <1,0 <1,0 <1,0 <1,0 -
50 44,32 0,0112 - - - -
51 9, л4 - - - - -
52 27,67 - -
53 1_1 10,2 - - -
54 и >117 0,0198 1 -
- >117 Г --. - -
56 87,77 - Ί г - 1 - -
46,21 ! - - - -
47,79 ! - 1 . - - -
V 53,67 - - -
Г со 68,93 - - - -
61 >117 - - - -
62 11,26 - • -
63 >117 Т - - - -
64 87,77 ί - - - -
65 1х,16 - - - - -
66 26,69 - - -
67 54,59 - - - ’ -
68 65,95 ¢0,01 <0,01 <1,0 -
65 >117 <0,01 <0,01 <1,0 <1,0 <1,0
70 >117 ’ν'ΐ'Ι АГоо“ <0,01 <о', 01 <1,0 -
- - -
>100 - ’ -
73 ' >100 1 ...... - -
75 >100 р . у . -
Таблица 4
— Пр. Ν. Пикорна- вирус СС5о (мкг/мл) Коксаки- вирус В1 ес50 (мкг/мл) Коксаки- вирус ВЗ ес50 (мкг/мл) Полио-вирус 3 ЕС5о (мкг/мл)
76 45,11 <0,01 <0,04
77 - 77;77 Л, 014 ~ 0,018 -
78 68,17 <0,01 <0,01 -
79 8,94 <0,01 <0,01 -
80 >100 <0,01 <0,01 -
81 41,26 <0,01 <0,01 0,012
82 >100 <0,01 <0,02 0,015
83 >100 <0,01 <0,01 -
84 >100 <0,01 <0,01 -
85 45,85 <0,01 <0,03 0, 015
86 4,63 - - -
87 8,31 0,019 - -
88 4,49 - -
89 10,7 - - -
90 38,26 - - -
91 40, 02 0, 015 - -
92 43,58 <0,01 <0,01 -
93 35,21 <0,01 <0,01 -
94 39,17 <0,01 <0,01 -
95 27,45 <0,01 <0,01
96 48,85 <0,01 <0,01 0,03
97 45,09 <0,01 <0,01 -
98 >100 0,013 - -
99 38,07 <0,01 <0,01 -
100 >100 <0,01 <0,01 -
101 45,95 <0,01 <0,01 -
102 42,5 <0,01 <0,01 -
103 26,27 <0,01 <0,01 0, 013
104 >100 - - -
105 >100 - -
106 >100 - - -
107 >100 - -
108 >100 .. - -
На основании данных из табл. 3 и 4 понятно, что большинство производных 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению обладают низкой цитотоксичностью, так как они имеют высокие значения СС50. Кроме того, было обнаружено, что большинство производных 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению достаточно хорошо ингибируют коксаки-, полио-, рино- и энтеровирусы, так как их значения ЕС50 составили 0,01 мкг/мл или менее.
Таким образом, производные 1,3-диоксоиндена, представленные химической формулой 1, по настоящему изобретению имеют низкую цитотоксичность и высокую ингибиторную активность в отношении широкого спектра пикорнавирусов и, таким образом, могут использоваться в фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных пикорнавирусом.
Экспериментальный пример 2. Определение противовирусной активности в отношении пикоравирусов по снижению мультициклического цитопатического эффекта (СРЕ).
Тестируемые соединения оценивали на активность против пикорнавирусов с помощью анализа снижения мультициклического цитопатического эффекта (СРЕ). Противовирусную активность сначала определяли с помощью анализа снижения СРЕ, основанного на МТБ [3-(4,5-доиметилтиазол-2-ил)-5-(3карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий].
Для этого клетка, выращенные до конфлюентности в 96-луночных планшетах, инфицировали дозами вируса, вызывающими цитопатический эффект в 100-50% культурах клеток (ССГО50). После периода
- 40 025384 проникновения, 2 ч при 37°С, вирус удаляли и добавляли серийные разведения соединений. Культуры дополнительно инкубировали при 37°С в течение 3 суток до того, пока в зараженном и необработанном вирусом контроле (УС) не наблюдали полное СРЕ. После удаления среды в каждую лунку добавляли 90 мкл культуральной среды и 10 мкл МТ8-феназинметосульфата (Рготеда, Лейден, Нидерланды). После ингибирования в течение 2 ч при 37°С регистрировали оптическую плотность (СО) в каждой лунке при 498 нм в ридере для микропланшетов.
Значения СРЕ для оценки противовирусной активности рассчитывали, используя следующую математическую формулу 3:
Математическая формула 3 .аа ООсс - ООвирус+соединение %СРЕ = 100 х--ООсс-ОЕЬс
Значения СРЕ для оценки цитотоксичности рассчитывали с помощью следующей математической формулы 4:
Математическая формула 4 %СРЕ = 100 х
ООсс - ООсоединение ООсс - ООконтроль
В формулах 3 и 4
ОЭСС соответствует ОО неинфицированных и необработанных исходных культур клеток,
ОО',-С обозначает ОО инфицированных и необработанных контрольных культур клеток,
ОО вирус+соединение обозначает ОО культур клеток, инфицированных вирусом, обработанных заданной концентрацией соединения, и
ОЭ контроль обозначает ОО лунки с добавлением только среды для культивирования клеток.
50%-ную эффективную концентрацию (БС50) и 50%-ную цитотоксическую концентрацию (СС50) определяли как концентрации соединения, которые обеспечивают 50%-ную защиту против вирусиндуцированной СРЕ и которые уничтожают 50% клеток соответственно, и рассчитывали с помощью логарифмической интерполяции.
Значения СС50 и ЕС50 против различных вирусов некоторых соединений приведены в табл. 3 ниже.
Таблица 5
Пример 19 Пример 3 6
СС50 [мкМ] >100 >50
Коксаки ВЗС ЕС5о [мкМ] <0,01 <0,01
Коксаки Α1βα ЕС50 [мкМ] 0,064+0,010 -
Коксаки А9Г ЕС50 [мкМ] - 0,0070±0,00018
Коксаки А21а ЕС50 [мкМ] 0,67±0,13 -
Энтеро 71е ЕС50 [мкМ] 0,10+0,0018 0,0067+0,00078
ЕсНо 9 9 ЕС50 [мкМ] 0,017+0,0067 0,011±0,0032
ЕсПо II1 ЕС50 [мкМ] 0,017±0,0078 0,0082±0,0019
Полиомиелит 1г ЕС5о [мкМ] 0,79±0,36 0,22±0,050
Полиомиелит 2Г ЕС50. [мкМ] - -
Полиомиелит Зг ЕС50 [мкМ] <1,0 <0,01
Рино 29 ЕС50 [мкМ] >50 7,8±0,57
Рино 99 ЕС50 [мкМ] >50 1,2±0,12
Рино 159 ЕС50 [мкМ] >50 1,5+0,24
Рино 299 ЕС50 [мкМ] >50 5,5±0,72
Рино 3 99 ЕС50 [мкМ] >50 1,4±0,20
Рино 419 ЕС50 [мкМ] >50 0,54±0,0030
Рино 459 ЕС50 [мкМ] 4,6±0,0083 <0,0781
- 41 025384
В табл. 5 верхний индекс с обозначает инкубирование при 37°С в клетках Уего, верхний индекс б обозначает инкубирование при 37°С в клетках МКС-5, верхний индекс е обозначает инкубирование при 37°С в клетках КО, верхний индекс £ обозначает инкубирование при 37°С в клетках ВОМ, верхний индекс д обозначает инкубирование при 37°С в клетках НеЬа и верхний индекс ί обозначает 100% ингибирование вирусной репликации с соединениями 0,078 мкМ или больше.
Как видно из табл. 5, производные 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению имеют низкую цитотоксичность, так как их СС50 был фиксирован при 50 мкМ или выше, особенно соединения примера 19 и примера 74 имеют низкую цитотоксичность, так как их СС50 был фиксирован при 100 мкМ или выше. Кроме того, было обнаружено, что производные 1,3-диоксоиндена имеют значение ЕС50, равное 26 мкМ или менее, в отношении коксакивирусов В3, А16, А9 и А21. В частности, высокая противовирусная активность была определена для соединения примера 19 и примера 36 с низким значением ЕС50, равным 0,01 мкМ.
Что касается энтеровируса 71, то производные 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению показали ЕС50, равное 3,3 мкМ или менее. В частности, особенно высокая противовирусная активность была обнаружена у соединения примера 36 с низким значением ЕС50, равным 0,0067 мкМ.
Производные 1,3-диоксоиндена по изобретению показали значение ЕС50 0,70 мкМ или менее против эховируса 9 и эховируса 11, в то время как максимальная противовирусная активность была обнаружена для соединения примера 36, на что указывает значение ЕС50, равное 0,0082 мкМ.
В случае полиовирусов 1, 2 и 3 значения ΕΟ50 производных 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению измеряли как 20 мкМ или менее. В частности, особенно высокая противовирусная активность была обнаружена для соединения примера 36 с низким значением ЕС50, минимальным 0,01 мкМ.
Кроме того, производные 1,3-диоксоиндена по изобретению довольно хорошо ингибируют риновирусы. Например, значение ЕС50, равное 50 мкМ или более, было обнаружено для риновирусов 2, 9, 15, 29, 39, 41, 45, 59, 63, 85, 89, 14, 42, 70, 72 и 86. В частности, особенно высокая противовирусная активность была обнаружена для соединения примера 36 с низким значением ЕС50, равным 0,078 мкМ или менее против риновирусов 45 и 70.
Таким образом, производные 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению обладают низкой цитотоксичностью и демонстрируют превосходную противовирусную активность в отношении пикорнавирусов включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, поэтому они могут использоваться для профилактики или лечения респираторных заболеваний, вызванных пикорнавирусами, сердечнососудистых заболеваний и заболеваний нервной системы, в том числе полиомиелита, паралича, острого геморрагического конъюнктивита, вирусного менингита, вирусной пузырчатки полости рта и конечностей, пузырчатки, гепатита А, миозита, миокардита, панкреатита, диабета, эпидемической миалгии, энцефалита, гриппа, везикулярного фарингита, ящура, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, пневмонии, синусита и отита среднего уха.
Пример состава 1. Получение фармацевтических составов.
1-1. Получение порошка.
Производное 1,3-диоксоиндена 2 г.
Лактоза 1 г.
Вышеуказанные ингредиенты смешивали и помещали в герметичный мешок для получения агента в виде порошка.
1-2. Получение таблетки.
Производное 1,3-диоксоиндена 100 мг.
Кукурузный крахмал 100 мг.
Лактоза 100 мг.
- 42 025384
Стеарат магния 2 мг.
Эти ингредиенты смешивали и таблетировали, используя обычный способ таблетирования.
1-3. Получение капсулы.
Производное 1,3-диоксоиндена 100 мг.
Кукурузный крахмал 100 мг.
Лактоза 100 мг.
Стеарат магния 2 мг.
Эти ингредиенты смешивали и помещали в желатиновые капсулы с помощью обычных способов получения капсул.
1-4. Получение инъекций.
Производное 1,3-диоксоиндена 10 мкг/мл.
Разбавленная хлористо-водородная кислота ВР до рН 3,5.
Хлорид натрия ВР для инъекций максимум 1 мл.
Производное 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению растворяли в подходящем объеме хлорида натрия ВР для инъекций. Значение рН полученного раствора доводили до рН 3,5 с помощью разб.НС1 ВР, а затем объем регулировали с помощью хлорида натрия ВР для инъекций, и раствор полностью смешивали. Раствором затем наполняли 5-мл-овую типа 1 ампулу, сделанную из прозрачного стекла. Откачивали воздух в верхней решетке путем плавления стекла. Раствор, содержащийся в ампуле, автоклавировали при 120°С в течение 15 мин или более для стерилизации и таким образом получая инъекцию.
Промышленная применимость.
Обладая отличной ингибирующей активностью в отношении пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, а также обладая низкой цитотоксичностью, как описано выше, производное 1,3-диоксоиндена химической формулы 1 может быть эффективно в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, включая полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит, ящур, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит или отит среднего уха.

Claims (19)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) этил 2-(4-ацетокси-3-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-метоксифенил)ацетата;
1 представляет собой К1, -(С=О)К1, -(С-О)ОК1 или -(С'-О^К'К2. и
Ь представляет собой алкил, -(С=О)К1, -(С=О)ОК! или -(С'-О^К'К2.
1. Производные 1,3-диоксоиндена, выраженные формулой 1, их фармацевтически приемлемая соль или их оптические изомеры где каждый А1, А2, А3 и А4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6 алкокси, -ΝΟ2, -ΝΡ,'Ρ2 и -ΝΡ'(0=0)Κ2. где А4 не существует, когда Ζ3 представляет собой азот, и по меньшей мере один из А -А не является водородом;
О представляет собой -ОН, -ΟΝ, -Ν3, С1-С6 алкокси, О(С=О)К1, -(С=О)К1, -(С=О)ОК1, -О(С=О)ОК1,
-О(С О)\КК\ -\О, -УК, -\К (С=О)К2, -МК1(С=О)ОК2, -\К (СО)-\1ПК или
МС=О)К1 —Ν. , (ОО)ОК2 каждый Ό1, Ό2, Ό3 и Ό4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, -ОН, С1-С6 алкокси, С1-С6 прямого алкила или алкила с боковой цепью, С6-С!2 арила, -(СН2)п(С=О)ОК1, -О(С=О)К1, -(С=О)К1, -(С=О)ОК1, -О(С=О)ОК1, -О(С=О)МК1К2, -\О, АКК, -МК1(С=О)К2, -ΝΚ (С=О)ОК , -ΝΚ (С=О)-МК К и -8К , или заместители Ό и Ό вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное заместителями Ό2 и Ό3, может включать один гетероатом, включающий Ν, и где Ό4 не существует, когда Ζ1 представляет собой азот, и Ό2 не существует, когда Ζ2 представляет собой азот;
Е представляет собой -Н, -ОН, -ОК1, -О(С=О)К1, -(С=О)К1, -(С=О)ОК1, -О(С=О)ОК1, О(С=О)МК1К2, -ЫО2, -ΝΚ1Κ2, -ΝΚ (С=О)К2, -8К1, -ΝΚ (С=О)ОК2 или -ΝΚ1( С=О)-ЫК2К3;
каждый К1, К2 и К3 независимо представляет собой водород, незамещенный или фенилзамещенный С1-С6 прямой алкил или алкил с боковой цепью, С1-С6 алкокси, незамещенный или фенилзамещенный С1-С6 прямой алкенил или алкенил с боковой цепью, С3-С7 циклоалкил или незамещенный или фенил- 43 025384 замещенный С6-С12 арил, причем, когда К1, К2 или К3 представляют собой С1-С6 алкокси, атом кислорода алкоксигруппы не присоединен к атому азота или атому кислорода;
каждый X и Υ представляет собой кислород;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой углерод или азот; η равно целому числу от 1 до 10 и ГД-: означает двойную связь.
2) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенилацетата;
2. Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль или их оптический изомер по п.1, где каждый А1, А2, А3 и А4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -Н, -ΝΚ'Κ2. -Ж!(С=О)К2;
С представляет собой -ОН, -О(С=О)К’, -О(С=О)ОК’, \К(С ОНГ -Ж!(С=О)ОК2 или ТС=О)К1 —N ''(С=О)ОНг каждый Ό1, Ό2, Ό3 и Ό4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6 прямого алкила или алкила с боковой цепью, -Ж!(С=О)К2, -Ж\С=О)ОК2 и ΝΚ1^^)ΝΚ2Κ3, или заместители Ό2 и Ό3 вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное заместителями Ό2 и Ό3, может включать один или несколько гетероатомов, включающих Ν;
Е представляет собой -Н, -ОН, -ОК1, -О(С=О)К1, -О(С=О)ОК1, -ОСОО^’К2, -Ж’(С=О)К2 или -Ж\С=О)ОК2;
каждый К1, К2 и К3 независимо представляет собой водород, незамещенный или фенилзамещенный С’-С6 прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенилзамещенный С’-С5 прямой алкенил или алкенил с боковой цепью или С6-ю арил;
каждый X и Υ представляет собой кислород;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой углерод; η равно целому числу от 1 до 5 и ГД-: означает двойную связь.
3) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-хлорфенилацетата;
3. Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль или их оптический изомер по п.1, где каждый А1, А2, А3 и А4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -Н и -Ж’К2;
С представляет собой -ОН, -Ж’(С=О)К2 или -ЫК’(С=О)ОК2;
каждый Ό1, Ό2, Ό3 и Ό4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из галогена, С’ -С6 прямого алкила или алкила с боковой цепью и -ИК1 (С=О)К2;
Е представляет собой -Н, -ОН, -ОК1, -О(С=О)К’, -О(С=О)ОК’ или -О(С О)\К К2;
каждый К1, К2 и К3 независимо представляет собой водород, незамещенный или фенилзамещенный
С’-С6 прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенилзамещенный С’-С4 прямой алкенил или алкенил с боковой цепью или С6-ю арил;
X и Υ представляют собой кислород;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой углерод; η равно целому числу от 1 до 3 и ГД-: означает двойную связь.
4) 6-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-2,3-дихлорфенилацетата;
4. Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль или их оптический изомер по п.1, где каждый А1, А2, А3 и А4 либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -Н и -ΝΕ^2;
С представляет собой -ΝΗ^^)^;
Ό1, Ό2, Ό3 и Ό4 представляют собой С’-С6 прямой алкил или алкил с боковой цепью;
Е представляет собой -О(С=О)К’;
каждый К1, К2 и К3 независимо представляет собой водород, или С1-С6 прямой алкил, или алкил с боковой цепью;
X и Υ представляют собой кислород;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой углерод; η равно целому числу от 1 до 3 и ГД-: означает двойную связь.
5) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,6-дихлорфенилацетата;
5. Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль или их оптический изомер по п.1, где производное 1,3-диоксоиндена выбрано из группы, состоящей из
27) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-5-метокси- 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илацетата;
28) 2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-2-метокси-1Н-инден-1,3(2Н)-диона;
36) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-4-амино-1,3-диоксоиндан-2-илового эфира уксусной кислоты;
37) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-4-нитро-1,3-диоксоиндан-2-илового эфира уксусной кислоты;
38) 2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-диона;
40) 2-азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-диона;
41) 4-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона;
42) N-(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4- 44 025384 ил)ацетамида;
43) №(2-гидрокси-2-(4-изопролил-2-метоксифенил)-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
44) №(7-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2, 3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
45) №(5-амино-2-гидрокси-2-(4-изопролил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
46) 4,7-диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден- 1,3-диона;
47) 4,5-диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона;
66) №(2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамида;
67) Ч№-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2,4-диил)диацетамида;
81) 2-(4-амино-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноата;
82) 2-(4-амино-2-гексанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноата;
83) 2-(4-амино-2-гептанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноата;
84) 2-(4-амино-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионата;
85) 2-(4-амино-2-бутирамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутирата;
91) 2-(4-амино-2-октанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилоктаноата; 94) №(2-(4-ацетамидо-2-гидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамида;
96) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбоната;
100) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиметилкарбамата;
103) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамата;
105) этил (6-(2-((этоксикарбонил)окси)-4-изопропилфенил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-6-ил)карбоната;
107) №[2-(4-амино-2-гидрокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамида и
108) №[2-(2-гидрокси-5,6-диметокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамида.
6) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-этилфенилацетата;
6. Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль или их оптический изомер по п.1, где производное 1,3-диоксоиндена выбрано из группы, состоящей из
27) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-5-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илацетата;
36) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-4-амино-1,3-диоксоиндан-2-илового эфира уксусной кислоты;
37) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-4-нитро-1,3-диоксоиндан-2-илового эфира уксусной кислоты;
38) 2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-диона;
40) 2-азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-диона;
41) 4-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона;
42) №(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
43) №(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
44) Ν-(7-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)- 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
45) №(5-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
46) 4,7-диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден- 1,3-диона;
47) 4,5-диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона;
66) №(2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамида;
67) Ч№-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2,4-диил)диацетамида;
81) 2-(4-амино-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноата;
82) 2-(4-амино-2-гексанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноата;
83) 2-(4-амино-2-гептанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноата;
84) 2-(4-амино-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропио- 45 025384 ната;
85) 2-(4-амино-2-бутирамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутирата; 91) 2-(4-амино-2-октанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилоктаноата; 94) ^(2-(4-ацетамидо-2-гидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамида;
96) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбоната;
100) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5- изопропилфенилдиметилкарбамата;
103) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамата;
105) этил (6-(2-((этоксикарбонил)окси)-4-изопропилфенил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-6-ил)карбоната;
107) ^[2-(4-амино-2-гидрокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамида и
108) ^[2-(2-гидрокси-5,6-диметокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамида.
7) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-метоксифенилацетата;
7. Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль или их оптический изомер по п.1, где производное 1,3-диоксоиндена выбрано из группы, состоящей из
36) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-4-амино-1,3-диоксо-индан-2-илового эфира уксусной кислоты;
81) 2-(4-амино-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноата;
82) 2-(4-амино-2-гексанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноата;
83) 2-(4-амино-2-гептанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноата;
84) 2-(4-амино-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионата;
85) 2-(4-амино-2-бутирамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутирата;
94) ^(2-(4-ацетамидо-2-гидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамида;
96) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбоната;
100) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиметилкарбамата и
103) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамата.
8) 4-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)бифенил-3 -илацетата;
8. Способ получения производных 1,3-диоксоиндена по п.1, включающий стадию (стадию 1) получения соединения формулы 1а путем ацилирования или алкилирования соединения формулы 2 в присутствии основания и растворителя, как показано в формуле реакции 1 ниже:
где соединение формулы 1а представляет собой производное формулы 1 по п.1, его фармацевтически приемлемую соль или его оптический изомер,
А1, А2, А3, А4, Ό1, Ό2, Ό3, Ό4, Ζ1, Ζ2 И Ζ3 такие, как определены для формулы 1 по п.1, и
9) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-нитрофенилацетата;
9. Способ получения производных 1,3-диоксоиндена по п.1, включающий стадию (стадию 1) получения соединения формулы 3 путем реакции соединения формулы 2 с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в присутствии реакционного основания и растворителя, а затем взаимодействия с аммиаком; и стадию (стадию 2) получения соединения формулы 1Ь путем ацилирования или алкилирования соединения формулы 3, полученного на стадии 1, в присутствии основания и растворителя, как показано в формуле реакции 2 ниже
- 46 025384 где вирусное заболевание включает заболевание, где вирусное заболевание включает заболевание, где вирусное заболевание включает заболевание, где вирусное заболевание включает заболевание, где вирусное заболевание включает заболевание, где соединение формулы 1Ь представляет собой производное формулы 1 цо п.1, его фармацевтически приемлемую соль или оптический изомер,
А1, А2, А3, А4, Ό1, Ό2, Ό3, Ό4, Ζ1, Ζ2 и Ζ3 такие как определены в формуле 1 по п.1, и
I представляет собой К1, -(С=О)К', -(С=О)ОК1 или -(Ο0)ΝΚ.1Κ2, и
Ь представляет собой алкил, -(С=О)К1, -(С=О)ОК' или -(ί’=0)ΝΚ'Κ2.
10) 3-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)бифенил-4-илацетата;
10. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая в качестве активного ингредиента производные 1,3-диоксоиндена, выраженные формулой 1, по п.1, их фармацевтически приемлемую соль или их оптический изомер.
11) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-пропилфенилацетата;
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где вирусное заболевание включает заболевание, вызванное вирусом коксаки.
12) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-этилфенилацетата;
12. Фармацевтическая композиция по п.10, званное вирусом полиомиелита.
13) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-втор-бутилфенилацетата;
13. Фармацевтическая композиция по п.10, званное эховирусом.
14) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-трет-бутилфенилацетата;
14. Фармацевтическая композиция по п.10, званное энтеровирусом.
15) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-трет-бутилфенилацетата;
15. Фармацевтическая композиция по п.10, званное риновирусом.
16) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3,4,5-триметилфенилацетата;
16. Фармацевтическая композиция по п.10, званное пикорнавирусом.
17) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-трет-пентилфенилацетата;
17. Фармацевтическая композиция по п.10, где вирусное заболевание включает полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит, ящур, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит или отит среднего уха.
18) 2-(2,3-диацетокси-5-метилфенил)-1,3-диоксоиндан-2-илового эфира уксусной кислоты;
- 47 025384
19) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксоиндан-2-илового эфира уксусной кислоты;
20) 2-(4-ацетил-2-гидроксифенил)-2-гидроксииндан- 1,3-диона;
21) 2-(1,3-диоксо-2-(пропионилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионата;
22) 2-(2-(бутирилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутирата;
23) 2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илбензоата;
24) 2-(2-бензилокси-4-изопропилфенил)-2-гидроксииндан-1,3-диона;
25) 2-(2-бензилокси-4-изопропилфенил)-2-метоксииндан-1,3-диона;
27) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-5-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илацетата;
28) 2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-2-метокси-1Н-инден-1,3(2Н)-диона;
29) 2-(1,3-диоксо-2-(пивалоилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпивалата;
30) 2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилциннамата;
31) 2-(2-диметилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфенилового эфира диметилкарбаминовой кислоты;
32) 2-(2-(акрилоилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилакрилата;
33) 2-(2-диэтилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфенилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты;
34) 2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиэтилкарбамата;
35) 2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2,5-диметилфенил)-1Н-инден-1,3(2Н)диона;
36) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-4-амино-1,3-диоксоиндан-2-илового эфира уксусной кислоты;
37) 2-(2-ацетокси-4-изопропилфенил)-4-нитро-1,3-диоксоиндан-2-илового эфира уксусной кислоты;
38) 2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-диона;
39) 2-хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-диона;
40) 2-азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-диона;
41) 4-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона;
42) Ы-(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
43) Ы-(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
44) Ы-(7-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
45) Ы-(5-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)ацетамида;
46) 4,7-диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден- 1,3-диона;
47) 4,5-диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона;
48) метил 2-(4-изопропил-2(метоксикарбонилокси)фенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2илкарбамата;
49) 2-(1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноата;
50) 2-(2-изобутиламидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилизобутирата;
51) 2-гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она;
52) 2-азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона;
53) 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2Н-инден-1,3-диона;
54) Ы-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетамида;
55) Ы-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)бензамида;
56) Ы-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
57) 2-(2-(метилтио)фенил)-2Н-инден-1,3-диона;
58) 2-(4-(метилтио)фенил)-2Н-инден-1,3-диона;
59) метил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илкарбамата;
60) 1-этил-3-(2,3-дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1Н-инден-2-ил)мочевины;
61) 1-(2,3-дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1Н-инден-2-ил)мочевины;
62) изопропил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илкарбамата;
63) 1 -(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3 -метоксимочевины;
64) этил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илкарбамата;
65) Ы-(2-бром-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамида;
66) Ы-(2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамида;
67) Ы,№-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2,4-диил)диацетамида;
68) 2-( 1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5 -изопропилфенилпропионата;
69) 2-(1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноата;
70) 2-(2-бензамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбензоата;
71) 2-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-метилпиридин-3-илацетата;
- 48 025384
72) 2-гидрокси-2-(4-гидрокси-5 -метилпиридин-3 -ил)-1Н-инден- 1,3(2Н)-диона;
73) 2-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-2-гидрокси-1Н-инден-1,3(2Н)-диона;
75) 2-гидрокси-2-(6-гидроксихинолин-7-ил)-1Н-инден- 1,3(2Н)-диона;
76) 2-(2-бутириламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфенилового эфира масляной кислоты;
77) 7-изопропил-9Ь-октаноиламино-10-оксо-9Ь, 10-дигидро-5 -оксаиндено [2,1 -а]инден-4Ь-илового эфира октановой кислоты;
78) 2-(2-гексаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфенилового эфира гексановой кислоты;
79) 2-(2-гептаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфенилового эфира гептановой кислоты;
80) 2-(1,3-диоксо-2-пентаноиламиноиндан-2-ил)-5-изопропилфенилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты;
81) 2-(4-амино-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноата;
82) 2-(4-амино-2-гексанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноата;
83) 2-(4-амино-2-гептанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноата;
84) 2-(4-амино-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионата;
85) 2-(4-амино-2-бутирамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутирата;
86) ^(2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)ацетамида;
87) ^(2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)пропионамида;
88) ^(5-этил-2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)фенил)ацетамида;
89) ^(2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)бутирамида;
90) ^(2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамида;
91) 2-(4-амино-2-октанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилоктаноата;
92) 2-(2-ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбоната;
93) 2-(2-ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноата;
94) ^(2-(4-ацетамидо-2-гидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамида;
95) ^(2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенил)изобутирамида;
96) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбоната;
97) 2-(2-ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбамата;
98) 2-(2-ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфенилового эфира диметилкарбаминовой кислоты;
99) 2-(2-ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфенилового эфира фенилового эфира угольной кислоты;
100) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиметилкарбамата;
101) 2-(2-ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбоната;
102) этилацетил(2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)карбамата;
103) 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамата;
105) этил(6-(2-((этоксикарбонил)окси)-4-изопропилфенил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-6-ил)карбоната;
106) №(2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4,5-диметоксифенил)изобутирамида;
107) №[2-(4-амино-2-гидрокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамида и
108) №[2-(2-гидрокси-5,6-диметокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамида, или его фармацевтически приемлемая соль или его оптический изомер.
18. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
19. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.18, его фармацевтически приемлемую соль или его оптический изомер.
EA201490025A 2011-06-16 2012-06-18 Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая антивирусная композиция, содержащая их в качестве активного ингредиента EA025384B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110058704 2011-06-16
PCT/KR2012/004804 WO2012173447A2 (ko) 2011-06-16 2012-06-18 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR1020120065023A KR101391745B1 (ko) 2011-06-16 2012-06-18 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490025A1 EA201490025A1 (ru) 2014-05-30
EA025384B1 true EA025384B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=47357637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490025A EA025384B1 (ru) 2011-06-16 2012-06-18 Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая антивирусная композиция, содержащая их в качестве активного ингредиента

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9346749B2 (ru)
EP (3) EP3611158B1 (ru)
JP (2) JP5941142B2 (ru)
KR (1) KR101391745B1 (ru)
CN (1) CN103748060B (ru)
AU (1) AU2012270310B2 (ru)
BR (1) BR112013032273B1 (ru)
CA (1) CA2838680C (ru)
EA (1) EA025384B1 (ru)
ES (1) ES2744982T3 (ru)
MX (1) MX355498B (ru)
PL (1) PL2722322T3 (ru)
PT (1) PT2722322T (ru)
RU (1) RU2566761C2 (ru)
SI (1) SI2722322T1 (ru)
WO (1) WO2012173447A2 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2933254B1 (en) * 2012-12-14 2021-01-20 Korea Research Institute of Chemical Technology Novel compound, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of viral diseases containing same as active ingredient
CN104557559B (zh) * 2015-01-14 2016-08-17 成都中医药大学 茚满二酮手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
KR102067858B1 (ko) 2016-05-24 2020-01-17 주식회사 엘지화학 화합물 및 이를 포함하는 색재 조성물 및 이를 포함하는 수지 조성물
EP4139290A1 (en) * 2020-04-20 2023-03-01 Novartis AG Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4569945A (en) * 1983-10-14 1986-02-11 Akzo N.V. Diarylindane-1,3-diones, their preparation and use

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425295A (en) * 1974-01-23 1976-02-18 Rizh Politekhn I Alpha-aminoylidenephthalides and processes for their preparation
FR2392951A2 (fr) 1975-02-07 1978-12-29 Creat Lab Nouveaux derives de la ninhydrine, leurs procedes de preparation et medicaments contenant ces derives
GB1533388A (en) * 1975-02-07 1978-11-22 Creat Ninhydrin-phenol condensation products their preparation and use as therapeutic agents
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
JP2001089455A (ja) * 1999-09-17 2001-04-03 Maruishi Pharmaceutical Co Ltd ５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン誘導体
ES2228370T3 (es) * 1999-08-30 2005-04-16 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Compuestos de 1,4-dihidro-4-oxoquinolina 1,2-disustituidos.
WO2003082265A2 (en) * 2002-04-02 2003-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for treating or preventing virus infectious diseases
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US20100133117A1 (en) * 2006-08-08 2010-06-03 Agency For Science, Technology And Research Methods for electrochemical detection/quantification of a nucleic acid
JP2011526925A (ja) * 2008-07-01 2011-10-20 ザカロン ファーマシューティカルズ，インク． ヘパラン硫酸阻害剤
EP2324820B1 (en) 2009-11-04 2016-03-02 Inopharm Limited Stable fluindione composition comprising one or more antioxidant agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4569945A (en) * 1983-10-14 1986-02-11 Akzo N.V. Diarylindane-1,3-diones, their preparation and use

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAS SUVEN et al., "A simple synthesis of 4-substituted 2,3-benzoxazinones from C-2 arylated 1,3-indanediones", Tetrahedron Letters 2011, vol. 52, 3243-3246. (27 April 2011) See scheme 1 and table 1. *
KAPOOR MONA et al., "Stereoselective synthesis of Z-3-alkoxy-2-[(4'-methoxyphenyl)methylidene]-l(3H)-isobenzofuranones", Tetrahedron 2003, Vol. 59, 5027-5031. See scheme 1 and page 5029. *
SONG HYUN NAM et al., "The Reaction of Ninhydrin with Polymethylbenzenes in the Presence of Acid Catalyst: Formation of 2-Aryl-1,3-indanedione and Indenoindanone Derivatives", Bull. Korean Chem. Soc. 1999, vol. 20, 1229-1231. See scheme 1-scheme 3. *
SUZUKI MASAYA et al., "Photorearrangements in spiro-conjoined cyclohexa-2,5-dien-1-one", Tetrahedron 2011, vol. 67, 5500-5506. (14 May 2011) See the entire document. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101391745B1 (ko) 2014-05-07
JP2014523416A (ja) 2014-09-11
WO2012173447A3 (ko) 2013-04-04
EP3611158A1 (en) 2020-02-19
PL2722322T3 (pl) 2020-02-28
AU2012270310B2 (en) 2016-01-28
MX2013014239A (es) 2014-05-14
EP4360710A2 (en) 2024-05-01
BR112013032273B1 (pt) 2020-11-17
EP4360710A3 (en) 2024-08-07
EP2722322A2 (en) 2014-04-23
ES2744982T3 (es) 2020-02-27
US9833423B2 (en) 2017-12-05
CN103748060B (zh) 2016-04-13
CA2838680A1 (en) 2012-12-20
MX355498B (es) 2018-04-20
PT2722322T (pt) 2019-09-27
AU2012270310A8 (en) 2014-01-23
EA201490025A1 (ru) 2014-05-30
WO2012173447A2 (ko) 2012-12-20
JP6373297B2 (ja) 2018-08-15
RU2566761C2 (ru) 2015-10-27
SI2722322T1 (sl) 2019-11-29
CA2838680C (en) 2018-01-02
JP2016185967A (ja) 2016-10-27
RU2014101179A (ru) 2015-07-27
KR20120139606A (ko) 2012-12-27
US20140121187A1 (en) 2014-05-01
US20160272564A1 (en) 2016-09-22
US9346749B2 (en) 2016-05-24
EP2722322B1 (en) 2019-06-12
EP2722322B8 (en) 2020-03-11
BR112013032273A2 (pt) 2016-12-20
JP5941142B2 (ja) 2016-06-29
EP2722322A4 (en) 2014-12-17
CN103748060A (zh) 2014-04-23
AU2012270310A1 (en) 2012-12-20
EP3611158B1 (en) 2023-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012270311B2 (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
US9833423B2 (en) 1,3-Di-oxo-indene derivative, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an antiviral, active ingredient
JP2018065817A (ja) 抗ウイルス活性を有するメタンチオン化合物
US9951058B2 (en) Compound, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, method for preparing the same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of viral diseases containing same as active ingredient
ES2974025T3 (es) Derivado de 1,3-di-oxo-indeno, sal farmacéuticamente aceptable o isómero óptico del mismo, método de preparación del mismo, y composición farmacéutica que contiene al mismo, principio activo, antiviral
RU2574591C2 (ru) Производное инданона, его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания
JPH02292297A (ja) チアジアゾール抗ウイルス剤
WO2010077734A2 (en) Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM