JPS5924144B2 - 抗ウイルス剤 - Google Patents

抗ウイルス剤

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JPS5924144B2
JPS5924144B2 JP57025823A JP2582382A JPS5924144B2 JP S5924144 B2 JPS5924144 B2 JP S5924144B2 JP 57025823 A JP57025823 A JP 57025823A JP 2582382 A JP2582382 A JP 2582382A JP S5924144 B2 JPS5924144 B2 JP S5924144B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明はジー Ｏ−（ｎ−高級アルキルおよびアルケ
ニル）−グリセリン類の新規なアミン誘導体およびそれ
らの医薬として適当な酸付加塩に関する。
これらの化合物は哺乳動物のウィルス感染を抑制するの
に有用である。哺乳類（人間を含む）をおそうビールス
感染は通常、人間社会に大きな悩みと経済的損失を与え
る可能性のある伝染性の疾患である。
不幸にして、抗ウィルス化合物の発見は抗菌剤および抗
真菌剤の発見よりもはるかに複雑かつ困難である。これ
は一部にはＲＮＡやＤＮＡのような特定の本質的な細胞
成分の構造とビールスの構造が密接に類似していること
に帰因する。しかし、多くの非ウィルス性゛゛抗ウィル
ス剤’’すなわａウィルス感染患者にはつきり検出し得
る程有利な保護または治療効果を与え得る物質、あるい
は有意に抗体形成を増大させ、抗体活性を改善し、非特
異的抵抗力を改善し、快復を早め、症状を抑えることが
できる物質’’〔Ｈｅｒｒｍａｎ等、Ｐｒｏｃ−Ｓｏｃ
−Ｅｘｐｔｌ・Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、、１０３、６２５（
１９６０）〕が文献に記載されている。報告されている
抗ビールス剤はインターフエロンとアマタジン塩酸塩、
ピリミジン、ビグアニド、グアニジン、ファリジンおよ
びメチサゾンのような合成物質である。今日市販されて
いる各抗ウィルス剤によつて治療できるウィルス感染症
の範囲はどちらかといえば狭いので、新しい合成抗ウィ
ルス剤は医療技術の守備範囲に対する強力な価値ある付
加物として常に歓迎される。咄乳動物の細胞はウイルス
染汚に反応して細胞が種々のウイルスの繁殖に抵抗する
ことができるようにする物質を生産する。
ウイルス抵抗性またはウイルス干渉性物質を゛インター
フエロン゛と称する。インターフエロンは物理化学的特
性において異なるが生物学的特性が同一である糖蛋白質
であつて，つまり、広範囲の非関連ウイルスを阻害し、
毒性又は他の有害な作用を細胞に及ぼさず、種特異性で
ある〔ＬＯｃｋａｒｔ，．ＦｒＯｎｔｉｅｒｓＯｆＢｌ
ＯｌＯｇｙ，．ＶＯｌ．２、ｆ？ＩｎｔｅｒｆｅｒＯｎ
ｓ′２Ｆｉｎｔｅｒ．Ｗ．ＢＳａｕｎｄｅｒｓＣ０．、
Ｐｈｌｌａｄｅｌｐｈｉａｌｌ９６６、Ｐｌ９−２０〕
ウイルス感染に対する通常の臨床用外生インターフエロ
ンの調製についての実用的経済的方法はいまだに何ら開
発されていない。インターフエロンを生産する他の手段
として、保護または治療しようとする動物に細胞内での
インターフエロンの生産を促進し、あるいは誘導する非
ウイルス性物質を投与することからなる方法が研究され
た。この方法で生産されたインターフエロンば内生”イ
ンターフエロンと称する。米国特許第２７３８５１号は
下記一般式の化合物が局所麻酔薬であることを開示して
いる。
式中Ｒ１とＲ２は各々アルキル、アラルキル、アリール
、シクロアルキル、ニトロ一置換アリール、ハロゲン一
置換アリール、アルキル一置換アリールまたはアルコキ
シ一置換アリールであり、Ｘ．ＹおよびＺぱ各々酸素、
硫黄またはスルホニルであり、ＡＬＫは炭素数１〜６の
直鎖または側鎖アルキレンであり、Ｂはジ（低級アルキ
ル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、（
低級アルキル）ピロリジノ、Ｎ−アルキルーピペラジノ
またはピペコリノである。さらに、別の合成経路につい
ての検討（上記特許第１欄、第１１欄５７〜７０行参照
）がなされ、Ｂがアミノおよび（低級アルキノ（ハ）ア
ミノである上記式の中間体が開示されている。しかし、
この特許に列挙された化合物のいずれもｎ−ペンチルよ
り大きなアルキルであるＲ１またはＲ２を有していない
。さらに、これらの化合物はいずれもＲ１とＲ２が両方
ともアルキルであり、ＸとＹの両方が酸素である場合を
含んでいない。下記式の殺虫および殺ダニ化合物は日本
特許Ｊ７−６０４２−１７７に検討されている。
式中Ｒ１とＲ２は各々、なかんずく低級アルキルチオで
あり：ｑは０ないし５であり；Ａはなかんずく１−ピペ
リジノまたはジ（低級アルキル）アミノである。ジ一０
−（ｎ一高級アルキルおよびアルキニル）グリセリンお
よびプロパンジオールの特定の新規なアミンおよびアミ
ジン誘導体が咄乳動物のウィルス感染に抵抗することが
できることがわかつた。
この発明の新規化合物は次式で表わされる。〔式中Ｒ１
とＲ２は各々炭素数１２〜２０のノルマルアルキルおよ
び１位に二重結合を有しない炭素数１２〜２０のノルマ
ルアルケニルからなる群より選択される。〕この発明の
化合物は咄乳動物においてインビボでならびに咄乳動物
の組織培養においてインビトロで広範囲のウイルスに対
して抗ウイルス活性を示す。
少くともこの活性の実質的部分は細胞内のインターフエ
ロン生産、すなわち内生インターフエロンを誘導する上
記化合物の能力に由来する。医薬として適当な酸付加塩
とは、投与量で無毒性である塩を意味する。使用できる
医薬として適当な酸付加塩は水溶性および水不溶性塩、
たとえば、塩酸、臭酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、ヘキ
サフルオル燐酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、プ
ロピオン酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラ
ウリン酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、修酸、酒
石酸、アムンン酸（４・４″ジアミノスチルベン−２・
２１−ジスルホン酸）、パモイン酸（１・１′−メチレ
ン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）、ステア
リン酸、３ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、乳酸およびスラミンの
付加塩である。式Ｖの化合物の１つの好適群は式Ｖの塩
基の酸付加塩からなる。
式Ｖの化合物のもう１つの好適群はＲ１とＲ２が各々炭
素数１４〜１８のノルマルアルキルである化合物からな
る。
式Ｖの化合物のもう１つの好適群はＲ１とＲ２が各々炭
素数１４〜１８のノルマルアルキルであり同数の炭素数
を有するものからなる。
式Ｖの化合物のもう１つの好適群はＲ１とＲ２が各々ｎ
−ヘキサデシルであるものである。
特に価値が高いものは下記化合物およびその医薬として
適当な酸付加塩である：１−〔２・３−ジ（ｎ−オクタ
デシルオキシ）プロピル〕−４−アミノメチル−４−フ
エニルピペリジン、１−〔２・３−ジ（ｎ−ヘキサデシ
ルオキシ）プロピル〕−４−アミノメチル−４−フエニ
ルピペリジンおよび１−〔２・３−ジ（ｎ−テトラデシ
ルオキシ）プロピル〕−４−アミノメチル−４−フエニ
ルピペリジン。
式Ｖの化合物は当業者に周知の方法によつて適当な１・
２−ジ一０−（ｎ一高級アルキルまたはアルケニル）−
グリセリン出発化合物から製造できる。
たとえば、上記出発化合物のトシル誘導体を４−シアノ
−４−フエニルピペリジン塩酸塩と反応させ、得られた
化合物を次いで還元する。式の塩基の酸付加塩は適当な
溶媒中アミンまたはアミジン化合物を所望の酸と混合し
、蒸発または該塩にとつての非溶媒の添加によつて該塩
を回収する等の通常の方法で製造できる。塩酸塩は有機
溶媒中アミンまたはアミジン化合物の溶液に塩化水素を
通気することによつて容易に製造できる。後述の例を参
照すればわかるが、式Ｖの塩基の塩酸塩または二塩酸塩
の単離したものはかなり水分を含有する傾向がある。こ
の”取り込まれだ水が結晶化の間にでたらめに取り込ま
れるのか、真の分子としての水和物の形成に相当するの
か、あるいは何か他の現象の結果なのかわかつていない
。とにかく、゛取り込まれだ水を含有する塩は前以つて
脱水することなく配合し、投与しても有効である。１．
・２−ジ一０−（ｎ一高級アルキル）−グリセリン出発
化合物はＫａｔｅｓ．Ｍ等ＢｌＯｅｈｅｍｉｓｔｒｙ、
２、３９４（１９６３）の方法によつて製造できる。
１・３−ジ一０−（ｎ一高級アルキル）−グリセリン出
発化合物はＤａｍｉｅＯ、Ｒ．等、Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅ
ｓ．、８、６３（１９６７）の方法によつて製造できる
。
１・２−および１・３−ジ一０−（ｎ一高級アルケニル
）−グリセリン出発化合物はＢａｕｍａｎ．．Ｗ．Ｊ．
およびＭａｎｇＯｌｄ．Ｈ．Ｋ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、３１、４９８（１９６６）の方法によつて製造で
きる。
この発明の化合物の抗ウイルス活性は２つの独立した方
法によつて測定された。第一の方法は、被験化合物をマ
ウスに致死量の脳心筋炎（ＥＭＣ）ウイルス（Ｅｎｃｅ
ｐｈａｌＯｍｙＯｃａｒｄｉｔｉｓｖｉｒｕｓ）を投与
する１８〜２４時間前に腹腔内投与する。この投与後１
０日間にわたり生き残りデータをとり、未保護動物につ
いてのデータと比較した。ウイルス注射の１８〜２４時
間前に全く別の部位から薬物を投与する方法は、薬物と
ウイルスとの間の局所的作用を除去し全身的抗ウイルス
反応を生ぜしめる化合物のみを決定しようとするもので
ある。もう１つの方法は、ヒトの鼻粘膜ポリープの細胞
の単層をミクロタィタープレート上で生育させたものを
小胞口内炎ウイルス（ＶｅｓｉｃｕｌａｒｓｔＯｍａｔ
ｉｔｉｓｖｉｒｕｓ）（ＶＳＶ）の致死量で処理する約
１８時間前に被験化合物で処理する。この被験化合物を
ウイルス処理前に単層から洗い去る。ウイルス処理イン
キユベーシヨンの後にプレートから抽出した培養液を滴
定してＬ−９２９マウスフイプロブラストのミクロタイ
タープレートに存在する感洗性ウイルスの量を測定する
。未保護ポリープ細胞から抽出した培養液の感染性ウイ
ルスの量のデータと比較する。さらに、この発明の化合
物の多くについて、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸の
既知の抗ウイルス活性を増強する能力を試験した。
最終的に、特定の化合物については、ＨＯｆｆｍａｎ．
Ｗ．Ｗ．、等、ＡｎｔｉｍｉｅｒＯｂｉａｌＡｇｅｎｔ
ｓａｎｄＣｈｅｍＯｔｈｅｒａｐｙｌ３、４９８−５０
１（１９７３）の方法を使用して非経口投与後マウスの
体内にインターフエロンの循環を誘導する能力をも試験
した。咄乳動物を感染性ウイルスにさらす前に上記アミ
ンおよびアミジン類を非経口、局所または鼻腔内投与し
ておくと該ウイルスに対する抵抗力を急速に取得する。
上記ウイルスにさらすほぼ１Ｅ１．２日前に投与を行う
のがよいが、特定の動物種および特定の感染性ウイルス
についてはいく分変化するであろう。この発明の化合物
を投与する場合、適当な担体中に分散させた形で使用す
るのが最も容易で経済的である。
この化合物を分散させるという場合、各粒子は分子の大
きさであつて適当な溶媒中真の溶液として保持されるか
、各粒子がコロイド粒子の大きさであつて液体相中に懸
濁液または乳剤の形で分散されていることを意味する。
゛分散される”なる用語はまた、粒子が固体担体と混合
され固体担体中に拡散して混合物が粉末すなわちダスト
の形であるようにできることも意味する。この用語はま
たこの発明の薬剤の溶液、懸濁液または乳剤を含む噴霧
剤としての用途に適している混合物をも含む。非経口投
与（皮下、筋肉内、腹腔内）する場合、この発明の化合
物は約１η／Ｋ９（体重）〜約２５０即／Ｋ９（体重）
の投与量で使用する。
好ましい範囲は約５ｍ９／Ｋ９〜約１００即／Ｋ９（体
重）で、好適範囲は約５ｍク／Ｋ９（体重）〜約５０Ｔ
ｎ９／Ｋ９（体重）である。この投与量は治療される咄
乳動物および投与するアミンまたはアミジン化合物に依
存し、各投与に反応する個体によつて決定されるべきも
のであることはもちろんである。一般に、最初は少量を
投与し、治療されている個個の患者について最適投与量
が決定されるまで徐徐に増加させていく。非経口注射に
適した媒体は水、等張生理塩水、等張デキストリン、リ
ンゲル液等の水性媒体、あるいは植物性の油脂（綿実、
落化生油、とうもろこし、ごま）のような非水性媒体お
よび製剤の効力を損なわず、使用する容量または割合で
無毒性である他の非水性媒体（グリセリン、エタノール
、プロピレングリコール、ンルビトール）である。
さらに、投与直前に溶液を調製するに適した組成物も好
都合に製造できる。そのような組成物は液体希釈剤、た
とえば、プロピレングリコール、炭酸ジエチル、グリセ
リン、ソルビトールである。この発明の化合物を鼻腔内
投与する場合、いかなる実用的な方法を使用して咄乳動
物の呼吸管と抗ウイルス剤とを接触させてもよい。効果
的方法は鼻腔内または鼻咽頭滴下および噴霧器またはエ
アゾールによつて射出される吸入によつて薬剤を投与す
ることである。そのような投与方法は容易、安全かつ効
果的方法なので実際上重要である。この薬剤の鼻腔内投
与のためには、通常適当な担体中１．０η／ｍｌないし
１００７ｆ１ｆ７／ｍｌの濃度がよい。約３０〜５０ｍ
９／ｍｌの範囲の濃度が投与のために都合のよい容量と
なる。局所塗布のためには、抗ウイルス剤を適当な担体
中で使用して塗布し易く吸収を良くすることが最も好ま
しい。
この場合約１，０即／ｍｌ〜約２５０ワ／ｍｌの範囲の
濃度がよい。一般に、上記２つの投与方法において約１
．０η／Ｋｇ〜約２５０η／Ｋ９（体重）の範囲の投与
量、好ましくは約５．０叩／Ｋｇ〜約５０η／Ｋ９（体
重）が投与される。この発明に使用される化合物は単独
で、すなわち他の薬剤なしに、この発明の化合物２種以
上の混合物として、あるいは鎮痛剤、麻酔薬、鎮静剤、
充血除去剤（ＤｅｃＯｎｇｅｓｔａｎｔｓ）、抗生物質
、ワクチン、緩衝剤および無機塩のような他の薬剤と組
合せて使用して所望の薬理学的特性を与えることができ
る。さらに、この発明の化合物はヒアルロニダーゼと組
合せて局所期ｊ激を避けるか、少くとも最少限にし、化
合物の吸収速度を増加させることができる。少くとも約
１５０（米国薬局方）単位のヒアルロニダーゼレベルが
有効であるが、もちろん、これより高いあるいは低いレ
ベルを使用できる。この発明の化合物のうち水不溶性の
もの（水に対して低い溶解度のものおよび／または難溶
性のものを含む）は最適の結果を生むためには約２０μ
未満の粒子サイズを形成できる懸濁液、乳剤等の配合物
として投与する。
配合物の粒子サイズは活性成分の良好な吸収によつて該
成分の生成活性を左右することは明らかである。これら
の成分を配合する際には、種々の表面活性剤と保護コロ
イドを使用する。適当な表面活性剤はふつうの脂肪酸の
部分エステル、たとえばラウリン酸、オレイン酸、ステ
アリン酸とンルビトールから得られたヘキシトール無水
物との部分エステルおよびそのようなエステル生成物の
ポリオキシエチレン誘導体である。そのような生成物は
各々商標名゛スパン（Ｓｐａｎ）”および゛ツイーン（
Ｔｗｅｅｎビとしてデラウエア州、ウイルミントンのＩ
Ｃユナイテツドステーツ社（ＩＣＩＵｎｉｔｅｄＳｔａ
ｔｅｓＩｎｃ．）から市販されている。セルロースエー
テル類、特にセルロースメチルエーテル〔ミシガン州、
ミドランド、タウケミカル社より市販のメトセル（Ｍｅ
ｔｈＯｃｅｌ）〕はこの発明の化合物を含有する乳剤に
使用する保護コロイドとして高度に効果的である。この
明細書に記載した水溶性化合物は水溶液として投与する
のが最適の結果を生む。
典型的には燐酸塩緩衝液を加えた生理塩水溶液として投
与する。水不溶性化合物は上記タイプの配合物または上
述の如き種々の他の配合物として投与する。ジメチルス
ルホキシドは水不溶性化合物に適した媒体として役立つ
。このような化合物にとつての代表的処方は、等量部の
ポリソルベート８０とグリセリンを融解し混合し、これ
に熱湯（８０℃）を線しく混合しながら加えることによ
つて２５〜１００ηの薬物を乳剤として調合することで
ある。塩化ナトリウムの濃厚溶液を最終的に０．１４Ｍ
の濃度まで加え、ＰＨ７の燐酸ナトリウムを最終濃度０
，０１Ｍまで加えて、たとえば下記の代表的組成物とす
る：薬物粒子がかたまりが生じるというような特定のつ
場合、超音波処理して均一系とする。
下記例はこの発明を説明するものであつて限定ｒるもの
ではない。
ク１１１ −〔２・３−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）プロピル〕
−４−アミノメチル−４−フエニルピペリジンニ塩酸塩
Ｘ．ｌ−〔２・３−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）プロ
ピル〕−４−シアノ−４−フエニルピペリジン１・２−
ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−Ｏ−（ｐ−トシル
）−グリセリン（６，９６ｆ７、１０ミリモル）、４−
シアノ−４−フエニルピペリジン塩酸塩（２．２３７、
１０ミリモル）、トリエチルアミン（２ｍ０およびＮ−
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍ０を１６時間９５〜
１００℃で攪拌した。
次いでこの反応混合物を冷却し、水（２００ｍ０で希釈
し、酢酸エチル１５０ｍ１ずつで３回抽出した。酢酸エ
チル抽出物をいつしよにし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過
し、真空蒸発させて油状物（６７）とし、これをカラム
クロマトグラフイ一（ベンゼンと酢酸エチルで溶出）で
精製した。〔油状物、Ｉｒ（ＣＨＣｌ３）２２２０ＣＴ
ＩＬ−１〕 Ｂ．表題化合物 エーテル（１００ｍ０中１−〔２・３−ジ（ｎ−ヘキサ
デシルオキシ）プロピル〕−４シアノ−４−フエニルピ
ペリジン（２．５７、３．６ミリモル）の溶液を水素化
リチウムアルミニウム（０．４７、１０．５ミリモル）
で処理し、得られた混合物を４時間室温で撹拌した。
この反応混合物を水（１００ｍ０で注意深く処理し、エ
ーテル１００ｍ１ずつで３回抽出した。エーテル抽出物
をいつしよにし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、沢過し、真空
蒸発させて油状物とし、シリカゲルクロマトグラフイ一
（ベンゼンとエタノールの混合物で溶出）で精製し、溶
解した。この溶液を塩化水素ガスで処理して固体を得、
これを酢酸エチルから再結晶した。〔１．１ｙ、表題化
合物１モル当り約３／４モルのＨ２Ｏを含む固体、収率
４０％、融点１３２−１３４℃、元素分析値：計算値：
７０．６０％Ｃ；１１．５３％Ｈ；３．５０％Ｎ：実測
値：７０．７４％Ｃ；１１．３４％Ｈ；３．４％Ｎ例２
−４ 例１の方法により、適当な１・２−ジ一０（ｎ−アルキ
ルまたはアルケニル）−３−０（ｐ−トシル）−グリセ
リンから下記化合物を製造した：参考例 １ １・３−ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−２一０−（３
−アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩のＥＭＣウイル
スに対するインビボ活性表題化合物、ポリンルベート８
０、およびグリセリン各等量部を融解し、混合し、混合
物を激しく混合しながら熱水に分散させることによつて
乳剤をつくつた。
この配合物を最終濃度０．１４Ｍ塩化ナトリウムおよび
０．０１Ｍ燐酸ナトリウム（ＰＨ７）に調節した。０．
１４Ｍ塩化ナトリウム一０，０１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝
液（ＰＨ７）でさらに希釈物を製造した。
１群１０匹のアルビノマウス（体重２０−２５ｙ）３群
に１．５、５および１５ηの表題化合物／Ｋ９（体重）
を含有する注射液０．５ｍ１を各々腹腔内投与した。
１０匹のマウスからなる第４群（対照群）には注射しな
かつた。
１８時間ないし２４時間後に全４群にＬＤ５Ｏ、すなわ
ち１０日間のうちに未保護マウスの５０％を死亡せしめ
る量の２０倍の脳心筋炎（ＥＭＣ）ウイルスを含有する
注射液０．２ｍ１を皮下注射した。
続く１０日間に生き残りのデータを記録し、相対生残り
率（Ｓｒ）を計算した。抗ウイルス活性はウイルス侵襲
後１０日目における対照群に比較した実験群の相対生残
り率（Ｓｒ）として表わした。
Ｓｒは次式で定義される。式中 Ｓｒ Ｓｘ 相対生残り率 １０日後の実験群の生残り％ Ｘ１ 一第１日目の実験群の生残り数 Ｅｉ一第１日目の対照群の生残り数 例５〜８ 下記化合物のＥＭＣウイルスに対するインビボ活性を参
考例１の方法で決定した。
参考例 ２ １・３−ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（３−
アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩によるインビトロ
でのヒトポリープ細胞上のウイルス収量の低下イーグル
ス資Ｅａｇｌｅ５ｓ）最大必須培地（１００ｍ１）、１
００倍濃縮抗生物質一抗瞳孔収縮溶液（２ｍ０、２００
ｍＭグルタミン溶液（１ｍ１）、１００倍濃縮非必須ア
ミノ酸溶液（１ｍ１）、１００ｍＭピルビン酸ナトリウ
ム溶液（１ｍ０および心臓不活性化胎児血清（１０％）
を混合することによつて生育培地を製造した。
９６個のくぼみを有するミクロタイタープレートの各く
ぼみに０．２ｍ１の生育培地に懸濁した約５００００個
のヒト鼻ポリープ細胞を接種した。
次いでこれらのプレートを５％ＣＯ２中３７℃で８−１
０日間インキユベートして細胞の単層を形成した。８−
１０日間の細胞生育期間の終りにプレート上の融合して
いる単層を燐酸塩で緩衝化した生理塩水で４回洗い、そ
の直後上記表題化合物１０、５．０、１．０、０．５、
０．１および０Ｉｔ７／ｍｌを各々含有する維持培地０
．２ｍ１を各くぼみに加えた。
この維持培地は上記牛脂児血清が２％である以外は上記
生育培地と同一である。これらのプレートを３７℃でさ
らに１８時間インキユベートし、単層を燐酸塩で緩衝さ
れた生理塩水で４回洗つて表題化合物を除去し、ＴＣＩ
Ｄ５Ｏ、すなわち未保護培養物を５０％感染させるに要
する量の約１０００倍の水胞性口内炎ウイルス（ＶＳＶ
）を含有する組成物で２時間（３７℃）の吸着時間の間
に処理し、燐酸塩で緩衝化した生理塩水で４回洗つて未
吸着ウイルス粒子を除去し、各くぼみに０．２ｍ１の上
記維持培地を再供給した。次いでこれらのプレートを７
時間３７℃でインキユベートし、各プレートから得られ
た５〜８倍に増殖した細胞を含む培養液を試験管中に凍
結保存し、Ｌ−９２９マウス線維芽細胞のミクロタィタ
ープレートに存在する感染性ウイルス収量を滴定した。
このＬ９２９マウス培養物を顕微鏡で計数し、約３〜４
時間後に分析し、５種類の被験表題化合物について対照
と比較したウイルス収量の低下％を測定した：例９−１
２ 参考例２の方法で、下記化合物のヒトポリープ細胞にお
けるインビトロでのウイルス収量の低下を測定した：参
考例 ３ １・３−ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（３−
アミノプロピル）グリセリン塩酸塩のインターフエロン
循環誘導能力等重量の表題化合物、ポリソルベート８０
およびグリセリンの混合物を融解し、次いで０．０ＩＭ
燐酸ナトリウムを含有する熱０．１４Ｍ塩化ナトリウム
溶液（ ＰＨ７）（ ＰＢＳ）中でホモナイズした。
得られた水中油型乳剤は投与に際してＰＢＳで簡単に希
釈できた。雌のスイスマウス（体重２０−２５Ｖ）に２
５〜の表題化合物／Ｋｇ（体重）を含有する上記希釈乳
剤を多量に注射した（０．５ｍ１、腹腔内）。
注射８、１２、１６および２０時間後に４匹のマウスか
ら血漿サンプルを採取し、プールした。５％牛脂児血清
を含有するＬ−１５（ライボビツツ（ ＬｅｉｂＯｖｉ
ｔｚ）培地をミクロタイタープレート中でＬ−９２９マ
ウス線維芽細胞の融合した単層上で一晩３７℃でインキ
ユベートした。
これらの単層を蛋白質を含まない培地で洗い、ＴＣＩＤ
５Ｏ、すなわち未保護培養物中に５０％の感染率をもた
らす量の１０倍量の水胞性口内炎ウイルスｉ（ＶＳＶ）
を１時間（３７℃）の吸着時間侵襲させ、５％牛脂児血
清を含有するＬ−１５倍地で洗い、再処理し、次いで４
８時間３７℃でインキユベートした。
次いでＬ−９２９培養物をウイルス細胞病理学的見地か
ら顕微鏡で計数し、分析し、血漿インターフエロンレベ
ル、すなわちＬ−９２９単層を５０％保護する血漿希釈
率の逆数を求めた。マウスに１０Ｗ１９の表題化合物／
Ｋｇ（体重）を注射し、注射６、９、１２、１５および
１８時間後に腹膜洗液のサンプルを４匹のマウスから採
取してプールした。
これらのサンプルは、腹膜を露出し、１００ペニシリン
単位／ｍｌおよび１００μｖストレプトマイシン／ｍｌ
を含有するハング（Ｈａｎｋ’ｓ）等張塩溶液を腹腔内
に注射し、簡単に腹をマツサージし、腹膜洗液を吸引す
ることによつて採取した。下記データをこれら２つの実
験から得た：例１３ 参考例３の方法で循環インターフエロン誘導能力を下記
化合物について測定した。
参考例 ４ １・３−ジ一 ０ −（ ｎ −ヘキサデシル） −
２ 一Ｏ −（ ３ −アミノプロピル）−グリセリン
塩酸塩によるウイルス感染に対するポリイノシン酸ポリ
シチジル酸〔ポリ（１：Ｃ）〕誘導細胞抵抗力の増大ィ
ーグルズ（Ｅａｇｌｅ５ｓ）最小必須培地（１００７７
Ｚ１）、１００倍濃縮抗生−抗真菌物質溶液（２ｍ０２
００ｍＭグルタミン溶液（１ｍ１）および心臓不活性化
牛脂児血清（５％）を混合することによつて生育培地を
調製した。
マウスＬ−９２９線維芽細胞を生育培地に懸濁し、９６
個のくぼみを有するミクロタイタープレートの各くぼみ
に２００００〜３００００細胞を含有する懸濁液０．２
ｍ１を接種した。これらのプレートを３７℃で２〜４日
５％ＣＯ２雰囲気中でインキユベートして細胞の単層を
形成した。このプレートを処理直前に燐酸塩で緩衝化し
た生理塩水で４回洗つた。ポリ〔：Ｏ〕は上記生育培地
から牛脂児血清を除いた培地中で５．０１１．０，．０
．２および０．０４μ７／ｍｌの濃度で製造した。
０．１ｍ１の各希釈物をチエツカーボード装置中Ｌ−９
２９細胞単層上で上記血清を含まない培地ｍｌ当り表題
化合物２０．０、４，０、０．８、０．１６および０．
０３２μ７を含有する０．１ｍ１の希釈物と各々混ぜた
。
対照のくぼみにはポリ〔１：Ｃ〕が表題化合物のいずれ
か１つを加えた。各プレートを３７℃で６時間５％ＣＯ
２雰囲気中でインキユベートし、燐酸塩で緩衝化した生
理塩水で４回洗い、２％の牛脂児血清を含有する生育培
地を再びくぼみ当り０．１ｍ１加えた。さらに１８時間
インキユベートした後、プレートの毒性をしらべ、ＴＣ
ＩＤ５Ｏ（５０％の感染率を生ぜしめるに要する組織培
養感染量）の１０〜３０倍の水胞性口内炎ウイルス（Ｖ
ＳＶ）を含有する懸濁液をくぼみ１個当り０．１ｍ１加
えた。これらのプレートをさらに３〜４日インキユベー
トし、細胞病理学的作用（ＣＰＥ）について顕微鏡で計
数した。ウイルス感染から保護された細胞はＣＰＥがみ
られなかつた。ポリ〔１：Ｃ〕のみの最小保護投与量（
ＭＰＤ）をしらべ、表題化合物との組合せによる抗ウイ
ルス活性の増大または強化量を該表題化合物の各希釈レ
ベルについて記録した。例１４−１７参考例４の方法で
、ウイルス感染に対するポリ〔１：Ｃ〕誘導細胞抵抗力
の増強を下記化合物について測定した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物から選択される１つの化合物およびそ
    の医薬として適当な酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１とＲ＿２は各々炭素数１２〜２０のノルマ
    ルアルキルおよび１位に二重結合を有しない炭素数１２
    〜２０のノルマルアルケニルからなる群より選択される
    。 〕。２ Ｒ＿１とＲ＿２が各々炭素数１４〜１８のノル
    マルアルキルである特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ３ Ｒ＿１とＲ＿２が各々同数の炭素原子を有する特許
    請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｒ＿１およびＲ＿２が各々ｎ−ヘキサデシルである
    特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ Ｒ＿１およびＲ＿２が各々ｎ−テトラデシルである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Ｒ＿１とＲ＿２が各々ｎ−オクタデシルである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
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