NO147670B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO147670B NO147670B NO813325A NO813325A NO147670B NO 147670 B NO147670 B NO 147670B NO 813325 A NO813325 A NO 813325A NO 813325 A NO813325 A NO 813325A NO 147670 B NO147670 B NO 147670B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- glycerol
- alkyl
- approx
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- -1 azide salt Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 14
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LPNJHPNCVBPRBR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihexadecoxypropoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)COCC1CO1 LPNJHPNCVBPRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYUCPYIJIVAZCI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,3-dihexadecoxypropoxymethyl)phenyl]oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)COCC1=CC=CC(C2OC2)=C1 ZYUCPYIJIVAZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKGAUOJNUAEASD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihexadecoxypropoxymethyl)benzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)COCC1=CC=CC(C=O)=C1 RKGAUOJNUAEASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 2
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBSYVEIMAHKPQR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihexadecoxypropoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COCC(O)CNC(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCC XBSYVEIMAHKPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKSSGJHULMACZ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(1,3-dihexadecoxypropan-2-yloxy)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OCC(O)CN)COCCCCCCCCCCCCCCCC VYKSSGJHULMACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBJXZQKDPDKTR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2,3-dihexadecoxypropoxy)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COCC(O)CN)OCCCCCCCCCCCCCCCC SUBJXZQKDPDKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTYZUJTPSFBNY-UHFFFAOYSA-N 1-azido-3-(2,3-dihexadecoxypropoxy)propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COCC(O)CN=[N+]=[N-])OCCCCCCCCCCCCCCCC SUTYZUJTPSFBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOFYNFBBQJDRX-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dihexadecoxypropan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COCCCCCCCCCCCCCCCC)OCC1CO1 HYOFYNFBBQJDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZZMAMMXONUIW-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-[3-(2,3-dihexadecoxypropoxymethyl)phenyl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)COCC1=CC=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 PMZZMAMMXONUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEXHQQMUEXRVGU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1,3-dihexadecoxypropan-2-yloxymethyl)phenyl]oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COCCCCCCCCCCCCCCCC)OCC1=CC=CC(C2OC2)=C1 NEXHQQMUEXRVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPSYMNVLGWPMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dihexadecoxypropan-2-yloxymethyl)benzonitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COCCCCCCCCCCCCCCCC)OCC1=CC=CC(C#N)=C1 JTPSYMNVLGWPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFYOWKZQPUEPI-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihexadecoxypropoxymethyl)benzonitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)COCC1=CC=CC(C#N)=C1 FBFYOWKZQPUEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOGDFDWINXIWHI-OWOJBTEDSA-N 4-[(e)-2-(4-aminophenyl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N)C=C1 KOGDFDWINXIWHI-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003129 miticidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
- C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Virusinfeksjoner som angriper pattedyr, inkludert mennesker, er normalt smittsomme sykdommer som kan forårsake store menneskelige lidelser og økonomiske tap. Uheldigvis er oppdagelsen av antivirale forbindelser langt mer komplisert og vanskelig enn oppdagelsen av antibakterielle og antifungale midler. Dette er delvis forårsaket av den nære strukturelle lik-het mellom vira og strukturen til visse essensielle cellulære bestanddeler som f.eks. ribonuklein- og deoksyribonuklein-syrene. Ikke desto mindre er det i litteraturen beskrevet mange ikke-virale "antivirale midler", dvs. substanser "som kan frembringe enten en beskyttende eller terapeutisk effekt til en klar påvis-bar fordel for den virusinfiserte vert, eller ethvert materiale som signifikant kan øke antistoff-dannelse, forbedre ikke-spesi-fikk motstand, fremskynde rekonvalesensen eller undertrykke symptomene" (Herrman et al., Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 103, 625 (1960)). Listen over rapporterte antivirale midler omfatter, for å nevne noen få, interferon og syntetiske materialer som f.eks. amantadin-hydroklorid, pyrimidiner, biguanider, guanidin, pteridin og metisazon. På grunn av det temmelig smale område av virusinfeksjoner som kan behandles med hver av de for tiden kommersielt tilgjengelige antivirale midler, er nye, syntetiske antivirale midler alltid velkomne som potensielt verdifulle tillegg til utrustningen i medisinsk teknologi.
Pattedyrceller produserer en substans som svar på virus-infeksjonen, som gjør cellene i stand til å motstå formeringen av forskjellige vira. De virus-motvirkende eller virus-inngripende substansene refereres til som "interferoner". Interferonene er glykoproteiner som kan være forskjellige når det gjelder fysikalsk-kjemiske egenskaper, men som alle oppviser samme biologiske egenskaper, nemlig at de inhiberer et bredt område av ikke-beslektede vira, har ingen toksisk eller annen skadelig virkning på cellene og er art-spesifikke (Lockart, Frontiers of Biology, vol. 2, "Interferons", utgitt av Finter, W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1966, sidene 19-20).
Ingen gjennomførbar, økonomisk metode er ennå utviklet for fremstilling av eksogent interferon for rutinemessig klinisk bruk mot virusinfeksjoner. En alternativ måte å produsere interferon på er derfor forsøkt, som omfatter administrering av en ikke-viral substans til det dyr som skal beskyttes eller behandles, hvilken stimulerer eller induserer produksjon av interferon i cellene. Det interferon som fremstilles på denne måte refereres til som "endogent" interferon.
US-patent 2.738.351 viser at forbindelser med den generelle formel:
hvor og R_ hver kan være alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl, nitrosubstituert aryl, halogen-substituert aryl, alkyl-substituert aryl eller alkoksy-substituert aryl, X, Y og Z kan hver være oksygen, svovel eller sulfonyl, ALK er lineær eller forgrenet alkylen med fra 1 til 6 karbonatomer, og B kan være di(lavere)-alkylamino, piperidino, morfolino, pyrrolidino, (lavere-alkyl)-pyrrolidino, N'-alkyl-piperazino eller pipekolino, er lokal-anestetiske midler. I tillegg beskriver diskusjonen av alterna-tive syntetiske veier (se kol. 1, 11. 57-70 i nevnte patent) mellomprodukter med ovenstående formel hvor B er amino og (lavere-alkyl)amino. Ingen av forbindelsene som er spesielt oppregnet i nevnte patent inneholder imidlertid alkyl-R^ eller -R2 større enn n-pentyl. Ikke i noen av disse forbindelser er enn videre både R-j^ og R2 alkyl, og både X og Y oksygen.
Insekticide og miticide forbindelser med formelen:
hvor R^ og R2 hver blant annet kan være lavere alkyltio,
q er 0 til 5 og A blant annet kan være 1-piperidino eller di-(lavere-alkyl)amino er omtalt i japansk patent J7-6042-177.
Det er nå oppdaget at visse nye amin-derivater av di-0-(n-høyere-alkyl og alkenyl)-glyceroler kan bekjempe virusinfeksjoner hos pattedyr. De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har formlene:
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
hvor
R-^ og R2 hver er valgt fra normal alkyl med fra 12 til 20 karbonatomer og normal alkenyl med fra 12 til 20 karbonatomer som
ikke har en dobbeltbinding i 1-stilling,
Y er valgt fra
, hvor den
venstre binding er forbundet med 0, og
R3 er valgt fra hydrogen og alkyl med fra 2 til 4 karbonatomer.
Den oppfinnelse som beskrives her, omfatter fremstilling av de nye antivirale forbindelsene med formlene I og II. Farmasøytiske preparater kan inneholde en antiviral effektiv mengde av en forbindelse med formlene I og II som essensiell aktiv ingrediens i en farmasøytisk godtagbar bærer, og anvendes for profylaktisk (forebyggende) bekjempelse av en virusinfeksjon hos et pattedyr ved administrering av en mengde av en forbindelse med formel I eller II som effektivt profylaktisk bekjemper nevnte virusinfeksjon, og for indusering av produksjon av interferon i et pattedyr ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II for å indusere produksjon av interferon.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser anti-viral aktivitet mot en lang rekke vira in vivo hos pattedyr og in vitro i vevkulturer fra pattedyr. Minst en vesentlig del av denne aktivitet kommer av disse forbindelsers evne til å indusere produksjonen av interferon i cellene, dvs. endogent interferon.
Ved "farmasøytisk godtagbare" syreaddisjonssalter menes de salter som er ikke-toksiske i de administrerte doser. Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter som kan anvendes omfatter slike vann-løselige og vann-uløselige salter som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet, sulfatet, acetatet, heksafluorfosfatet, citratet, glukonatet, benzoatet, propionatet, butyratet, sulfosalicylatet, maleatet, lauratet, malatet, fumaratet, succinatet, oksalatet, tartratet, amsonatet (4, 4 '-diamino-stilben-2 , 2-'-disulfonatet) , pamoatet (1,1•' -metylen-bis-2-hydroksy-3-naftoatet), stearatet, 3-hydroksy-2-naftoatet, p-toluensulfonatet, metansulfonatet, laktatet og suraminsaltene.
En foretrukket gruppe av forbindelsene med formlene I og II består av hydrokloridsaltene av basene med formlene I og II.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser med formlene
I og II består av de forbindelser hvor R^ og R2 hver er normal alkyl med fra 14 til 18 karbonatomer.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser med formlene I og II består av de forbindelser hvor R^ og R-, hver er normal alkyl med fra 14 til 18 karbonatomer og inneholder samme antall karbonatomer.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser med formlene
I og II består av de forbindelser hvor R-^ og R2 hver er n-heksadecy1.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formlene I og II består av de forbindelser hvor R^ er hydrogen.
Forbindelsene med formlene I og II ovenfor fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at
(a) en forbindelse med formelen
hvor Y' er valgt fra
omsettes med; når R3 er alkyl, en forbindelse med formelen R^NH2; eller med, når R3 er hydrogen, et azidsalt, fulgt av reduksjon
av det resulterende azidoderivat; og
(b) eventuelt omdannes den resulterende forbindelse med formel I eller II til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Syreaddisjonssalter av basene med formlene I og II kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter som f.eks. ved å blande amin-forbindelsen i et passende løsningsmiddel med en nødvendig syre og utvinne saltet ved inn-dampning eller ved utfelning ved å tilsette et ikke-løsnings-middel for saltet. Hydroklorid-salter kan lett fremstilles ved å føre hydrogenklorid gjennom en løsning av amin-
forbindelsen i et organisk løsningsmiddel. Som det kan sees ved henvisning til eksemplene senere, tenderer mange av de .isolerte hydroklorid- eller dihydroklorid-salter av basene med formlene I og II til å inneholde en betydelig mengde vann. Enten dette observerte "oppfangede" vann er tilfeldig okkludert under krystallisasjonen, eller tilsvarer dannelsen av virkelige molekylære hydrater, eller resulterer fra opptreden av andre fenomener er ikke kjent. I alle tilfeller kan de salter som inneholder "oppfanget" vann, effektivt sammenblandes og administreres uten forutgående tørring.
Startmaterialene med formelen 1,2-di-0-(n-høyere alkyl)-glycerol kan fremstilles ved hjelp av metoden til Kates M. et al., Biochemistry, 2, 394 (1963). Startmaterialene med formelen 1,3-di-0-(n-høyere alkyl)-glycerol kan fremstilles ved hjelp av metoden til Damico, R. et al., J. Lipid. Res., 8, 63 (1967). Startmaterialene med formlene 1,2- og 1,3-di-0-(n-høyere alkenyl)-glycerol kan fremstilles ved hjelp av metoden til Bauman, W.J.
og Mangold, H.K., J. Org. Chem., 31, 498 (1966).
Den antivirale aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved hjelp av to uavhengige metoder. I den første administreres testforbindelsen til mus intraperitonealt 18 til 24 timer før de tilføres en dødelig dose av encefalo-myokarditt (EMC) virus. Overlevelsesdata noteres i 10 dager efter tilførselen og sammenlignes med data for ubeskyttede dyr. Fremgangsmåten ifølge hvilken medisinen gis 18 til 24 timer tidligere, og på et sted som er tydelig forskjellig fra virus-infeksjonsstedet, skal eliminere lokaleffekter mellom medisin og virus og identifisere bare de forbindelser som gir en systemisk antiviral respons.
I den andre fremgangsmåte behandles enkeltskikt fra nesepolyppceller hos mennesker som er dyrket på mikrotiter-plater, med testforbindelsen omtrent 18 timer før behandling med en dødelig dose av vesikuløs. stomatittvirus (VSV). Testforbindelsen vaskes vekk fra enkeltskiktene før virusbehandlingen. Kultur-væske som ekstraheres fra platene efter en inkubasjons-, tid efter virusbehandlingen, titreres på mengden infektuøst virus som foreligger i mikrotiter-plater av L-929 musefibroblast. Sammenligning gjøres med virusutbyttedata for kulturvæske som ekstraheres fra ubeskyttede polyppceller.
Videre ble mange av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, testet på sin evne til å øke den kjente antivirale aktivitet for polyinosin:polycytidyl-syre. Endelig ble visse av forbindelsene testet på sin evne til å indusere sirkulerende interferon hos mus efter parenteral administrering, ved å bruke den metode som er beskrevet av Hoffman, W.W. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 3, 498-501 (1973).
Parenteral, lokal eller intranasal administrering av de ovenfor beskrevne aminer til et pattedyr før det utsettes for et infektiøst virus gir rask motstand mot viruset. Administreringen bør fortrinnsvis finne sted fra ca. 2 dager til ca. 1 dag før eksponering for viruset, selv om dette vil variere noe med den spesielle dyreart og det spesielle infektiøse virus.
Når materialene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres, brukes de lettest og mest økonomisk i en dispergert form i en godtagbar bærer. Når det sies at dette materiale er dispergert, betyr det at partiklene kan være av molekylær størrelse og holdt i virkelig løsning i et egnet løsningsmiddel, eller at partiklene kan være av kolloidal størrelse og dispergert i en væske-fase i form av en suspensjon eller emulsjon. Uttrykket "dispergert" betyr også at partiklene kan være blandet med og spredt i en fast bærer, slik at blandingen foreligger i form av et pulver eller et støv. Dette uttrykk skal også omfatte blandinger som er egnet for bruk som spray, omfattende løsninger, suspensjoner eller emulsjoner av midlene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Når materialene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres
parenteralt (subkutant, intramu^kulært, intraperitonealt),
brukes de i en mengde av fra ca.. 1 mg/kg legemsvekt til ca.
250 mg/kg legemsvekt. Det favoriserte område er fra ca. 5 til ca. 100 mg/kg legemsvekt og det foretrukne område fra ca. 5 til ca. 50 mg/kg legemsvekt. Doseringen er naturligvis avhengig av hvilket pattedyr som behandles og hvilken spesiell amin-forbindelse som brukes, og må bestemmes av den person som er ansvarlig for administreringen av forbindelsen. Vanligvis vil små doser bli administrert til å begynne méd, og med gradvis økning av doseringen inntil den optimale mengde er bestemt for den spesielle pasient som behandles.
Bærere som er egnet for parenteral injeksjon, kan enten
være vandige som f.eks. vann, isotonisk saltløsning, isotonisk dekstrose, Ringer's løsning, eller ikke-vandige som f.eks. fete oljer av vegetabilsk opprinnelse (bomullsfrø, peanøtt-olje,
mais, sesam) og andre ikke-vandige bærere som ikke vil innvirke på effektiviteten til preparatet og er ikke-toksiske i det volum eller den mengde de brukes (glycerol, etanol, propylenglykol, sorbitol). Videre kan det fremstilles blandinger som er egnet for improvisert fremstilling av løsninger før administrering. Slike blandinger kan omfatte flytende fortynnings-midler som f.eks. propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol.
Ved praktisering av den nasale administreringsmåten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan enhver praktisk metode brukes for å bringe det antivirale midlet i kontakt med pattedyrets luftveier. Effektive metoder omfatter administrering av midlet ved hjelp av intranasale eller nese-svelg-dråper og ved inhalering slik det avleveres fra en forstøvnings-innretning eller en aerosol. Slike metoder for administrering er av praktisk betydning fordi de utgjør en enkel, sikker og effektiv metode for utførelse av oppfinnelsen. For intranasal administrering av midlet, vanligvis i en godtagbar bærer, er en konsentrasjon av midlet mellom 1,0 og 100 mg/ml tilfredsstillende. Konsentrasjoner i området av ca. 30 til 50 mg/ml tillater administrering av et passende volum av materialet.
For lokal påføring brukes de antivirale midlene mest hen-siktsmessig i en godtagbar bærer for å tillate lett og reguler-bar applikasjon og bedre absorpsjon. Også her er konsentrasjoner i området fra ca. 1,0 til ca. 250 mg/ml tilfredsstillende. Vanligvis vil det i de to ovenstående metoder for administrering bli administrert en'dose i området av ca. 1,0 til ca. 250 mg/kg legemsvekt, og fortrinnsvis fra ca. 5,0 til ca. 50 mg/kg legemsvekt.
Forbindelsene som anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan anvendes alene., dvs. uten andre medisiner, som blandinger av flere enn en av de her beskrevne forbindelser, eller i kombinasjon med andre medisinske midler som f.eks. analgetika, anestetika, antiseptika, dekongestanter, antibiotika, vaksiner, buffermidler og uorganiske salter, for å skaffe ønskelige farmakologiske egenskaper. Videre kan de administreres i kombinasjon med hyaluronidase for å unngå eller i det minste minske lokal irritasjon og øke absorpsjonshastigheten for forbindelsen. Hyaluronidase-mengder på minst ca. 150 (U.S.P.)-enheter er effektive i dette henseende, selv om større eller mindre mengder naturligvis kan brukes.
De materialer fremstilt ifølge oppfinnelsen som er vann-uløselige, omfattende dem som er lite og/eller vanskelig løse-lige i vann, administreres for å oppnå optimale resultater,
som preparater, f.eks. suspensjoner, emulsjoner, som tillater dannelse av partikkelstørrelser på mindre enn ca. 20y. Partikkel-størrelsene i blandingene påvirker tilsynelatende deres biologiske aktivitet ved bedre absorpsjon av det aktive materiale. Ved sammenblanding av disse materialer brukes forskjellige overflateaktive midler og beskyttelseskolloider. Egnede overflateaktive midler er partialestrene av vanlige fett-syrer, som f.eks. laurin-, olje- og stearinsyre, med heksitol-anhydrider oppnådd fra sorbitol, og polyoksyetylen-derivatene av slike esterprodukter. Slike produkter selges under vare-merkene "Span" og "Tween", respektive, og er tilgjengelige fra ICI United States Inc., Wilmington, Del. Celluloseetere, spesielt cellulosemetyleter ("Methocel", tilgjengelig fra Dow Chemical Co., Midland, Mich) er meget effektive som beskyttelseskolloider for anvendelse i emulsjoner inneholdende materialene ifølge oppfinnelsen.
For å oppnå optimale resultater administreres de vann-løselige materialer som er beskrevet her, i vandig løsning. Typisk administreres materialene i fosfatbufret saltløsning. De vann-uløselige forbindelsene administreres i blandinger av den type som er beskrevet ovenfor eller i forskjellige andre blandinger som anført tidligere. Dimetylsulfoksyd tjener som en egnet bærer for vann-uløselige forbindelser. En representativ blanding av slike forbindelser omfatter sammenblanding av 25 til 100 mg av den valgte medisin som emulsjon ved å smelte og blande den med like deler av polysorbat 80 og glycerol, til hvilken varmt (80°C) vann tilsettes under kraftig omrøring. Natrium-klorid tilsettes i en konsentrert løsning til en sluttkonsentrasjon på 0,14M og natriumfosfat med pH 7 tilsettes til en sluttkonsentrasjon på 0,01M for eksempelvis å gi følgende representative blanding:
I visse tilfeller, som når det opptrer klumper av medisin-partiklene, brukes ultralydbehandling for å skaffe en homogen blanding.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men skal ikke ansees å begrense den.
Eksempel 1
l, 2- di- 0-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 3- isopropylamino- 2- hydroksypropyl)-glycerol- hydroklorid
A. 1, 2- di- 0-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 2, 3- epoksypropyl)- glycerol
En løsning av 1,2-di-0-(n-heksadecyl)-3-allyl-glycerol
(5,8 g, 10,0 mmol) og m-klorperbenzoesyre (1,86 g, 10,8 mmol) i benzen (50 ml) ble omrørt med tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, behandlet med mettet, vandig natrium-bisulfittløsning (10 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning (50 ml), og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble vasket med vann (100 ml), vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning (100 ml), tørret (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje (4,9 g, 82% utbytte,
olefiniske protoner fraværende ved NMR-analyse), som ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen:etylacetat)
(4,2 g, 70% utbytte, oljen ble fast ved henstand).
B. Tittelforbindelse
En løsning av 1,2-di-0-(n-heksadecyl)-3-0-(2,3-epoksy-propyl)-glycerol (2,0 g, 3,35 mmol) i isopropylamin (40 ml) ble oppvarmet i en rustfri stålbombe i 16 timer ved 100°C, avkjølt, konsentrert i vakuum og oppløst i eter (100 ml). Eterløsningen ble vasket med IN saltsyre (100 ml), tørret (MgS04), filtrert, behandlet med kull, filtrert igjen, og så avkjølt ved neddykking av kolben i et tørr-is-aceton-bad som forårsaket utvikling av et bunnfall. Bunnfallet ble isolert ved filtrering (1,3 g), og renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen:etanol)
[720 mg, faststoffet inneholdt ca. 1/2 mol E^ O pr. mol av nevnte produkt, 31% utbytte, sm.p. 55-57°C,
NMR (CDC13) 6: 1,4 5 (d, 6, -NHCH[CH3]2),
elementæranalyse, beregnet: C 70,19, H 12,50, N 2,00%,
funnet: C 70,10, H 12,19, N 1,87%].
Eksempler 2- 5
På samme måte som beskrevet i eksempel IB ble følgende forbindelser fremstilt ved å omsette passende 2,3-epoksyder (fremstilt som i eksempel IA) og alkylamin:
Eksempel 6
1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 3- amino- 2- hydroksypropyl)- glycerol-hydroklorid
A. 1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 3- azido- 2- hydroksypropyl)-<g>lycerol
En løsning av natriumazid (0,5 g, 7,7 mmol) i vann (5 ml) ble tilsatt til en tilbakeløpsløsning av 1,2-di-O-(n-heksadecyl)-3-0-(2,3-epoksypropyl)-glycerol (3,3 g, 5,5 mmol) i 1,4-dioksan (100 ml), og den resulterende løsning omrørt med tilbakeløp i
16 timer. Siden reaksjonen fortsatt ikke var fullstendig,.ble det tilsatt mer natriumazid (0,5 g, 7,7 mmol) og reaksjonen
omrørt med tilbakeløp i ytterligere 16 timer. Reaksjonsløsningen ble så avkjølt, konsentrert i vakuum, fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble vasket med vann (100 ml), tørret (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje som ble fast ved henstand
[2,2 g, 62% utbytte,
IR (CHC13 2105 cm"<1>].
B. Tittelforbindelse
Litiumaluminiumhydrid (300 mg, 7,9 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1,2-di-0-(n-heksadecyl)-3-0-(3-azido-2-hydroksy-propyl)-glycerol (2,2 g, 3,4 mmol) i eter (100 ml), og den resulterende blanding omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etanol (5 ml) og vann (200 ml) ble tilsatt for å stanse reaksjonen, og blandingen så ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Den kombinerte eter-ekstrakt ble tørret (MaSO^), filtrert og inndampet i vakuum. Det resulterende produkt ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen:etanol) og så omdannet til hydrokloridsaltet [800 mg, faststoffet inneholdt ca. 2 mol E^ O pr. mol av ovennevnte produkt, 34% utbytte, sm.p. 149-150°C,
NMR (CDC13) 4,00-4,35 (m, 1, -OCH2CHOCHCH2NH2), 3,33-3,73
(m, <11>,<C>15H31CH2OCH2CH[OCH2C15H31]CK2OCH2-), 3,03-3,25 (m, 2, -0CH2CH0HCH2NH2) og 0,87-1,67 (m, 62, alifatiske protoner), elementærånalyse, beregnet: C 66,48, H 12,33, N 2,04%,
funnet: C 66,68, H 11,85, N 2,02%].
Eksempel 7
1, 3- di- O-( n- heksadecyl)- 2- 0-( 3- amino- 2- hydroksypropyl)- glycerol
På samme måte som beskrevet i eksempel 6 ble ovennevnte forbindelse fremstilt fra 1,3-di-O-(n-heksadecyl)-2-0-(2,3-epoksypropyl)-glycerol (fremstilt som i eksempel IA),
(fri base, sm.p. 61-63°C,
elementæranalyse, beregnet: C 74,33, H 12,96, N 2,28%,
funnet: C 74,49, H 13,10, N 2/12%].
Eksempel 8
1, 2- di- O- ( n- heksadecyl)- 3- 0-[ 3-( l- hydroksy- 2- t- butylaminoetyl)-benzyl]- glycerol- hydroklorid
A. 1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-( 3- formylbenzyl)- glycerol
En løsning av 1,2-di-0-(n-heksadecyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)-glycerol (5,0 g, 7,6 mmol) og diisobutylaluminiumhydrid (1,17 g, 8,2 mmol) i benzen (25 ml) ble omrørt i 16 timer ved omgivelses-temperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med metanol
(4,22 ml) og vann (2,5 ml) og omrørt for å spalte uomsatt hydrid, og så filtrert og ekstrahert med benzen (3 x 25 ml). Den kombinerte benzenekstrakt ble tørret (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje, som ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen),
[2,0 g, 40% utbytte, olje,
IR (CHC13) 1700 cm"<1>,
NMR (CDC13) 6: 10,1 (s, 1, -ArCHO)].
B. 1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-[ 3-( 1, 2- epoksyetyl) benzyl]-glycerol
En suspensjon av natriumhydrid (3,23 g av en 57 vekt%ig dispersjon i mineralolje, 67 mmol) i dimetylsulfoksyd (117 ml) ble oppvarmet under nitrogenatmosfære ved 70 til 75°C inntil hydrogenutviklingen stanset (45 min.). Tetrahydrofuran (88 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 0 til 5°C. Trimetyl-sulfoniumjodid (13,67 g, 67 mmol) ble så tilsatt i porsjoner, fulgt av rask tilsetning av en løsning av 1,2-di-0-(n-heksa-decyl) -3-0- ( 3-formylbenzyl) -glycerol (7,0 g, 10,6 mmol) i tetrahydrofuran (58 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, hellet i vann (200 ml) og ekstrahert med eter (3 x 180 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble vasket med vann (2 x 100 ml) og mettet, vandig natriumkloridløsning (100 ml), tørret (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje (7,0 g, 98% utbytte), som var tilstrekkelig ren til å brukes i neste trinn.
C. Tittelforbindelse
En blanding av t-butylamin (30 ml) og 1,2-di-0-(n-heksa-decyl) - 3-0- [ 3- ( 1 , 2-epoksyetyl) -benzyl] -glycerol (2,0 g, 3,0 mmol) ble oppvarmet i 9 timer ved 100°C i en stålbombe. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, t-butylamin fjernet ved fordampning i vakuum og den resulterende olje renset ved silikagelkromatografi (eluering med benzen:etanol) og så oppløst. Løsningen ble mettet med hydrogenkloridgass og så inndampet i vakuum for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat
[630 mg, faststoffet inneholdt ca. 1 mol H20 pr. mol av nevnte forbindelse, 27% utbytte, sm.p. 49-51°C,
NMR (CDC13) 6 1,47 (s, 9, -CtCH^),
elementæranalyse, beregnet: C 71,99, H 11,83, N 1,75%,
funnet: C 71,86, H 11,30, N 1,69%].
Eksempel 9
1, 3- di- 0-( n- heksadecyl)- 2- 0-[ 3-( l- hydroksy- 2- t- butylaminoetyl)-benzyl]- glycerol- hydroklorid
På samme måte som beskrevet i eksempel 8 A-B ble l,3-di-0-(n-heksadecyl)-2-0-(3-cyanobenzyl)-glycerol omdannet til 1,3-di-0-(n-heksadecyl)-2-0-[3-(1,2-epoksyetyl)-benzyl]-glycerol. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å omsette nevnte epoksy-forbindelse med t-butylamin på samme måte som beskrevet i eksempel 8C (faststoffet inneholdt ca. 1 mol H20 pr. mol av nevnte produkt, sm.p. 43-45°C,
elementæranalyse, beregnet: C 71,99, H 11,83, N 1,75%,
funnet: C 72,06, H 11,43, N 1,71%).
Eksempel 10
1, 2- di- O-( n- heksadecyl)- 3- 0-[ 3-( l- hydroksy- 2- isopropylaminoetyl)-benzyl]- glycerol- hydroklorid
På samme måte som beskrevet i eksempel 8C ble ovennevnte forbindelse fremstilt ved å bruke isopropylamin istedenfor t-butylamin (faststoffet inneholdt ca. 3/4 mol H20 pr. mol av nevnte produkt, sm.p. 53-55°C, elementæranalyse, beregnet: C 72,17, H 11,79, N 1,79%,
funnet: C 72,11, H 11,55, N 1,92%).
Reduksjon av virus- utbytte på menneskelige polyppceller in vitro
Vekstmedium ble fremstilt ved å tilsette til Eagle's
medium med minimum essensielle stoffer (100 ml), 100X konsentrert antibiotisk antimykotisk løsning (2 ml), 200 mM glutaminløsning (1 ml), 100X konsentrert løsning av ikke-essensielle. aminosyrer (1 ml), 100 mM natriumpyruvatløsning (1 ml) og varme-inaktivert kalvefosterserum (10%). Hver brønn i 96-brønns mikrotiterplater ble tilsatt ca. 50000 menneskelige nesepolyppceller suspendert i 0,2 ml vekstmedium. Platene ble så inkubert i 8-10 dager ved 37°C i en 5%ig C02~atmosfære for å etablere enkeltskikt av celler.
Ved slutten av den 8-10 dagers cellevekstperiode ble sammen-hengende monoskikt på platene vasket fire ganger med fosfatbufret saltløsning og straks efter behandlet med 0,2 ml pr. brønn av et vedlikeholdsmedium inneholdende 10, 5,0, 1,0, 0,5, 0,1 og 0 ug/ml av den aktive forbindelse, respektive. Vedlikeholds-mediet var identisk med vekstmediet beskrevet ovenfor, bortsett fra at mengden av nevnte kalvefosterserum var 2%. Platene ble inkubert i ytterligere 18 timer ved 37°C, og monoskiktene så vasket fire ganger med fosfatbufret saltløsning for å fjerne nevnte forbindelse, tilført et preparat inneholdende ca.
1000 ganger TCID^q, dvs. det doseringsnivå som forårsaker en 50%ig infeksjonsgrad i ubeskyttede kulturer, av vesikuløs stomatittvirus (VSV) i en 2 timers adsorpsjonsperiode (37°C), vasket fire ganger med fosfatbufret saltløsning for å fjerne uabsorberte viruspartikler, og gjenmatet med 0,2 ml vedlikeholdsmedium pr. brønn. Platene ble så inkubert i 7 timer ved 37°C,
og kulturvæsken fra 5-8 likedanne celler høstet fra hver plate, lagret frosne i reagensglass, og så titrert for bestemmelse av mengden infektuøst virus som var til stede i mikrotiterplatene av L-929 musefibroblast. L-929 muse-kulturer ble undersøkt mikroskopisk og analysert ca. 3-4 dager senere med følgende prosentuelle minskning i virusutbytte (i forhold til kontrollen) bestemt for de fem testede konsentrasjoner av hver aktiv forbindelse:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en anti-viralforbindelse med formelenog de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav,hvor R^ og R2 hver er valgt fra normal alkyl med fra 12 til 20 karbonatomer og normal alkenyl med fra 12 til 20 karbonatomer som ikke har en dobbeltbinding i 1-stilling,Y er valgt fraog, hvor venstrebinding er forbundet med 0; ogR3 er valgt fra hydrogen og alkyl med fra 2 til 4 karbonatomer, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelenelleromsettes med, når R., er alkyl, en forbindelse med formelen R^Nf^; eller med, når R^ er hydrogen, et azidsalt, fulgt av reduksjon av det resulterende azidoderivat; og (b) eventuelt omdannes den resulterende forbindelse med formel I eller II til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/825,535 US4166132A (en) | 1977-08-18 | 1977-08-18 | Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO813325L NO813325L (no) | 1979-02-20 |
NO147670B true NO147670B (no) | 1983-02-14 |
NO147670C NO147670C (no) | 1983-05-25 |
Family
ID=25244254
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO782791A NO147300C (no) | 1977-08-18 | 1978-08-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater |
NO813325A NO147670C (no) | 1977-08-18 | 1981-09-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater. |
NO81813324A NO154344C (no) | 1977-08-18 | 1981-09-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin- og amidin-derivater. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO782791A NO147300C (no) | 1977-08-18 | 1978-08-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO81813324A NO154344C (no) | 1977-08-18 | 1981-09-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin- og amidin-derivater. |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4166132A (no) |
JP (3) | JPS5829939B2 (no) |
AR (2) | AR219543A1 (no) |
AT (1) | AT363922B (no) |
AU (1) | AU503079B1 (no) |
BE (1) | BE869793A (no) |
CA (1) | CA1102354A (no) |
CH (1) | CH634544A5 (no) |
CS (1) | CS208155B2 (no) |
DD (2) | DD143902A5 (no) |
DE (3) | DE2857416C2 (no) |
DK (1) | DK149022C (no) |
EG (1) | EG13438A (no) |
ES (3) | ES472659A1 (no) |
FI (1) | FI67687C (no) |
FR (2) | FR2421871A1 (no) |
GB (1) | GB2005248B (no) |
GR (1) | GR73154B (no) |
HU (2) | HU177884B (no) |
IE (1) | IE47151B1 (no) |
IL (1) | IL55370A (no) |
IN (1) | IN148386B (no) |
IT (1) | IT1098280B (no) |
LU (1) | LU80114A1 (no) |
MX (1) | MX6091E (no) |
NL (1) | NL176670C (no) |
NO (3) | NO147300C (no) |
NZ (1) | NZ188174A (no) |
PH (4) | PH16469A (no) |
PL (3) | PL116434B1 (no) |
PT (1) | PT68426A (no) |
SE (3) | SE447823B (no) |
SU (3) | SU893128A3 (no) |
YU (3) | YU41115B (no) |
ZA (1) | ZA783855B (no) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4173641A (en) * | 1978-05-15 | 1979-11-06 | Pfizer Inc. | Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants |
US4255426A (en) * | 1979-07-09 | 1981-03-10 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines |
US4312877A (en) * | 1979-07-09 | 1982-01-26 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof |
YU41932B (en) * | 1979-07-09 | 1988-02-29 | Pfizer | Process for obtaining substituted piperazines and piperidi |
EP0094586A3 (en) * | 1982-05-13 | 1984-06-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
JPS5988447A (ja) * | 1982-11-11 | 1984-05-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 |
JPS60100544A (ja) * | 1983-11-08 | 1985-06-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なグリセリン誘導体,その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 |
JPS60104066A (ja) * | 1983-11-10 | 1985-06-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体 |
JPS60105650A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-06-11 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 |
JPS6164353A (ja) * | 1984-09-04 | 1986-04-02 | 川崎重工業株式会社 | 湿式ミルの運転方法 |
JPS6194657A (ja) * | 1984-10-16 | 1986-05-13 | 武田薬品工業株式会社 | バイアル用ゴム栓 |
US4897355A (en) * | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US5545412A (en) * | 1985-01-07 | 1996-08-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
CA1291036C (en) * | 1986-04-23 | 1991-10-22 | Edwin I. Stoltz | Nasal administration of drugs |
US4751245A (en) * | 1986-06-25 | 1988-06-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same |
JPS63166237U (no) * | 1987-04-16 | 1988-10-28 | ||
US5093198A (en) * | 1987-06-19 | 1992-03-03 | Temple University | Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making |
JPH0244750Y2 (no) * | 1988-03-18 | 1990-11-28 | ||
US5176850A (en) * | 1988-07-21 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted glycerol compounds |
AU614636B2 (en) * | 1988-07-21 | 1991-09-05 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Corrosion inhibition |
ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
JP2604268B2 (ja) * | 1990-04-09 | 1997-04-30 | 富士写真フイルム株式会社 | ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜 |
JPH0439597A (ja) * | 1990-06-01 | 1992-02-10 | Corona:Kk | 給湯装置の熱交換器 |
DE19521412A1 (de) * | 1995-06-14 | 1996-12-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue kationische und polykationische Amphiphile, diese enthaltende Reagenzien und deren Verwendung |
DE19755268A1 (de) * | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
GB0106041D0 (en) * | 2001-03-12 | 2001-05-02 | Cancer Res Ventures Ltd | Lipids and liposomes |
US7615604B2 (en) * | 2003-01-17 | 2009-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Diols formed by ring-opening of epoxies |
US7622541B2 (en) * | 2003-01-17 | 2009-11-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Polyurethane coating |
WO2009129385A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
WO2009129387A2 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
WO2009129395A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
EP2348864A4 (en) | 2008-10-08 | 2013-07-31 | Vascular Biogenics Ltd | OXIDIZED THIOPHOSPHOLIPID COMPOUNDS AND USES THEREOF |
EP2826369A3 (en) * | 2008-11-06 | 2015-03-18 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
CN102905763B (zh) | 2009-12-23 | 2015-06-17 | 诺华股份有限公司 | 脂质、脂质组合物和使用它们的方法 |
CN106794141B (zh) | 2014-07-16 | 2021-05-28 | 诺华股份有限公司 | 将核酸包封在脂质纳米粒主体中的方法 |
US9771385B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
WO2016084023A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2738351A (en) * | 1952-08-02 | 1956-03-13 | Bristol Lab Inc | Substituted glycerol ethers |
GB1013603A (en) * | 1961-06-08 | 1965-12-15 | Sandoz Ltd | Level-dyeing process |
GB1369248A (en) * | 1970-08-07 | 1974-10-02 | Pfizer | Amides the preparation thereof and their use in pharmacjeutical compositions |
US3960958A (en) * | 1974-08-26 | 1976-06-01 | Pfizer Inc. | 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines |
US4025555A (en) * | 1976-07-23 | 1977-05-24 | Pfizer Inc. | Aromatic amidines as antiviral agents in animals |
-
1977
- 1977-08-18 US US05/825,535 patent/US4166132A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-07-05 ZA ZA00783855A patent/ZA783855B/xx unknown
- 1978-07-18 IN IN525/DEL/78A patent/IN148386B/en unknown
- 1978-07-18 DK DK321478A patent/DK149022C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 DE DE2857416A patent/DE2857416C2/de not_active Expired
- 1978-08-11 DE DE2857415A patent/DE2857415C2/de not_active Expired
- 1978-08-11 DE DE2835369A patent/DE2835369C2/de not_active Expired
- 1978-08-14 MX MX787311U patent/MX6091E/es unknown
- 1978-08-15 JP JP53099446A patent/JPS5829939B2/ja not_active Expired
- 1978-08-15 CH CH866378A patent/CH634544A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 CA CA309,488A patent/CA1102354A/en not_active Expired
- 1978-08-16 PT PT68426A patent/PT68426A/pt unknown
- 1978-08-16 SE SE7808701A patent/SE447823B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 GR GR57008A patent/GR73154B/el unknown
- 1978-08-16 IL IL55370A patent/IL55370A/xx unknown
- 1978-08-16 GB GB7833479A patent/GB2005248B/en not_active Expired
- 1978-08-16 LU LU80114A patent/LU80114A1/fr unknown
- 1978-08-16 EG EG514/78A patent/EG13438A/xx active
- 1978-08-17 PL PL1978219782A patent/PL116434B1/pl unknown
- 1978-08-17 PH PH21505A patent/PH16469A/en unknown
- 1978-08-17 AU AU39021/78A patent/AU503079B1/en not_active Expired
- 1978-08-17 IT IT26813/78A patent/IT1098280B/it active
- 1978-08-17 CS CS785378A patent/CS208155B2/cs unknown
- 1978-08-17 PL PL1978209092A patent/PL115777B1/pl unknown
- 1978-08-17 HU HU78PI635A patent/HU177884B/hu unknown
- 1978-08-17 AT AT0600278A patent/AT363922B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 ES ES472659A patent/ES472659A1/es not_active Expired
- 1978-08-17 PL PL1978219781A patent/PL116119B1/pl unknown
- 1978-08-17 IE IE1658/78A patent/IE47151B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 NZ NZ188174A patent/NZ188174A/en unknown
- 1978-08-17 SU SU782650899A patent/SU893128A3/ru active
- 1978-08-17 YU YU1974/78A patent/YU41115B/xx unknown
- 1978-08-17 FR FR7824017A patent/FR2421871A1/fr active Granted
- 1978-08-17 HU HU78802928A patent/HU181238B/hu unknown
- 1978-08-17 BE BE189922A patent/BE869793A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 NO NO782791A patent/NO147300C/no unknown
- 1978-08-17 FI FI782518A patent/FI67687C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 AR AR273345A patent/AR219543A1/es active
- 1978-08-18 NL NLAANVRAGE7808565,A patent/NL176670C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 DD DD78207370A patent/DD143902A5/de unknown
- 1978-08-18 DD DD78218816A patent/DD148951A5/de unknown
-
1979
- 1979-03-06 FR FR7905721A patent/FR2414038A1/fr active Granted
- 1979-04-16 ES ES479616A patent/ES479616A1/es not_active Expired
- 1979-04-16 ES ES479615A patent/ES479615A1/es not_active Expired
- 1979-06-21 AR AR276987A patent/AR218733A1/es active
- 1979-08-17 SU SU792797789A patent/SU906363A3/ru active
- 1979-08-31 SU SU792807156A patent/SU850005A3/ru active
-
1981
- 1981-09-30 NO NO813325A patent/NO147670C/no unknown
- 1981-09-30 NO NO81813324A patent/NO154344C/no unknown
-
1982
- 1982-02-19 JP JP57025823A patent/JPS5924144B2/ja not_active Expired
- 1982-02-19 JP JP57025822A patent/JPS5929582B2/ja not_active Expired
- 1982-09-15 PH PH27875A patent/PH18067A/en unknown
- 1982-09-15 PH PH27876A patent/PH17789A/en unknown
- 1982-09-21 PH PH27896A patent/PH18111A/en unknown
- 1982-11-24 YU YU2629/82A patent/YU41276B/xx unknown
- 1982-11-24 YU YU2630/82A patent/YU41277B/xx unknown
-
1984
- 1984-04-03 SE SE8401850A patent/SE8401850D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-04-03 SE SE8401849A patent/SE463456B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO147670B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antivirale amin-derivater. | |
US20100144828A1 (en) | Caffeoylquinic acid derivatives containing nitrogen, and preparation method, pharmaceutical composition and usage thereof | |
DK169657B1 (da) | Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider | |
FI67848C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara esrar av 9-substituerade hypoxantinderivat | |
EP0004532B1 (de) | 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen | |
PL154186B1 (en) | Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid | |
US4014937A (en) | 3,4-And 3,5-dialkoxyphenethylamines | |
US4284648A (en) | Nasal administration of propranolol | |
US4340760A (en) | Monophenylamine derivatives | |
RU2258700C1 (ru) | Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью и способ его получения | |
US4144328A (en) | N,N,N-Trimethyl derivatives of polyene amphoteric antibiotics, process of producing same and pharmaceutical composition | |
CN114053393B (zh) | 一种药物组合物 | |
US3960958A (en) | 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines | |
US20220016078A1 (en) | Methods Of Treating Kidney Stones | |
US4215146A (en) | Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols | |
US4193999A (en) | Antiviral amine derivatives of propanediols | |
RU2256451C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения атипичной пневмонии | |
US4362746A (en) | Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalene derivatives | |
CA1121358A (en) | Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols | |
US4291060A (en) | Compounds derived from formylphenoxyacetic acid as antiviral agents in animals | |
RU2255086C1 (ru) | 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием | |
US3882113A (en) | Fluoranthene derivatives | |
KR830000465B1 (ko) | 항바이러스제인 글리세롤 및 프로판디올의 아민 및 아미딘유도체의 제조방법 | |
US4008240A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives | |
RU2310444C2 (ru) | Получение и применение гиббереллинов при диабете |