NO147670B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO147670B
NO147670B NO813325A NO813325A NO147670B NO 147670 B NO147670 B NO 147670B NO 813325 A NO813325 A NO 813325A NO 813325 A NO813325 A NO 813325A NO 147670 B NO147670 B NO 147670B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
compound
glycerol
alkyl
approx
Prior art date
Application number
NO813325A
Other languages
English (en)
Other versions
NO813325L (no
NO147670C (no
Inventor
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO813325L publication Critical patent/NO813325L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO147670B publication Critical patent/NO147670B/no
Publication of NO147670C publication Critical patent/NO147670C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Virusinfeksjoner som angriper pattedyr, inkludert mennesker, er normalt smittsomme sykdommer som kan forårsake store menneskelige lidelser og økonomiske tap. Uheldigvis er oppdagelsen av antivirale forbindelser langt mer komplisert og vanskelig enn oppdagelsen av antibakterielle og antifungale midler. Dette er delvis forårsaket av den nære strukturelle lik-het mellom vira og strukturen til visse essensielle cellulære bestanddeler som f.eks. ribonuklein- og deoksyribonuklein-syrene. Ikke desto mindre er det i litteraturen beskrevet mange ikke-virale "antivirale midler", dvs. substanser "som kan frembringe enten en beskyttende eller terapeutisk effekt til en klar påvis-bar fordel for den virusinfiserte vert, eller ethvert materiale som signifikant kan øke antistoff-dannelse, forbedre ikke-spesi-fikk motstand, fremskynde rekonvalesensen eller undertrykke symptomene" (Herrman et al., Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 103, 625 (1960)). Listen over rapporterte antivirale midler omfatter, for å nevne noen få, interferon og syntetiske materialer som f.eks. amantadin-hydroklorid, pyrimidiner, biguanider, guanidin, pteridin og metisazon. På grunn av det temmelig smale område av virusinfeksjoner som kan behandles med hver av de for tiden kommersielt tilgjengelige antivirale midler, er nye, syntetiske antivirale midler alltid velkomne som potensielt verdifulle tillegg til utrustningen i medisinsk teknologi.
Pattedyrceller produserer en substans som svar på virus-infeksjonen, som gjør cellene i stand til å motstå formeringen av forskjellige vira. De virus-motvirkende eller virus-inngripende substansene refereres til som "interferoner". Interferonene er glykoproteiner som kan være forskjellige når det gjelder fysikalsk-kjemiske egenskaper, men som alle oppviser samme biologiske egenskaper, nemlig at de inhiberer et bredt område av ikke-beslektede vira, har ingen toksisk eller annen skadelig virkning på cellene og er art-spesifikke (Lockart, Frontiers of Biology, vol. 2, "Interferons", utgitt av Finter, W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1966, sidene 19-20).
Ingen gjennomførbar, økonomisk metode er ennå utviklet for fremstilling av eksogent interferon for rutinemessig klinisk bruk mot virusinfeksjoner. En alternativ måte å produsere interferon på er derfor forsøkt, som omfatter administrering av en ikke-viral substans til det dyr som skal beskyttes eller behandles, hvilken stimulerer eller induserer produksjon av interferon i cellene. Det interferon som fremstilles på denne måte refereres til som "endogent" interferon.
US-patent 2.738.351 viser at forbindelser med den generelle formel:
hvor og R_ hver kan være alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl, nitrosubstituert aryl, halogen-substituert aryl, alkyl-substituert aryl eller alkoksy-substituert aryl, X, Y og Z kan hver være oksygen, svovel eller sulfonyl, ALK er lineær eller forgrenet alkylen med fra 1 til 6 karbonatomer, og B kan være di(lavere)-alkylamino, piperidino, morfolino, pyrrolidino, (lavere-alkyl)-pyrrolidino, N'-alkyl-piperazino eller pipekolino, er lokal-anestetiske midler. I tillegg beskriver diskusjonen av alterna-tive syntetiske veier (se kol. 1, 11. 57-70 i nevnte patent) mellomprodukter med ovenstående formel hvor B er amino og (lavere-alkyl)amino. Ingen av forbindelsene som er spesielt oppregnet i nevnte patent inneholder imidlertid alkyl-R^ eller -R2 større enn n-pentyl. Ikke i noen av disse forbindelser er enn videre både R-j^ og R2 alkyl, og både X og Y oksygen.
Insekticide og miticide forbindelser med formelen:
hvor R^ og R2 hver blant annet kan være lavere alkyltio,
q er 0 til 5 og A blant annet kan være 1-piperidino eller di-(lavere-alkyl)amino er omtalt i japansk patent J7-6042-177.
Det er nå oppdaget at visse nye amin-derivater av di-0-(n-høyere-alkyl og alkenyl)-glyceroler kan bekjempe virusinfeksjoner hos pattedyr. De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har formlene:
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
hvor
R-^ og R2 hver er valgt fra normal alkyl med fra 12 til 20 karbonatomer og normal alkenyl med fra 12 til 20 karbonatomer som
ikke har en dobbeltbinding i 1-stilling,
Y er valgt fra
, hvor den
venstre binding er forbundet med 0, og
R3 er valgt fra hydrogen og alkyl med fra 2 til 4 karbonatomer.
Den oppfinnelse som beskrives her, omfatter fremstilling av de nye antivirale forbindelsene med formlene I og II. Farmasøytiske preparater kan inneholde en antiviral effektiv mengde av en forbindelse med formlene I og II som essensiell aktiv ingrediens i en farmasøytisk godtagbar bærer, og anvendes for profylaktisk (forebyggende) bekjempelse av en virusinfeksjon hos et pattedyr ved administrering av en mengde av en forbindelse med formel I eller II som effektivt profylaktisk bekjemper nevnte virusinfeksjon, og for indusering av produksjon av interferon i et pattedyr ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II for å indusere produksjon av interferon.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser anti-viral aktivitet mot en lang rekke vira in vivo hos pattedyr og in vitro i vevkulturer fra pattedyr. Minst en vesentlig del av denne aktivitet kommer av disse forbindelsers evne til å indusere produksjonen av interferon i cellene, dvs. endogent interferon.
Ved "farmasøytisk godtagbare" syreaddisjonssalter menes de salter som er ikke-toksiske i de administrerte doser. Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter som kan anvendes omfatter slike vann-løselige og vann-uløselige salter som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet, sulfatet, acetatet, heksafluorfosfatet, citratet, glukonatet, benzoatet, propionatet, butyratet, sulfosalicylatet, maleatet, lauratet, malatet, fumaratet, succinatet, oksalatet, tartratet, amsonatet (4, 4 '-diamino-stilben-2 , 2-'-disulfonatet) , pamoatet (1,1•' -metylen-bis-2-hydroksy-3-naftoatet), stearatet, 3-hydroksy-2-naftoatet, p-toluensulfonatet, metansulfonatet, laktatet og suraminsaltene.
En foretrukket gruppe av forbindelsene med formlene I og II består av hydrokloridsaltene av basene med formlene I og II.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser med formlene
I og II består av de forbindelser hvor R^ og R2 hver er normal alkyl med fra 14 til 18 karbonatomer.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser med formlene I og II består av de forbindelser hvor R^ og R-, hver er normal alkyl med fra 14 til 18 karbonatomer og inneholder samme antall karbonatomer.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser med formlene
I og II består av de forbindelser hvor R-^ og R2 hver er n-heksadecy1.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formlene I og II består av de forbindelser hvor R^ er hydrogen.
Forbindelsene med formlene I og II ovenfor fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at
(a) en forbindelse med formelen
hvor Y' er valgt fra
omsettes med; når R3 er alkyl, en forbindelse med formelen R^NH2; eller med, når R3 er hydrogen, et azidsalt, fulgt av reduksjon
av det resulterende azidoderivat; og
(b) eventuelt omdannes den resulterende forbindelse med formel I eller II til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Syreaddisjonssalter av basene med formlene I og II kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter som f.eks. ved å blande amin-forbindelsen i et passende løsningsmiddel med en nødvendig syre og utvinne saltet ved inn-dampning eller ved utfelning ved å tilsette et ikke-løsnings-middel for saltet. Hydroklorid-salter kan lett fremstilles ved å føre hydrogenklorid gjennom en løsning av amin-
forbindelsen i et organisk løsningsmiddel. Som det kan sees ved henvisning til eksemplene senere, tenderer mange av de .isolerte hydroklorid- eller dihydroklorid-salter av basene med formlene I og II til å inneholde en betydelig mengde vann. Enten dette observerte "oppfangede" vann er tilfeldig okkludert under krystallisasjonen, eller tilsvarer dannelsen av virkelige molekylære hydrater, eller resulterer fra opptreden av andre fenomener er ikke kjent. I alle tilfeller kan de salter som inneholder "oppfanget" vann, effektivt sammenblandes og administreres uten forutgående tørring.
Startmaterialene med formelen 1,2-di-0-(n-høyere alkyl)-glycerol kan fremstilles ved hjelp av metoden til Kates M. et al., Biochemistry, 2, 394 (1963). Startmaterialene med formelen 1,3-di-0-(n-høyere alkyl)-glycerol kan fremstilles ved hjelp av metoden til Damico, R. et al., J. Lipid. Res., 8, 63 (1967). Startmaterialene med formlene 1,2- og 1,3-di-0-(n-høyere alkenyl)-glycerol kan fremstilles ved hjelp av metoden til Bauman, W.J.
og Mangold, H.K., J. Org. Chem., 31, 498 (1966).
Den antivirale aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved hjelp av to uavhengige metoder. I den første administreres testforbindelsen til mus intraperitonealt 18 til 24 timer før de tilføres en dødelig dose av encefalo-myokarditt (EMC) virus. Overlevelsesdata noteres i 10 dager efter tilførselen og sammenlignes med data for ubeskyttede dyr. Fremgangsmåten ifølge hvilken medisinen gis 18 til 24 timer tidligere, og på et sted som er tydelig forskjellig fra virus-infeksjonsstedet, skal eliminere lokaleffekter mellom medisin og virus og identifisere bare de forbindelser som gir en systemisk antiviral respons.
I den andre fremgangsmåte behandles enkeltskikt fra nesepolyppceller hos mennesker som er dyrket på mikrotiter-plater, med testforbindelsen omtrent 18 timer før behandling med en dødelig dose av vesikuløs. stomatittvirus (VSV). Testforbindelsen vaskes vekk fra enkeltskiktene før virusbehandlingen. Kultur-væske som ekstraheres fra platene efter en inkubasjons-, tid efter virusbehandlingen, titreres på mengden infektuøst virus som foreligger i mikrotiter-plater av L-929 musefibroblast. Sammenligning gjøres med virusutbyttedata for kulturvæske som ekstraheres fra ubeskyttede polyppceller.
Videre ble mange av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, testet på sin evne til å øke den kjente antivirale aktivitet for polyinosin:polycytidyl-syre. Endelig ble visse av forbindelsene testet på sin evne til å indusere sirkulerende interferon hos mus efter parenteral administrering, ved å bruke den metode som er beskrevet av Hoffman, W.W. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 3, 498-501 (1973).
Parenteral, lokal eller intranasal administrering av de ovenfor beskrevne aminer til et pattedyr før det utsettes for et infektiøst virus gir rask motstand mot viruset. Administreringen bør fortrinnsvis finne sted fra ca. 2 dager til ca. 1 dag før eksponering for viruset, selv om dette vil variere noe med den spesielle dyreart og det spesielle infektiøse virus.
Når materialene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres, brukes de lettest og mest økonomisk i en dispergert form i en godtagbar bærer. Når det sies at dette materiale er dispergert, betyr det at partiklene kan være av molekylær størrelse og holdt i virkelig løsning i et egnet løsningsmiddel, eller at partiklene kan være av kolloidal størrelse og dispergert i en væske-fase i form av en suspensjon eller emulsjon. Uttrykket "dispergert" betyr også at partiklene kan være blandet med og spredt i en fast bærer, slik at blandingen foreligger i form av et pulver eller et støv. Dette uttrykk skal også omfatte blandinger som er egnet for bruk som spray, omfattende løsninger, suspensjoner eller emulsjoner av midlene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Når materialene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres
parenteralt (subkutant, intramu^kulært, intraperitonealt),
brukes de i en mengde av fra ca.. 1 mg/kg legemsvekt til ca.
250 mg/kg legemsvekt. Det favoriserte område er fra ca. 5 til ca. 100 mg/kg legemsvekt og det foretrukne område fra ca. 5 til ca. 50 mg/kg legemsvekt. Doseringen er naturligvis avhengig av hvilket pattedyr som behandles og hvilken spesiell amin-forbindelse som brukes, og må bestemmes av den person som er ansvarlig for administreringen av forbindelsen. Vanligvis vil små doser bli administrert til å begynne méd, og med gradvis økning av doseringen inntil den optimale mengde er bestemt for den spesielle pasient som behandles.
Bærere som er egnet for parenteral injeksjon, kan enten
være vandige som f.eks. vann, isotonisk saltløsning, isotonisk dekstrose, Ringer's løsning, eller ikke-vandige som f.eks. fete oljer av vegetabilsk opprinnelse (bomullsfrø, peanøtt-olje,
mais, sesam) og andre ikke-vandige bærere som ikke vil innvirke på effektiviteten til preparatet og er ikke-toksiske i det volum eller den mengde de brukes (glycerol, etanol, propylenglykol, sorbitol). Videre kan det fremstilles blandinger som er egnet for improvisert fremstilling av løsninger før administrering. Slike blandinger kan omfatte flytende fortynnings-midler som f.eks. propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol.
Ved praktisering av den nasale administreringsmåten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan enhver praktisk metode brukes for å bringe det antivirale midlet i kontakt med pattedyrets luftveier. Effektive metoder omfatter administrering av midlet ved hjelp av intranasale eller nese-svelg-dråper og ved inhalering slik det avleveres fra en forstøvnings-innretning eller en aerosol. Slike metoder for administrering er av praktisk betydning fordi de utgjør en enkel, sikker og effektiv metode for utførelse av oppfinnelsen. For intranasal administrering av midlet, vanligvis i en godtagbar bærer, er en konsentrasjon av midlet mellom 1,0 og 100 mg/ml tilfredsstillende. Konsentrasjoner i området av ca. 30 til 50 mg/ml tillater administrering av et passende volum av materialet.
For lokal påføring brukes de antivirale midlene mest hen-siktsmessig i en godtagbar bærer for å tillate lett og reguler-bar applikasjon og bedre absorpsjon. Også her er konsentrasjoner i området fra ca. 1,0 til ca. 250 mg/ml tilfredsstillende. Vanligvis vil det i de to ovenstående metoder for administrering bli administrert en'dose i området av ca. 1,0 til ca. 250 mg/kg legemsvekt, og fortrinnsvis fra ca. 5,0 til ca. 50 mg/kg legemsvekt.
Forbindelsene som anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan anvendes alene., dvs. uten andre medisiner, som blandinger av flere enn en av de her beskrevne forbindelser, eller i kombinasjon med andre medisinske midler som f.eks. analgetika, anestetika, antiseptika, dekongestanter, antibiotika, vaksiner, buffermidler og uorganiske salter, for å skaffe ønskelige farmakologiske egenskaper. Videre kan de administreres i kombinasjon med hyaluronidase for å unngå eller i det minste minske lokal irritasjon og øke absorpsjonshastigheten for forbindelsen. Hyaluronidase-mengder på minst ca. 150 (U.S.P.)-enheter er effektive i dette henseende, selv om større eller mindre mengder naturligvis kan brukes.
De materialer fremstilt ifølge oppfinnelsen som er vann-uløselige, omfattende dem som er lite og/eller vanskelig løse-lige i vann, administreres for å oppnå optimale resultater,
som preparater, f.eks. suspensjoner, emulsjoner, som tillater dannelse av partikkelstørrelser på mindre enn ca. 20y. Partikkel-størrelsene i blandingene påvirker tilsynelatende deres biologiske aktivitet ved bedre absorpsjon av det aktive materiale. Ved sammenblanding av disse materialer brukes forskjellige overflateaktive midler og beskyttelseskolloider. Egnede overflateaktive midler er partialestrene av vanlige fett-syrer, som f.eks. laurin-, olje- og stearinsyre, med heksitol-anhydrider oppnådd fra sorbitol, og polyoksyetylen-derivatene av slike esterprodukter. Slike produkter selges under vare-merkene "Span" og "Tween", respektive, og er tilgjengelige fra ICI United States Inc., Wilmington, Del. Celluloseetere, spesielt cellulosemetyleter ("Methocel", tilgjengelig fra Dow Chemical Co., Midland, Mich) er meget effektive som beskyttelseskolloider for anvendelse i emulsjoner inneholdende materialene ifølge oppfinnelsen.
For å oppnå optimale resultater administreres de vann-løselige materialer som er beskrevet her, i vandig løsning. Typisk administreres materialene i fosfatbufret saltløsning. De vann-uløselige forbindelsene administreres i blandinger av den type som er beskrevet ovenfor eller i forskjellige andre blandinger som anført tidligere. Dimetylsulfoksyd tjener som en egnet bærer for vann-uløselige forbindelser. En representativ blanding av slike forbindelser omfatter sammenblanding av 25 til 100 mg av den valgte medisin som emulsjon ved å smelte og blande den med like deler av polysorbat 80 og glycerol, til hvilken varmt (80°C) vann tilsettes under kraftig omrøring. Natrium-klorid tilsettes i en konsentrert løsning til en sluttkonsentrasjon på 0,14M og natriumfosfat med pH 7 tilsettes til en sluttkonsentrasjon på 0,01M for eksempelvis å gi følgende representative blanding:
I visse tilfeller, som når det opptrer klumper av medisin-partiklene, brukes ultralydbehandling for å skaffe en homogen blanding.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men skal ikke ansees å begrense den.
Eksempel 1
l, 2- di- 0-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 3- isopropylamino- 2- hydroksypropyl)-glycerol- hydroklorid
A. 1, 2- di- 0-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 2, 3- epoksypropyl)- glycerol
En løsning av 1,2-di-0-(n-heksadecyl)-3-allyl-glycerol
(5,8 g, 10,0 mmol) og m-klorperbenzoesyre (1,86 g, 10,8 mmol) i benzen (50 ml) ble omrørt med tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, behandlet med mettet, vandig natrium-bisulfittløsning (10 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning (50 ml), og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble vasket med vann (100 ml), vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning (100 ml), tørret (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje (4,9 g, 82% utbytte,
olefiniske protoner fraværende ved NMR-analyse), som ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen:etylacetat)
(4,2 g, 70% utbytte, oljen ble fast ved henstand).
B. Tittelforbindelse
En løsning av 1,2-di-0-(n-heksadecyl)-3-0-(2,3-epoksy-propyl)-glycerol (2,0 g, 3,35 mmol) i isopropylamin (40 ml) ble oppvarmet i en rustfri stålbombe i 16 timer ved 100°C, avkjølt, konsentrert i vakuum og oppløst i eter (100 ml). Eterløsningen ble vasket med IN saltsyre (100 ml), tørret (MgS04), filtrert, behandlet med kull, filtrert igjen, og så avkjølt ved neddykking av kolben i et tørr-is-aceton-bad som forårsaket utvikling av et bunnfall. Bunnfallet ble isolert ved filtrering (1,3 g), og renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen:etanol)
[720 mg, faststoffet inneholdt ca. 1/2 mol E^ O pr. mol av nevnte produkt, 31% utbytte, sm.p. 55-57°C,
NMR (CDC13) 6: 1,4 5 (d, 6, -NHCH[CH3]2),
elementæranalyse, beregnet: C 70,19, H 12,50, N 2,00%,
funnet: C 70,10, H 12,19, N 1,87%].
Eksempler 2- 5
På samme måte som beskrevet i eksempel IB ble følgende forbindelser fremstilt ved å omsette passende 2,3-epoksyder (fremstilt som i eksempel IA) og alkylamin:
Eksempel 6
1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 3- amino- 2- hydroksypropyl)- glycerol-hydroklorid
A. 1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 3- azido- 2- hydroksypropyl)-<g>lycerol
En løsning av natriumazid (0,5 g, 7,7 mmol) i vann (5 ml) ble tilsatt til en tilbakeløpsløsning av 1,2-di-O-(n-heksadecyl)-3-0-(2,3-epoksypropyl)-glycerol (3,3 g, 5,5 mmol) i 1,4-dioksan (100 ml), og den resulterende løsning omrørt med tilbakeløp i
16 timer. Siden reaksjonen fortsatt ikke var fullstendig,.ble det tilsatt mer natriumazid (0,5 g, 7,7 mmol) og reaksjonen
omrørt med tilbakeløp i ytterligere 16 timer. Reaksjonsløsningen ble så avkjølt, konsentrert i vakuum, fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble vasket med vann (100 ml), tørret (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje som ble fast ved henstand
[2,2 g, 62% utbytte,
IR (CHC13 2105 cm"<1>].
B. Tittelforbindelse
Litiumaluminiumhydrid (300 mg, 7,9 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1,2-di-0-(n-heksadecyl)-3-0-(3-azido-2-hydroksy-propyl)-glycerol (2,2 g, 3,4 mmol) i eter (100 ml), og den resulterende blanding omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etanol (5 ml) og vann (200 ml) ble tilsatt for å stanse reaksjonen, og blandingen så ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Den kombinerte eter-ekstrakt ble tørret (MaSO^), filtrert og inndampet i vakuum. Det resulterende produkt ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen:etanol) og så omdannet til hydrokloridsaltet [800 mg, faststoffet inneholdt ca. 2 mol E^ O pr. mol av ovennevnte produkt, 34% utbytte, sm.p. 149-150°C,
NMR (CDC13) 4,00-4,35 (m, 1, -OCH2CHOCHCH2NH2), 3,33-3,73
(m, <11>,<C>15H31CH2OCH2CH[OCH2C15H31]CK2OCH2-), 3,03-3,25 (m, 2, -0CH2CH0HCH2NH2) og 0,87-1,67 (m, 62, alifatiske protoner), elementærånalyse, beregnet: C 66,48, H 12,33, N 2,04%,
funnet: C 66,68, H 11,85, N 2,02%].
Eksempel 7
1, 3- di- O-( n- heksadecyl)- 2- 0-( 3- amino- 2- hydroksypropyl)- glycerol
På samme måte som beskrevet i eksempel 6 ble ovennevnte forbindelse fremstilt fra 1,3-di-O-(n-heksadecyl)-2-0-(2,3-epoksypropyl)-glycerol (fremstilt som i eksempel IA),
(fri base, sm.p. 61-63°C,
elementæranalyse, beregnet: C 74,33, H 12,96, N 2,28%,
funnet: C 74,49, H 13,10, N 2/12%].
Eksempel 8
1, 2- di- O- ( n- heksadecyl)- 3- 0-[ 3-( l- hydroksy- 2- t- butylaminoetyl)-benzyl]- glycerol- hydroklorid
A. 1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 3- formylbenzyl)- glycerol
En løsning av 1,2-di-0-(n-heksadecyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)-glycerol (5,0 g, 7,6 mmol) og diisobutylaluminiumhydrid (1,17 g, 8,2 mmol) i benzen (25 ml) ble omrørt i 16 timer ved omgivelses-temperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med metanol
(4,22 ml) og vann (2,5 ml) og omrørt for å spalte uomsatt hydrid, og så filtrert og ekstrahert med benzen (3 x 25 ml). Den kombinerte benzenekstrakt ble tørret (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje, som ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen),
[2,0 g, 40% utbytte, olje,
IR (CHC13) 1700 cm"<1>,
NMR (CDC13) 6: 10,1 (s, 1, -ArCHO)].
B. 1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-[ 3-( 1, 2- epoksyetyl) benzyl]-glycerol
En suspensjon av natriumhydrid (3,23 g av en 57 vekt%ig dispersjon i mineralolje, 67 mmol) i dimetylsulfoksyd (117 ml) ble oppvarmet under nitrogenatmosfære ved 70 til 75°C inntil hydrogenutviklingen stanset (45 min.). Tetrahydrofuran (88 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 0 til 5°C. Trimetyl-sulfoniumjodid (13,67 g, 67 mmol) ble så tilsatt i porsjoner, fulgt av rask tilsetning av en løsning av 1,2-di-0-(n-heksa-decyl) -3-0- ( 3-formylbenzyl) -glycerol (7,0 g, 10,6 mmol) i tetrahydrofuran (58 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, hellet i vann (200 ml) og ekstrahert med eter (3 x 180 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble vasket med vann (2 x 100 ml) og mettet, vandig natriumkloridløsning (100 ml), tørret (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje (7,0 g, 98% utbytte), som var tilstrekkelig ren til å brukes i neste trinn.
C. Tittelforbindelse
En blanding av t-butylamin (30 ml) og 1,2-di-0-(n-heksa-decyl) - 3-0- [ 3- ( 1 , 2-epoksyetyl) -benzyl] -glycerol (2,0 g, 3,0 mmol) ble oppvarmet i 9 timer ved 100°C i en stålbombe. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, t-butylamin fjernet ved fordampning i vakuum og den resulterende olje renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen:etanol) og så oppløst. Løsningen ble mettet med hydrogenkloridgass og så inndampet i vakuum for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat
[630 mg, faststoffet inneholdt ca. 1 mol H20 pr. mol av nevnte forbindelse, 27% utbytte, sm.p. 49-51°C,
NMR (CDC13) 6 1,47 (s, 9, -CtCH^),
elementæranalyse, beregnet: C 71,99, H 11,83, N 1,75%,
funnet: C 71,86, H 11,30, N 1,69%].
Eksempel 9
1, 3- di- 0-( n- heksadecyl)- 2- 0-[ 3-( l- hydroksy- 2- t- butylaminoetyl)-benzyl]- glycerol- hydroklorid
På samme måte som beskrevet i eksempel 8 A-B ble l,3-di-0-(n-heksadecyl)-2-0-(3-cyanobenzyl)-glycerol omdannet til 1,3-di-0-(n-heksadecyl)-2-0-[3-(1,2-epoksyetyl)-benzyl]-glycerol. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å omsette nevnte epoksy-forbindelse med t-butylamin på samme måte som beskrevet i eksempel 8C (faststoffet inneholdt ca. 1 mol H20 pr. mol av nevnte produkt, sm.p. 43-45°C,
elementæranalyse, beregnet: C 71,99, H 11,83, N 1,75%,
funnet: C 72,06, H 11,43, N 1,71%).
Eksempel 10
1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-[ 3-( l- hydroksy- 2- isopropylaminoetyl)-benzyl]- glycerol- hydroklorid
På samme måte som beskrevet i eksempel 8C ble ovennevnte forbindelse fremstilt ved å bruke isopropylamin istedenfor t-butylamin (faststoffet inneholdt ca. 3/4 mol H20 pr. mol av nevnte produkt, sm.p. 53-55°C, elementæranalyse, beregnet: C 72,17, H 11,79, N 1,79%,
funnet: C 72,11, H 11,55, N 1,92%).
Reduksjon av virus- utbytte på menneskelige polyppceller in vitro
Vekstmedium ble fremstilt ved å tilsette til Eagle's
medium med minimum essensielle stoffer (100 ml), 100X konsentrert antibiotisk antimykotisk løsning (2 ml), 200 mM glutaminløsning (1 ml), 100X konsentrert løsning av ikke-essensielle. aminosyrer (1 ml), 100 mM natriumpyruvatløsning (1 ml) og varme-inaktivert kalvefosterserum (10%). Hver brønn i 96-brønns mikrotiterplater ble tilsatt ca. 50000 menneskelige nesepolyppceller suspendert i 0,2 ml vekstmedium. Platene ble så inkubert i 8-10 dager ved 37°C i en 5%ig C02~atmosfære for å etablere enkeltskikt av celler.
Ved slutten av den 8-10 dagers cellevekstperiode ble sammen-hengende monoskikt på platene vasket fire ganger med fosfatbufret saltløsning og straks efter behandlet med 0,2 ml pr. brønn av et vedlikeholdsmedium inneholdende 10, 5,0, 1,0, 0,5, 0,1 og 0 ug/ml av den aktive forbindelse, respektive. Vedlikeholds-mediet var identisk med vekstmediet beskrevet ovenfor, bortsett fra at mengden av nevnte kalvefosterserum var 2%. Platene ble inkubert i ytterligere 18 timer ved 37°C, og monoskiktene så vasket fire ganger med fosfatbufret saltløsning for å fjerne nevnte forbindelse, tilført et preparat inneholdende ca.
1000 ganger TCID^q, dvs. det doseringsnivå som forårsaker en 50%ig infeksjonsgrad i ubeskyttede kulturer, av vesikuløs stomatittvirus (VSV) i en 2 timers adsorpsjonsperiode (37°C), vasket fire ganger med fosfatbufret saltløsning for å fjerne uabsorberte viruspartikler, og gjenmatet med 0,2 ml vedlikeholdsmedium pr. brønn. Platene ble så inkubert i 7 timer ved 37°C,
og kulturvæsken fra 5-8 likedanne celler høstet fra hver plate, lagret frosne i reagensglass, og så titrert for bestemmelse av mengden infektuøst virus som var til stede i mikrotiterplatene av L-929 musefibroblast. L-929 muse-kulturer ble undersøkt mikroskopisk og analysert ca. 3-4 dager senere med følgende prosentuelle minskning i virusutbytte (i forhold til kontrollen) bestemt for de fem testede konsentrasjoner av hver aktiv forbindelse:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en anti-viral
    forbindelse med formelen
    og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav,
    hvor R^ og R2 hver er valgt fra normal alkyl med fra 12 til 20 karbonatomer og normal alkenyl med fra 12 til 20 karbonatomer som ikke har en dobbeltbinding i 1-stilling,
    Y er valgt fra
    og
    , hvor venstre
    binding er forbundet med 0; og
    R3 er valgt fra hydrogen og alkyl med fra 2 til 4 karbonatomer, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen
    eller
    omsettes med, når R., er alkyl, en forbindelse med formelen R^Nf^; eller med, når R^ er hydrogen, et azidsalt, fulgt av reduksjon av det resulterende azidoderivat; og (b) eventuelt omdannes den resulterende forbindelse med formel I eller II til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
NO813325A 1977-08-18 1981-09-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater. NO147670C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,535 US4166132A (en) 1977-08-18 1977-08-18 Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO813325L NO813325L (no) 1979-02-20
NO147670B true NO147670B (no) 1983-02-14
NO147670C NO147670C (no) 1983-05-25

Family

ID=25244254

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782791A NO147300C (no) 1977-08-18 1978-08-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater
NO813325A NO147670C (no) 1977-08-18 1981-09-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater.
NO81813324A NO154344C (no) 1977-08-18 1981-09-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin- og amidin-derivater.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782791A NO147300C (no) 1977-08-18 1978-08-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO81813324A NO154344C (no) 1977-08-18 1981-09-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin- og amidin-derivater.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4166132A (no)
JP (3) JPS5829939B2 (no)
AR (2) AR219543A1 (no)
AT (1) AT363922B (no)
AU (1) AU503079B1 (no)
BE (1) BE869793A (no)
CA (1) CA1102354A (no)
CH (1) CH634544A5 (no)
CS (1) CS208155B2 (no)
DD (2) DD148951A5 (no)
DE (3) DE2835369C2 (no)
DK (1) DK149022C (no)
EG (1) EG13438A (no)
ES (3) ES472659A1 (no)
FI (1) FI67687C (no)
FR (2) FR2421871A1 (no)
GB (1) GB2005248B (no)
GR (1) GR73154B (no)
HU (2) HU177884B (no)
IE (1) IE47151B1 (no)
IL (1) IL55370A (no)
IN (1) IN148386B (no)
IT (1) IT1098280B (no)
LU (1) LU80114A1 (no)
MX (1) MX6091E (no)
NL (1) NL176670C (no)
NO (3) NO147300C (no)
NZ (1) NZ188174A (no)
PH (4) PH16469A (no)
PL (3) PL116434B1 (no)
PT (1) PT68426A (no)
SE (3) SE447823B (no)
SU (3) SU893128A3 (no)
YU (3) YU41115B (no)
ZA (1) ZA783855B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173641A (en) * 1978-05-15 1979-11-06 Pfizer Inc. Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
YU41932B (en) * 1979-07-09 1988-02-29 Pfizer Process for obtaining substituted piperazines and piperidi
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
EP0094586A3 (en) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JPS5988447A (ja) * 1982-11-11 1984-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60100544A (ja) * 1983-11-08 1985-06-04 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS60105650A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS6164353A (ja) * 1984-09-04 1986-04-02 川崎重工業株式会社 湿式ミルの運転方法
JPS6194657A (ja) * 1984-10-16 1986-05-13 武田薬品工業株式会社 バイアル用ゴム栓
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5545412A (en) * 1985-01-07 1996-08-13 Syntex (U.S.A.) Inc. N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JPS63166237U (no) * 1987-04-16 1988-10-28
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
JPH0244750Y2 (no) * 1988-03-18 1990-11-28
AU614636B2 (en) * 1988-07-21 1991-09-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Corrosion inhibition
US5176850A (en) * 1988-07-21 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted glycerol compounds
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH0439597A (ja) * 1990-06-01 1992-02-10 Corona:Kk 給湯装置の熱交換器
DE19521412A1 (de) * 1995-06-14 1996-12-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische Amphiphile, diese enthaltende Reagenzien und deren Verwendung
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
US7615604B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Diols formed by ring-opening of epoxies
US7622541B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Polyurethane coating
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2010041242A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof
JP5752599B2 (ja) * 2008-11-06 2015-07-22 ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド 酸化脂質化合物およびその使用
EP3721943A1 (en) 2009-12-23 2020-10-14 Novartis AG Lipids, lipid compositions and methods of using them
WO2016010840A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Novartis Ag Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
US9771385B2 (en) 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids
EP3223824B1 (en) 2014-11-26 2021-01-06 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
GB1013603A (en) * 1961-06-08 1965-12-15 Sandoz Ltd Level-dyeing process
GB1369248A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amides the preparation thereof and their use in pharmacjeutical compositions
US3960958A (en) * 1974-08-26 1976-06-01 Pfizer Inc. 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Also Published As

Publication number Publication date
PL116119B1 (en) 1981-05-30
DE2835369C2 (de) 1982-12-02
ES479615A1 (es) 1979-08-01
IN148386B (no) 1981-02-07
AR218733A1 (es) 1980-06-30
SE7808701L (sv) 1979-02-19
GB2005248B (en) 1982-03-24
YU262982A (en) 1983-04-30
DD143902A5 (de) 1980-09-17
PL116434B1 (en) 1981-06-30
JPS5441807A (en) 1979-04-03
SE463456B (sv) 1990-11-26
PL115777B1 (en) 1981-04-30
ES479616A1 (es) 1979-08-01
NO813325L (no) 1979-02-20
FR2414038A1 (fr) 1979-08-03
PH17789A (en) 1984-12-13
FR2421871B1 (no) 1982-07-02
AU503079B1 (en) 1979-08-23
BE869793A (fr) 1979-02-19
IT7826813A0 (it) 1978-08-17
JPS5829939B2 (ja) 1983-06-25
PH16469A (en) 1983-10-21
NO154344C (no) 1986-09-03
NL176670C (nl) 1985-05-17
SE8401850D0 (sv) 1984-04-03
NO154344B (no) 1986-05-26
SU893128A3 (ru) 1981-12-23
DK149022B (da) 1985-12-23
NL7808565A (nl) 1979-02-20
IL55370A0 (en) 1978-10-31
CH634544A5 (fr) 1983-02-15
MX6091E (es) 1984-11-12
YU41115B (en) 1986-12-31
AR219543A1 (es) 1980-08-29
NZ188174A (en) 1984-07-31
IE781658L (en) 1979-02-18
SE8401850L (sv) 1984-04-03
FI67687B (fi) 1985-01-31
IE47151B1 (en) 1983-12-28
IT1098280B (it) 1985-09-07
PT68426A (en) 1978-09-01
SE447823B (sv) 1986-12-15
YU41276B (en) 1986-12-31
LU80114A1 (fr) 1980-04-21
HU177884B (en) 1982-01-28
ATA600278A (de) 1981-02-15
ES472659A1 (es) 1979-10-16
FI782518A (fi) 1979-02-19
IL55370A (en) 1981-11-30
JPS5929582B2 (ja) 1984-07-21
FR2421871A1 (fr) 1979-11-02
JPS57167966A (en) 1982-10-16
PH18067A (en) 1985-03-18
NO813324L (no) 1979-02-20
DK321478A (da) 1979-02-19
DK149022C (da) 1986-10-13
US4166132A (en) 1979-08-28
YU41277B (en) 1986-12-31
ZA783855B (en) 1979-07-25
NO782791L (no) 1979-02-20
HU181238B (en) 1983-06-28
GR73154B (no) 1984-02-13
FR2414038B1 (no) 1982-07-02
DE2835369A1 (de) 1979-02-22
SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
PH18111A (en) 1985-03-22
CA1102354A (en) 1981-06-02
JPS57167913A (en) 1982-10-16
JPS5924144B2 (ja) 1984-06-07
DD148951A5 (de) 1981-06-17
NL176670B (nl) 1984-12-17
DE2857416C2 (de) 1984-05-24
AT363922B (de) 1981-09-10
SE8401849L (sv) 1984-04-03
NO147670C (no) 1983-05-25
CS208155B2 (en) 1981-08-31
PL209092A1 (pl) 1979-06-04
YU263082A (en) 1983-04-30
SU850005A3 (ru) 1981-07-23
SU906363A3 (ru) 1982-02-15
FI67687C (fi) 1985-05-10
EG13438A (en) 1981-12-31
DE2857415C2 (de) 1985-02-07
NO147300B (no) 1982-12-06
YU197478A (en) 1983-02-28
NO147300C (no) 1983-03-16
GB2005248A (en) 1979-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO147670B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater.
JP2888453B2 (ja) ニューモシスティス−カリニ肺炎の治療用または予防用の製薬組成物
US6231894B1 (en) Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase
DK169657B1 (da) Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider
FI67848C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara esrar av 9-substituerade hypoxantinderivat
EP0004532B1 (de) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen
PL154186B1 (en) Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
EP0023704B1 (en) Novel dosage forms containing propanolol
US4340760A (en) Monophenylamine derivatives
RU2258700C1 (ru) Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью и способ его получения
US4144328A (en) N,N,N-Trimethyl derivatives of polyene amphoteric antibiotics, process of producing same and pharmaceutical composition
FI67556C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat
US20220016078A1 (en) Methods Of Treating Kidney Stones
US4215146A (en) Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols
US4193999A (en) Antiviral amine derivatives of propanediols
US4362746A (en) Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalene derivatives
CA1121358A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
US4857529A (en) Interferon inducing, anti-vaccinia, and/or anti-influenza compositions
US3882113A (en) Fluoranthene derivatives
Hussain et al. Nasal Administration of Propranolol
CN117384136A (zh) 一种no供体型抗真菌化合物及其制法和应用
RU2552647C9 (ru) Способ получения 2-метилен-1, 3-динитроксипропана
RU2310444C2 (ru) Получение и применение гиббереллинов при диабете
DE2362662A1 (de) 2,7-bis-basische derivate von 9(substituiertem) benzylidenfluoren, deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate
DK149331B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperidinderivater afdi-0-(n-alkyl- eller n-alkenyl)-propandiol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf