DE2857415C2 - Amidinderivate von Glycerin und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Amidinderivate von Glycerin und diese enthaltende Arzneimittel

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    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Description

worin die übriggebliebene Bindung an O gebunden 1st, bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R2 jeweils die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen.
3.1 ^-Dl-O-in-hexadecyDO-CMmeta-amldlnobenzyD-glyzerln.
4. 1 ^-Dl-CMn-hexadecyDO-O-W-amldlnophenyD-glyzerln.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in einer als Antivirenmittel wirksamen Menge als wesentlichen aktiven Inhaltsstoff, gegebenenfalls In einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
•45 Die Erfindung betrifft neue Amldlnderlvate von Dl-O-(n-höheren-alkyl)-glycerln sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureaddltlonssalze, welche zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei Säugetieren vorteilhaft sind.
Virusinfektionen, welche bei Säugetieren einschließlich Menschen auftreten, sind normalerweise ansteckende
Krankheiten, die große menschliche Leiden und wirtschaftlichen Verlust bedingen. Unglücklicherwelse Ist das Auffinden von Verbindungen mit Antivirusaktivität sehr viel komplizierter und schwieriger als das Auffinden von antibakteriellen Mitteln und Antlpllzmltteln. Dies Ist teilweise der engen Strukturähnllchkelt von Viren mit der Struktur von bestimmten, essentiellen Zellbestandteilen wie Rlbonucleln- und Deoxyrlbonuclelnsäuren zuzuschreiben. Dennoch sind zahlreiche, nicht zu den Viren gehörige, »Antivirenmittel« In der Literatur beschrieben, d. h. Substanzen, welche »entweder einen schützenden oder therapeutischen Effekt bis zum klar nachweisbaren Vonell bei dem mit Viren befallenen Gast bilden können, oder es handelt sich um irgendwelche Materlallen, welche In signifikanter Welse die Antikörperbildung fördern, die Antlköiperaktivltät verbessern, die nichtspezifische Resistenz verbessern, die Konvaleszenz beschleunigen oder Symptome unterdrücken«, siehe Herrman et al., Proc. Soc. Explt. Blol. Med. 103 (1960), 625. Die Liste der angegebenen Antivirenmittel umfaßt - um einige wenige aufzuzählen - Interferon und synthetische Materlallen wie Amantadlnhydrochlorld, Pyrimidine, Biguanide, Guanidin, Pteridine und Methlsazon. Wegen des ziemlich engen Bereiches von Vlruslnfek-
w) Honen, welche durch jedes dieser derzeit Im Handel erhältlichen Antivirenmittel behandelt werden kann, sind neue synthetische Antivirenmittel als potentiell wertvolle Ergänzungen der »Waffen« der medizinischen Technologie willkommen.
Die Zellen von Säugetieren bilden als Antwort auf Vlruslnfektlonen eine Substanz, welche es den Zellen möglich macht, der Vermehrung einer Vielzahl von Viren zu widerstehen. Diese Viren reslstlerenden oder
<>s Viren störenden Substanzen werden als »Interferone*, bezeichnet. Die Interferone sind Glycoproteine, die In Ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften verschieden sein können, welche jedoch alle die gleichen biologischen Eigenschaften zeigen, nämlich daß sie einen großen Bereich von nicht miteinander verwandten Viren hemmen, daß sie keine toxischen oder anderen schädlichen Effekte gegen Zellen besitzen und daß sie artspezl-
fisch sind, siehe Lockart, Frontlers of Biology, Vol. 2, »Interferons«, herausgegeben von Finter, W. B. Saunders Co., Philadelphia (1966), S. 19/20.
Bislang wurde jedoch noch keine praktische, wirtschaftliche Methode zur Herstellung von exogenem Interferon für die routinemäßige, klinische Anwendung gegen Virusinfektionen entwickelt. Eine alternative Annäherung zur Bildung von Interferon wurde daher verfolgt, wobei diese die Applikation einer »Nlchtvirensubstanz« bei dem zu schützenden oder zu behandelnden Säugetier umfaßt, welche die Bildung von Interferon in den Zellen stimuliert oder Induziert. Das auf diese Weise gebildete Interferon wird als »endogenes« Interferon bezeichnet.
In der US-Patentschrift 27 38 351 1st angegeben, daß Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
R1-X-CH2
CH-Z—ALK—B
R2-Y-CH2 b
worin jeder der Reste Ri und R2 ein Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, nitrosubstltuierter Aryl-, halogensubstituierter Aryl-, alkylsubstltulerter Aryl- oder alkoxysubstituierter Aryl-Rest Ist, jeder der Reste X, Y und Z Sauerstoff, Schwefel oder Sulfonyl sein kann, ALK ein geradkettlger oder verzwelgtkettiger Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Ist und B Di(nleder)-alkylamlno, Piperidino, Morpholine, Pyrrolidino, (Niederalkyl)-pyrrolldlno, N'-Alkyl-plperazlno oder Plpecollno sein kann, Mittel zur lokalen Anaesthesie sind. Weiterhin werden alternative synthetische Wege in Spalte 1, Zellen 57 bis 70 dieser US-Patentschrift diskutiert und Zwischenprodukte der oben angegebenen Formel genannt, worin B Amino und (Nlederalkyl)-amlno Ist. Jedoch enthält keine der spezifisch angegebenen Verbindungen dieser US-Patentschrift einen Ri- oder R2-Alkylrest höher als n-Pentyl. Weiterhin sind In keiner dieser Verbindungen die beiden Reste R, und R2 Alkyl und beide Reste X und Y Sauerstoff.
Verbindungen mit Wirkung als Insektizide und Mltizide (Mllbenvenilgungsmlttel) der folgenden Formel
R1-CH2 »
CH-(CH2)? —A
R2-CH2 J5
worin Ri und R2 unter anderem jeweils Nlederalkylthlo sein können, q = 0 bis 5 Ist und A u. a. ein 1-Piperidino oder Dl(nlederalkyl)-amlno sein kann, sind In dem japanischen Patent J7-6042-177 beschrieben.
Aus der US-PS 39 06 044 sind gewisse Adamantylamldlnverbindungen bekannt, welche nach den dortigen Angaben eine antlvlrale in-vito-Aktlvltät zeigen sollen. Jedoch weiß man aus »Principles of Medicinal Chemistry« von W. O. Foge, Selten 794 bis 795 (1974), daß die dori aufgeführten Verbindungen In vivo nahezu keine antlvirale Wirkung aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind antiviral wirksame Amldln-Derivate von Glyzerin der folgenden allgemeinen Formeln
(I)
50
Ri und Ri — 0 —CH2
I 		— O — NHj
I
CH-
ι		 W-C = NH
R2 I
— 0 —CH2
— O — NHj
CH2 -W-C = NH
— 0 —CH
(Π)
|; R2-O-CH2
p- sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon, worin
Ri und R2 einen n-Alkylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen und W einen ortho-, meta- oder para-Phenylenrest oder den Rest
-CH
worin die übriggebliebene Bindung an O gebunden 1st, bedeuten.
Die Erfindung betrifft sowohl die neuen Verbindungen per se, als auch neue Arzneimittel, welche eine als Antivirenmittel wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I und II als essentiellen, aktiven Inhaltsstoff, gegbenenfalls in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Antivirusaktivität gegenüber einer großen Vielzahl von Viren in vivo bei Säugetieren und in vitro bei Kulturen aus Säugetiergewebe. Wenigstens ein wesentlicher Anteil dieser Aktivität ergibt sich aus der Fähigkeit dieser Verbindungen zur Induktion der Bildung von Interferon in den Zellen, d. h. von endogenem Interferon.
Unter »pharmazeutisch annehmbaren« Säureadditionssalzen sind solche Salze zu vestehen, welche bei den
ίο appllzlerten Dosierungen nicht toxisch sind. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, weiche eingesetzt werden können, umfassen solche wasserlöslichen und wasserunlöslichen Salze wie Hydrochloride Hydrobromld-, Phosphat-, Nitrat-, Sulfat-, Acetat-, Hexafluorophosphat-, Cltrat-, Gluconat-, Benzoat-, Proplonat-, Butyrat-, Sulfosallcylat-, Maleat-, Laurat-, Malat-, Fumarat-, Succlnat-, Oxalat-, Tartrat-, Amsonat-(4,4'-Dlamlno-st!lben-2,2'-dlsulfonat), Pamoat-(l,r-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat), Stearat-, 3-Hydroxy-2-naphthoat-, p-Toluolsulfonat-, Methansulfonat-, Lactat- und Suramin-salze.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I und II besteht aus den Hydrochlortdsalzen der Basen der Formeln I und II.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I und II besteht aus solchen Verbindungen, worin Ri und R2 jeweils die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweisen. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I und II hssteht aus solchen Verbindungen, worin Ri und R2 jeweils ein n-Hexadecylrest sind.
Besonders wertvoll 1st die folgende Verbindung und Ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze: l,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(meta-amldinobenzyl)-glyzerin
Die Verbindungen der Formeln I und II können aus dem geeigneten 1,2-Dl-O-(n-höheren-alkyl)-glyzerin und l,3-Di-O-(n-höheren-alkyl)-glyzerln als Ausgangsmaterialien nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen, in denen W = Phenylen ist, durch Kondensation eines Cyanophenylderlvates des Ausgangsmaterials mit Äthanol oder Äthanthlol In einem mit Chlorwasserstoff gesättigten, Inerten Lösungsmittel wie Dioxan unter Bildung des entsprechenden Äthylbenzimldat- oder Äthylthlobenzlmidathydrochlorids, anschließende nucleophile Substitution mit Ammoniak und Entfernung von Äthanol oder Äthanthlol, die in mit Ammoniak gesättigtem Äthanol durchgeführt wird, hergestellt werden. Solche Verbindungen, worin W der folgende Rest Ist:
35 -CH
können In ähnlicher Welse aus einem Cyanobenzylderlvat des Ausgangsmaterials hergestellt werden.
Säureaddltlonssalze der Basen der Formeln I+ 11 können nach konventionellen Arbeltswelsen hergestellt werden, z. B. durch Vermischen der Amldlnverblndung In einem geeigneten Lösungsmittel mit der erforderlichen Säure und Gewinnung des Salzes durch Eindampfen oder Ausfällen bei Zugabe eines Nlchtlösungsmlttels für das Salz. Hydrochloridsalze können in einfacher Welse durch Durchleiten von Chlorwasserstoff durch eine Lösung der Amldinverblndung in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Wie aus den folgenden
*s Beispielen ersichtlich, besitzen zahlreiche der Isolierten Hydrochlorld- oder Dlhydrochlorldsalze der Basen der Formeln I+ 11 die Neigung, einen beträchtlichen Wassergehalt aufzuweisen. Ob dieses festgestellte, »eingeschlossene« Wasser willkürlich während der Kristallisation eingeschlossen wird oder der Bildung von echten Molekülhydraten entspricht oder wegen des Vorhandenseins irgendeiner anderen Erscheinung vorliegt, Ist nicht bekannt. Auf jeden Fall können die »eingeschlossenes« Wasser enthaltenden Salze In wirksamer Welse ohne
50 vorherige Entwässerung formuliert und appllzlert werden.
Die l,2-Dl-O-(n-höheren-alkyl)-glyzerlnausgangsmaterlallen können nach der Methode von M. Kates et al., Biochemistry, 2 (1963), 394 hergestellt werden. Die l,3-Dl-O-(n-höheren-alkyl)-glyzerlnausgangsmaterlallen können nach der Methode von R. Damlco et al., J. Llpld Res., 8 (1967) 63 hergestellt werden. Die Antivirusaktivität der erflndungsgsmäßen Verbindungen wurde unter Verwendung von zwei unabhängigen Arbeltswelsen bestimmt. Bei der ersten Arbeltswelse wurde die Testverbindung bei Mäusen auf Intraperitonealem Wege 18 bis 24 Stunden vor der Applikation einer lethalen Dosis von Encephalomyocardltlsvirus (EMC-Virus) appllzlert. Die Überlebenswerte wurden während 10 Tagen nach der Virenappllkatlon beobachtet und mit den Werten für Tiere, welche keine Schutzbehandlung erhalten hatten, verglichen. Die Arbeltswelse, bei welcher der Wirkstoff Ί8 bis 24 Stunden vorher gegeben wurde, und zwar an einem vollständig verschiedenen
1)0 Platz von der Virusinjektion, wurde so ausgewählt, daß lokale Effekte zwischen Wirkstoff und Virus ausgeschaltet wurden und nur solche Verbindungen Identifiziert wurden, welche ein sysiemlsches Antlvlrenansprechen ergaben.
Bei der zweiten Arbeltswelse wurden Monoschlchten von Nasalpolypzellen von Menschen, weiche auf Mlkro-Uierplatten gezüchtet wurden, mit der Testverbindung etwa 18 Stunden vor der Behandlung mit einer lethalen
!'ς Dosis von Veslcularstomatiils hervorrufenden V'ren (VSV-7;ren) behandelt. Die Testverbindung wurde vor der Virusbehandlung von den Monoschlchten weggewaschen. Kulturflüssigkeit, welche aus den Platten nach einer nach der Virenbehandlung verstrichenen Inkubationsperiode extrahiert worden war, wurde auf die Menge an Infizierenden Viren, welche In Mlkrotlterplatten von L-929-Mäuseflbroblasten vorlagen, titriert. Der Vergleich
wurde mit den Vlrenausbeutewerten von Kulturflüssigkeit, die von nichtgeschützten Polypzellen extrahiert worden war, angestellt.
Weiterhin wurden zahlreiche der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Ihre Fähigkeit untersucht, die bekannte Antivirenaktivität von Polylnosln-: Polycytldyl-Säure zu erhöhen. Schließlich wurden bestimmte Verbindungen weiterhin auf Ihre Fähigkeit untersucht, zirkulierendes Interferon In Mäusen nach parenteraler Applikation zu Induzieren, wobei die von W. W. Hoffman et al.. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 3 (1973), 498-501 beschriebene Arbeltswelse angewandt wurde.
Die parenterale, örtliche oder Intranasale Applikation der zuvor beschriebenen Amine und Amidine bei einem Säugetier vor der Exposition des Säugetiers gegenüber einem infizierenden Virus ergibt eine rasche Resistenz gegenüber dem Virus. Vorzugswelse sollte die Applikation etwa 2 Tage bis etwa 1 Tag vor der Exposition mit in dem Virus stattfinden, obwohl dies etwas von der speziellen Amlnart und dem besonderen, Infizierenden Virus abhängig Ist.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen appllziert werden, werden sie am einfachsten und wirksamsten In dlsperglerter Form In einem annehmbaren Träger appllziert. Unter der Angabe »daß diese Verbindung dlsperglert Ist« ist zu verstehen, daß die Teilchen Molekülgröße besitzen können und In einer echten Lösung In einem geeigneten Lösungsmittel gehalten werden, oder daß die Teilchen eine kolloidale Größe besitzen können und Ir. einer flüssigen Phase In Form einer Suspension oder einer Emulsion dlsperglert sind. Der Ausdruck »dlsperglert« bedeutet weiterhin, daß die Teilchen mit einem festen Träger vermischt oder hierin verteilt sein können, so daß die Mischung In Form eines Pulvers oder eines Stäubepulvers vorliegt. Diese Angabe bedeutet ebenfalls, daß Mischungen umfaßt werden, welche zur Verwendung als Sprays geeignet sind, einschließlich Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der erfindungsgemäßen Mittel.
Bei der parenteralen (subkutanen, Intramuskulären, lntraperltonealen) Applikation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen In einer Menge von etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Der vorteilhafte Bereich beträgt von etwa 5 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht und der bevorzugte Bereich von etwa 5 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung hängt selbstverständlich von ^ dem zu behandelnden Säugetier und der besonderen, eingesetzten AmIn- oder Amldlnverblndung ab, und wird durch das für die Applikation vorgesehene Individuum festgelegt. Im allgemeinen werden zu Beginn kleine Dosismengen unter allmählicher Steigerung der Dosierung eingesetzt, bis der optimale Dosierungswert für den besonderen Patienten, der behandelt werden soll, festgelegt ist.
Für die parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wäßrige Träger wie Wasser, Isotonische Salz- 1() lösung, Isotonische Dextroselösung, Ringer-Lösung sein, oder es kann sich um nlcht-wäßrlge Träger wie fette Öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) oder andere nlcht-wäßrlge Träger, welche die Wirksamkeit der Präparation nicht stören und In dem verwendeten Volumen oder dem angewandten Verhältnis nicht toxisch sind, handeln, z. B. Glyzerin, Äthanol, Propylenglykol, Sorbit. Zusätzlich können vorteilhafterweise Mittel hergestellt werden, welche für eine zum Zeltpunkt vor der Applikation geeignete 1S Herstellung von Lösungen eingesetzt werden. Solche Mittel können flüssige Verdünnungsmittel wie beispielsweise Propylenglykol, Dläthylcarbonat, Glyzerin, Sorbit enthalten.
Bei Anwendung des Intranasalen Applikationsweges gen\äß der Erfindung kann jede praktische Methode zum Inkontaktbrlngen des Antivirusmittels mit dem Respirationstrakt des Säugetieres angewandt werden. Effektive Methoden umfassen die Applikation des Mittels durch Intranasaltropfen oder Nasopharyngealtropfen und durch ίο Inhalation bei Abgabe aus einer Vernebelungsapparatur oder als Aerosol. Solche Applikationsmethoden sind In der Praxis wichtig, da sie eine einfache, sichere und wirksame Methode zur Durchführung der Erfindung liefern. Für die Intranasale Applikation des Mittels, üblicherweise In einem annehmbaren Träger, 1st eine Konzentration des Mittels zwischen 1,0 mg/ml und 100 mg/ml zufriedenstellend. Konzentrationen im Bereich von etwa 30 bis 40 bis 50 mg/ml ermöglichen die Applikation eines geeigneten Volumens an Material.
Für den örtlichen Auftrag werden die Antlvireninlttel vorteilhafterweise In einem annehmbaren Träger angewandt, um eine einfache Applikation und eine Kontrolle der Applikation und eine bessere Absorption zu ermöglichen. In diesem Fall sind Konzentrationen Im Bereich von etwa 1,0 mg/ml bis etwa 250 mg/ml ebenfalls zufriedenstellend. Im allgemeinen wird bei den zuvor genannten beiden Applikationsmethoden eine Dosis Innerhalb des Bereichs von etwa 1,0 mg/kg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 5,0 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht appllziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, weiche in Wasser unlöslich sind einschließlich der Verbindungen, die nur eine niedrige und/oder schwierige Löslichkeit in Wasser besitzen, werden für optimale Ergebnisse in Formulierungen appllziert, z. B. als Suspensionen oder Emulsionen, welche die Bildung von Teilchengrößen von weniger als 20 μηι ermöglichen. Die Teilchengröße der Formulierungen beeinflußt ihre biologische Aktivität anscheinend durch die bessere Absorption der aktiven Verbindungen. Bei der Formulierung dieser Verbindungen bzw. Materialien werden verschiedene grenzflächenaktive Mittel und Schutzkolloide verwendet.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
l,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-<4-amldlnophenyI)-glyzerln-hydrochlorld
Eine Lösung von 3,5 g = 5,45 mMol l,2-Dl-O-(n-hexadecyl)-3-O-(4-cyanophenyl)-glyzerin, 10 ml Äthanol und 100 ml 1,4-Dloxan wurde mit Chlorwasserstoffgas bei 0°C gesättigt und 16 Stunden bei Umgebungstemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das Öl wurde in 100 ml Äthanol aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde mit Ammoniakgas gesättigt, 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, mit 150 ml Wasser verdünnt, im Vakuum zur Entfernung des Hauptanteils des Äthanols elnge-
dampft und mit Chloroform (3 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und Im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes eingedampft, dieser wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Elutlon mit Benzol : Äthanol gereinigt und dann In Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt und dann Im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes elngedampft, dieser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 1,0 g (Ausbeute 26%) Produkt mit F. 220 bis 222° C erhalten. IR (CHCl1) 1670 cnr1
Elementaranalyse:
berechnet: C = 72,53 H = 11,45 N = 4,03% gefunden: C = 72,67 H =11,38 N = 4,12%
Beispiel 2
l^-Dl-CMn-hexadecyOO-O-ü-amldlnobenzyO-glyzerlnhydrochlorld
Die genannte Verbindung wurde aus l,2-Dl-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-cyanobenzyl)-glyzerln In gleicher Welse wie in Beispiel 1 hergestellt, der Feststoff enthielt etwa 2 Mol H2O pro Mol des genannten Produktes. Die Ausbeute betrug 2096, F. 155 bis 157° C. IR (CHCIj) 1670 cm"1
Elementaranalyse:
berechnet: C = 69,27 H = 11,48 N = 3,76% gefunden: C = 69,11 H = 10,63 N = 3,83%
Beispiel 3
In-Vlvo-Aktivltät gegen EMC-Vlrus
Die Formulierung als Emulsion wurde durch Schmelzen und Vermischen von gleichen Teilen der genannten Verbindung, von Polysorbat und Glyzerin und anschließendes Dispergieren des Gemisches in heißem Wasser unter kräftigem Vermischen hergestellt. Die Formulierung wurde dann auf Endkonzentrationen von 0,14 Mol Natriumchlorid und 0,01 Mol Natriumphosphat,'pH = 7, eingestellt. Weitere Verdünnungen wurden mit 0,14 Mol Natrlumchlorld-0,01 Mol Natriumphosphat, pH = 7, Pufferlösung hergestellt.
Drei Gruppen von 10 weiblichen Albinomäusen (20 bis 25 g Körpergewicht) wurden intraperltoneal 0,5-ml-Injektionen gegeben, welche Dosierungsmengen von 1,5, 5 bzw. 15 mg der genannten Verblndung/kg Körpergewicht enthielten. Eine vierte Kontrollgruppe von 10 Mäusen erhielt keine solche Injektion. 18 bis bis 24 Stunden später wurde allen vier Gruppen eine subkutane 0,2-ml-Injektlon gegeben, welche das 20fache des LDso-Wertes von Encephalomyocardltls-Vtrus (EMC-Virus) enthielt, wobei der LD50-WeIt der Dosiswert Ist, welche eine Todesrate von 50% bei ungeschützten Mäusen in 10 Tagen bewirkt. Die Überlebensdaten wurden während der nächsten 10 Tage aufgezeichnet und die relative Überlebensrate (Sr) wurde berechnet.
Die Antivirusaktivität wird als relative Überlebensrate (S,) bei Experlmentalgruppen im Vergleich zu der Kontrolle am 10. Tag nach der Virusapplikation ausgedrückt. Der Wert S, wird durch folgende Formel definiert:
i= Ibis 10 i= Ibis 10
100 + 100 - > e,
i= 1 bis 10
x 100
worin bedeuten:
Sr = relative Überlebensrate
Sx = prozentuale Überlebensrate nach 10 Tagen bei der Experlmentalgruppe
X1 = Anzahl von Oberlebenden Tieren am i-ten Tag bei der Expert mental gruppe
e, = Anzahl von überlebenden Tieren am /-ten Tag bei der Kontrollgruppe
Verbindung, Sr beim Dosiswert (mg/kg)
hergestellt in j5 5 15 05
Seispiel
1 32 3 0
2 56 16 6
Beispiel 4
Reduzierung der Virusausbeute bei Polypenzellen vom Menschen In vitro
ij;■: Das Wachstumsmedium wurde hergestellt durch Ergänzung von 100 ml Eagle-Medlum essentieller Bestandteile mit 2 ml lOOfach konzentrierter antlblotischer-antimykotischer Lösung, 1 ml 200 mMol Glutamlnlösung. 1 ml lOOfach konzentrierter Lösung nicht essentieller Aminosäuren, 1 ml 100 mMol Natriumpyruvatlösung und ;·.- durch Hitze Inaktiviertem, fetalem Kalbsserum (10%). Jedes Loch der Mlkrotlterplatten mit 96 Löchern wurde
mit etwa 50 000 Menschen-Naselpolypzellen, suspendiert in 0,2 ml Wachstumsmedium beimpft. Die Platten wurden dann für 8 bis 10 Tage bei 37° C In einer Atmosphäre mit 5% CO2 zur Bildung von Monoschlchten von Zellen inkubiert.
Am Ende der Zeilwachstumsperiode von 8 bis 10 Tagen wurden zusammenfließende Monoschlchten aus den I, Platten viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen und unmittelbar danach mit 0,2 ml
pro Loch an Aufrechterhaltungsmedlum behandelt, das 10, 5,0, 1,0, 0,5, 0,1 bzw. 0 μg/ml der genannten Verbindung enthielt. Das Aufrechterhaltungsmedlum war mit dem zuvor beschriebenen Wachstumsmedium Iden-
i=s tisch, mit der Ausnahme, daß der Gehalt des fetalen Kalbsserams 2% betrug. Die Platten wurden für weitere !8
tf. Stunden bei 37° C lnkublert, und die Monoschlchten wurden viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung
<* zur Entfernung der genannten Verbindung gewaschen, mit einer Zusammensetzung, welche etwa das lOOOfache
des TCID50-Wertes - d. h. des Dosierungswertes, der eine 50%lge Infektionsrate bei nicht geschützten Kulturen hervorruft - enthielt an veslcularem Stomatltlsvirus (VSV) für eine zweistündige Adsorptionsperlode (37= C) behandelt, viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung zur Entfernung von nicht adsorbierten Virusteilchen gewaschen und erneut mit 0,2 ml des Aufrechterhaltungsmedlums pro Loch versetzt. Die Platten wurden dann 7 Stunden bei 37° C lnkublert und die Kulturflüssigkeit aus 5 bis 8 Replikatzellen, die von jeder Platte geerntet worden waren, wurden in Röhrchen eingefroren aufbewahrt und dann auf die Menge an Infektlösen Viren, die in Mlkrotlterplatten von L-929-Mäuseflbroblasten vorhanden waren, titriert. Die L-929-Mäusekulturen wurden mikroskopisch eingestuft und etwa 3 bis 4 Tage später analysiert, wobei die folgenden prozentualen Abnahmen der Virusausbeute (bezogen auf die Kontrolle) für die fünf Konzentrationen der untersuchten Verbindung von Beispiel 2 erhalten wurden:
prozentuale Reduktion der Virusausbemea)
Konzentration
10 5,0 1,0 0.5 0.1
a) + = > 68% Reduktion; ± = ~ b8"i> Reduktion
- = < 68% Reduktion
Beispiel 5
Fähigkeit zur Induktion von zirkulierendem Interferon
Ein Gemisch von gleichen Gewichten der genannten Verbindung, Polysorbat und Glyzerin wurde zusammengeschmolzen und dann In heißer 0,14MoI Natriumchloridlösung, welche 0,01 Mol Natriumphosphat. -pH = 7 (PBS) enthielt, homogenisiert. Die erhaltene Öl-in-Wasser-emulsion wurde für die Applikation einfach mit PBS verdünnt.
Weibliche Schweizer-Mäuse (20 bis 25 g Körpergewicht) wurden intraperitoneal (0,5 ml) mit einer Menge der so zuvor genannten, verdünnten Emulsion Injiziert, welche 25 mg der genannten Verbindung/kg Körpergewicht enthielt. Acht, zwölf, sechzehn und zwanzig Stunden nach der Injektion wurden Plasrnaprcben aus vier Mäusen abgenommen und zusammengegeben. Reihenverdünnungen In L-15 (Leibovltz)-Medium, das 5% fetales Kalbsserum enthielt, wurden In Mlkrotiterplatten über Nacht bei 37C C auf zusammenhängenden Monoschlchten von L-929-Mäuse-flbroblasten Inkubiert. Die Monoschlchten wurden dann mit proteinfreiem Medium gewaschen, mit dem lOfachen des TCID50-Wertes, d. h. des die 50%ige Infektionsrate bei nicht geschützten Kulturen hervorrufenden Dosiswertes, an vesicularen Stomatittsviren (VSV) für eine elnstündlge Adsorptionsperiode (37° C) behandelt, gewaschen, mit L-15-Medium, das 5% fetales Kalbsserum enthielt, erneut behandelt und dann wiederum für 48 Stunden bei 37° C inkubiert. Die L-929-Kulturen wurden dann mikroskopisch auf Viruscytopathologle untersucht und analysiert, wobei der Plasmainterferongehalt, der reziproke Wert der Plasmaver- dünnung, welche 50*igen Schutz an L-929-Monoschichten ergibt, bestimmt wurde.
Ein zweites Experiment wurde unter Befolgung der zuvor genannten Arbeitsweise mit der Ausnahme durchgeführt, daß den Mäusen 10 mg der genannten Verbindung/kg Körpergewicht injiziert wurde, und daß Proben einer perltonealen Wäsche bei vier Mäusen genommen und zusammengegeben wurden, und zwar 6, 9, 12, 15 und 18 Stunden nach der Injektion. Die Proben wurden durch Exposition der Perltonealmembran genommen, wobei 1 ml an ausgeglichener Hank-Salzlösung, die 100 Penlc!lllneinheiten/ml und 100 μg Streptomycln/ml enthielt, In dem Peritonealhohlraum injiziert wurde, das Abdomen kurz massiert wurde und dann die Peritonealwäsche abgesaugt wurde.
Die folgenden Daten wurden bei diesen beiden Experimenten erhalten:
Eingesetzte Verbindung: von Beispiel 2
Interferon-Gehalte (Einheiten/ml)b)
Zeit (h) nach der Injektion
6 9 12 !5 18
<16 32 96 640 512
Interferon-Gehalte (Einheiten/ml)a)
Zeit (h) nach der Injektion
8 12 16 20
<17 19 45 99
a) lnlcrferonquelle: Plasma
b) Interferonquelle: Peritonealwäsche
Beispiel 6
Erhöhung der durch Polyinosin-Polycytldylsäure [PoIy(I: C)] Induzierten Zellresistenz gegen Vireninfektion
Wachstumsmedium wurde durch Ergänzung von 100 ml Eagle-Medlum minimaler essentieller Bestandteile mit 2 ml lOOfach konzentrierter antlbiotlscher-antimykotischer Lösung, 1 ml 200 mMol Glutamlnlösung und
jo durch Hitze inaktiviertem, fetalem Kalbsserum (5%) hergestellt. Mäuse-L-929-flbroblasten wurden Im Wachstumsmedium suspendiert, und jedes Loch von Mikrotiterplatten mit 96 Löchern wurden mit 0,2 ml der Suspension, welche 20 000 bis 30 000 Zellen enthielt, beimpft. Die Platten wurden für 2 bis 4 Tage bei 37° C in einer Atmosphäre von 5% CO2 zur Ausbildung von Monoschlchten der Zellen lnkublert. Die Platten wurden viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung unmittelbar vor der Behandlung gewaschen.
JS PoIy(I : C) wurde bei Konzentrationen von 5,0, 1,0, 0,2 und 0,04 μg/ml In dem zuvor beschriebenen Medium ohne das Kalbsserum hergestellt. 0,1 ml jeder Verdünnung wurde In einer Schachbrettanordnung auf den L-929-Zellenmonoschlchten mit 0,1 ml Verdünnungen, welche 20,0, 4,0, 0,8, 0,16 und 0,032 μg der genannten Verbindung pro ml des vom Serum freien Mediums enthielten, zusammengsgeben. Die Kontroll-Löcher wurden entweder PoIy(I : C) oder der genannten Verbindung alleine exponiert. Die Platten wurden 6 Stunden bei 37° C
ω in einer Atmosphäre von 5% CO2 inkubiert, viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung gewaschen und erneut mit 0,1 ml pro Loch an Wachstumsmedium, das 2% fetales Kalbsserum enthielt, versetzt. Nach weiterer 18stündiger Inkubation wurden die Platten auf Toxlzität eingestuft und dann mit 0,1 ml pro Loch einer Suspension von vesiculare Stomatitis-Vlren (VSV-Suspension), welche das lOfache bis 30fache des TCID50-Wertes, d. h. Gewebekulturlnfektlonsdosis, welche eine 50%ige Infektionsrate bewirkt, versetzt. Die Platten wurden für weitere 3 bis 4 Tage lnkublert und dann mikroskopisch auf cytopathogenen Infekt (CPE) untersucht. Zellen, welche vor der Virusinfektion geschützt waren, waren frei von CPE. Die minimale Schutzdosis (MPD) für PoIy(I: C) allelne wurde aufgezeichnet, und das Ausmaß der erhöhten oder gesteigerten Antivirusaktivität, welche durch die Kombination mit der genannten Verbindung hervorgerufen wurde, wurde für jeden Verdünnungswert der genannten Verbindung bestimmt.
Erhöhung der durch PoIy(I : C)-induzierten Zellresistenz gegen Vireninfektion
Verbindung, PoIy(I : C)-Förderunga) Konzentration (iig/ml)
hergestellt in
Beispiel 20 4,0 0,8
a) + = > 5 x Steigerung; ±=~5X Steigerung - = < 5 X Steigerung

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Amidln-Derivate von Glyzerin der folgenden allgemeinen Formeln
    und Ri —O —CH2 NH2
    ι ι         I I
    CH-O-W-C=NH
    I     10 R3 I
    — 0 —CH2     15 NH2
    CH2-O-W-C = NH
    I     Ri — 0 —CH 20 R2 — 0 —CH2
    (D
    (Π)
    sowie pharmazeutisch annehmbare Säureaddltlonssalze hiervon, worin
    Ri und R2 einen n-A'kylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen und W einen ortho-, meta- oder para-Pheny-
    lenrest oder den Rest
    -CH
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