JPH02292297A - チアジアゾール抗ウイルス剤 - Google Patents
チアジアゾール抗ウイルス剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗ウイルス剤として有用な新規なチアジアゾ
ール類に関するものである。
ール類に関するものである。
抗ウイルス剤は今日まで、ウイルスによって媒介される
種々の疾患症状の治療における治療剤としては広範には
有効ではなかった。ウイルスに起因する罹病率および死
亡率が高いため、新規な抗ウイルス剤の探索が重要とな
っている。本発明は、そのような必要性に注目し、次に
詳細に記載する新規な抗ウイルス剤を提供するものであ
る。
種々の疾患症状の治療における治療剤としては広範には
有効ではなかった。ウイルスに起因する罹病率および死
亡率が高いため、新規な抗ウイルス剤の探索が重要とな
っている。本発明は、そのような必要性に注目し、次に
詳細に記載する新規な抗ウイルス剤を提供するものであ
る。
本発明は、抗ウイルス剤として有用なある種のチアジア
ゾールに関するものである。即ち、本発明は、式(L)
: NH [式中、Rは水素、−CN,−(,−SR’またはNH C − N H.であり(ここに、R1はC,−C.ア
ルキル、シアノーC,−C.アルキルまたはピリジルC
,−C.アルキルである)、R2は水素またはヒドロキ
シ保護基である] で示される3−リボシル化2−アミ/−1.3.4−チ
アジアゾール類またはその薬学的に許容し得る塩を提供
するものである。また、本発明は、抗ウイルス法および
式(1)で示される化合物を含有する医薬製剤を包含す
るものである。この様な方法とは、処置を必要とする噛
乳動物に、上記の式(I冫の化合物の有効な抗ウイルス
量を投与することを含む。また、この様な医薬製剤は、
上記式(1)の化合物の有効量、およびlまたはそれ以
上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含
有する。本発明の好ましい化合物、使用方法および医薬
製剤は、R″が水素である式(1)の化合物に関するも
のである。
ゾールに関するものである。即ち、本発明は、式(L)
: NH [式中、Rは水素、−CN,−(,−SR’またはNH C − N H.であり(ここに、R1はC,−C.ア
ルキル、シアノーC,−C.アルキルまたはピリジルC
,−C.アルキルである)、R2は水素またはヒドロキ
シ保護基である] で示される3−リボシル化2−アミ/−1.3.4−チ
アジアゾール類またはその薬学的に許容し得る塩を提供
するものである。また、本発明は、抗ウイルス法および
式(1)で示される化合物を含有する医薬製剤を包含す
るものである。この様な方法とは、処置を必要とする噛
乳動物に、上記の式(I冫の化合物の有効な抗ウイルス
量を投与することを含む。また、この様な医薬製剤は、
上記式(1)の化合物の有効量、およびlまたはそれ以
上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含
有する。本発明の好ましい化合物、使用方法および医薬
製剤は、R″が水素である式(1)の化合物に関するも
のである。
本発明の2−アミノー1,3.4−チアジアゾールの非
リボシル化形態は米国特許第4,835.168号に記
載されており、この記載事項は本明細書の一部を構成す
る。また、その対応公開外国出願はヨーロノバ特許出願
EP229,501であり、これも本明細書の一部を構
成する。
リボシル化形態は米国特許第4,835.168号に記
載されており、この記載事項は本明細書の一部を構成す
る。また、その対応公開外国出願はヨーロノバ特許出願
EP229,501であり、これも本明細書の一部を構
成する。
式(1)の定義において使用する“C,−C,アルキル
”なる語句は、メチル、エチル、プロビル、イソプロビ
ル、ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソベンチル
、ヘキシル、イソヘキシル等のような炭素原子数1〜6
(lおよび6を含む)の直鎖および分枝鎖状脂肪族基を
意味する。“C.−C,アルキル”なる語句は、その定
義に゛C.−Ct”rルキル”なる語句を包含する。
”なる語句は、メチル、エチル、プロビル、イソプロビ
ル、ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソベンチル
、ヘキシル、イソヘキシル等のような炭素原子数1〜6
(lおよび6を含む)の直鎖および分枝鎖状脂肪族基を
意味する。“C.−C,アルキル”なる語句は、その定
義に゛C.−Ct”rルキル”なる語句を包含する。
式(1)の定義において使用する“ヒドロキシ保護基′
”なる語句は、ヒドロキシ基上に効果的に位置し得、所
望により、反応が終了した時点で容易に除去し得る基を
意味する。好適なヒドロキシ保護基は、゛有機化学にお
ける保護基(Protect iveGroups i
n Organic Chemistry)″、マコー
ミー(〜lcOmie)m、7’レナム・プレス、ニュ
ーヨーク(Plenun+ Press, N. Y.
)(1973)の第3章;“有機合成における保護基
(Protective Groups in Org
anicSynL′hes is)”グリーン(Gre
ene)、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ、ニュー
ヨーク(John Wiley& Sons. N.Y
.)(1981)の第2章の様な通常のテキストに記載
されている。好適なヒドロキシ保護基の例には、ホルミ
ル、アセチル、2−クロロアセチル、ベンジル、ジフエ
ニルメチル、トリフエニルメチル、4−ニトロベンジル
、フェノキンカルボニル、t−ブチル、メトキシメチル
、テトラヒド口ビラニル、アリル、テトラヒド口チェニ
ル、2−メトキシエトキシメチル、ペンジルオキシカル
ボニル、およびトリメチルンリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、メチルジイソブ口ピルシリル、トリイソブロ
ピルシリルおよびt−プチルジメチル/リルの様なシリ
ルヒドロキシ保護基がある。
”なる語句は、ヒドロキシ基上に効果的に位置し得、所
望により、反応が終了した時点で容易に除去し得る基を
意味する。好適なヒドロキシ保護基は、゛有機化学にお
ける保護基(Protect iveGroups i
n Organic Chemistry)″、マコー
ミー(〜lcOmie)m、7’レナム・プレス、ニュ
ーヨーク(Plenun+ Press, N. Y.
)(1973)の第3章;“有機合成における保護基
(Protective Groups in Org
anicSynL′hes is)”グリーン(Gre
ene)、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ、ニュー
ヨーク(John Wiley& Sons. N.Y
.)(1981)の第2章の様な通常のテキストに記載
されている。好適なヒドロキシ保護基の例には、ホルミ
ル、アセチル、2−クロロアセチル、ベンジル、ジフエ
ニルメチル、トリフエニルメチル、4−ニトロベンジル
、フェノキンカルボニル、t−ブチル、メトキシメチル
、テトラヒド口ビラニル、アリル、テトラヒド口チェニ
ル、2−メトキシエトキシメチル、ペンジルオキシカル
ボニル、およびトリメチルンリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、メチルジイソブ口ピルシリル、トリイソブロ
ピルシリルおよびt−プチルジメチル/リルの様なシリ
ルヒドロキシ保護基がある。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用し、それ
自体市販品として容易に入手し得るかまたは既知の方法
によって容易に製造される出発物質から、容易に製造さ
れる。例えば、非リボシル化2−アミノー1.3.4−
チアジアゾールは、前記のヨーロッハ特許出願E P
2 2 9 5 0 1の記載の様にして、およびナイ
ク等(Naik et al., JIndian C
hem.Soc., Vol.LX, 674−678
(July,1983))およびムソ一等(Muso
et al., Farmco. Ed. Sci.,
30(12), 1031−1038(1975))
(両者とも本明細書の一部を構成する)の方法によって
製造することができる。
自体市販品として容易に入手し得るかまたは既知の方法
によって容易に製造される出発物質から、容易に製造さ
れる。例えば、非リボシル化2−アミノー1.3.4−
チアジアゾールは、前記のヨーロッハ特許出願E P
2 2 9 5 0 1の記載の様にして、およびナイ
ク等(Naik et al., JIndian C
hem.Soc., Vol.LX, 674−678
(July,1983))およびムソ一等(Muso
et al., Farmco. Ed. Sci.,
30(12), 1031−1038(1975))
(両者とも本明細書の一部を構成する)の方法によって
製造することができる。
本発明の化合物は、1,3.4−チアジアゾール−2−
イルチオウレアと、式:R’X(式中、R′は前記と同
意義であり、Xは脱離基である)で示されるアルキル化
剤を反応させることによって製造し得る。好適な脱離基
には、クロロ、ブロモ、ヨード、およびトシレートおよ
びメシレートの様なスルホン酸エステル基がある。好適
なアルキル化剤には、例えば、メチルブロミドの様なア
ルキルハライド、またはシアノメチルブロミドまたは2
−ビリジルメチルヨーダイドの様な置換アルキルハライ
ドを包含する。反応は通常、ほぼ等モル量の2−チアジ
アゾリルチオウレアとアルキル化剤を、炭酸ナトリウム
の様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはアセ
トニトリルの様な非反応性有機溶媒中で混合することに
よって行われる。約20℃〜約50℃で行う場合、反応
は通常、約16時間以内に終了する。所望により、反応
溶媒を減圧留去することができる。生成物は、エタノー
ル、酢酸エチルまたはヘキサンの様な溶媒からの結晶化
を包含する常法、またはシリカ等の様な固体支持体によ
るクロマトグラフイーによって容易に精製される。
イルチオウレアと、式:R’X(式中、R′は前記と同
意義であり、Xは脱離基である)で示されるアルキル化
剤を反応させることによって製造し得る。好適な脱離基
には、クロロ、ブロモ、ヨード、およびトシレートおよ
びメシレートの様なスルホン酸エステル基がある。好適
なアルキル化剤には、例えば、メチルブロミドの様なア
ルキルハライド、またはシアノメチルブロミドまたは2
−ビリジルメチルヨーダイドの様な置換アルキルハライ
ドを包含する。反応は通常、ほぼ等モル量の2−チアジ
アゾリルチオウレアとアルキル化剤を、炭酸ナトリウム
の様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはアセ
トニトリルの様な非反応性有機溶媒中で混合することに
よって行われる。約20℃〜約50℃で行う場合、反応
は通常、約16時間以内に終了する。所望により、反応
溶媒を減圧留去することができる。生成物は、エタノー
ル、酢酸エチルまたはヘキサンの様な溶媒からの結晶化
を包含する常法、またはシリカ等の様な固体支持体によ
るクロマトグラフイーによって容易に精製される。
リボシル化反応も同様に、既知の方法によって行われる
。例えば、レバンカー等(Revankar etal
., J.Org.Chcm.39(9),No.9(
+9740参考のため、本明細書に記載する)参照。例
えば、β−d−リボフラノースの1−ブロモ誘導体(ま
たは好ましくは、2,3.5−1−り−0−アセチルー
D−リボシルブロミドの様な適切に保護されたヒドロキ
シル基を有する誘導体)と、所望の2−アミンー1,3
4−チアジアゾールまたはその誘導体(好ましくは塩と
して)を、ジメチルホルムアミド(DMF)の様な中性
溶媒中、不活性雰囲気下で反応させることができる。反
応を室温で約8〜12時間進行させ、その後、通常の後
処理によってリボンル化生成物を回収することができる
。
。例えば、レバンカー等(Revankar etal
., J.Org.Chcm.39(9),No.9(
+9740参考のため、本明細書に記載する)参照。例
えば、β−d−リボフラノースの1−ブロモ誘導体(ま
たは好ましくは、2,3.5−1−り−0−アセチルー
D−リボシルブロミドの様な適切に保護されたヒドロキ
シル基を有する誘導体)と、所望の2−アミンー1,3
4−チアジアゾールまたはその誘導体(好ましくは塩と
して)を、ジメチルホルムアミド(DMF)の様な中性
溶媒中、不活性雰囲気下で反応させることができる。反
応を室温で約8〜12時間進行させ、その後、通常の後
処理によってリボンル化生成物を回収することができる
。
上記の例は、リボフラ/−ス分子の1位にブロモ脱離基
を有するβ一d−リボフラノース化合物の使用を示して
いる。しかしながら、所望により、ブロモ以外の脱離基
を使用することもできる。リボシル化反応で使用するた
めの好適な脱離基は、有機合成において通常使用される
脱離基である。
を有するβ一d−リボフラノース化合物の使用を示して
いる。しかしながら、所望により、ブロモ以外の脱離基
を使用することもできる。リボシル化反応で使用するた
めの好適な脱離基は、有機合成において通常使用される
脱離基である。
この様な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、ヨード、お
よびメタンスルホネート、トルエンスルホネート、エタ
ンスルホネート、イソブロバンスルホ不−ト、4−メト
キシベンゼンスノレホネート、4−ニトロベンゼンスル
ホネート、2−クロロペンセンスルホネート等の様なス
ルホネートがある。
よびメタンスルホネート、トルエンスルホネート、エタ
ンスルホネート、イソブロバンスルホ不−ト、4−メト
キシベンゼンスノレホネート、4−ニトロベンゼンスル
ホネート、2−クロロペンセンスルホネート等の様なス
ルホネートがある。
従って、本発明は更に、式(+)で示される新規な化合
物の製造方法であって、 Δ)式 たはビリジルーC.. − C ,アルキルである)1
で示される2−アミノー1.3.4−チアジアゾールま
たはその塩を反応させて、式(I):[式中、R′は水
素またはヒドロキシ保護基であり、Xは適当な脱離基で
ある] で示されるβ一d−リボフラ/−ス化合物と式p3 [式中、R3は水素であり、Rは水素またはシアノであ
るか;またはRおよびR3は合して=C(NH ,)(
S R ’)または−C(NHt)t(ここに、Rlは
C.−C.アルキル、シアノーC,−C4アルキルま[
式中、RおよびRfは前記と同意義である]で示される
化合物を得、 B)R’がヒドロキシ保護基である式(1)の化合物を
脱保護してR1か水素である式(r)の化合物を得るか
、または C)非塩形態の化合物と有機または無機の酸または塩基
を反応させることによって、式(1)の化合物を塩形成
させる ことからなる製造方法を提供するものである。
物の製造方法であって、 Δ)式 たはビリジルーC.. − C ,アルキルである)1
で示される2−アミノー1.3.4−チアジアゾールま
たはその塩を反応させて、式(I):[式中、R′は水
素またはヒドロキシ保護基であり、Xは適当な脱離基で
ある] で示されるβ一d−リボフラ/−ス化合物と式p3 [式中、R3は水素であり、Rは水素またはシアノであ
るか;またはRおよびR3は合して=C(NH ,)(
S R ’)または−C(NHt)t(ここに、Rlは
C.−C.アルキル、シアノーC,−C4アルキルま[
式中、RおよびRfは前記と同意義である]で示される
化合物を得、 B)R’がヒドロキシ保護基である式(1)の化合物を
脱保護してR1か水素である式(r)の化合物を得るか
、または C)非塩形態の化合物と有機または無機の酸または塩基
を反応させることによって、式(1)の化合物を塩形成
させる ことからなる製造方法を提供するものである。
本発明の好ましい化合物は、1,3.4−チアジアゾー
ル−2−イルシアナミド−3−β一d−リボフラノース
である。この好ましい化合物の非リポシル化チアジアゾ
ール前駆体は、カルバミドチオン酸エステルと、メター
ク口口過安息香酸、過酢酸、過酸化ナトリウム、過酸化
水素、オゾン、塩素等の様な酸化剤を反応させて製造し
得、次いで、前記と同様にしてリボシル化する。
ル−2−イルシアナミド−3−β一d−リボフラノース
である。この好ましい化合物の非リポシル化チアジアゾ
ール前駆体は、カルバミドチオン酸エステルと、メター
ク口口過安息香酸、過酢酸、過酸化ナトリウム、過酸化
水素、オゾン、塩素等の様な酸化剤を反応させて製造し
得、次いで、前記と同様にしてリボシル化する。
1,3.4−チアジアゾール−2−イルシアナミドは、
保護2−アミノチアジアゾール誘導体、即ち、2−イミ
ノー3−フェニルメチル−1.3.4−チアジアゾール
を臭化シアンと反応させ、次いで、ルイス酸、例えば塩
化アルミニウムで脱ベンジル化することによって、3一
位の保護基を除去することによっても製造することがで
きる。脱ベンジル化は、塩化メチレン、トルエンまたは
ベンゼンの様な有機溶媒中で行われる。少なくとも2当
量のルイス酸を使用するのが好ましく、4〜8当mを使
用するのがより好ましい。反応のための温度は重要では
ない。脱ベンジル化は、例えば、0゜C〜90°Cで行
うことができる。室温が好まし0。
保護2−アミノチアジアゾール誘導体、即ち、2−イミ
ノー3−フェニルメチル−1.3.4−チアジアゾール
を臭化シアンと反応させ、次いで、ルイス酸、例えば塩
化アルミニウムで脱ベンジル化することによって、3一
位の保護基を除去することによっても製造することがで
きる。脱ベンジル化は、塩化メチレン、トルエンまたは
ベンゼンの様な有機溶媒中で行われる。少なくとも2当
量のルイス酸を使用するのが好ましく、4〜8当mを使
用するのがより好ましい。反応のための温度は重要では
ない。脱ベンジル化は、例えば、0゜C〜90°Cで行
うことができる。室温が好まし0。
非リボシル化シアナミドは、有機または無機の塩基、例
えば酢酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウ
ム等と反応して、薬学的に許容し得る塩を容易に形成す
る。同様に、本発明のリボシル化化合物もこの様な薬学
的に許容し得る塩を形成し、この様な塩も本発明の一部
を構成する。
えば酢酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウ
ム等と反応して、薬学的に許容し得る塩を容易に形成す
る。同様に、本発明のリボシル化化合物もこの様な薬学
的に許容し得る塩を形成し、この様な塩も本発明の一部
を構成する。
さらに、本発明の化合物のうちのある種のものは互変異
性体で存在し得、その全ては本発明の範囲に包含される
。
性体で存在し得、その全ては本発明の範囲に包含される
。
以下に実施例を挙げ、本発明を例示するが、本発明はこ
れらによって限定されるものではない。
れらによって限定されるものではない。
実施例1 1,3.4−チアジアゾール−2−イルシ
アナミド−3−β一d−リボフラノース・トリアセテー
ト A.[(1,3.4−チアジアゾール−2−イルアミノ
)チオキソメチル]カルバミン酸・エチルエステルの製
造 撹拌された2−アミノー1.3.4−チアジアゾール1
9.29(1 90mM)のアセトニトリル200y
Q中溶1夜に、エト牛シ力ルポニルイソチオシアネート
2sgct 90mM)を一度に加えた。反応混合物を
24℃でl6時間撹拌した。沈澱を濾過によって集め、
酢酸エチルで3回?!A:.浄し、乾燥して[(1,3
.4−チアジアゾール−2−イルアミノ)チオキソメチ
ル]カルバミン酸・エチルエステル359(80%収*
>を得た。
アナミド−3−β一d−リボフラノース・トリアセテー
ト A.[(1,3.4−チアジアゾール−2−イルアミノ
)チオキソメチル]カルバミン酸・エチルエステルの製
造 撹拌された2−アミノー1.3.4−チアジアゾール1
9.29(1 90mM)のアセトニトリル200y
Q中溶1夜に、エト牛シ力ルポニルイソチオシアネート
2sgct 90mM)を一度に加えた。反応混合物を
24℃でl6時間撹拌した。沈澱を濾過によって集め、
酢酸エチルで3回?!A:.浄し、乾燥して[(1,3
.4−チアジアゾール−2−イルアミノ)チオキソメチ
ル]カルバミン酸・エチルエステル359(80%収*
>を得た。
元素分析値(C aH eN40 2S 1として)理
論値:C,3 1.024{,3.47.N,24.
l 2.実測値:C,3 1.32;H,3.27:N
,24.40。
論値:C,3 1.024{,3.47.N,24.
l 2.実測値:C,3 1.32;H,3.27:N
,24.40。
[3.1,3.4−チアジアゾール−2−イルチオウレ
アの製造 [(1,3.4−チアジアゾールー2−イルアミノ)チ
オキソメチル]力ルバミン酸・エチルエステル(実施例
lAから)10gのIN水酸化ナトリウム150mQ中
溶液を90分間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で
蒸発濃縮した。沈澱した固形物を濾過によって集め、水
20yρに溶解した。この水性溶液をIN塩酸200N
の添加によって酸性化した。濾過して生成物を集め、N
,N−ジメチルホルムアミドから再結晶し、1,3.4
−チアジアゾール−2−イルチオウレア5gを得た;
m. p. 2 53℃。
アの製造 [(1,3.4−チアジアゾールー2−イルアミノ)チ
オキソメチル]力ルバミン酸・エチルエステル(実施例
lAから)10gのIN水酸化ナトリウム150mQ中
溶液を90分間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で
蒸発濃縮した。沈澱した固形物を濾過によって集め、水
20yρに溶解した。この水性溶液をIN塩酸200N
の添加によって酸性化した。濾過して生成物を集め、N
,N−ジメチルホルムアミドから再結晶し、1,3.4
−チアジアゾール−2−イルチオウレア5gを得た;
m. p. 2 53℃。
元素分析値(C.84N.S,として)理論値:C,2
2.49;H,2.52;N,34.97;S, 4
0. O Z 実測値二C,22.73;!{,2.33;N,34.
74;S,40.26。
2.49;H,2.52;N,34.97;S, 4
0. O Z 実測値二C,22.73;!{,2.33;N,34.
74;S,40.26。
C. N’−1.3.4−チアジアゾール−2−イルカ
ルバムイミドチオン酸・メチルエステルのラフ造 1N水酸化ナトリウム45πgに入れた1,3.4一チ
アジアゾール−2−イルチオウレア(実施例IBから)
4.89、エタ/−ル15zl2とヨウ化メチル4m(
lの混合物を40℃でIO分間加熱した。
ルバムイミドチオン酸・メチルエステルのラフ造 1N水酸化ナトリウム45πgに入れた1,3.4一チ
アジアゾール−2−イルチオウレア(実施例IBから)
4.89、エタ/−ル15zl2とヨウ化メチル4m(
lの混合物を40℃でIO分間加熱した。
IN塩酸50酎を添加して混合物を酸性化した。
反応混合窃を減圧下で蒸発濃縮した。沈澱した固形物を
濾過によって集め、乾燥してN’−134−チアジアゾ
ールー2−イルカルバムイミドチオン酸・メチルエステ
ル3. 0 29を得た;m.p.116−117℃。
濾過によって集め、乾燥してN’−134−チアジアゾ
ールー2−イルカルバムイミドチオン酸・メチルエステ
ル3. 0 29を得た;m.p.116−117℃。
元素分析値( C 4H e N 4S tとして)理
論値:C, 2 7. 5 7 .H, 3、47.N
.32.1 5;S,3 6.8 0・ 実測値:C,27.78;H,3.55;N,3 1.
92;S,36.54。
論値:C, 2 7. 5 7 .H, 3、47.N
.32.1 5;S,3 6.8 0・ 実測値:C,27.78;H,3.55;N,3 1.
92;S,36.54。
11nmr(3 0 0MHzXD.DMS O/Me
.S i)δ2.42(s,3H,S CHs),8
.90(ブロードS,2H,NH,),9.08(s,
IH, リングH)。
.S i)δ2.42(s,3H,S CHs),8
.90(ブロードS,2H,NH,),9.08(s,
IH, リングH)。
FDマススペクトル,親イオン174。
D.1,3.4−チアジアゾール−2−イルシアナミド
の製造 メターク口口過安息香酸49(85%純度に基づイテ2
0 mM 当ffi)含有ジクロ口メタン200m(
にN’−1.3 4−チアジアゾール−2−イルカル
バムイミドチオン酸・メチルエステル(実施例ICの記
載に従って製造)3. 4 89(2 0mM)を入れ
た溶液を24゜Cで2時間撹拌した。混合物を濾過し、
次いで、得られた沈澱を水40避Qと一緒に2時間撹拌
した。濾過して固形物を集め、乾燥して1,3.4−チ
アジアゾール−2−イルシアナミド1,”7gを得た。
の製造 メターク口口過安息香酸49(85%純度に基づイテ2
0 mM 当ffi)含有ジクロ口メタン200m(
にN’−1.3 4−チアジアゾール−2−イルカル
バムイミドチオン酸・メチルエステル(実施例ICの記
載に従って製造)3. 4 89(2 0mM)を入れ
た溶液を24゜Cで2時間撹拌した。混合物を濾過し、
次いで、得られた沈澱を水40避Qと一緒に2時間撹拌
した。濾過して固形物を集め、乾燥して1,3.4−チ
アジアゾール−2−イルシアナミド1,”7gを得た。
FDマススペクトル:126。
元素分析値(C,H,N,Sとして)
理論値:C,28.57;!I,1.60;N,44.
42;S, 2 5. 4 2 ; 実測値:C,28.95;H,1.80;N,43.6
0;S, 2 4. 8 7。
42;S, 2 5. 4 2 ; 実測値:C,28.95;H,1.80;N,43.6
0;S, 2 4. 8 7。
E.1,3.4−チアジアゾール−2−イルンアナミド
・ナ1・リウム塩の製造 1,3.4−チアジアゾールー2−イルシアナミド1.
389のIN水酸化ナトリウム1 0. 5zg中溶液
にエタノール1001を加えた。混合物を濾過し、濾液
から溶媒を除去してM!+状物を得た。この油状物をメ
タ/−ル20y+(lとイソブロビルアル:2 −/l
/ 1 0 0rxQカラ、減圧下除hにメタノールを
留去することによって結晶化し、1,3.4−チアジア
ゾール−2−イルシアナミドのナトリウム塩980II
!9を得た。
・ナ1・リウム塩の製造 1,3.4−チアジアゾールー2−イルシアナミド1.
389のIN水酸化ナトリウム1 0. 5zg中溶液
にエタノール1001を加えた。混合物を濾過し、濾液
から溶媒を除去してM!+状物を得た。この油状物をメ
タ/−ル20y+(lとイソブロビルアル:2 −/l
/ 1 0 0rxQカラ、減圧下除hにメタノールを
留去することによって結晶化し、1,3.4−チアジア
ゾール−2−イルシアナミドのナトリウム塩980II
!9を得た。
F.1,3.4−チアジアゾール−2−イルシアナミド
−3−β一d−リボフラノース・1・リアセテートの製
造 β−D−リボフラ7−ス−1.2,3.5−テトラアセ
テート(21g、66mM)の溶液を乾燥塩化メチレン
に乾燥[I B rを飽和させたばかりの溶液100i
qに加えた。反応を−20″Cで45分間維持し、次い
で、非常に徐々に0゜Cまで温めた。減圧下で溶媒を除
去し、得られたシロノブ状物を乾燥トルエン50u(!
と一緒に3回共蒸発させた(温浴の渦度は決して30’
Cより高くしなかった)。
−3−β一d−リボフラノース・1・リアセテートの製
造 β−D−リボフラ7−ス−1.2,3.5−テトラアセ
テート(21g、66mM)の溶液を乾燥塩化メチレン
に乾燥[I B rを飽和させたばかりの溶液100i
qに加えた。反応を−20″Cで45分間維持し、次い
で、非常に徐々に0゜Cまで温めた。減圧下で溶媒を除
去し、得られたシロノブ状物を乾燥トルエン50u(!
と一緒に3回共蒸発させた(温浴の渦度は決して30’
Cより高くしなかった)。
次いで、得られた残留物にN,雰囲気下、l,3,4−
チアジアゾール−2−イルシアナミドのナトリウム塩(
8.Og、f30mM)の乾燥DMF4M中溶液を加え
た。反応を一夜進行させた。酢酸エチル(60M)を加
え、有機層を重炭酸ナトリウム溶液(2 0 0+ので
2回、I N HCl2(2 0 0a&)で2回、食
塩水(200*ので2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を除去した。
チアジアゾール−2−イルシアナミドのナトリウム塩(
8.Og、f30mM)の乾燥DMF4M中溶液を加え
た。反応を一夜進行させた。酢酸エチル(60M)を加
え、有機層を重炭酸ナトリウム溶液(2 0 0+ので
2回、I N HCl2(2 0 0a&)で2回、食
塩水(200*ので2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を除去した。
クロマトグラフィー(シリカゲル、80%酢酸エチル/
ヘキサン中)による分離後、標題の生成物を75%収率
で得た。
ヘキサン中)による分離後、標題の生成物を75%収率
で得た。
’ H ( N M R ) ( d e − D M
S O ) δ9、02(s,IH,C5 ト1
), 6.02(d, J−2.75Hz.,
IH,1’リボース)+ 5 − 6 1
(m, I H ,2 ’リボース),5.4 1(
m,IH,3′リボース),4.40(m, 1}1
, 4’リボース),4.10−4.36(m,2日
,5゜リボース), 2.09(s, 3H ア
セテート),2.06(s,3H,アセテート),
2.00(s,3H, アセテート)。
S O ) δ9、02(s,IH,C5 ト1
), 6.02(d, J−2.75Hz.,
IH,1’リボース)+ 5 − 6 1
(m, I H ,2 ’リボース),5.4 1(
m,IH,3′リボース),4.40(m, 1}1
, 4’リボース),4.10−4.36(m,2日
,5゜リボース), 2.09(s, 3H ア
セテート),2.06(s,3H,アセテート),
2.00(s,3H, アセテート)。
3C(NMR)(d 6−DMSO) δ172.5
s,169.86s, 169.30s, 169
.18s, 144.1d, 1 18.2s,8
7.1d,79.4d,72.9d,69.8d,62
.4t,20.2(1,202q,20.2q,20.
4q,MS−FD384(M+),260,125。
s,169.86s, 169.30s, 169
.18s, 144.1d, 1 18.2s,8
7.1d,79.4d,72.9d,69.8d,62
.4t,20.2(1,202q,20.2q,20.
4q,MS−FD384(M+),260,125。
元素分析値(C ,,H .@N .’○,Sとして)
理論値:C,43.75;H,4.20;N, 1 4
.58S,8.35. 実測値:C, 4 3. 7 8 ;H, 3. 9
9・N,14.34,S,8.08。
理論値:C,43.75;H,4.20;N, 1 4
.58S,8.35. 実測値:C, 4 3. 7 8 ;H, 3. 9
9・N,14.34,S,8.08。
1,3.4−チアジアゾール−2−イルシアナミドー3
−β一D−リボフラノース・トリアセテートの製造のた
めの別法を、実施例2に記載する。
−β一D−リボフラノース・トリアセテートの製造のた
めの別法を、実施例2に記載する。
実施例2 1,3.4−チアジアゾール−2−イルシ
アナミド−3−β−D−リボフラノース・トリアセテー
ト A.1,3.4−チアジアゾール−2−イルンアナミド
の製造 1.2−アミノー1.3.4−チアジアゾールのベンン
ル化 2−アミノー1,3.4−チアジアゾール(市販品とし
て入手し得る出発物質)lQ19、n−プロパノール6
501および臭化ヘンジル140a+cの混合物を2し
フラスコ中で加熱した。反応混合物の温度が88゜Cに
達したら、2−アミノー1,3,4−チアジアゾール全
てが溶液状であった。98゜Cで溶液は還流し始め、フ
ラスコを加熱用マントルから外し、水浴に入れて還流を
抑制した。n−プロバノールを更に250uQ加えて混
合物を液状に維持し、混合物を2時間撹拌し、必要な時
には加熱して86゜Cの温度を維持した。次いで、混合
物を30℃に冷却した。生成物である4−イミ7−3−
(フェニルメチル)−1.3,/l−チアジアゾール・
臭化水素酸塩を集め、n−プロパノールで洗浄し、風乾
した。収ffi190g(70%)、m. p.200
−202℃。
アナミド−3−β−D−リボフラノース・トリアセテー
ト A.1,3.4−チアジアゾール−2−イルンアナミド
の製造 1.2−アミノー1.3.4−チアジアゾールのベンン
ル化 2−アミノー1,3.4−チアジアゾール(市販品とし
て入手し得る出発物質)lQ19、n−プロパノール6
501および臭化ヘンジル140a+cの混合物を2し
フラスコ中で加熱した。反応混合物の温度が88゜Cに
達したら、2−アミノー1,3,4−チアジアゾール全
てが溶液状であった。98゜Cで溶液は還流し始め、フ
ラスコを加熱用マントルから外し、水浴に入れて還流を
抑制した。n−プロバノールを更に250uQ加えて混
合物を液状に維持し、混合物を2時間撹拌し、必要な時
には加熱して86゜Cの温度を維持した。次いで、混合
物を30℃に冷却した。生成物である4−イミ7−3−
(フェニルメチル)−1.3,/l−チアジアゾール・
臭化水素酸塩を集め、n−プロパノールで洗浄し、風乾
した。収ffi190g(70%)、m. p.200
−202℃。
2.臭化シアンとの反応
4−イミノー3〜フェニルメチル−1.3.4−チアジ
アゾール・臭化水素酸塩146g、水ILおよび酢酸エ
チルILの撹拌された混合物に、50重m%水酸化ナト
リウム水溶液44m夕を加えた。
アゾール・臭化水素酸塩146g、水ILおよび酢酸エ
チルILの撹拌された混合物に、50重m%水酸化ナト
リウム水溶液44m夕を加えた。
水層を分離し、捨てた。残留した酢酸エチル溶液に、重
炭酸ナトリウム84gを含有している水800酎を加え
た。この溶液に、酢酸エチル150肩σ中の臭化シアン
56.39を25分間で滴下した。
炭酸ナトリウム84gを含有している水800酎を加え
た。この溶液に、酢酸エチル150肩σ中の臭化シアン
56.39を25分間で滴下した。
混合物を更に30分間撹拌し、その後、水層を分離し、
捨てた。残留した酢酸エチル溶液を水200xQで洗浄
した。飽和塩溶液を加えて層の分離を促進し、次いで水
層を分離し、捨てた。酢酸エチル溶液をその元の容量の
3分の1まで濃縮し、次いで、トルエン100*I2を
加えた。この混合物をその元の容量の約3分の1に濃縮
し、更にトルエン100m(7を加えた。この濃縮法を
数回繰り返し、所望の(3−フエニルメチル−1.3.
4−チアジアゾールー2(3H)一イリデン)シアナミ
ドを沈澱として得、濾過によって分離し、トルエンで洗
浄し、乾燥した。収量5 7. 79(5 0. 6%
)。
捨てた。残留した酢酸エチル溶液を水200xQで洗浄
した。飽和塩溶液を加えて層の分離を促進し、次いで水
層を分離し、捨てた。酢酸エチル溶液をその元の容量の
3分の1まで濃縮し、次いで、トルエン100*I2を
加えた。この混合物をその元の容量の約3分の1に濃縮
し、更にトルエン100m(7を加えた。この濃縮法を
数回繰り返し、所望の(3−フエニルメチル−1.3.
4−チアジアゾールー2(3H)一イリデン)シアナミ
ドを沈澱として得、濾過によって分離し、トルエンで洗
浄し、乾燥した。収量5 7. 79(5 0. 6%
)。
3,脱ベンジル化
細扮した塩化アルミニウム6当ffl(7.4y)を(
3フエニルメチル−1.3.4−チアジアゾールー2(
3H)一イリデン)シアナミド2.0gの塩化メチレン
50RQ中混合物に加えた。混合物を2時間撹拌し,T
HF50+Cを加えた。次いで、混合物を冷水50酎に
注ぎ、10分間撹拌し、濾過して不溶性物質を除去した
。次に、塩化ナトリウム約5gを混合物に加えて層の分
離を促進し、TF{F層を分離した。水層に塩を更に2
g加え、THF25xQずつで2回抽出した。T }{
F層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固
形物を得た。
3フエニルメチル−1.3.4−チアジアゾールー2(
3H)一イリデン)シアナミド2.0gの塩化メチレン
50RQ中混合物に加えた。混合物を2時間撹拌し,T
HF50+Cを加えた。次いで、混合物を冷水50酎に
注ぎ、10分間撹拌し、濾過して不溶性物質を除去した
。次に、塩化ナトリウム約5gを混合物に加えて層の分
離を促進し、TF{F層を分離した。水層に塩を更に2
g加え、THF25xQずつで2回抽出した。T }{
F層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固
形物を得た。
固形物に塩化メチレン25Itl2を加え、次いで固形
物を集め、乾燥して1,3.4−チアジアゾール2−イ
ルシアナミド0.919(78%収率)を得、H P
L Cによって96.7%純度であることがわかった(
m. p. 1 .5 5°C)。
物を集め、乾燥して1,3.4−チアジアゾール2−イ
ルシアナミド0.919(78%収率)を得、H P
L Cによって96.7%純度であることがわかった(
m. p. 1 .5 5°C)。
B.1,3.4−チアジアゾール−2−イルシアナミド
−3−β一d−リボフラノース・トリアセテートの製造 実施例IFの方法を使用し、所望の標題生成物を製造し
た。
−3−β一d−リボフラノース・トリアセテートの製造 実施例IFの方法を使用し、所望の標題生成物を製造し
た。
実施例3 1,3.4−チアジアゾール−2−イルシ
アナミド−3−β一D−リボフラノース1.3.4−チ
アジアゾール−2−イルシアナミドーβ−d−リボフラ
ノース−2.3.5−4リアセテート(実施例lまたは
2のいずれかと同様にして製造)2gのMeO 8 1
0 0xQ中溶液に、濃NH.O}{およびH,Oを
それぞれ2yρ加えた。次いで、フラスコに栓をし、反
応を一夜進行させた。
アナミド−3−β一D−リボフラノース1.3.4−チ
アジアゾール−2−イルシアナミドーβ−d−リボフラ
ノース−2.3.5−4リアセテート(実施例lまたは
2のいずれかと同様にして製造)2gのMeO 8 1
0 0xQ中溶液に、濃NH.O}{およびH,Oを
それぞれ2yρ加えた。次いで、フラスコに栓をし、反
応を一夜進行させた。
減圧下で溶媒を除去した後、残留物を逆相クロマトグラ
フィー(C..カラムおよびH,0)によって精製した
。溶媒を凍結乾燥によって除去し、得られた非常に吸湿
性の生成物をN,雰囲気下に維持した(50%収率)。
フィー(C..カラムおよびH,0)によって精製した
。溶媒を凍結乾燥によって除去し、得られた非常に吸湿
性の生成物をN,雰囲気下に維持した(50%収率)。
H(NMR)(D,O)δ8.66(s, LH,
5 −チアジアゾール),5.97(d,IH,1’
−リボース),4.82(s,3H,OH−リボース)
,4.48(dd, 11−1. 2’−リボース
), 4. 3 1(dd.111. 3’−リボ
ース),4.04(m,IH,4’ 一リボース),3
.70−3.76(dd,IH,5゜リボース).3.
57−3.63(dd,IH.5’−リボース)。FD
−MS259(M+),123,126。
5 −チアジアゾール),5.97(d,IH,1’
−リボース),4.82(s,3H,OH−リボース)
,4.48(dd, 11−1. 2’−リボース
), 4. 3 1(dd.111. 3’−リボ
ース),4.04(m,IH,4’ 一リボース),3
.70−3.76(dd,IH,5゜リボース).3.
57−3.63(dd,IH.5’−リボース)。FD
−MS259(M+),123,126。
元素分析値(C.H,。N404Sとして)理論値:C
,’37.2 1 .H,3.90;N,2 1.6G
.S,12.42; 実測値:C,37.00;H,4. 1 9.N,2
1.4 o;S,12.15。
,’37.2 1 .H,3.90;N,2 1.6G
.S,12.42; 実測値:C,37.00;H,4. 1 9.N,2
1.4 o;S,12.15。
実施例4 2−アミノー1.3.4−チアジアゾール−
3−β一D−リボフラ/−ス A. 2−アミノー1,3.4−チアジアゾールー3
−β−D−リボフラノース・トリアセテートの製ノm 実施例IFに記載の方法と同様にして、β一d一リボフ
ラノース−1.2,3.5−テトラアセテ−1・および
2−アミノー1.3.4−チアジアゾールから、所望の
副題中間体を製造したく47%収率)。
3−β一D−リボフラ/−ス A. 2−アミノー1,3.4−チアジアゾールー3
−β−D−リボフラノース・トリアセテートの製ノm 実施例IFに記載の方法と同様にして、β一d一リボフ
ラノース−1.2,3.5−テトラアセテ−1・および
2−アミノー1.3.4−チアジアゾールから、所望の
副題中間体を製造したく47%収率)。
’H(NMR)(d6−DMS○)68.21(s,
IH,5−チアジアゾールトI),− 5. 9 9
(d, I H1′リボース,J−2.45Hz)
,5.48(m,11{.2゜リボース),5.28(
m,IH,3゜リボース),4.1−4.2(m,21
−{,5’リボース,4゛リボース),4.0(m,1
}1,5゜リボース),2,05(d,OH, アセ
テート類), 2.00(s, 3t−1,アセテ
ート)。
IH,5−チアジアゾールトI),− 5. 9 9
(d, I H1′リボース,J−2.45Hz)
,5.48(m,11{.2゜リボース),5.28(
m,IH,3゜リボース),4.1−4.2(m,21
−{,5’リボース,4゛リボース),4.0(m,1
}1,5゜リボース),2,05(d,OH, アセ
テート類), 2.00(s, 3t−1,アセテ
ート)。
”C(NMR)(d6−DMSO)6 ] 7 1.4
3,170.84,170.95(アセテートカルボ
ニル類),160.02(C−5, チアジアゾール
),1 3 9. 0(C− 1. チアジアゾール
),87.03,7 9. 7 5, 7 3。84
,71.72,64.31(C1’−C5″,リボース
),21,98,21.92,21.72(アセテート
メチル類)。
3,170.84,170.95(アセテートカルボ
ニル類),160.02(C−5, チアジアゾール
),1 3 9. 0(C− 1. チアジアゾール
),87.03,7 9. 7 5, 7 3。84
,71.72,64.31(C1’−C5″,リボース
),21,98,21.92,21.72(アセテート
メチル類)。
B、2−アミノー1.3.4−チアジアゾールー3−β
一D−リポフラノースの製造 実施例3の方法を使用し、標題の化合物を製造した(2
0バーセント収率)。
一D−リポフラノースの製造 実施例3の方法を使用し、標題の化合物を製造した(2
0バーセント収率)。
H(NMR)(da−DMSO)δ8.21(s,IH
,5−チアジアゾール),5.65(d,il1,1’
+7ボース),5.60(d,IH,2’Ol{),4
.80(t, IH, 3゜−OH),4.3o(
t,IH,5゜−OH),4.1 5(m,I H,2
゜リボース),3.75(q,IH,3”リボース),
3.50(m.IH,4゜リボース),3.30(m,
2H,5゜リボース)。
,5−チアジアゾール),5.65(d,il1,1’
+7ボース),5.60(d,IH,2’Ol{),4
.80(t, IH, 3゜−OH),4.3o(
t,IH,5゜−OH),4.1 5(m,I H,2
゜リボース),3.75(q,IH,3”リボース),
3.50(m.IH,4゜リボース),3.30(m,
2H,5゜リボース)。
’C(NMR)(d6−DMSO)δ159.34(C
一5,チアジアゾール),135.56(C−2,チア
ジアゾール),88.04,84.35,72.27,
70.50,62.34(C−1’−C−5゜,リポー
ス)。
一5,チアジアゾール),135.56(C−2,チア
ジアゾール),88.04,84.35,72.27,
70.50,62.34(C−1’−C−5゜,リポー
ス)。
本発明のリボシル化チアジアゾールは、11試験におい
て抗ウイルス活性を示し、通常、広範なウイルスに起因
する疾患の治療または予防に使用することができる。こ
のチアジアゾールが活性な代表的ウイルスには、Δ−ア
ンアーバー(Ann Arbor)、A−ホンコン、B
−グレートレーク(GreatLakes)、B一タイ
ワン、B−シンガポール、Δブラジル、A−テキサス、
八−フクシナ(Fukushina)、A−メリ一ラン
ド等の様なインフルエンザ株を包含する、インフルエン
ザΔおよびB株がある。本発明に従って制御し得るその
他のウイルスは、バラインフルエンザ、RSウイルス、
種々のヘルペスrおよび■株、E choおよびワタシ
ニアウイルス、麻疹ウイルスおよびセムリキフォレスト
(Semliki Forest)ウイルスを包含する
。
て抗ウイルス活性を示し、通常、広範なウイルスに起因
する疾患の治療または予防に使用することができる。こ
のチアジアゾールが活性な代表的ウイルスには、Δ−ア
ンアーバー(Ann Arbor)、A−ホンコン、B
−グレートレーク(GreatLakes)、B一タイ
ワン、B−シンガポール、Δブラジル、A−テキサス、
八−フクシナ(Fukushina)、A−メリ一ラン
ド等の様なインフルエンザ株を包含する、インフルエン
ザΔおよびB株がある。本発明に従って制御し得るその
他のウイルスは、バラインフルエンザ、RSウイルス、
種々のヘルペスrおよび■株、E choおよびワタシ
ニアウイルス、麻疹ウイルスおよびセムリキフォレスト
(Semliki Forest)ウイルスを包含する
。
例えば、イン・ビボの一連の試験では、I5または30
匹のCD−1マウスの群を、予め決定された投与量のイ
ンフルエンザB−グレートレーク株でチャレンジした。
匹のCD−1マウスの群を、予め決定された投与量のイ
ンフルエンザB−グレートレーク株でチャレンジした。
予め決定された投与量の実施例3の化合物も、腹腔内ま
たは経自投与し、ビヒクルのみを投与した1群を対照群
として使用した。試験を10日間続け、各日に各群で死
んだ動物の数を記録した。10日間の終了時に生存して
いる動物を生存数とした。この試験の結果を第1表に示
す。表中、“生存数”は、生存している動物数/試験群
における動物数として示される。
たは経自投与し、ビヒクルのみを投与した1群を対照群
として使用した。試験を10日間続け、各日に各群で死
んだ動物の数を記録した。10日間の終了時に生存して
いる動物を生存数とした。この試験の結果を第1表に示
す。表中、“生存数”は、生存している動物数/試験群
における動物数として示される。
第1表
a:24、40,48、64および72時間後の5回、
rn/ k9で示される量で投与した。
rn/ k9で示される量で投与した。
b:腹腔内投与。
C:経口投与。
ブラークの減少を調べ、イン・ビトロ系の組織培養細胞
におけるウイルス増殖の阻害の定m的評価を行った。こ
の試験では、感受性MDCK細胞を、25cm’ファル
コンフラスコ内、37℃にて、5バーセントの不活化ウ
シ胎児1111清(F B S )、ヘニシゾン(30
0単位/lのおよびストレブ1・マイ/ン(3 0 0
μg/肩Q)を加えたメディウム199(Medium
l 9 9 )中で増殖させた。融合性単層が形成し
たら、増殖培地を除去し、適当な希釈度のウイルス0.
3r(lを各フラスコに加えた。室記で1時間吸着させ
た後、感染細胞シートを、等mの1パーセントアガロー
スおよび2×メディウムl99、2.5パーセントFB
S,ペニシリンおよびストレブトマインンで覆った。種
々の濃度の実施例3の化合物を寒天彼覆層に混合した。
におけるウイルス増殖の阻害の定m的評価を行った。こ
の試験では、感受性MDCK細胞を、25cm’ファル
コンフラスコ内、37℃にて、5バーセントの不活化ウ
シ胎児1111清(F B S )、ヘニシゾン(30
0単位/lのおよびストレブ1・マイ/ン(3 0 0
μg/肩Q)を加えたメディウム199(Medium
l 9 9 )中で増殖させた。融合性単層が形成し
たら、増殖培地を除去し、適当な希釈度のウイルス0.
3r(lを各フラスコに加えた。室記で1時間吸着させ
た後、感染細胞シートを、等mの1パーセントアガロー
スおよび2×メディウムl99、2.5パーセントFB
S,ペニシリンおよびストレブトマインンで覆った。種
々の濃度の実施例3の化合物を寒天彼覆層に混合した。
化合物を1 0, O O Oμ9/酎の濃度でジメチ
ルスルホキシド(DMSO)に溶解し、次いで、その一
部分を寒天培地混合物で所望の濃度に希釈した。対照群
フラスコが至適プラークサイズ(2−10mm冫を示す
まで、フラスコをインキユベートした。10パーセント
ホルマリンおよび2バーセント酢酸ナトリウムを含有し
ている溶液を各フラスコに加えてウイルスを不活化し、
細胞シートをプラスチック表面に固定した。周囲細胞領
域をクリスタルバイオレットで染色した後、ブラークを
数えた。各濃度、2個のフラスコからの結果を平均し、
対照群フラスコと比較した。ブラーク形成の50バーセ
ント阻害(]C,。冫を、10〜90バーセント阻害の
全ての結果をグラフにすることによって評価した。
ルスルホキシド(DMSO)に溶解し、次いで、その一
部分を寒天培地混合物で所望の濃度に希釈した。対照群
フラスコが至適プラークサイズ(2−10mm冫を示す
まで、フラスコをインキユベートした。10パーセント
ホルマリンおよび2バーセント酢酸ナトリウムを含有し
ている溶液を各フラスコに加えてウイルスを不活化し、
細胞シートをプラスチック表面に固定した。周囲細胞領
域をクリスタルバイオレットで染色した後、ブラークを
数えた。各濃度、2個のフラスコからの結果を平均し、
対照群フラスコと比較した。ブラーク形成の50バーセ
ント阻害(]C,。冫を、10〜90バーセント阻害の
全ての結果をグラフにすることによって評価した。
このプラーク減少検定の結果は、インフルエンザ・ブラ
ジル八について2.8;インフルエンザ・グレートレー
クBについて10.5のIc,.値(mcg/’mク)
を示した。
ジル八について2.8;インフルエンザ・グレートレー
クBについて10.5のIc,.値(mcg/’mク)
を示した。
上のブラーク減少試験を使用した結果、実施例4の化合
物はインフルエンザ・ブラジル八について28のICx
s(即ち、ブラーク形成の25バーセノ1・阻害)を示
した(nag/i&で報告)。
物はインフルエンザ・ブラジル八について28のICx
s(即ち、ブラーク形成の25バーセノ1・阻害)を示
した(nag/i&で報告)。
本発明化合物を使用する好ましい方法は、イン・ビボ用
途である。即ち、化合物を非経口的、局所的、経口的、
吸入または経鼻経路によって、ウイルス性感染に罹患し
ているか、またはそれに感受性の咄乳動物に投与するこ
とができる。非経口投与のためには、腹腔内投与による
場合、2%の界面活性剤、とりわけエマルフォア(em
ulphorXポリヒドロキシル化脂肪酸)を含有して
いる水に化合物を溶解または懸濁することができる。勿
論、経口投与は好ましい。この様な用途の場合、本明#
I書記載の化合物を、デンブン、シュクロース、ラクト
ース、炭酸カルシウム等の様な、1またはそれ以上の通
常の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体と混
合し、混合物を各々のカプセルが、予想されるかまたは
存在するウイルスの増殖を抑制するのに有効な本発明化
合物の量を含脊するように、空のはめ込みゼラチンカプ
セルに充填する。換言すれば、この化合物は、予防的に
または治療剤として使用することができる。また、本発
明の1またはそれ以上の化合物を、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム等の様な、デンプン、潤滑剤、湿
潤剤等を包含する種々の賦形剤と混合し、混合物を、各
々の錠剤がインフルエンザまたはその他のウイルスの攻
撃を失敗させるかまたは治療するのに有効な薬物量を含
有するように、錠剤に圧縮することができる。この様な
錠剤は、薬物を子供に投与する場合、半分または4分の
1の投与量となるように計算すればよい。また、化合物
を溶液または懸濁液で投与してもよい。
途である。即ち、化合物を非経口的、局所的、経口的、
吸入または経鼻経路によって、ウイルス性感染に罹患し
ているか、またはそれに感受性の咄乳動物に投与するこ
とができる。非経口投与のためには、腹腔内投与による
場合、2%の界面活性剤、とりわけエマルフォア(em
ulphorXポリヒドロキシル化脂肪酸)を含有して
いる水に化合物を溶解または懸濁することができる。勿
論、経口投与は好ましい。この様な用途の場合、本明#
I書記載の化合物を、デンブン、シュクロース、ラクト
ース、炭酸カルシウム等の様な、1またはそれ以上の通
常の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体と混
合し、混合物を各々のカプセルが、予想されるかまたは
存在するウイルスの増殖を抑制するのに有効な本発明化
合物の量を含脊するように、空のはめ込みゼラチンカプ
セルに充填する。換言すれば、この化合物は、予防的に
または治療剤として使用することができる。また、本発
明の1またはそれ以上の化合物を、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム等の様な、デンプン、潤滑剤、湿
潤剤等を包含する種々の賦形剤と混合し、混合物を、各
々の錠剤がインフルエンザまたはその他のウイルスの攻
撃を失敗させるかまたは治療するのに有効な薬物量を含
有するように、錠剤に圧縮することができる。この様な
錠剤は、薬物を子供に投与する場合、半分または4分の
1の投与量となるように計算すればよい。また、化合物
を溶液または懸濁液で投与してもよい。
本発明の抗ウイルス法を行うために必要なことは、チア
ジアゾール抗ウイルス剤の有効な抗ウイルス量を、ウイ
ルス性感染に罹患しているかまたは感受性の動物に投与
することだけである。化合物は、例えば、経口的、局所
的または非経口的投与に好都合なように薬学的に許容し
得る希釈剤と一緒に製剤化されるのが好ましく、予防的
および治療的処置に使用することができる。製剤には通
常、約X〜約95重爪%の活性なチアジアゾール抗ウイ
ルス薬を含有させる。
ジアゾール抗ウイルス剤の有効な抗ウイルス量を、ウイ
ルス性感染に罹患しているかまたは感受性の動物に投与
することだけである。化合物は、例えば、経口的、局所
的または非経口的投与に好都合なように薬学的に許容し
得る希釈剤と一緒に製剤化されるのが好ましく、予防的
および治療的処置に使用することができる。製剤には通
常、約X〜約95重爪%の活性なチアジアゾール抗ウイ
ルス薬を含有させる。
経口投与のためには、化合物を、う/5クロース、デン
プン、微結晶セルロース、アカシア等のような通常の希
釈剤および賦形剤と一緒に製剤化し、錠剤または丸剤に
打錠するか、またはゼラチンカプセルに充填するか、ま
たは溶液剤、エリキシル剤、ロゼンジ等として製剤化す
る。局所用製剤は、軟膏剤、クリーム、チンキ剤、ロー
ション、こう薬等としての容易な製剤の場合、蜜ロウ、
ラノリン、浦等のような賦形剤とチアジアゾール抗ウイ
ルス薬を混合してなる。
プン、微結晶セルロース、アカシア等のような通常の希
釈剤および賦形剤と一緒に製剤化し、錠剤または丸剤に
打錠するか、またはゼラチンカプセルに充填するか、ま
たは溶液剤、エリキシル剤、ロゼンジ等として製剤化す
る。局所用製剤は、軟膏剤、クリーム、チンキ剤、ロー
ション、こう薬等としての容易な製剤の場合、蜜ロウ、
ラノリン、浦等のような賦形剤とチアジアゾール抗ウイ
ルス薬を混合してなる。
重篤なウイルス感染のためには、抗ウイルス性チアジア
ゾールを静脈内または筋肉内投与用に製剤化する。この
ような製剤は、約1〜約50バーセントの活性薬物(即
ち、■またはそれ以上の本発明化合物)を含有するであ
ろう。静注用には、化合物を等張性食塩水またはデキス
トロース溶液のような通常の希釈剤に溶解し、容易に静
脈内または筋肉内注射するためにはブロビレングリコー
ルまたはポリエチレングリコールのような多価脂肪族ア
ルコールに溶解すればよい。
ゾールを静脈内または筋肉内投与用に製剤化する。この
ような製剤は、約1〜約50バーセントの活性薬物(即
ち、■またはそれ以上の本発明化合物)を含有するであ
ろう。静注用には、化合物を等張性食塩水またはデキス
トロース溶液のような通常の希釈剤に溶解し、容易に静
脈内または筋肉内注射するためにはブロビレングリコー
ルまたはポリエチレングリコールのような多価脂肪族ア
ルコールに溶解すればよい。
薬学的に許容し得る塩は、塩酸、コハク酸、水酸化ナト
リウム等の様な通常の有機および無機の酸および塩基と
反応するのに十分な酸性または塩基性のこれらの化合物
から製造することができる。
リウム等の様な通常の有機および無機の酸および塩基と
反応するのに十分な酸性または塩基性のこれらの化合物
から製造することができる。
薬学的に許容し得る塩は通常、それらが誘導される化合
物に比較して高い溶解特性を有しており、しばしば、液
体または乳濁液として、より製剤化し易い。
物に比較して高い溶解特性を有しており、しばしば、液
体または乳濁液として、より製剤化し易い。
本発明の3−リボシル化チアジアゾール抗ウイルス剤は
、広範な投与mレベルで活性である。投与される具体的
な投与量は、処置または予防しようとするそのウイルス
感染症、および治療医によって決められるその重篤度、
投与経路、および関連する周囲の状況によって決定され
、通常の有効な抗ウイルス〒は約0.1〜約100m9
/kg、より通常、約0 5〜約25u/&gの範囲と
なるであろう。
、広範な投与mレベルで活性である。投与される具体的
な投与量は、処置または予防しようとするそのウイルス
感染症、および治療医によって決められるその重篤度、
投与経路、および関連する周囲の状況によって決定され
、通常の有効な抗ウイルス〒は約0.1〜約100m9
/kg、より通常、約0 5〜約25u/&gの範囲と
なるであろう。
好適な処置法では、リボシル化チアジアゾール化A 物
を、ウマ、マウス、ブタおよびヒトを包含する、インフ
ルエンザウイルスによる感染に感受性の噛乳動物に投与
する。例えば、差し迫ったインフルエンザ流行の兆しが
ある時、ヒトの中でも、とりわけ、高齢者、幼児、看護
婦、医師およびその他の病院または公衆衛生従事者に予
防的に化合物を段与する。インフルエンザ患者に接触し
たことがわかっている人に化合物を投与してもよい。
を、ウマ、マウス、ブタおよびヒトを包含する、インフ
ルエンザウイルスによる感染に感受性の噛乳動物に投与
する。例えば、差し迫ったインフルエンザ流行の兆しが
ある時、ヒトの中でも、とりわけ、高齢者、幼児、看護
婦、医師およびその他の病院または公衆衛生従事者に予
防的に化合物を段与する。インフルエンザ患者に接触し
たことがわかっている人に化合物を投与してもよい。
化合物はインフルエンザウイルスA株またはB株の両者
に有効なので、ウイルスがいずれであるかという予備試
験をせず、予防的または治療的に化合物を患者に投与し
得るということが、本発明の治療法の特別の利点である
。
に有効なので、ウイルスがいずれであるかという予備試
験をせず、予防的または治療的に化合物を患者に投与し
得るということが、本発明の治療法の特別の利点である
。
以下の実施例は、式(1)で示される化合物を使用する
幾つかの代表的な製剤を示す。
幾つかの代表的な製剤を示す。
実施例5 錠剤の製造
実施例3の化合物 100巧ラクトース
200zgコーンスターチ
300mgコーンスターチペースト 50oス
テアリン酸カルシウム 5m9リン酸二カルシ
ウム 45z!/活性成分(即ち、実施例3
の化合物)、コーンスターチ、ラクトースおよびリン酸
二カル/ウムを均一に混合する。コーンスターチペース
トを10バーセント水性ペーストとして調製し、混合物
に均一に混合する。混合物をステアリン酸カルシウムと
混合し、次いで、圧縮して錠剤とする。
200zgコーンスターチ
300mgコーンスターチペースト 50oス
テアリン酸カルシウム 5m9リン酸二カルシ
ウム 45z!/活性成分(即ち、実施例3
の化合物)、コーンスターチ、ラクトースおよびリン酸
二カル/ウムを均一に混合する。コーンスターチペース
トを10バーセント水性ペーストとして調製し、混合物
に均一に混合する。混合物をステアリン酸カルシウムと
混合し、次いで、圧縮して錠剤とする。
実施例6 坐剤の製造
実施例4の化合物 500肩?カカオ脂
1500zg上の成分を約60″Cの温度
で均一に混合し、次いで、先細の鋳型に入れて冷却する
。
1500zg上の成分を約60″Cの温度
で均一に混合し、次いで、先細の鋳型に入れて冷却する
。
実施例7 経口用懸濁液の製造
実施例3の化合物 500尻9ソルビトール溶
l夜 40巧(70%N. F.) 安息香酸ナトリウム 150肩9ラクトース
10oチェリー香料
50Mgエタノール l00x(
上の成分を、シロップlx(2当たり活性成分5j!9
を含有するように合する。1日当たり、シロップ約5〜
約207112を投与すると、ヒトの患者をインフルエ
ンザのようなウイルス性感染症から保護するであろう。
l夜 40巧(70%N. F.) 安息香酸ナトリウム 150肩9ラクトース
10oチェリー香料
50Mgエタノール l00x(
上の成分を、シロップlx(2当たり活性成分5j!9
を含有するように合する。1日当たり、シロップ約5〜
約207112を投与すると、ヒトの患者をインフルエ
ンザのようなウイルス性感染症から保護するであろう。
実施例8 鼻腔内製剤
重債%
実施例4の化合物 1.0アンタロノク
ス(Antarox) 3 8. 5(非イオ
ン性、ポリオ半シエチル化 固定化曲、GAFコーボレイショ ン!2) エタノール 10.0フレオン1
1 25.0(トリクロ口モノフ
ルオ口メタン) フレオン12 25.0(ジクロ
口ジフルオ口メタン) メントール 05活性成分を約7
0−80℃でアンタaツクスに加え、この混合物を溶液
状になるまで撹拌する。
ス(Antarox) 3 8. 5(非イオ
ン性、ポリオ半シエチル化 固定化曲、GAFコーボレイショ ン!2) エタノール 10.0フレオン1
1 25.0(トリクロ口モノフ
ルオ口メタン) フレオン12 25.0(ジクロ
口ジフルオ口メタン) メントール 05活性成分を約7
0−80℃でアンタaツクスに加え、この混合物を溶液
状になるまで撹拌する。
溶液を冷却し、エタノール中メタノールの混合物で希釈
する。得られた溶液をエアロゾル容器に入れて0℃に冷
却し、フレオンブロペラントを加え、エアロゾル容器を
バルブで密封する。
する。得られた溶液をエアロゾル容器に入れて0℃に冷
却し、フレオンブロペラントを加え、エアロゾル容器を
バルブで密封する。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、Rは水素、−CN、−C−SR^1または▲数
式、化学式、表等があります▼であり(ここに、R^1
はC_1−C_6アルキル、シアノ−C_1−C_4ア
ルキルまたはピリジル−C_1−C_4アルキルである
)、R^2は水素またはヒドロキシ保護基である] で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 2、1,3,4−チアジアゾール−2−イルシアナミド
−3−β−D−リボフラノースである請求項1に記載の
化合物。 3、請求項1または請求項2に記載の式( I )の化合
物を含有するウィルス感染治療剤。 4、請求項1または請求項2に記載の式( I )の化合
物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分とし、1
またはそれ以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤ま
たは担体を含有してなる医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/339,033 US5093324A (en) | 1989-04-14 | 1989-04-14 | Thiadiazole antiviral agents |
US339033 | 1989-04-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02292297A true JPH02292297A (ja) | 1990-12-03 |
Family
ID=23327185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2097428A Pending JPH02292297A (ja) | 1989-04-14 | 1990-04-12 | チアジアゾール抗ウイルス剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5093324A (ja) |
EP (1) | EP0392769A1 (ja) |
JP (1) | JPH02292297A (ja) |
AU (1) | AU629923B2 (ja) |
CA (1) | CA2014137A1 (ja) |
ZA (1) | ZA902714B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040023928A1 (en) * | 2001-10-31 | 2004-02-05 | Colacino Joseph Matthew | Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3891762A (en) * | 1968-05-13 | 1975-06-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for combatting bacterial plant diseases using 2-amino-1,3,4-thiadiozoles |
US3984396A (en) * | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
JPS556623B2 (ja) * | 1972-05-24 | 1980-02-18 | ||
US4093624A (en) * | 1977-01-31 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione |
US4835168A (en) * | 1985-12-16 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Thiadiazole antiviral agents |
EP0229501B1 (en) * | 1985-12-16 | 1990-12-27 | Eli Lilly And Company | Thiadiazole antiviral agents |
-
1989
- 1989-04-14 US US07/339,033 patent/US5093324A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-09 CA CA002014137A patent/CA2014137A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-09 ZA ZA902714A patent/ZA902714B/xx unknown
- 1990-04-09 EP EP90303776A patent/EP0392769A1/en not_active Withdrawn
- 1990-04-12 AU AU53251/90A patent/AU629923B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-12 JP JP2097428A patent/JPH02292297A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0392769A1 (en) | 1990-10-17 |
AU629923B2 (en) | 1992-10-15 |
CA2014137A1 (en) | 1990-10-14 |
US5093324A (en) | 1992-03-03 |
ZA902714B (en) | 1991-12-24 |
AU5325190A (en) | 1990-10-18 |
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