JPH04352755A - グリチルレチン酸誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なグリチルレチン酸
を主成分とするウイルス感染症の予防剤及び治療剤に係
わる。

【０００２】

【従来技術】グリチルレチン酸及びそのある種の誘導体
は抗潰瘍作用，抗炎症作用，抗アレルギー作用，抗ウイ
ルス作用を有することが知られている。この種の化合物
としては，例えばカルベノキソロン（Ｃａｒｂｅｎｏｘ
ｏｌｏｎｅ　，米国特許第３０７０６２３号），グリチ
ルレチン酸の３０位エステル誘導体（米国特許第３０７
０６２４号），グリチルレチン酸のアミノ酸塩（特公昭
４４−３２７９８号），グリチルレチン酸のアミド誘導
体（ベルギ−国特許第７５３７７３号），１１−デオキ
ソグリチルレチン酸のアミド誘導体（英国特許第１３４
６８７１号）及びシクロキソロン（Ｃｉｃｌｏｘｏｌｏ
ｎｅ　，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．１８，　
Ｓｕｐｐｌ．Ｂ，　１８５−２００，（１９８６））等
が知られている。本発明者等も１１−デオキソグリチル
レチン酸の新規合成法（特開昭５９−７０６３８号），
ヘミエステル誘導体（特開昭５８−８０４４号），カル
ボン酸誘導体及びアミド誘導体（特開昭６３−１３５３
５１号）を提供してきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】グリチルレチン酸及
びその誘導体は，既述のように種々の有用な薬理作用を
有している。しかし，抗ウイルス作用については治療に
十分といえるまで効力が高まっていない。さらに，抗ウ
イルス活性が認められる濃度で細胞毒性作用が認められ
るとか，水溶液状態で安定性に問題がある等，種々の問
題を有している。

【０００４】グリチルレチン酸及びその誘導体以外の抗
ウイルス剤として，近年，アシクロビールを代表と各種
核酸系抗ウイルス剤が開発され，特にヘルペスウイルス
群によるウイルス感染症で優れた臨床効果が認められて
いる。しかし，既にチミジンキナーゼを欠損したウイル
ス株等の耐性ウイルス株による感染症が問題になってい
る（Ｏｒａｌ　Ｓｕｒｇ　Ｏｒａｌ　Ｍｅｄ　Ｏｒａｌ
　Ｐａｔｈｏｌ，　Ｖｏｌ．６７，　４２７−４３２，
（１９８９））。これら核酸誘導体の経口投与あるいは
注射投与での治療効果は優れているが，軟膏剤として感
染局所に投与した場合の治療効果は低いことが指摘され
ている（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｖｏ
ｌ．１４，　３０５−３２１，　（１９９０））。 それ故に，本発明の主たる目的は，アシクロビール耐性
株を含む種々のウイルスに優れた抗ウイルス活性を有し
，安全性に優れ，安定で，刺激性のない，局所投与及び
全身投与共に可能なグリチルレチン酸誘導体を有効成分
とする抗ウイルス剤を提供することにある。

【０００５】

【発明の構成】今までに，特開昭６３−１３５３５１号
で請求されている各種グリチルレチン酸誘導体の抗ウイ
ルス作用については検討されていなかった。そこで，本
発明者は特開昭６３−１３５３５１号に請求されている
各種グリチルレチン酸誘導体の抗ウイルス活性を調べた
。その結果，ある種のグリチルレチン酸誘導体はアシク
ロビール耐性株を含む単純ヘルペスウイルス，帯状ヘル
ペスウイルス，ワクシニアウイルス，サイトメガロウイ
ルス，インフルエンザウイルス，Ｂ型肝炎ウイルス，Ａ
ＩＤＳウイルス等の種々のＤＮＡおよびＲＮＡウイルス
に対して極めて強力な作用を有しており，局所投与及び
全身投与のいずれにおいても有効であることを発見した
。さらに，これらのグリチルレチン酸誘導体は極めて安
全性が高く，細胞毒性作用及び刺激性がなく，溶液状態
においても安定であることを発見し，これによって本発
明を基本的には完成するに至った。

【０００６】本発明に使用されるグリチルレチン酸誘導
体としては一般式Ｉで示される化合物およびその塩が含
まれる。 （Ｉ）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素を意味するか，又
は一緒にてオキソを意味し，Ａ１　は水素，メチレン又
はカルボニルを意味し，Ａ２　は水素，シアノ，カルバ
モイル，カルボキシ，アルコキシカルボニルを意味し，
ｍ　及びｎ　は整数を意味し，Ｒ１　は基 又は を意味し，Ｒ２　は水素またはアルキルを意味し，Ｒ３
　はアルキル，アルケニル，フェニル又は置換フェニル
を意味し，Ａ３　はＳ，Ｏ又はＮＨを意味し，Ｌは整数
を意味する）

【０００７】一般式Ｉで示されるグリチルレチン酸誘導
体は自体公知の化合物であり，特開昭６３−１３５３５
１号の記載に従って下記に示す合成ルートＡ，Ｂ及びＣ
に従って製造することができる。

【０００８】合成ルートＡ （上記の諸式中Ｘ，Ｙ，Ａ１　，Ａ２　，Ｒ１　，ｍ及
びｎは前記の意味を有し，Ｒ３　は水酸基のための保護
基を意味する。） この合成ルートでは，先ず化合物（ＩＩ）の水酸基を自
体公知の方法で保護して化合物（ＩＩＩ）となす。保護
基としては水酸基を保護し得るものであれば何れでも良
いが，殊にアセチル基，トリフルオロアセチル基，トリ
メチルシリル基等が好ましい。次に化合物（ＩＩＩ）を
ハロゲン化剤と反応させて化合物（ＩＶ）となす。この
場合のハロゲン化剤としては塩化チオニル，オキシ塩化
燐等が好ましい。尚，これらの工程において使用される
化合物（ＩＩ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）はすべて公知
の化合物である。 次に，化合物（ＩＶ）を適当な溶媒例えば塩化メチレン
，クロロホルム等中において第３級アミンの存在下に０
〜４０℃の温度で一般式 又は （式中Ｒ３　は前記の意味を有し，Ａ３　はＳ，Ｏ又は
ＮＨを意味し，Ｌは整数を意味する。）にて示される化
合物と反応させることにより化合物（Ｉ−１）となす。 この化合物（Ｉ−１）を適当な溶媒例えばメタノール，
エタノール，テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン
等中において塩基性触媒例えば水酸化ナトリウム，水酸
化カリウム，炭酸カリウム等又は酸性触媒例えば鉱酸，
有機酸の存在下に０〜４０℃の温度で処理すれば水酸基
の保護基が選択的に除去され，化合物（Ｉ−２）となす
ことができる。次いで，この化合物（Ｉ−２）を一般式
又は （両式中Ａ１　，Ａ２　，ｍ及びｎは前記の意味を有し
，Ｚはハロゲン又はジアゾを意味するか，若しくはＡ１
　及びＡ２　と一緒になって酸無水物を意味する）にて
示される化合物と反応させれば，所望の化合物（Ｉ）を
得ることができる。尚，上記の最終工程において化合物
（ＶＩａ　）が酸ハロゲン化物又は酸無水物の場合には
適当な溶媒例えば塩化メチレン，トルエン，キシレン，
ピリジン等中で，又は無溶媒下に，第３級アミンの存在
下又は不在下に０℃から溶媒の沸点温度迄の範囲内で反
応が進行する。一方，化合物（ＶＩａ　）がジアゾ化合
物の場合には，適当な溶媒例えば塩化メチレン等の中で
，ロジウム触媒例えば四酢酸ロジウムの存在下に０〜４
０℃の温度範囲内で反応が進行する。

【０００９】合成ルートＢ （式中Ｒ１　はカルボキシル基を意味し，Ｘ，Ｙ，Ａ１
　，Ａ２　，ｍ及びＬは前記の意味を有する。）この合
成ルートは，合成ルートＡにおける化合物（ＩＩ）と（
ＶＩｂ）とを反応させて化合物　（Ｉ）を得る合成法で
ある。化合物（ＩＩ）と（ＶＩｂ　）との反応は適当な
溶媒例えばテトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン等
中で塩基例えば水素化ナトリウム，水素化リチウム，ナ
トリウムアミド等の存在下に０℃から溶媒の沸点温度の
範囲内で円滑に進行し，化合物（Ｉ）となすことができ
る。

【００１１】合成ルートＣ （式中Ｘ，Ｙ，Ａ１　，Ａ２　，ｍ及びＬ　は前記の意
味を有する。） この合成ルートで用いられる化合物（ＶＩＩ）は自体公
知の化合物であって，化合物（ＩＩ）から出発しＣｏｒ
ｒｅｙ等の方法（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
，　Ｖｏｌ．８１，　１７４５，（１９５９））の記載
に従って合成することができる。この化合物（ＶＩＩ）
と合成ルートＡにおける化合物（ＩＩＩｂ）とを反応さ
せて得た化合物（Ｉ−３）を経由する方法がこの合成ル
ートである。得られた化合物（Ｉ−３　）を適当な溶媒
例えばジメチルスルホキシド，エタノール等中で塩基性
触媒例えば水素化ナトリウム，水素化カリウムなどの存
在下に０℃から溶媒の沸点迄の温度範囲内で加水分解す
れば所望の化合物（Ｉ）を得ることができる。尚，これ
らの合成ルートＡ〜Ｃで得られた化合物（Ｉ）を，適当
な溶媒例えば水，メタノール，エタノールなど中で且つ
０〜４０℃の温度範囲内で当量の塩基例えば水酸化ナト
リウム，炭酸カリウム，水酸化アルミニウム等と反応せ
しめれば化合物（Ｉ）の塩を得ることができる。

【００１２】一般式Ｉで示される本発明によるグリチル
レチン酸誘導体は，強力な抗ウイルス作用を有し，刺激
性，細胞毒性はなく極めて安全性で，溶液状態でも安定
であることから，種々の製剤型として提供される。一般
式Ｉで示されるグリチルレチン酸誘導体の疎水性は比較
的高く，それ自体界面活性作用を有していたりするので
，局所投与製剤とした場合，単独でも良好な効果が得ら
れるが，さらに，吸収促進剤を併用することにより，そ
の効果は増強される。

【００１３】局所投与剤としては，皮膚・粘膜用には液
剤，軟膏剤，クリーム剤，ゲル剤，直腸坐剤，腟坐剤等
を，眼用には目薬および眼軟膏等をあげることができ，
その製剤化は常法により行うことができる。ヒトに投与
する場合の用量は化合物の種類，症状，剤型等に依存す
るが，一般的には０．０１〜１０％含有製剤として投与
するのが適当である。なお，吸収促進を目的として，所
望により，胆汁酸塩，サポニン，ポリオキシエチレン高
級アルコールエーテル，ポリエチレングリコール，ＤＭ
ＳＯ，ラウロカプラム等の吸収促進剤を添加することが
できる。

【００１４】経口投与剤としては液剤，錠剤，カプセル
剤，顆粒剤，細粒剤，バッカル，トローチ等をあげるこ
とができ，その製剤化は常法により行うことができる。 また所望により，胆汁酸塩，サポニン，ポリオキシエチ
レン高級アルコールエーテル等の吸収促進剤を添加する
ことができる。ヒトに投与する場合の用量は化合物の種
類，症状，剤型等に依存するが，一般的には　　１００
〜５０００ｍｇ／日が適当である。

【００１５】注射剤も常法により製剤化することができ
る。ヒトに投与する場合の用量は化合物の種類，症状，
投与経路等に依存するが，一般的には１００〜３０００
ｍｇ／日が適当である。

【００１６】

【参考例】参考例１ １−（３β−アセトキシ−１８β−オレアン−１２−エ
ン−３０−オイル）−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピ
ペラジン（１ａ） 公知化合物である３β−アセトキシ−１８β−オレアン
−１２−エン−３０−オイルクロライド　１５．０ｇ（
２９．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン　２．９４ｇ（
２９．１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン２００ｍｌ　に
溶解させ，これに１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラ
ジン　５．５９ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を添加し，１０
〜２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水洗した後に
，硫酸ナトリウムにて乾燥させ，減圧下に溶媒を留去し
た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：ジクロロメタン）で精製して所望の化合物（
１ａ）が　１９．３ｇ（収率　９８．６％）得られた。 融点：２１０−２１２　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　６７２（Ｍ＋
，ベースピーク）

【００１７】参考例２ １−（３β−アセトキシ−１８β−オレアン−１２−エ
ン−３０−オイル）−４−（３，７，１１−トリメチル
−２，６，１０−ドデカトリエン−１−イル）ピペラジ
ン（１ｂ） 参考例１において，１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペ
ラジン　５．５９ｇ　（２９．１ｍｍｏｌ）　のかわり
に，１−（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−
ドデカトリエン−１−イル）ピペラジン　８．１８ｇ（
２９．１ｍｍｏｌ）を用いるほかは参考例１と全く同様
に処理して所望の化合物（１ｂ）が　２２．１ｇ（収率
１００％）得られた。 融点：粉末 ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　７７０（Ｍ＋
），６９（ベースピーク）

【００１８】参考例３ １−（３β−アセトキシ−１１−オキソ−１８β−オレ
アン−１２−エン−３０−オイル）−４−（ｏ−メトキ
シフェニル）ピペラジン（１ｃ） 公知化合物である　　３β−アセトキシ−１１−オキソ
−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイルクロラ
イド　２６．６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン５．０６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）　とをジクロロメ
タン４００ｍｌに溶解させ，これに１−（ｏ−メトキシ
フェニル）ピペラジン　９．６０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ
）を添加し，１０〜２０℃で２時間攪拌した。反応混合
物を水洗した後に，硫酸ナトリウムにて乾燥させ，減圧
下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン）で精
製して所望の化合物（１ｃ）が　３４．４ｇ（収率１０
０％）得られた。 融点：粉末 ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　６８６（Ｍ＋
），１４９　（ベースピーク）

【００１９】参考例４ Ｎ−［２−（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０
−ドデカトリエン−１−イルチオ）エチル］−３β−ア
セトキシ−１８β−オレアン−１２−エン−３０−アミ
ド（１ｄ） 参考例３において，１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペ
ラジン　９．６０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）のかわりに，
２−（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデ
カトリエン−１−イルチオ）エチルアミン　１４．１ｇ
（５０．０ｍｍｏｌ）を用いるほかは参考例３と全く同
様に処理して所望の化合物（１ｄ）が　３６．０ｇ（収
率　９２．８％）得られた。 融点：８０−８５　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　７７５（Ｍ＋
），　５７２（ベースピーク）

【００２０】参考例５ １−（３β−ヒドロキシ−１８β−オレアン−１２−エ
ン−３０−オイル）−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピ
ペラジン（２ａ） 参考例１で得た１−（３β−アセトキシ−１８β−オレ
アン−１２−エン−３０−オイル）−４−（ｏ−メトキ
シフェニル）ピペラジン（１ａ）　１７．５ｇ（２６．
０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１００ｍｌ　に溶解
させ，これに５％水酸化ナトリウム−メタノール溶液　
１００ｍｌを添加し，２０℃で５時間攪拌した。反応混
合物を氷水中に注加し，クロロホルムにて抽出した（１
５０ｍｌ　×２　回）。有機層を採取して飽和食塩水に
て洗浄し，硫酸ナトリウムにて乾燥させた後に減圧下に
溶媒を留去させた。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒：５％エーテル−ジクロロメタン
）で精製して所望の化合物（２ａ）が　１３．３ｇ（収
率　８１．０％）得られた。 融点：２１９−２２０　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　６３０（Ｍ＋
），　１４９（ベースピーク）

【００２１】参考例６ １−（３β−ヒドロキシ−１８β−オレアン−１２−エ
ン−３０−オイル）−４−（３，７，１１−トリメチル
−２，６，１０−ドデカトリエン−１−イル）ピペラジ
ン（２ｂ） 参考例５において，１−（３β−アセトキシ−１８β−
オレアン−１２−エン−３０−オイル）−４−（ｏ−メ
トキシフェニル）ピペラジン（１ａ）１７．５ｇ（２６
．０ｍｍｏｌ）　のかわりに，参考例２で得た１−（３
β−アセトキシ−１８β−オレアン−１２−エン−３０
−オイル）−４−（３，７，１１−トリメチル−２，６
，１０−ドデカトリエン−１−イル）ピペラジン（１ｂ
）　２０．０ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）を用いるほかは，
参考例５と全く同様に処理して所望の化合物（２ｂ）が
１８．７ｇ（収率　９８．７％）得られた。 融点：１０２−１０５　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　７２８（Ｍ＋
，ベースピーク）

【００２２】参考例７ １−（３β−ヒドロキシ−１１−オキソ−１８β−オレ
アン−１２−エン−３０−オイル）−４−（ｏ−メトキ
シフェニル）ピペラジン（２ｃ） 参考例３で得た１−（３β−アセトキシ−１１−オキソ
−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイル）−４
−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン（１ｃ）　３１
．８ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン　３
６０ｍｌに溶解させ，これに５％水酸化ナトリウム−メ
タノール溶液　３６０ｍｌを添加し，２０℃で３時間攪
拌した。反応混合物を氷水中に注加し，クロロホルムに
て抽出した（５００ｍｌ　×２　回）。 有機層を採取して飽和食塩水にて洗浄し，硫酸ナトリウ
ムにて乾燥させた後に減圧下に溶媒を留去させた。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：
５％エーテル−ジクロロメタン）で精製して所望の化合
物（２ｃ）が　２２．９ｇ（収率　７６．６％）得られ
た。 融点：１７９−１８２　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　６４４（Ｍ＋
），　１４９（ベースピーク）

【００２３】参考例８ Ｎ−［２−（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０
−ドデカトリエン−１−イルチオ）エチル］−３β−ヒ
ドロキシ−１１−オキソ−１８β−オレアン−１２−エ
ン−３０−アミド（２ｄ） 参考例７において１−（３β−アセトキシ−１１−オキ
ソ−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイル）−
４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン（１ｃ）　３
１．８ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）のかわりに参考例４で得
たＮ−［２−（３，７，１１−トリメチル−２，６，１
０−ドデカトリエン−１−イルチオ）エチル］−３β−
アセトキシ−１１−オキソ−１８β−オレアン−１２−
エン−３０−アミド（１ｄ）　３６．０ｇ（４６．４ｍ
ｍｏｌ）を用いるほかは参考例７と全く同様に処理して
所望の化合物（２ｄ）が　３０．７ｇ（収率　９０．３
％）得られた。 融点：７０−７５　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　７３４（Ｍ＋
），　５３１（ベースピーク）

【００２４】参考例９ １−［３β−（３−カルボキシ−シス−プロペノイルオ
キシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイル
）−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン（３ａ） 参考例５で得た１−（３β−ヒドロキシ−１８β−オレ
アン−１２−エン−３０−オイル）−４−（ｏ−メトキ
シフェニル）ピペラジン（２ａ）　１１．６ｇ（１８．
４ｍｍｏｌ）と無水マレイン酸　３６．０ｇ（３６８ｍ
ｍｏｌ）　との混合物をアルゴン気流下に１００℃に加
熱して溶解させた後に２時間攪拌した。反応混合物を約
１Ｌ　の水中に注加し，エーテル抽出し（５００ｍｌ　
×２　回），エーテル層を採取して水洗し（１　Ｌ　×
３　回），硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を
留去させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール
＝５０／１）で精製して所望の化合物（３ａ）が　１０
．７ｇ（収率　７７．９％）得られた。 融点：１９１−１９３　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　６１１（ベー
スピーク）

【００２５】参考例１０ １−［３β−（３−カルボキシ−シス−プロペノイルオ
キシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイル
］−４−（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−
ドデカトリエン−１−イル）ピペラジン（３ｂ）参考例
９において，１−（３β−ヒドロキシ−１８β−オレア
ン−１２−エン−３０−オイル）−４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ピペラジン（２ａ）１１．６ｇ　（１８．４
ｍｍｏｌ）のかわりに，参考例６で得た１−（３β−ヒ
ドロキシ−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイ
ル）−４−（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０
−ドデカトリエン−１−イル）ピペラジン（２ｂ）　１
３．４ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を用いるほかは参考例９
と全く同様に処理して所望の化合物（３ｂ）が１０．７
ｇ（収率　７０．６％）得られた。 融点：１３６−１３８　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　７２９（Ｍ＋
　−９７），６９（ベースピーク）

【００２６】参考例１１ １−［３β−（３−カルボキシ−シス−プロペノイルオ
キシ）−１１−オキソ−１８β−オレアン−１２−エン
−３０−オイル）−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペ
ラジン（３ｃ） 参考例７で得た１−（３β−ヒドロキシ−１１−オキソ
−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイル）−４
−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン（２ｃ）　２０
．３ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）と無水マレイン酸　２０．
６ｇ（２１０ｍｍｏｌ）　とを１００℃に加熱して溶解
させた後に２時間攪拌した。反応混合物を約１リットル
の水中に注加し，エーテル抽出し（５００ｍｌ×２　回
），エーテル層を採取して水洗し（１　リットルｌ×３
　回），硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留
去させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝
２０／１　）で精製して所望の化合物（３ｃ）が　１６
．１ｇ（収率　６９．０％）得られた。 融点：１６８−１７１　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　７４２（Ｍ＋
），　１４９（ベースピーク）

【００２７】参考例１２ Ｎ−［２−（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０
−ドデカトリエン−１−イルチオ）エチル］−３β−（
３−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ）−１１−
オキソ−１８β−オレアン−１２−エン−３０−アミド
（３ｄ） 参考例１１において，１−（３β−ヒドロキシ−１１−
オキソ−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイル
）−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン（２ｃ）
　２０．３ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のかわりに，参考例
８で得たＮ−［２−（３，７，１１−トリメチル−２，
６，１０−ドデカトリエン−１−イルチオ）エチル］−
３β−ヒドロキシ−１１−オキソ−１８β−オレアン−
１２−エン−３０−アミド（２ｄ）　２３．１ｇ（３１
．５ｍｍｏｌ）を用いるほかは参考例１１と全く同様に
処理して所望の化合物（３ｄ）が　１３．７ｇ（収率７
８．７％　）得られた。 融点：７５−８０　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　７３４（Ｍ＋
　−９８），６９（ベースピーク）

【００２８】参考例１３ １−［３β−（β−カルボキシプロパノイルオキシ）−
１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイル）−４−
（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン （３ｅ）参考例５で得た１−（３β−ヒドロキシ−１８
β−オレアン−１２−エン−３０−オイル）−４−（ｏ
−メトキシフェニル）ピペラジン（２ａ）７．００ｇ（
１１．１ｍｍｏｌ）と無水コハク酸７０．０ｇ（７００
ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴン気流下に１４０℃に加
熱して溶解させた後に１時間攪拌した。次いで，反応混
合物を約１リットルの水中に注加し，析出した結晶を濾
取し，充分に水洗した後にエチルエーテル５００ｍｌ　
に溶解させ、水層が中性になるまで水洗した。エーテル
層を採取し，硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で
溶媒を留去させ，得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：エチルエーテル）で精
製して所望の化合物（３ｅ）が　６．２０ｇ（収率７６
．４％）得られた。 融点：１９８−２００　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　７３４（Ｍ＋
），　６１２（ベースピーク）

【００２９】参考例１４ メチル　　３β−（カルボエトキシメトキシ）−１８β
−オレアン−１２−エン−３０−オエート（４）メチル
　　３β−ヒドロキシ−１８β−オレアン−１２−エン
−３０−オエート１３．０ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）　を
ジクロロメタン　４００ｍｌに溶解させ，これにロジウ
ム（ＩＩ）アセテートダイマー　３０ｍｇ（０．０６８
ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にエチルジアゾアセテ
ート　５．００ｇ（４３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液５０ｍｌをアルゴン気流下に２５℃で９０分間か
けて添加した。次いで，反応混合物を水洗し，飽和食塩
水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で
溶媒を留去させ，メタノールで結晶化させて，所望の化
合物（４）が　１３．５ｇ（収率　５５．２％）得られ
た。 融点：１５５−１５６　℃ ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　５５６（Ｍ＋
），　２６２（ベースピーク）

【００３０】参考例１５ ３β−（カルボキシメトキシ）−１８β−オレアン−１
２−エン−３０−オイック酸　　二ナトリウム塩（５）
参考例１４で得たメチル　　３β−（カルボエトキシメ
トキシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オエ
ート（４）　１１．３ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）をジメト
ルスルホキシド　１４０ｍｌ中に懸濁させ，これに２０
％　水酸化カリウム水溶液　２８．５ｇ（１０２ｍｍｏ
ｌ）　を添加し，アルゴン気流下に３０分間還流加熱し
た。次いで，反応混合物を冷却し，氷水１　リットルに
注加し，濃塩酸で酸性になした後に酢酸エチル（１．５
リットル）　で抽出した。採取した有機層を水洗し（１
リットル×３　回）　，硫酸ナトリウムで乾燥させた後
に減圧下で溶媒を留去させた。得られた粗結晶をメタノ
ールから再結晶させて３β−（カルボキシメトキシ）−
１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイック酸が　
８．３２ｇ（収率　７９．６％）得られた。この酸　６
．１３ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロ
メタン＝２／１の混合溶媒　１５０ｍｌ中に溶解させ，
これに炭酸ナトリウム　１．２７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ
）の水溶液　２０ｍｌ　を添加し，２０℃で１５分間攪
拌した。次いで，不溶物を濾別した後に，濾液を減圧下
に濃縮し，残渣にアセトンを添加させて所望の塩（５）
が６．６５ｇ　（収率１００％）得られた。 融点：３１０−３１２　℃（分解）

【００３１】参考例１６ ３β−（２−シアノエトキシ）−１８β−オレアン−１
２−エン−３０−オイック酸（６） ３β−ヒドロキシ−１８β−オレアン−１２−エン−３
０−オイック酸２５．０ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）　を無
水テトラヒドロフラン　５００ｍｌ中に溶解させ，これ
に水素化ナトリウム　１．５８ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）
を氷浴上で冷却しながら添加した。１０分間攪拌した後
にアクリロニトリル８．７３ｇ（１６４ｍｍｏｌ）を添
加し，アルゴン気流下に２時間還流加熱した。次いで，
反応混合物を冷却し，氷水　３Ｌ　に注加し，濃塩酸を
添加して酸性となし，析出した結晶をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン）で精製して
所望の化合物（６）が　１２．６ｇ（収率４０．０％）
得られた。ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　５
０９（Ｍ＋），　２４８（ベースピーク）

【００３２】
参考例１７ ３β−（２−カルバモイルエトキシ）−１８β−オレア
ン−１２−エン−３０−オイック酸（７）参考例１６で
得た３β−（２−シアノエトキシ）−１８β−オレアン
−１２−エン−３０−オイック酸（６）１５．８ｇ（３
１．０ｍｍｏｌ）　を１，４−ジオキサン　６００ｍｌ
中に懸濁させ，これに２０％　水酸化ナトリウム　１１
８ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）　を添加し，４５〜５０℃に
加温し，３０％　過酸化水素水４００ｍｌ（３．５０ｍ
ｏｌ）を６時間かけて添加した。次いで，反応混合物を
氷水に注加し，濃塩酸を添加して酸性となした後に酢酸
エチルで抽出し，有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し，水洗し，硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減
圧下で溶媒を留去させた。得られた粗結晶をシリカゲル
クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン）で精
製して所望の化合物（７）が９．３８ｇ　（収率５７．
２％　）得られた。 融点：２９０−２９１　℃（分解） ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）ｍ／ｚ：　５２７（Ｍ＋
），　２４８（ベースピーク）

【００３３】参考例１８ ３β−（２−カルボキシエトキシ）−１８β−オレアン
−１２−エン−３０−オイック酸　　二ナトリウム塩（
８） 参考例１７により得られた３β−（２−カルバモイルエ
トキシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイ
ック酸（７）　２．５０ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）を酢酸
５０ｍｌ中に懸濁させ，これに濃塩酸　１０．０ｍｌ（
９５．９ｍｍｏｌ）　を添加して１時間還流加熱した。 次いで，反応混合物を約　５００ｍｌの氷水中に注加し
，析出した結晶を濾取し，洗浄液が中性になるまで水洗
し，この粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（展開
溶媒：ジクロロメタン／エーテル＝９／１）で精製して
３β−（２−カルボキシエトキシ）−１８β−オレアン
−１２−エン−３０−オイック酸が　２．１０ｇ（収率
　８４．０％）得られた。この酸　２．１０ｇ（３．９
８ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン＝５／１）
の混合溶媒に溶解し，これに炭酸ナトリウム　４２２ｍ
ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）の水溶液２０ｍｌを添加し，２
０℃で２０分間攪拌した。次いで，不溶物を濾取し，濾
液を減圧下に濃縮し，残渣にアセトンを添加して結晶化
させて所望の化合物（８）が　２．３０ｇ（収率１００
％）得られた。融点：２９５−３００　℃（分解）

【０
０３４】■製剤例 （１）皮膚・粘膜投与用製剤 製剤例１（軟膏剤） 下記処方により軟膏剤を常法により調製し，アムミニウ
ムチューブに充填した。

【００３５】製剤例２（口腔用軟膏剤）下記処方により
口腔用軟膏剤を常法により調製し，アムミニウムチュー
ブに充填した。

【００３６】製剤例３（坐剤）

【００３７】（２）眼科用製剤例 製剤例４（眼軟膏剤） 下記処方により眼軟膏剤を常法により調製し，アムミニ
ウムチューブに充填した。

【００３８】（３）経口型投与製剤例 製剤例５（カプセル剤）

【００３９】製剤例６（錠剤） 下記処方で賦形剤と配合し，常法により打錠して錠剤を
得た。 　　　　　　参考例５の化合物　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
０ｍｇ　　　　　　ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０ｍｇ　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５ｍｇ　　　　　　ポリビニルピロリドンＫ３０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１１ｍｇ　　　　　　カルボキシメチルセルロース（Ｃ
ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７ｍｇ
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６０ｍｇ　　　　　　トウモロコシデンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　適　　量　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　合計３
６０ｍｇ

【００４０】（薬効試験例） １．ｉｎ　　ｖｉｔｒｏ　　抗ウイルス作用及び細胞毒
性作用 ＧＭＫ細胞（ミドリザル腎由来）あるいはＶｅｒｏ細胞
を単層に培養し，単純ヘルペス１型ウイルス（ミヤマ株
）および単純ヘルペス２型ウイルス（ＵＷ−２３８株）
と被験化合物を添加し培養後，ウイルスによる細胞変性
効果（ＣＰＥ），被験化合物によるＣＰＥの抑制効果な
らびに被験化合物による細胞毒性作用を顕微鏡下で観察
した。ウイルスによるＣＰＥを指標としてＴＣＩＤ５０
を算出し，被験化合物処理群と無処置群のＴＣＩＤ５０
からΔＴＣＩＤ５０（ｌｏｇ１０）を求め，被験化合物
の抗ウイルス活性を評価した。なお，被験化合物はＤＭ
ＳＯあるいはエタノールで２ｍｇ／ｍｌ溶液とし，１０
％胎仔ウシ血清添加培地で希釈して培養系に添加した。

【００４１】 　　表１　　単純ヘルペス１型ウイルス（ミヤマ株）に
対する作用　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ５０（ｌ
ｏｇ１０）　　　　作用濃度（μｇ／ｍｌ）　　　　　
　１　　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　　
２０　　　　参考例５の化合物　　　　　　　　　　１
．０　（−）　　　　　　　２．１　（−）　　　　　
　　　３．１　（−）　　　　参考例９の化合物　　　
　　　　　　　１．３　（−）　　　　　　　１．２　
（＋）　　　　　　　　　　　　（＋＋）　　　　　参
考例１０の化合物　　　　　　　　０．７　（−）　　
　　　　　２．０　（＋）　　　　　　　　１．９　（
＋）　　　　参考例１３の化合物　　　　　　　　０．
８　（−）　　　　　　　２．６　（−）　　　　　　
　　２．５　（＋）　　　　参考例１５の化合物　　　
　　　　　０．０　（−）　　　　　　　０．３　（−
）　　　　　　　　１．０　（＋）　　　　参考例１８
の化合物　　　　　　　　０．７　（−）　　　　　　
　１．６　（−）　　　　　　　　１．２　（＋）　　
　　カルベノキソロン　　　　　　　　　　０．２　（
−）　　　　　　　０．３　（−）　　　　　　　　２
．４　（＋）　　　　Ａｒａ−Ａ　　　　　　　　　　
　　　　　　１．２　（−）　　　　　　　１．５　（
＋）　　　　　　　　２．５　（＋）ＧＭＫ細胞を用い
て検討。括弧内：細胞毒性［（−）：細胞毒性なし，（
＋）：細胞毒性あるが抗ウイルス活性を観察できる］

【００４２】 　　表２　　単純ヘルペス２型ウイルス（ＵＶ−２３８
株）に対する作用　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ５
０（ｌｏｇ１０））　　　　作用濃度（μｇ／ｍｌ）　
　　　　　　　１　　　　　　　　　　５　　　　　　
　　　　　　２０　　　　　　　　　　参考例５の化合
物　　　　　　　　　　　　１．３　（−）　　　　　
　　２．２　（−）　　　　　　　　２．８　（−）　
　　　　　参考例９の化合物　　　　　　　　　　　　
０．７　（−）　　　　　　　１．３　（−）　　　　
　　　　２．５　（＋）　　　　参考例１３の化合物　
　　　　　　　　　０．９　（−）　　　　　　　１．
４　（−）　　　　　　　　２．５　（＋）　　　　カ
ルベノキソロン　　　　　　　　　　　　０．２　（−
）　　　　　　　０．２　（−）　　　　　　　　２．
７　（＋）　　　　Ａｒａ−Ａ　　　　　　　　　　　
　　　　　　１１．１　（−）　　　　　　　１．７　
（−）　　　　　　　　２．６　（＋）Ｖｅｒｏ細胞を
用いて検討。括弧内：細胞毒性［（−）：細胞毒性なし
，（＋）：細胞毒性はあるが抗ウイルス活性を観察でき
る］

【００４３】２．ｏｎ　　ｖｉｖｏ　　抗ウイルス作用
記載する。５週齢のＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスを１群１
０匹とし，単純ヘルペス１型ウイルス（ミヤマ株）を１
０ＬＤ５０の感染量で腹腔内に接種した。接種１時間後
及び翌日から６日間，合計７回，参考例５の化合物を腹
腔内に連続投与した。結果を表３に示す。参考例５の化
合物の１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの投与で有意
な延命効果が認められた。 　　　　表３　　単純ヘルペス１型ウイルス感染マウス
の延命効果　　　　　　投与量（ｍｇ／ｋｇ）　　　　
　　平均生存日数（平均±標準誤差）　　　　コントロ
−ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．１±０
．６　　　　参考例５の化合物　　　　５　　　　　　
　　７．９±１．１　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０　　　　　　　　８．６±０．７　　
＊　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
　　　　　　１１．２±１．１　　＊＊＊平均値の差の
検定はｔ検定を用いた。 ＊：ｐ＜０．０５，　　＊＊＊：ｐ＜０．００１

【００
４４】（急性毒性試験）ＩＣＲ系雄性マウス（体重　２
４　〜３０ｇ　）を１群５匹として，被験化合物を２％
Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に懸濁させ経口投与した。被験化
合物投与後７日間にわたり，一般症状観察，体重測定を
行い，Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｌｃｏｘｏｎ法に
よりＬＤ５０値を算出した結果を下表に示す。 被験化合物　　　　　　　　　　ＬＤ５０（ｍｇ／ｋｇ
　）参考例５の化合物　　　　　　　　　　＞１０００
参考例９の化合物　　　　　　　　　　＞１０００参考
例１３の化合物　　　　　　　　＞１０００参考例１４
の化合物　　　　　　　　＞１０００

【００４５】（刺
激性）参考例５の化合物の１％懸濁液をなめた時、刺激
性は認められなかった。

【００４６】（安定性）参考例５の化合物の０．１％水
溶液を１２１°，３０分間処理した結果，ＨＰＬＣ分析
において試験前後で変化は認められなかった。

【００４７】

【発明の効果】本発明によるグリチルレチン酸誘導体あ
るいはその塩は優れた抗ウイルス作用を有しており，各
種ＤＮＡ及びＲＮＡウイルスによる感染症に対する優れ
た予防及び治療方法を提供する。本発明によるグリチル
レチン酸誘導体あるいはその塩の抗ウイルス作用は従来
のグリチルレチン酸誘導体よりも強力で，現在問題とな
っているアシクロビール耐性のウイルス株にも有効であ
る。また，本発明によるグリチルレチン酸誘導体あるい
はその塩は，無毒性で，安定で，しかも刺激性がないの
で，注射用剤，経口投与用剤，局所投与用剤として幅広
い応用範囲を提供するものである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （Ｉ）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素を意味するか，又
   は一緒にてオキソを意味し，Ａ１　は水素，メチレン又
   はカルボニルを意味し，Ａ２　は水素，シアノ，カルバ
   モイル，カルボキシ，アルコキシカルボニルを意味し，
   ｍ　及びｎ　は整数を意味し，Ｒ１　は基 又は を意味し，Ｒ２　は水素またはアルキルを意味し，Ｒ３
   　はアルキル，アルケニル，フェニル又は置換フェニル
   を意味し，Ａ３　はＳ，Ｏ又はＮＨを意味し，Ｌは整数
   を意味する）にて示されるグリチルレチン酸誘導体及び
   その塩を主成分とする抗ウイルス剤。
2. 【請求項２】請求項１記載のグリチルレチン酸誘導体及
   びその塩が、３β−（カルボキシメトキシ）−１８β−
   オレアン−１２−エン−３０−オイック酸、３β−（カ
   ルボキシエトキシ）−１８β−オレアン−１２−エン−
   ３０−オイック酸、１−（３β−ヒドロキシ−１８β−
   オレアン−１２−エン−３０−オイル）−４−（ｏ−メ
   トキシフェニル）ピペラジン、１−［３β−（３−カル
   ボキシ−シス−プロペノイルオキシ）−１８β−オレア
   ン−１２−エン−３０−オイル］−４−（ｏ−メトキシ
   フェニル）ピペラジン、１−［３β−（３−カルボキシ
   プロパノイルオキシ）−１８β−オレアン−１２−エン
   −３０−オイル］−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペ
   ラジン、Ｎ−［２−（３，７，１１−トリメチル−２，
   ６，１０−ドデカトリエン−１−イルチオ）エチル］−
   ３β−（３−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ）
   −１１−オキソ−１８β−オレアン−１２−エン−３０
   −アミド、１−［３β−（３−カルボキシ−シス−プロ
   ペノイルオキシ）−１１−オキソ−１８β−オレアン−
   １２−エン−３０−オイル］−４−（ｏ−メトキシフェ
   ニル）ピペラジン、１−［３β−（３−カルボキシ−シ
   ス−プロペノイルオキシ）−１８β−オレアン−１２−
   エン−３０−オイル］−４−（３，７，１１−トリメチ
   ル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−イル）ピペラ
   ジン、から選択された化合物である事を特徴とするグリ
   チルレチン酸誘導体及びその塩を主成分とする抗ウイル
   ス剤。
3. 【請求項３】各種ＤＮＡ、ＲＮＡウイルス、レトロウイ
   ルスによる感染症の発症予防剤及び治療剤として用いる
   請求項１〜２記載の抗ウイルス剤。
4. 【請求項４】ヘルペスウイルス群感染症の治療剤として
   用いる請求項１〜２記載の抗ウイルス剤。
5. 【請求項５】請求項１〜２記載の抗ウイルス性グリチル
   レチン酸誘導体とポリオキシエチレン高級アルコールエ
   ーテルあるいは界面活性物質からなる易吸収性医薬品組
   成物。