JPH02292297A

JPH02292297A - チアジアゾール抗ウイルス剤

Info

Publication number: JPH02292297A
Application number: JP2097428A
Authority: JP
Inventors: Marie T Reamer; マリー・テレサ・リーマー; Wayne A Spitzer; ウェイン・アルフレッド・スピッツァー; Frantz Victor; フランツ・ビクター
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1989-04-14
Filing date: 1990-04-12
Publication date: 1990-12-03
Also published as: EP0392769A1; CA2014137A1; AU629923B2; AU5325190A; US5093324A; ZA902714B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗ウイルス剤として有用な新規なチアジアゾ
ール類に関するものである。

抗ウイルス剤は今日まで、ウイルスによって媒介される
種々の疾患症状の治療における治療剤としては広範には
有効ではなかった。ウイルスに起因する罹病率および死
亡率が高いため、新規な抗ウイルス剤の探索が重要とな
っている。本発明は、そのような必要性に注目し、次に
詳細に記載する新規な抗ウイルス剤を提供するものであ
る。

本発明は、抗ウイルス剤として有用なある種のチアジア
ゾールに関するものである。即ち、本発明は、式（Ｌ）
：ＮＨ［式中、Ｒは水素、−ＣＮ，−（，−ＳＲ’またはＮＨＣ　−　Ｎ　Ｈ．であり（ここに、Ｒ１はＣ，−Ｃ．ア
ルキル、シアノーＣ，−Ｃ．アルキルまたはピリジルＣ
，−Ｃ．アルキルである）、Ｒ２は水素またはヒドロキ
シ保護基である］で示される３−リボシル化２−アミ／−１．３．４−チ
アジアゾール類またはその薬学的に許容し得る塩を提供
するものである。また、本発明は、抗ウイルス法および
式（１）で示される化合物を含有する医薬製剤を包含す
るものである。この様な方法とは、処置を必要とする噛
乳動物に、上記の式（Ｉ冫の化合物の有効な抗ウイルス
量を投与することを含む。また、この様な医薬製剤は、
上記式（１）の化合物の有効量、およびｌまたはそれ以
上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含
有する。本発明の好ましい化合物、使用方法および医薬
製剤は、Ｒ″が水素である式（１）の化合物に関するも
のである。

本発明の２−アミノー１，３．４−チアジアゾールの非
リボシル化形態は米国特許第４，８３５．１６８号に記
載されており、この記載事項は本明細書の一部を構成す
る。また、その対応公開外国出願はヨーロノバ特許出願
ＥＰ２２９，５０１であり、これも本明細書の一部を構
成する。

式（１）の定義において使用する“Ｃ，−Ｃ，アルキル
”なる語句は、メチル、エチル、プロビル、イソプロビ
ル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソベンチル
、ヘキシル、イソヘキシル等のような炭素原子数１〜６
（ｌおよび６を含む）の直鎖および分枝鎖状脂肪族基を
意味する。“Ｃ．−Ｃ，アルキル”なる語句は、その定
義に゛Ｃ．−Ｃｔ”ｒルキル”なる語句を包含する。

式（１）の定義において使用する“ヒドロキシ保護基′
”なる語句は、ヒドロキシ基上に効果的に位置し得、所
望により、反応が終了した時点で容易に除去し得る基を
意味する。好適なヒドロキシ保護基は、゛有機化学にお
ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔ　ｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）″、マコー
ミー（〜ｌｃＯｍｉｅ）ｍ、７’レナム・プレス、ニュ
ーヨーク（Ｐｌｅｎｕｎ＋　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎ．　Ｙ．
　）（１９７３）の第３章；“有機合成における保護基
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃＳｙｎＬ′ｈｅｓ　ｉｓ）”グリーン（Ｇｒｅ
ｅｎｅ）、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ、ニュー
ヨーク（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　Ｓｏｎｓ．　Ｎ．Ｙ
．）（１９８１）の第２章の様な通常のテキストに記載
されている。好適なヒドロキシ保護基の例には、ホルミ
ル、アセチル、２−クロロアセチル、ベンジル、ジフエ
ニルメチル、トリフエニルメチル、４−ニトロベンジル
、フェノキンカルボニル、ｔ−ブチル、メトキシメチル
、テトラヒド口ビラニル、アリル、テトラヒド口チェニ
ル、２−メトキシエトキシメチル、ペンジルオキシカル
ボニル、およびトリメチルンリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、メチルジイソブ口ピルシリル、トリイソブロ
ピルシリルおよびｔ−プチルジメチル／リルの様なシリ
ルヒドロキシ保護基がある。

本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用し、それ
自体市販品として容易に入手し得るかまたは既知の方法
によって容易に製造される出発物質から、容易に製造さ
れる。例えば、非リボシル化２−アミノー１．３．４−
チアジアゾールは、前記のヨーロッハ特許出願Ｅ　Ｐ　
２　２　９　５　０　１の記載の様にして、およびナイ
ク等（Ｎａｉｋ　ｅｔ　ａｌ．，　ＪＩｎｄｉａｎ　Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　Ｖｏｌ．ＬＸ，　６７４−６７８
（Ｊｕｌｙ，１９８３））およびムソ一等（Ｍｕｓｏ　
ｅｔ　ａｌ．，　Ｆａｒｍｃｏ．　Ｅｄ．　Ｓｃｉ．，
３０（１２），　　１０３１−１０３８（１９７５））
（両者とも本明細書の一部を構成する）の方法によって
製造することができる。

本発明の化合物は、１，３．４−チアジアゾール−２−
イルチオウレアと、式：Ｒ’Ｘ（式中、Ｒ′は前記と同
意義であり、Ｘは脱離基である）で示されるアルキル化
剤を反応させることによって製造し得る。好適な脱離基
には、クロロ、ブロモ、ヨード、およびトシレートおよ
びメシレートの様なスルホン酸エステル基がある。好適
なアルキル化剤には、例えば、メチルブロミドの様なア
ルキルハライド、またはシアノメチルブロミドまたは２
−ビリジルメチルヨーダイドの様な置換アルキルハライ
ドを包含する。反応は通常、ほぼ等モル量の２−チアジ
アゾリルチオウレアとアルキル化剤を、炭酸ナトリウム
の様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはアセ
トニトリルの様な非反応性有機溶媒中で混合することに
よって行われる。約２０℃〜約５０℃で行う場合、反応
は通常、約１６時間以内に終了する。所望により、反応
溶媒を減圧留去することができる。生成物は、エタノー
ル、酢酸エチルまたはヘキサンの様な溶媒からの結晶化
を包含する常法、またはシリカ等の様な固体支持体によ
るクロマトグラフイーによって容易に精製される。

リボシル化反応も同様に、既知の方法によって行われる
。例えば、レバンカー等（Ｒｅｖａｎｋａｒ　ｅｔａｌ
．，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｃｍ．３９（９），Ｎｏ．９（
＋９７４０参考のため、本明細書に記載する）参照。例
えば、β−ｄ−リボフラノースの１−ブロモ誘導体（ま
たは好ましくは、２，３．５−１−り−０−アセチルー
Ｄ−リボシルブロミドの様な適切に保護されたヒドロキ
シル基を有する誘導体）と、所望の２−アミンー１，３
４−チアジアゾールまたはその誘導体（好ましくは塩と
して）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の様な中性
溶媒中、不活性雰囲気下で反応させることができる。反
応を室温で約８〜１２時間進行させ、その後、通常の後
処理によってリボンル化生成物を回収することができる
。

上記の例は、リボフラ／−ス分子の１位にブロモ脱離基
を有するβ一ｄ−リボフラノース化合物の使用を示して
いる。しかしながら、所望により、ブロモ以外の脱離基
を使用することもできる。リボシル化反応で使用するた
めの好適な脱離基は、有機合成において通常使用される
脱離基である。

この様な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、ヨード、お
よびメタンスルホネート、トルエンスルホネート、エタ
ンスルホネート、イソブロバンスルホ不−ト、４−メト
キシベンゼンスノレホネート、４−ニトロベンゼンスル
ホネート、２−クロロペンセンスルホネート等の様なス
ルホネートがある。

従って、本発明は更に、式（＋）で示される新規な化合
物の製造方法であって、 Δ）式たはビリジルーＣ．．　−　Ｃ　，アルキルである）１
で示される２−アミノー１．３．４−チアジアゾールま
たはその塩を反応させて、式（Ｉ）：［式中、Ｒ′は水
素またはヒドロキシ保護基であり、Ｘは適当な脱離基で
ある］で示されるβ一ｄ−リボフラ／−ス化合物と式ｐ３［式中、Ｒ３は水素であり、Ｒは水素またはシアノであ
るか；またはＲおよびＲ３は合して＝Ｃ（ＮＨ　，）（
Ｓ　Ｒ　’）または−Ｃ（ＮＨｔ）ｔ（ここに、Ｒｌは
Ｃ．−Ｃ．アルキル、シアノーＣ，−Ｃ４アルキルま［
式中、ＲおよびＲｆは前記と同意義である］で示される
化合物を得、Ｂ）Ｒ’がヒドロキシ保護基である式（１）の化合物を
脱保護してＲ１か水素である式（ｒ）の化合物を得るか
、またはＣ）非塩形態の化合物と有機または無機の酸または塩基
を反応させることによって、式（１）の化合物を塩形成
させることからなる製造方法を提供するものである。

本発明の好ましい化合物は、１，３．４−チアジアゾー
ル−２−イルシアナミド−３−β一ｄ−リボフラノース
である。この好ましい化合物の非リポシル化チアジアゾ
ール前駆体は、カルバミドチオン酸エステルと、メター
ク口口過安息香酸、過酢酸、過酸化ナトリウム、過酸化
水素、オゾン、塩素等の様な酸化剤を反応させて製造し
得、次いで、前記と同様にしてリボシル化する。

１，３．４−チアジアゾール−２−イルシアナミドは、
保護２−アミノチアジアゾール誘導体、即ち、２−イミ
ノー３−フェニルメチル−１．３．４−チアジアゾール
を臭化シアンと反応させ、次いで、ルイス酸、例えば塩
化アルミニウムで脱ベンジル化することによって、３一
位の保護基を除去することによっても製造することがで
きる。脱ベンジル化は、塩化メチレン、トルエンまたは
ベンゼンの様な有機溶媒中で行われる。少なくとも２当
量のルイス酸を使用するのが好ましく、４〜８当ｍを使
用するのがより好ましい。反応のための温度は重要では
ない。脱ベンジル化は、例えば、０゜Ｃ〜９０°Ｃで行
うことができる。室温が好まし０。

非リボシル化シアナミドは、有機または無機の塩基、例
えば酢酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウ
ム等と反応して、薬学的に許容し得る塩を容易に形成す
る。同様に、本発明のリボシル化化合物もこの様な薬学
的に許容し得る塩を形成し、この様な塩も本発明の一部
を構成する。

さらに、本発明の化合物のうちのある種のものは互変異
性体で存在し得、その全ては本発明の範囲に包含される
。

以下に実施例を挙げ、本発明を例示するが、本発明はこ
れらによって限定されるものではない。

実施例１　　１，３．４−チアジアゾール−２−イルシ
アナミド−３−β一ｄ−リボフラノース・トリアセテー
トＡ．［（１，３．４−チアジアゾール−２−イルアミノ
）チオキソメチル］カルバミン酸・エチルエステルの製
造撹拌された２−アミノー１．３．４−チアジアゾール１
　９．２９（１　９０ｍＭ）のアセトニトリル２００ｙ
Ｑ中溶１夜に、エト牛シ力ルポニルイソチオシアネート
２ｓｇｃｔ　９０ｍＭ）を一度に加えた。反応混合物を
２４℃でｌ６時間撹拌した。沈澱を濾過によって集め、
酢酸エチルで３回？！Ａ：．浄し、乾燥して［（１，３
．４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チオキソメチ
ル］カルバミン酸・エチルエステル３５９（８０％収＊
＞を得た。

元素分析値（Ｃ　ａＨ　ｅＮ４０　２Ｓ　１として）理
論値：Ｃ，３　１．０２４｛，３．４７．Ｎ，２４．　
ｌ　２．実測値：Ｃ，３　１．３２；Ｈ，３．２７：Ｎ
，２４．４０。

［３．１，３．４−チアジアゾール−２−イルチオウレ
アの製造［（１，３．４−チアジアゾールー２−イルアミノ）チ
オキソメチル］力ルバミン酸・エチルエステル（実施例
ｌＡから）１０ｇのＩＮ水酸化ナトリウム１５０ｍＱ中
溶液を９０分間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で
蒸発濃縮した。沈澱した固形物を濾過によって集め、水
２０ｙρに溶解した。この水性溶液をＩＮ塩酸２００Ｎ
の添加によって酸性化した。濾過して生成物を集め、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶し、１，３．４
−チアジアゾール−２−イルチオウレア５ｇを得た；　
ｍ．　ｐ．　２　５３℃。

元素分析値（Ｃ．８４Ｎ．Ｓ，として）理論値：Ｃ，２
２．４９；Ｈ，２．５２；Ｎ，３４．９７；Ｓ，　４　
０．　Ｏ　Ｚ実測値二Ｃ，２２．７３；！｛，２．３３；Ｎ，３４．
７４；Ｓ，４０．２６。

Ｃ．　Ｎ’−１．３．４−チアジアゾール−２−イルカ
ルバムイミドチオン酸・メチルエステルのラフ造１Ｎ水酸化ナトリウム４５πｇに入れた１，３．４一チ
アジアゾール−２−イルチオウレア（実施例ＩＢから）
４．８９、エタ／−ル１５ｚｌ２とヨウ化メチル４ｍ（
ｌの混合物を４０℃でＩＯ分間加熱した。

ＩＮ塩酸５０酎を添加して混合物を酸性化した。

反応混合窃を減圧下で蒸発濃縮した。沈澱した固形物を
濾過によって集め、乾燥してＮ’−１３４−チアジアゾ
ールー２−イルカルバムイミドチオン酸・メチルエステ
ル３．　０　２９を得た；ｍ．ｐ．１１６−１１７℃。

元素分析値（　Ｃ　４Ｈ　ｅ　Ｎ　４Ｓ　ｔとして）理
論値：Ｃ，　２　７．　５　７　．Ｈ，　３、４７．Ｎ
．３２．１　５；Ｓ，３　６．８　０・実測値：Ｃ，２７．７８；Ｈ，３．５５；Ｎ，３　１．
９２；Ｓ，３６．５４。

１１ｎｍｒ（３　０　０ＭＨｚＸＤ．ＤＭＳ　Ｏ／Ｍｅ
．Ｓ　ｉ）δ２．４２（ｓ，３Ｈ，Ｓ　　ＣＨｓ），８
．９０（ブロードＳ，２Ｈ，ＮＨ，），９．０８（ｓ，
ＩＨ，　　リングＨ）。

ＦＤマススペクトル，親イオン１７４。

Ｄ．１，３．４−チアジアゾール−２−イルシアナミド
の製造メターク口口過安息香酸４９（８５％純度に基づイテ２
　０　ｍＭ　当ｆｆｉ）含有ジクロ口メタン２００ｍ（
にＮ’−１．３　　４−チアジアゾール−２−イルカル
バムイミドチオン酸・メチルエステル（実施例ＩＣの記
載に従って製造）３．　４　８９（２　０ｍＭ）を入れ
た溶液を２４゜Ｃで２時間撹拌した。混合物を濾過し、
次いで、得られた沈澱を水４０避Ｑと一緒に２時間撹拌
した。濾過して固形物を集め、乾燥して１，３．４−チ
アジアゾール−２−イルシアナミド１，”７ｇを得た。

ＦＤマススペクトル：１２６。

元素分析値（Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓとして）理論値：Ｃ，２８．５７；！Ｉ，１．６０；Ｎ，４４．
４２；Ｓ，　２　５．　４　２　；実測値：Ｃ，２８．９５；Ｈ，１．８０；Ｎ，４３．６
０；Ｓ，　２　４．　８　７。

Ｅ．１，３．４−チアジアゾール−２−イルンアナミド
・ナ１・リウム塩の製造１，３．４−チアジアゾールー２−イルシアナミド１．
３８９のＩＮ水酸化ナトリウム１　０．　５ｚｇ中溶液
にエタノール１００１を加えた。混合物を濾過し、濾液
から溶媒を除去してＭ！＋状物を得た。この油状物をメ
タ／−ル２０ｙ＋（ｌとイソブロビルアル：２　−／ｌ
／　１　０　０ｒｘＱカラ、減圧下除ｈにメタノールを
留去することによって結晶化し、１，３．４−チアジア
ゾール−２−イルシアナミドのナトリウム塩９８０ＩＩ
！９を得た。

Ｆ．１，３．４−チアジアゾール−２−イルシアナミド
−３−β一ｄ−リボフラノース・１・リアセテートの製
造 β−Ｄ−リボフラ７−ス−１．２，３．５−テトラアセ
テート（２１ｇ、６６ｍＭ）の溶液を乾燥塩化メチレン
に乾燥［Ｉ　Ｂ　ｒを飽和させたばかりの溶液１００ｉ
ｑに加えた。反応を−２０″Ｃで４５分間維持し、次い
で、非常に徐々に０゜Ｃまで温めた。減圧下で溶媒を除
去し、得られたシロノブ状物を乾燥トルエン５０ｕ（！
と一緒に３回共蒸発させた（温浴の渦度は決して３０’
Ｃより高くしなかった）。

次いで、得られた残留物にＮ，雰囲気下、ｌ，３，４−
チアジアゾール−２−イルシアナミドのナトリウム塩（
８．Ｏｇ、ｆ３０ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ４Ｍ中溶液を加え
た。反応を一夜進行させた。酢酸エチル（６０Ｍ）を加
え、有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２　０　０＋ので
２回、Ｉ　Ｎ　ＨＣｌ２（２　０　０ａ＆）で２回、食
塩水（２００＊ので２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を除去した。

クロマトグラフィー（シリカゲル、８０％酢酸エチル／
ヘキサン中）による分離後、標題の生成物を７５％収率
で得た。

’　Ｈ　（　Ｎ　Ｍ　Ｒ　）　（　ｄ　ｅ　−　Ｄ　Ｍ
　Ｓ　Ｏ　）　　δ９、０２（ｓ，ＩＨ，Ｃ５　　ト１
），　　　６．０２（ｄ，　　　Ｊ−２．７５Ｈｚ．，
　　　　ＩＨ，１’リボース）＋　　５　−　６　１　
（ｍ，　　Ｉ　Ｈ　，２　’リボース），５．４　１（
ｍ，ＩＨ，３′リボース），４．４０（ｍ，　　１｝１
，　　４’リボース），４．１０−４．３６（ｍ，２日
，５゜リボース），　　２．０９（ｓ，　　３Ｈ　　ア
セテート），２．０６（ｓ，３Ｈ，アセテート），　　
２．００（ｓ，３Ｈ，　　アセテート）。

３Ｃ（ＮＭＲ）（ｄ　６−ＤＭＳＯ）　　δ１７２．５
ｓ，１６９．８６ｓ，　　１６９．３０ｓ，　　１６９
．１８ｓ，　　１４４．１ｄ，　　１　１８．２ｓ，８
７．１ｄ，７９．４ｄ，７２．９ｄ，６９．８ｄ，６２
．４ｔ，２０．２（１，２０２ｑ，２０．２ｑ，２０．
４ｑ，ＭＳ−ＦＤ３８４（Ｍ＋），２６０，１２５。

元素分析値（Ｃ　，，Ｈ　．＠Ｎ　．’○，Ｓとして）
理論値：Ｃ，４３．７５；Ｈ，４．２０；Ｎ，　１　４
．５８Ｓ，８．３５．実測値：Ｃ，　４　３．　７　８　；Ｈ，　３．　９　
９・Ｎ，１４．３４，Ｓ，８．０８。

１，３．４−チアジアゾール−２−イルシアナミドー３
−β一Ｄ−リボフラノース・トリアセテートの製造のた
めの別法を、実施例２に記載する。

実施例２　　１，３．４−チアジアゾール−２−イルシ
アナミド−３−β−Ｄ−リボフラノース・トリアセテー
トＡ．１，３．４−チアジアゾール−２−イルンアナミド
の製造１．２−アミノー１．３．４−チアジアゾールのベンン
ル化２−アミノー１，３．４−チアジアゾール（市販品とし
て入手し得る出発物質）ｌＱ１９、ｎ−プロパノール６
５０１および臭化ヘンジル１４０ａ＋ｃの混合物を２し
フラスコ中で加熱した。反応混合物の温度が８８゜Ｃに
達したら、２−アミノー１，３，４−チアジアゾール全
てが溶液状であった。９８゜Ｃで溶液は還流し始め、フ
ラスコを加熱用マントルから外し、水浴に入れて還流を
抑制した。ｎ−プロバノールを更に２５０ｕＱ加えて混
合物を液状に維持し、混合物を２時間撹拌し、必要な時
には加熱して８６゜Ｃの温度を維持した。次いで、混合
物を３０℃に冷却した。生成物である４−イミ７−３−
（フェニルメチル）−１．３，／ｌ−チアジアゾール・
臭化水素酸塩を集め、ｎ−プロパノールで洗浄し、風乾
した。収ｆｆｉ１９０ｇ（７０％）、ｍ．　ｐ．２００
−２０２℃。

２．臭化シアンとの反応４−イミノー３〜フェニルメチル−１．３．４−チアジ
アゾール・臭化水素酸塩１４６ｇ、水ＩＬおよび酢酸エ
チルＩＬの撹拌された混合物に、５０重ｍ％水酸化ナト
リウム水溶液４４ｍ夕を加えた。

水層を分離し、捨てた。残留した酢酸エチル溶液に、重
炭酸ナトリウム８４ｇを含有している水８００酎を加え
た。この溶液に、酢酸エチル１５０肩σ中の臭化シアン
５６．３９を２５分間で滴下した。

混合物を更に３０分間撹拌し、その後、水層を分離し、
捨てた。残留した酢酸エチル溶液を水２００ｘＱで洗浄
した。飽和塩溶液を加えて層の分離を促進し、次いで水
層を分離し、捨てた。酢酸エチル溶液をその元の容量の
３分の１まで濃縮し、次いで、トルエン１００＊Ｉ２を
加えた。この混合物をその元の容量の約３分の１に濃縮
し、更にトルエン１００ｍ（７を加えた。この濃縮法を
数回繰り返し、所望の（３−フエニルメチル−１．３．
４−チアジアゾールー２（３Ｈ）一イリデン）シアナミ
ドを沈澱として得、濾過によって分離し、トルエンで洗
浄し、乾燥した。収量５　７．　７９（５　０．　６％
）。

３，脱ベンジル化細扮した塩化アルミニウム６当ｆｆｌ（７．４ｙ）を（
３フエニルメチル−１．３．４−チアジアゾールー２（
３Ｈ）一イリデン）シアナミド２．０ｇの塩化メチレン
５０ＲＱ中混合物に加えた。混合物を２時間撹拌し，Ｔ
ＨＦ５０＋Ｃを加えた。次いで、混合物を冷水５０酎に
注ぎ、１０分間撹拌し、濾過して不溶性物質を除去した
。次に、塩化ナトリウム約５ｇを混合物に加えて層の分
離を促進し、ＴＦ｛Ｆ層を分離した。水層に塩を更に２
ｇ加え、ＴＨＦ２５ｘＱずつで２回抽出した。Ｔ　｝｛
　Ｆ層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固
形物を得た。

固形物に塩化メチレン２５Ｉｔｌ２を加え、次いで固形
物を集め、乾燥して１，３．４−チアジアゾール２−イ
ルシアナミド０．９１９（７８％収率）を得、Ｈ　Ｐ　
Ｌ　Ｃによって９６．７％純度であることがわかった（
ｍ．　ｐ．　１　．５　５°Ｃ）。

Ｂ．１，３．４−チアジアゾール−２−イルシアナミド
−３−β一ｄ−リボフラノース・トリアセテートの製造実施例ＩＦの方法を使用し、所望の標題生成物を製造し
た。

実施例３　　１，３．４−チアジアゾール−２−イルシ
アナミド−３−β一Ｄ−リボフラノース１．３．４−チ
アジアゾール−２−イルシアナミドーβ−ｄ−リボフラ
ノース−２．３．５−４リアセテート（実施例ｌまたは
２のいずれかと同様にして製造）２ｇのＭｅＯ　８　１
　０　０ｘＱ中溶液に、濃ＮＨ．Ｏ｝｛およびＨ，Ｏを
それぞれ２ｙρ加えた。次いで、フラスコに栓をし、反
応を一夜進行させた。

減圧下で溶媒を除去した後、残留物を逆相クロマトグラ
フィー（Ｃ．．カラムおよびＨ，０）によって精製した
。溶媒を凍結乾燥によって除去し、得られた非常に吸湿
性の生成物をＮ，雰囲気下に維持した（５０％収率）。

Ｈ（ＮＭＲ）（Ｄ，Ｏ）δ８．６６（ｓ，　　ＬＨ，　
　５　−チアジアゾール），５．９７（ｄ，ＩＨ，１’
−リボース），４．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＨ−リボース）
，４．４８（ｄｄ，　　１１−１．　　２’−リボース
），　　４．　３　１（ｄｄ．１１１．　　３’−リボ
ース），４．０４（ｍ，ＩＨ，４’　一リボース），３
．７０−３．７６（ｄｄ，ＩＨ，５゜リボース）．３．
５７−３．６３（ｄｄ，ＩＨ．５’−リボース）。ＦＤ
−ＭＳ２５９（Ｍ＋），１２３，１２６。

元素分析値（Ｃ．Ｈ，。Ｎ４０４Ｓとして）理論値：Ｃ
，’３７．２　１　．Ｈ，３．９０；Ｎ，２　１．６Ｇ
．Ｓ，１２．４２；実測値：Ｃ，３７．００；Ｈ，４．　１　９．Ｎ，２　
１．４　ｏ；Ｓ，１２．１５。

実施例４　２−アミノー１．３．４−チアジアゾール−
３−β一Ｄ−リボフラ／−スＡ．　　２−アミノー１，３．４−チアジアゾールー３
−β−Ｄ−リボフラノース・トリアセテートの製ノｍ実施例ＩＦに記載の方法と同様にして、β一ｄ一リボフ
ラノース−１．２，３．５−テトラアセテ−１・および
２−アミノー１．３．４−チアジアゾールから、所望の
副題中間体を製造したく４７％収率）。

’Ｈ（ＮＭＲ）（ｄ６−ＤＭＳ○）６８．２１（ｓ，　
　ＩＨ，５−チアジアゾールトＩ），−　５．　９　９
　（ｄ，　　Ｉ　Ｈ１′リボース，Ｊ−２．４５Ｈｚ）
，５．４８（ｍ，１１｛．２゜リボース），５．２８（
ｍ，ＩＨ，３゜リボース），４．１−４．２（ｍ，２１
−｛，５’リボース，４゛リボース），４．０（ｍ，１
｝１，５゜リボース），２，０５（ｄ，ＯＨ，　　アセ
テート類），　　２．００（ｓ，　　３ｔ−１，アセテ
ート）。

”Ｃ（ＮＭＲ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）６　］　７　１．４
　３，１７０．８４，１７０．９５（アセテートカルボ
ニル類），１６０．０２（Ｃ−５，　　チアジアゾール
），１　３　９．　０（Ｃ−　１．　　チアジアゾール
），８７．０３，７　９．　７　５，　　７　３。８４
，７１．７２，６４．３１（Ｃ１’−Ｃ５″，リボース
），２１，９８，２１．９２，２１．７２（アセテート
メチル類）。

Ｂ、２−アミノー１．３．４−チアジアゾールー３−β
一Ｄ−リポフラノースの製造実施例３の方法を使用し、標題の化合物を製造した（２
０バーセント収率）。

Ｈ（ＮＭＲ）（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｓ，ＩＨ
，５−チアジアゾール），５．６５（ｄ，ｉｌ１，１’
＋７ボース），５．６０（ｄ，ＩＨ，２’Ｏｌ｛），４
．８０（ｔ，　　ＩＨ，　　３゜−ＯＨ），４．３ｏ（
ｔ，ＩＨ，５゜−ＯＨ），４．１　５（ｍ，Ｉ　Ｈ，２
゜リボース），３．７５（ｑ，ＩＨ，３”リボース），
３．５０（ｍ．ＩＨ，４゜リボース），３．３０（ｍ，
２Ｈ，５゜リボース）。

’Ｃ（ＮＭＲ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１５９．３４（Ｃ
一５，チアジアゾール），１３５．５６（Ｃ−２，チア
ジアゾール），８８．０４，８４．３５，７２．２７，
７０．５０，６２．３４（Ｃ−１’−Ｃ−５゜，リポー
ス）。

本発明のリボシル化チアジアゾールは、１１試験におい
て抗ウイルス活性を示し、通常、広範なウイルスに起因
する疾患の治療または予防に使用することができる。こ
のチアジアゾールが活性な代表的ウイルスには、Δ−ア
ンアーバー（Ａｎｎ　Ａｒｂｏｒ）、Ａ−ホンコン、Ｂ
−グレートレーク（ＧｒｅａｔＬａｋｅｓ）、Ｂ一タイ
ワン、Ｂ−シンガポール、Δブラジル、Ａ−テキサス、
八−フクシナ（Ｆｕｋｕｓｈｉｎａ）、Ａ−メリ一ラン
ド等の様なインフルエンザ株を包含する、インフルエン
ザΔおよびＢ株がある。本発明に従って制御し得るその
他のウイルスは、バラインフルエンザ、ＲＳウイルス、
種々のヘルペスｒおよび■株、Ｅ　ｃｈｏおよびワタシ
ニアウイルス、麻疹ウイルスおよびセムリキフォレスト
（Ｓｅｍｌｉｋｉ　Ｆｏｒｅｓｔ）ウイルスを包含する
。

例えば、イン・ビボの一連の試験では、Ｉ５または３０
匹のＣＤ−１マウスの群を、予め決定された投与量のイ
ンフルエンザＢ−グレートレーク株でチャレンジした。

予め決定された投与量の実施例３の化合物も、腹腔内ま
たは経自投与し、ビヒクルのみを投与した１群を対照群
として使用した。試験を１０日間続け、各日に各群で死
んだ動物の数を記録した。１０日間の終了時に生存して
いる動物を生存数とした。この試験の結果を第１表に示
す。表中、“生存数”は、生存している動物数／試験群
における動物数として示される。

第１表ａ：２４、４０，４８、６４および７２時間後の５回、
ｒｎ／　ｋ９で示される量で投与した。

ｂ：腹腔内投与。

Ｃ：経口投与。

ブラークの減少を調べ、イン・ビトロ系の組織培養細胞
におけるウイルス増殖の阻害の定ｍ的評価を行った。こ
の試験では、感受性ＭＤＣＫ細胞を、２５ｃｍ’ファル
コンフラスコ内、３７℃にて、５バーセントの不活化ウ
シ胎児１１１１清（Ｆ　Ｂ　Ｓ　）、ヘニシゾン（３０
０単位／ｌのおよびストレブ１・マイ／ン（３　０　０
μｇ／肩Ｑ）を加えたメディウム１９９（Ｍｅｄｉｕｍ
　ｌ　９　９　）中で増殖させた。融合性単層が形成し
たら、増殖培地を除去し、適当な希釈度のウイルス０．
３ｒ（ｌを各フラスコに加えた。室記で１時間吸着させ
た後、感染細胞シートを、等ｍの１パーセントアガロー
スおよび２×メディウムｌ９９、２．５パーセントＦＢ
Ｓ，ペニシリンおよびストレブトマインンで覆った。種
々の濃度の実施例３の化合物を寒天彼覆層に混合した。

化合物を１　０，　Ｏ　Ｏ　Ｏμ９／酎の濃度でジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、次いで、その一
部分を寒天培地混合物で所望の濃度に希釈した。対照群
フラスコが至適プラークサイズ（２−１０ｍｍ冫を示す
まで、フラスコをインキユベートした。１０パーセント
ホルマリンおよび２バーセント酢酸ナトリウムを含有し
ている溶液を各フラスコに加えてウイルスを不活化し、
細胞シートをプラスチック表面に固定した。周囲細胞領
域をクリスタルバイオレットで染色した後、ブラークを
数えた。各濃度、２個のフラスコからの結果を平均し、
対照群フラスコと比較した。ブラーク形成の５０バーセ
ント阻害（］Ｃ，。冫を、１０〜９０バーセント阻害の
全ての結果をグラフにすることによって評価した。

このプラーク減少検定の結果は、インフルエンザ・ブラ
ジル八について２．８；インフルエンザ・グレートレー
クＢについて１０．５のＩｃ，．値（ｍｃｇ／’ｍク）
を示した。

上のブラーク減少試験を使用した結果、実施例４の化合
物はインフルエンザ・ブラジル八について２８のＩＣｘ
ｓ（即ち、ブラーク形成の２５バーセノ１・阻害）を示
した（ｎａｇ／ｉ＆で報告）。

本発明化合物を使用する好ましい方法は、イン・ビボ用
途である。即ち、化合物を非経口的、局所的、経口的、
吸入または経鼻経路によって、ウイルス性感染に罹患し
ているか、またはそれに感受性の咄乳動物に投与するこ
とができる。非経口投与のためには、腹腔内投与による
場合、２％の界面活性剤、とりわけエマルフォア（ｅｍ
ｕｌｐｈｏｒＸポリヒドロキシル化脂肪酸）を含有して
いる水に化合物を溶解または懸濁することができる。勿
論、経口投与は好ましい。この様な用途の場合、本明＃
Ｉ書記載の化合物を、デンブン、シュクロース、ラクト
ース、炭酸カルシウム等の様な、１またはそれ以上の通
常の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体と混
合し、混合物を各々のカプセルが、予想されるかまたは
存在するウイルスの増殖を抑制するのに有効な本発明化
合物の量を含脊するように、空のはめ込みゼラチンカプ
セルに充填する。換言すれば、この化合物は、予防的に
または治療剤として使用することができる。また、本発
明の１またはそれ以上の化合物を、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム等の様な、デンプン、潤滑剤、湿
潤剤等を包含する種々の賦形剤と混合し、混合物を、各
々の錠剤がインフルエンザまたはその他のウイルスの攻
撃を失敗させるかまたは治療するのに有効な薬物量を含
有するように、錠剤に圧縮することができる。この様な
錠剤は、薬物を子供に投与する場合、半分または４分の
１の投与量となるように計算すればよい。また、化合物
を溶液または懸濁液で投与してもよい。

本発明の抗ウイルス法を行うために必要なことは、チア
ジアゾール抗ウイルス剤の有効な抗ウイルス量を、ウイ
ルス性感染に罹患しているかまたは感受性の動物に投与
することだけである。化合物は、例えば、経口的、局所
的または非経口的投与に好都合なように薬学的に許容し
得る希釈剤と一緒に製剤化されるのが好ましく、予防的
および治療的処置に使用することができる。製剤には通
常、約Ｘ〜約９５重爪％の活性なチアジアゾール抗ウイ
ルス薬を含有させる。

経口投与のためには、化合物を、う／５クロース、デン
プン、微結晶セルロース、アカシア等のような通常の希
釈剤および賦形剤と一緒に製剤化し、錠剤または丸剤に
打錠するか、またはゼラチンカプセルに充填するか、ま
たは溶液剤、エリキシル剤、ロゼンジ等として製剤化す
る。局所用製剤は、軟膏剤、クリーム、チンキ剤、ロー
ション、こう薬等としての容易な製剤の場合、蜜ロウ、
ラノリン、浦等のような賦形剤とチアジアゾール抗ウイ
ルス薬を混合してなる。

重篤なウイルス感染のためには、抗ウイルス性チアジア
ゾールを静脈内または筋肉内投与用に製剤化する。この
ような製剤は、約１〜約５０バーセントの活性薬物（即
ち、■またはそれ以上の本発明化合物）を含有するであ
ろう。静注用には、化合物を等張性食塩水またはデキス
トロース溶液のような通常の希釈剤に溶解し、容易に静
脈内または筋肉内注射するためにはブロビレングリコー
ルまたはポリエチレングリコールのような多価脂肪族ア
ルコールに溶解すればよい。

薬学的に許容し得る塩は、塩酸、コハク酸、水酸化ナト
リウム等の様な通常の有機および無機の酸および塩基と
反応するのに十分な酸性または塩基性のこれらの化合物
から製造することができる。

薬学的に許容し得る塩は通常、それらが誘導される化合
物に比較して高い溶解特性を有しており、しばしば、液
体または乳濁液として、より製剤化し易い。

本発明の３−リボシル化チアジアゾール抗ウイルス剤は
、広範な投与ｍレベルで活性である。投与される具体的
な投与量は、処置または予防しようとするそのウイルス
感染症、および治療医によって決められるその重篤度、
投与経路、および関連する周囲の状況によって決定され
、通常の有効な抗ウイルス〒は約０．１〜約１００ｍ９
／ｋｇ、より通常、約０　５〜約２５ｕ／＆ｇの範囲と
なるであろう。

好適な処置法では、リボシル化チアジアゾール化Ａ　物
を、ウマ、マウス、ブタおよびヒトを包含する、インフ
ルエンザウイルスによる感染に感受性の噛乳動物に投与
する。例えば、差し迫ったインフルエンザ流行の兆しが
ある時、ヒトの中でも、とりわけ、高齢者、幼児、看護
婦、医師およびその他の病院または公衆衛生従事者に予
防的に化合物を段与する。インフルエンザ患者に接触し
たことがわかっている人に化合物を投与してもよい。

化合物はインフルエンザウイルスＡ株またはＢ株の両者
に有効なので、ウイルスがいずれであるかという予備試
験をせず、予防的または治療的に化合物を患者に投与し
得るということが、本発明の治療法の特別の利点である
。

以下の実施例は、式（１）で示される化合物を使用する
幾つかの代表的な製剤を示す。

実施例５　錠剤の製造実施例３の化合物　　　　　　１００巧ラクトース　　
　　　　　　　２００ｚｇコーンスターチ　　　　　　
　３００ｍｇコーンスターチペースト　　　　５０ｏス
テアリン酸カルシウム　　　　　５ｍ９リン酸二カルシ
ウム　　　　　　４５ｚ！／活性成分（即ち、実施例３
の化合物）、コーンスターチ、ラクトースおよびリン酸
二カル／ウムを均一に混合する。コーンスターチペース
トを１０バーセント水性ペーストとして調製し、混合物
に均一に混合する。混合物をステアリン酸カルシウムと
混合し、次いで、圧縮して錠剤とする。

実施例６　坐剤の製造実施例４の化合物　　　　　５００肩？カカオ脂　　　
　　　　　　１５００ｚｇ上の成分を約６０″Ｃの温度
で均一に混合し、次いで、先細の鋳型に入れて冷却する
。

実施例７　経口用懸濁液の製造実施例３の化合物　　　　　５００尻９ソルビトール溶
ｌ夜　　　　　　　４０巧（７０％Ｎ．　Ｆ．）安息香酸ナトリウム　　　　　１５０肩９ラクトース　
　　　　　　　　　１０ｏチェリー香料　　　　　　　
　　５０Ｍｇエタノール　　　　　　　　　ｌ００ｘ（
上の成分を、シロップｌｘ（２当たり活性成分５ｊ！９
を含有するように合する。１日当たり、シロップ約５〜
約２０７１１２を投与すると、ヒトの患者をインフルエ
ンザのようなウイルス性感染症から保護するであろう。

実施例８　鼻腔内製剤重債％実施例４の化合物　　　　　　　　１．０アンタロノク
ス（Ａｎｔａｒｏｘ）　　　　　３　８．　５（非イオ
ン性、ポリオ半シエチル化固定化曲、ＧＡＦコーボレイション！２）エタノール　　　　　　　　　　　１０．０フレオン１
１　　　　　　　　　　　２５．０（トリクロ口モノフ
ルオ口メタン）フレオン１２　　　　　　　　　　　２５．０（ジクロ
口ジフルオ口メタン）メントール　　　　　　　　　　　０５活性成分を約７
０−８０℃でアンタａツクスに加え、この混合物を溶液
状になるまで撹拌する。

溶液を冷却し、エタノール中メタノールの混合物で希釈
する。得られた溶液をエアロゾル容器に入れて０℃に冷
却し、フレオンブロペラントを加え、エアロゾル容器を
バルブで密封する。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒは水素、−ＣＮ、−Ｃ−ＳＲ＾１または▲数
式、化学式、表等があります▼であり（ここに、Ｒ＾１
はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、シアノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
ルキルまたはピリジル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルである
）、Ｒ＾２は水素またはヒドロキシ保護基である］で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。２、１，３，４−チアジアゾール−２−イルシアナミド
−３−β−Ｄ−リボフラノースである請求項１に記載の
化合物。３、請求項１または請求項２に記載の式（ I ）の化合
物を含有するウィルス感染治療剤。４、請求項１または請求項２に記載の式（ I ）の化合
物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分とし、１
またはそれ以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤ま
たは担体を含有してなる医薬製剤。