DE2823346C2 - Verwendung von Glycinderivaten zur Herstellung von antiviriellen Mitteln - Google Patents

Verwendung von Glycinderivaten zur Herstellung von antiviriellen Mitteln

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Takashi Kawasaki Kanagawa Tsuruoka
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Description

Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen weisen ein optisches Aktivitätszentrum auf und können in drei Formen, nämlich den beiden optischen Antipoden (D-Form und L-Form) und dem Racemat existieren. Die Verbindungen weisen sowohl in Form derbeiden Antipoden als auch in der racemischen Form antivirielle Aktivität auf, so daß alle drei Formen für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden können.
Die chemische Struktur der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Chemische Bezeichnung
Chemische Struktur
Hydrexyureidomethyl-glycin
Phosphonoäthyl-glycin
NH2
HONHOCNHCH2CHCOOh is
NH2
OPCH2CH2CHCOOh
HO
H3C
Methylphosphinoäthyl-glycin Hydroxypyridylmcthyl-glycin 3,4-Propylen-trimethylenimin-2-carbonsäure
NH2
OPCh2CH2CHCOOH
NH2
CH2CHCOOH
CH-NH
CH2
\
CH-CH-COOH
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen sind alle bekannt, vgl. dazu insbes. Chem. Pharm. Bull. 23 (1975) S. 2669-2677. Viele von ihnen sind leicht erhältlich als natürlich vorkommende Produkte oder als Abbauprodukte von solchen. So ist das optisch aktive L-Hydroxyureidomethylglycin bekannt als Substanz SF-1293-B, welche durch Züchtung des Mikroorganismus Streptomyces hygroscopicus (hinterlegt unter der ATCC-Nr. 21705; vgl. japanische Präpublikation der Patentanmeldung Nr. 13592/75) gewonnen werden kann. Das L-p-Hydroxypyridylmethylglycin ist bekannt als Substanz SF-1346, welche durch Züchtung des Mikroorganismus Streptomyces chibaensis (vgl. Präpublikation der japanischen Patentanmeldung 41595/74) gewonnen werden kann. Die L-S.S-Cyclopyrrolidyl-i-carbonsäure schließlich ist bekannt als Substanz SF-1836, welche durch Züchtung des Mikroorganismus Streptomyces zaomyceticus (vgl. Präpublikation der japanischen Patentanmeldung Nr. 6339/77) erhältlich ist. Streptomyces chibaensis und Streptomyces zaomyceticus sind in dem »Fermentation Research Institute«, Chiba-city, Japan unter den Bezeichnungen FERM-P 1523 bzw. 3254 hinterlegt worden. Außerdem hat eine Hinterlegung bei der »AMERICAN TYPE CULTURE COLLECTION«, Maryland, U.S.A. unter den ATCC-Nrn. 31409 und 31410 stattgefunden. Die racemischen Verbindungen außer den vorstehend erwähnten optisch aktiven Verbindungen können in bekannter Weise durch chemische Synthese gewonnen werden.
Es ist bereits darüber berichtet worden, daß beispielsweise das p-Fluor-phenyl-alanin, welches eines der Analoga der normalen Aminosäuren ist, eine antivirielle Wirkung aufweist. Es konnte jetzt festgestellt werden, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen eine antivirielle Wirkung besitzen, die genauso hoch oder sogar höher ist als die des p-Fluoro-phenyl-alanins. Verglichen mit anderen Verbindungen, die bekanntermaßen eine antivirielle Wirkung aufweisen, beispielsweise 1-Admantanamin und L-Ascorbinsäure, weisen die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen eine höhere antivirielle Aktivität auf. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen liegt darin, daß sie ihre antivirielle Wirkung übereinen breiten Bereich und sowohl gegen RNA-Viren als auch gegen DNA-Viren ausüben. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen auch gegen Influenza-Viren von der Art des Myxovirus, gegen Newcastle-Viren vom Typ des Paramyxovirus und gegen den vesikuläre Stomatitis hervorrufenden Virus vom Typ des Rhabdovirus wirksam sind; alle vorstehend genannten Viren gehören zum RN Α-Typ. Außerdem wirken die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen gegen Vaccinia-Viren vom Typ des Pockenvirus sowie gegen Herpes-Viren; diese letztgenannten Viren gehören zum DNA-Typ.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen zeichnen sich weiterhin dadurch aus, daß sie sowohl für
warmblütige Tiere als auch für Fische von geringer Toxizität sind. In der folgenden Tabelle 2 ist die Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gegenüber HeLa S3-Zellen und RTG-2-Zellen im Vergleich zu den als Vergleichsverbindungen benutzten p-Fluoro-phenylalanin, L-Ascorbinsäure und l-Adamantanamln zusammengestellt Man erkennt, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen eine geringere Toxizität aufweisen als die Vergleichsverbindungen. Bei vielen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen liegt die akute Toxizität für Mäuse (nach intraperitonealer Injektion) bei mehr als 1 g/kg.
Tabelle 2
10 Testverbindungen gemäß vorliegender Erfindung
Zell-Toxizität (mcg/ml)*)
HeLa S3-Zellen RTG-2-Zellen
Akute Toxizität für Mäuse (nach intraperitonealer Injektion)
125 250 LD5O233 mg/kg
250 31,2
125 2000
L-Hydroxyureidomethylglycin >1000 4000 LD0 > 3 g/kg
L-Methylphosphinoäthylglycin-Natriumsalz >1000 4000
DL-Phosphonoäthylglycin 250 4000
L-p-Hydroxypyridylmethylglycin 500 500 LD0 > 1 g/kg
DL-p-Hydroxypyridylmethylglycin >1000 1000
L-p-Hydroxypyridylmethylglycinmethylester- 1000 1500 LD0'. lg/kg Hydrochlorid
L-S^-Propylen-trimethylenimin^-carbonsäure 1000 1000
Vergleichsverbindungen
DL-p-Fluoro-phenyl-alanin
1 -Adamantanamin-Hydrochlorid
1-Ascorbinsäure Bemerkungen:
*)' Die Zelltoxizität bezeichnet die Mindestkonzentration der Verbindung zur Einleitung der Mutation von Gewebekulturzellen.
Die Art der Verarbeitung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten und die Art der Verabreichung der Mittel richten sich danach, ob es sich bei den zu behandelnden Lebewesen um Menschen, warmblütige Tiere oder Fische handelt sowie außerdem nach dem Wachstumszustand (Alter) des Lebewesens, der Natur der zu behandelnden viriellen Infektionen und gegebenenfalls anderen Faktoren. Grundsätzlich können die erfindungsgemäßen antiviriellen Mittel in derselben Weise verarbeitet und verabreicht werden wie bekannte antivirielle Mittel. Für die therapeutische Behandlung von viriellen Infektionen, die intern im Körper von Tieren oder Fischen auftreten, können die erfindungsgemäßen Mittel in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Körnchen, Pulvern, Suspensionen oder Lösungen in Wasser oder Öl, gegebenenfalls unter Mitverwendung eines pharmazeutisch akzeptablen frägermateriales, Verdünnungsmittels oder Streckmittels wie Stärke, Talkum, Calciunicarbonat, eingesetzt werden; gegebenenfalls können auch noch Geschmacksstoffe und andere Zusätze vorhanden sein. Wird das erfindungsgemäße antivirielle Mittel oral an warmblütige Tiere oder Fischen verabreicht, so kann es mit dem Futter oder dem Wasser vermischt werden. Das antivirielle Mittel kann auch parenteral verabreicht werden und in einem solchen Fall wird es dann in eine Lösung oder Suspension überführt, die dann intraporitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert wird. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Suppositorien zu verarbeiten. Die Behandlung von Fischen, Fischeiern und Jungfischen mit den erfindungsgemäßen Mitteln kann in der Weise erfolgen, daß dieselben direk* in Wasser verbracht werden, welches die aktive Verbindung enthält.
Zur therapeutischen Behandlung von viriellen Infektionen, die äußerlich, z. B. an der Haut der betreffenden Lebewesen auftreten, kann das antivirielle Mittel gemäß vorliegender Erfindung in Lösungen, Suspensionen, Salben, Sprays, Aerosol- oder Augenlotionen eingearbeitet werden, wobei pharmazeutisch akzeptable Vehikel wie wasserlösliche Salbengrundlagen gegebenenfalls zustmn.cr:. mit einem oder mehreren Verdickungsmitteln, Ausfällungen verhütenden Mitteln und geeigneten oberflächenaktiven Mitteln verwendet werden. Das so hergestellte antivirielle Mittel kann äußerlich auf die Stellen der viriellen Injektionen aufgebracht weiden.
Die Kapseln, Tabletten, Pillen, Körnchen oder Puder, die die erfindungsgemäßen Mittel enthalten und zur oralen Verabreichung bestimmt sind, sollen die aktive Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gewichtsprozent enthalten. Lösungen oder Suspensionen, die für die Injektion bes'immt sind, sollen die aktive Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 1 Gewichtsprozent enthalten. Andere Präparate Für äußere Anwendungszwecke können die aktive Verbindung in einer Menge von 10 bis 50 Gewichtsprozent enthalten.
Die Dosierung des die aktiven Verbindungen enthaltenen Mittels kann variieren und richtet sich nach der Art der Verabreichung, der Natur des zu behandelnden Lebewesens, das von der viriellen Infektion befallen ist, dem Wachstumsstadium (Alter) des Lebewesens, der Natur des die Infektion hervorrufenden Virus, dem Ausmaß der Infektion, der Widerstandsfähigkeit des Lebewesens gegenüber dem Behandlungsmittel und anderen Bedingungen. Im allgemeinen kann die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung jedoch oral mehrmals täglich in einer Dojis von jeweils 50 bis 2000 mg/kg - gegebenenfalls mehr oder weniger - verabreicht werden, um so eine Prophylaxe oder eine Behandlung von Infektionen zu erreichen, die von Viren wie dem Influenza-
Virus, Vaccinia-Virus. Herpes-Virus, Newcastle-Krankheit-Virus und vesikulüre Stomatitis hervorrufenden Virus ausgelöst werden. Wird die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung zu dem genannten Zweck parenteral verabreicht, so soil die Verabreichung mehrmals (ca. 2 bis 4mal) täglich in einer Dosis von 25 bis 1000 mg/kg (gegebenenfalls mehr oder weniger) erfolgen. Für die Behandlung von viriellen Infektionen wie Ncwcastle-Krankheit, vesikulärc Stomatitis und infektiöse Pankrease-Nekrose (IPN) kann man die aktive Verbindunggemäß vorliegender Erfindung in das Futter in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 10 Gewichtsprozent oder in zur äußeren Anwendung bestimmte Präparate in einer Konzentration von 0,1 bis 10% (Gewicht/Volumen) einarbeiten. Wird die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung einem Wasserbad zugesetzt, welches zur Behandlung von Fischen, die mit IPN-Virus infiziert sind, dienen soll, so kann das Wasserbad die aktive Verbindung in einer Konzentration von etwa 10 bis 1000 ppm enthalten. Da die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung weniger toxisch ist und einen LDJ()-Wert aufweist, der höher ist im Vergleich zur effektiven Dosis der aktiven Verbindung, kann die tatsächlich eingesetzte Dosis innerhalb breiter Grenzen verändert werden, wenn die Umstände dies verlangen.
Alle aktiven Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können allein in ausreichender Dosis verabreicht werden, um so den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Durch Verwendung der aktiven Verbindung gemäß vorliegender Erfindung in einer Mischung von zwei oder mehr derselben oder als Mischung mit anderen antiviriellen Mitteln ist es möglich, einen Aggregationseffekt oder einen syucigiaiiithci". CfTc!;: rj erzielen und so die Entwicklung einer Resistenz der Viren gegen das Medikament zu verzögern. Die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung kann in Mischung mii oder gleichzeitig mit einem anderen chemotherapeutischen Mittel, einem die Nahrungsaufnahme fördernden Medikament, einem Vermizid u. a. verabreicht werden. Steht für die Behandlung einer bestimmten viriellen Infektion ein wirksames Vaccin bereits zur Verfugung, so kann das antivirielle Mittel gemäß vorliegender Erfindung in Kombination mit diesem Vaccin verabreicht werden, was den Vorteil hat, daß sich der Zustand der viriellen Infektion prompt in günstiger Weise verändert, und zwar infolge der raschen Wirkung des antiviriellen Mittels gemäß vorliegender Erfindung, während ein Wiedcraufflackern der viriellen Infektion für lange Zeit unterdrückt wird infolge der späte.· einsetzenden und länger andauernden Wirkung des Vaccins.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Bestimmung der antiviriellen Aktivität durch Zellgewebe-Kulturtests
Zellmikroschichten, die auf Mikroplatten gezüchtet worden waren, wurden separat mit vier Suspensionen geimpft, von denen jede einen Virus in vier verschiedenen Konzentrationen enthielt. Diese Suspensionen waren hergestellt worden durch serielle Verdünnung piner Virus-Stammlösung auf das lOfache, das lOOfache, das lOOOfache und das 10 OOOfache Volumen. Gleichzeitig wurde ein flüssiges Kulturmedium, welches die Test verbindung in der Mindest-Degenerationskonzentration (MDC), einer Konzentration von '/2 MDC oder einer Konzentration vor. V-! MDC enthielt, ir. jedes Loch mit einer Monoschicht gegeben. Anschließend wurde die so behandelte Monoschicht 5 bis 7 Tage bei 37°C bebrütet (ausgenommen IPN-Virus, welches bei 200C bebrütet wurde), wobei die Monoschicht täglich unter dem Mikroskop beobachtet wurde, um die Entwicklung der zeilmodifizierenden Wirkung des Virus festzustellen. Die antivirielle Wirkung der Testverbindung wird ausgedrückt ab Differenz von -log TCIDä0/ml, welche erhalten wird, indem man den Titer von TClD5n/ml (50% Gewebekultur-Infektionsdosis/ml Virus) und davon die Menge TCIDJ0/ml abzieht, die zur Kontrolle der Monoschicht festgestellt worden ist (mit Viren geimpfte, jedoch nicht mit der Testverbindung behandelte Zellen).
Die Viren und Zellen, die bei den vorstehenden Tests bzw. Versuchen verwendet wurden, waren wie folgt paarweise verbunden:
Newcastle-Krankheit auslösender Virus (NDV) Miyadera-Stamm:
Vaccinia-Virus-Lister-Stamm:
Influenza-Virus A-O/PR-8-Stamm:
Vesikuläre Siomatitis hervorrufender Virus (VSV):
Infektiöse Pankrease-Nekrose hervorrufender Virus (IPNV):
Herpes-Virus:
Die Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt. Tabelle 3
HeLa S3 Zellen
HeLa S3 Zellen
Vero Zellen
L-929 Zellen
RTG-2 Zellen
Hep Nr. 2 Zellen
Testverbindung Differenz von -log TCIDso/ml VSV IPNV Influenza- Vaccinia- Herpes-
gemäß vorliegender Erfindung NDV Virus Virus Virus
4,00 _ 3,50 _
L-Hydroxyureidomethylglycin 0,50 - - >7,3*) - -
L-Methylphosphinoäthylglycin- 2,00
Natrium-Salz 0,50 1,30 1,00 1,17 0^0
DL-Phosphonoäthylglycin 1,50
Fortsetzung
>4,00 - 3,75 1,00
>3,00 >2,83 3,50 0,50
2,00 - 3,75 1,00
Testverbindung Differenz von -log
_ gemäß vorliegender Erfindung NDy vsy ,pNV ,nt1uenza_ v.,ccinia. „erpcs.
Virus Virus Virus
I -p-Hydroxypyridylmethylglycin >4,00 - 3,75 1,00 > 1,97 >2,50
DL-p-Hydroxypyridylmethy !glycin
L-p-Hydroxypyridylmethylglycinmethylester-Hydrochlorid
L^-Propyien-trimethylenimin- 0,17 - 3,50 2,00
2-carbonsaure
1:1 Vergleichsverbindungen
DL-p-Fluorophenylalanin 1,17 1,00 0 0--
1-Adamantanamin-Hydrochlorid - - 2,75 >2,00
L Ascorbinsäure 0,83 !,00 0
Bemerkungen:
') Dieser Titcr wurde berechnet aus dem Titer des Küken-Hämagglutinationstests, welcher seinerseits unter Verwendung einer Chorio-allantoin-Membran von 15 Tagen alten embryonierten Eiern anstelle von GewebekuKurzellcn durchgeführt wurde.
Beispiel 2
Versuch zur Verhütung des Auftretens einer Infektion mit Newcastle-Krankheit bei Geflügel
Es wurden Gruppen von jeweils 10 jungen weißen Legehorn-Küken (männlich, durchschnittliches Körpergewicht etwa 40 g) als Testtiere verwendet. Die Impfsuspension (0,05 ml), die den Newcastle-Krankheit-Virus, Sato-Stamm, welcher in HeLa S3-Zellen multipliziert worden war, enthielt, wurde in einer Dosis injiziert, daß die Virusmenge das lOfache der LD50-Dosis betrug; die Injektion erfolgte in das Gehirn der Versuchstiere. Unmittelbar nach der Impfung mit dem Virus wurde den Küken eine lOgewichtsprozentige wäßrige Lösung oder Suspension von L-Hydroxyureidomethylglycin oder L-p-Hydroxyureidomethylgiycin subkutan injiziert. Die Zahl der Küken, die innerhalb einer Zeitspanne von 8 Tagen nach Verabreichung der Testverbindung starben, wurde festgestellt, um so die Verhütungswirkung der Testverbindungen festzustellen. Zu diesem Zweck wurde der prozentuale Anteil der Überlebenden unter den behandelten Küken nach folgender Gleichung berechnet:
Überlebensrate (%) χ m
χ m Gesamtzahl der behandelten Küken
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt. Tabelle 4
Testverbindung Dosis der Testverbindung Überlebensrate (4)
L-Hydroxyureidomethyl-glycin 500 mg/kg x 2fach*) 40
L-Hydroxyureidomethyl-glycin 100 mg/kg X lfach 60
L-p-Hydroxypyridylmethylglycin 500 mg/kg x lfach 20
Kontrolle (unbehandelt) - 0
Bemerkung:
*) Die Testverbindung wurde zweimal verabreicht, nämlich am ersten Tag und am dritten Tag nach der Impfung mit dem Virus.
Beispiel 3
Versuch zur Verhütung einer Infektion durch IPN-Virus bei Fischen
40 Jungfische (4 bis 6 cm Körperlänge) der Regenbogenforelle wurden sensibilisiert, indem man sie 3 Stunden unter Belüftung in 7,5 I eines Wasserbades eintauchte, welches IPNV (Virus, der infektiöse Pankreas-Nekrose hervorruft) enthielt. Dieses Wasserbad wurde hergestellt, indem man eine Zellvorratsiösung von IPNV (Virus-Titer· 106-301 TCID50ZrTIa), welche in RTG-2-Zeilen gezüchtet worden war, auf das lOOOfache Volumen verdünnte. Unmittelbar nach der Sensibilisierung wurden die Fische in zwei Gruppen von je 20 Fischen geteilt; jede Fischgruppe wurde in ein Glasgefäß mit 50 1 Wasser gebracht. Die erste Gruppe der Fische wurde
anschließend behandelt, während die zweite Gruppe der Fische als Kontrollgruppe diente und unbehandelt blieb.
Nachdem die erste Gruppe der Fische in das Gefäß mit Wasser verbracht worden war, wurde L-Hydroxyureidomethylglycin im Wasser des Gefäßes zu einer Konzentration von 16 ppm gelöst. Die Fische wurden 96 Stunden in diesem Wasserbad mit der aktiven Verbindung behandelt. Anschließend wurde die aktive Lösung des Wasserbades durch frisches Wasser, welches keine aktive Verbindung enthielt, ersetzt und die Fische wurden täglich beobachtet, um die Anzahl der Jungfische festzustellen, die starben. Obwohl die aktive Verbindung dem Wasser in dem zweiten Gefäß mit der zweiten Gruppe der Fische (Kontrollgruppe) nicht zugesetzt worden war, wurde auch hier das Wasser erneuert. Auf diese Weise wurde die Wirkung des L-Hydroxyureidomethylglycins hinsichtlich der Verhütung einer Infektion der Fische durch IPNV festgestellt. Alle Versuche wurden in dem Wasser bei 180C durchgeführt. Dieerzielten Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.
Tabelle 5
Zahl der verstrichenen Tage Kummulative Zahl der gestorbenen Fische
28 Tage 46 Tage 55 Tage 67 Tage Überlebensrale
(Ό)
behandelte Gruppe 0 0 0 1 95 :o
Kontrollgruppe (unbehandelt) 0 2 13 18 10
Beispiel 4
Versuch zur Bestimmung der Wirkung, welche die Multiplizierung des Lungeninfluenza-Virus
bei Miiusen inhibiert
3 Wochen alte Mäuse vom ICR-Stamm (männlich. Gewicht 10 bis 12 g) wurden als Winstiere verwendet. Influenza-Virus Ao/PR-8-Stamm wurde mit Tryptosojabrühe auf 10 LD50 verdünnt.
Durch Inhalation wurde eine intranasale Infektion mit Lungeninfluenza-Virus durchgeführt, wobei die Impfmenge 0,05 ml pro Maus betrug.
Die Testverbindungen wurden jedem Tier intraperitoneal zweimal täglich in unterschiedlichen Dosen wie nachstehend angezeigt injiziert, und zwar jeweils 3 Tage lang nach der Infektion mit dem Virus. Zu Vergleichszwecken wurde Kontrollgruppen von Mäusen 1 -Adamantanamin. ein bekanntes antivirielles Mittel, ebenfalls in unterschiedlichen Dosen in der vorstehend beschriebenen Weise verabreicht. 3>
72 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse getötet, worauf eine Hämagglutinationstitration in bekannter Weise unter Verwendung von zweifach verdünnten 10%igen Mäuselungensuspensionen durchgeführt wurde. Die prozentuale Inhibierung der Virusmultiplikation wurde aus der Titration der Hämagglutinationseinheit (HA) nach folgender Gleichung berechnet.
(\ - HA-Titer der Testverbindungsgruppe \ V HA-Ti'er der Kontrollgruppe /
Die erzielten Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle 6
Testverbindung
L-Hydroxyureidomethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung) L-p-Hydroxypyridylmethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung)
L-p-Hydroxypyridylmethyiglycin (gemäß vorliegender Erfindung) lnn -«*""· 77
L-Methylphosphinoäthylglycin (gemäß vorliegender Erfindung) 1-Adamantanamin-Hydrochlorid (Vergleichssubstanz)
Beispiel 5
Versuche zur Verhütung einer Infektion durch Vaccinia-Virus
4 Wochen alte Mäuse vom ICR-Stamm (männlich, 20 g) wurden als Versuchstiere verwendet. In den Schwanz jeder Maus wurde intravenös Vaccinia-Virus, Lister-Stamm (Virus-Titer: IO5·97 TCIDS0/ml) bei 100 TdD50/ml injiziert. Unmittelbar nach der Infektion mit dem Virus wuM.e eine wäßrige Lösung oder Suspension der Testverbindung durch subkutane Injektion den infizierten Mäusen verabreicht, und zwar in der nachstehend angegebenen Menge viermal am ersten Tag nach der Infektion (dieser Tag war der gleiche, an dem die Virus-Infektion durchgeführt worden war) und zweimal täglich für eine Zeitspanne vom zweiten bis zum fünften Tag nach der
Dosis der prozentuale
Testverbindung Inhibierung
100 mg/kg 65
50 mg/kg 52
100 mg/kg 77
50 mg/kg 67
100 mg/kg 76
Iiifektion. Am zehnten Tag nach der Virus-Infektion wurde der Schwanz der so behandelten Mäuse untersuchi, um die Anzahl der Pocken festzustellen, die sich an dem Mäuseschwanz entwickelt hatten. Die Kontrollgruppe der M^use wurde ebenfalls mit dem Virus infiziert, blieb jedoch unbehandelt mit der Testverbindung. Die antivirielle Aktivität der Testverbindung wurde als prozentuale Inhibierung der Pockenentwicklung festgestellt und ausgedrückt und nach folgender Gleichung berechnet:
Prozentuale Inhibierung der Pockenentwicklung
_ Λ _ Anzahl der entwickelten Pocken in der behandelten Gruppe N
\ Anzahl der entwickelten Pocken in der Kontrollgruppe /
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7 zusammengestellt.
Tabelle 7
x 100.
Testverbindung
Dosis
Inhibierung der Pocken
L-Hydi^xyureidomethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung) L-Ilydroxyureidomethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung) L-p-Hydroxypyridylmethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung)
I lydroxyharnstoff (Vergleichssubstanz)
Beispiel 6
Versuch zur Bestimmung der antiviriellen Aktivität der Verbindung unter Verwendung
von befruchteten Kükeneiern
50 mg/kg 48,0
25 mg/kg 33,7
6,2 mg/kg 56,9
50 mg/kg 42,8
Eine wäßrige Lösung einer Testverbindung wurde allantonisch in einer Menge von 0,1 ml/Ei 10 Tage alten befruchteten Eiern, die in Gruppen von je 60 zusammengefaßt waren, gegeben. 30 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung wurde eine Suspension eines Newcastle-Kranhkeit-Virus, der unter den nachstehend aufgeführten vier Stämmen ausgewählt worden war, allantonisch in einer Menge von 0,1 ml/Ei in die befruchteten Eier eingeimpft. Die so behandelten Eier wurden bei 37°C 104 Stunden lang bebrütet, wobei das Überleben der befruchteten Eier täglich geprüft wurde. Auf diese Weise konnte die mittlere Todeszeit (MDT) der befruchteten Eier und die minimale lethaie Dosis (MLD) des Virus bestimmt werden. Die Differenz der MDT- und MLD-Werte für die Gruppe der behandelten Eier und für die Kontrollgruppe der nicht behandelten Eier wurde
40 berechnet. Die Dosis des eingeimpften Virus war wie folgt:
N ewcastl e-Krankheit-Virus: Sato-Stamm Newcastle-Krankheit-Virus: Miyadera-Stamm Newcastle-Krankheit-Virus: I(l)-Stamm Newcastle-Krankheit-Virus: Komarov-Stamm PFU bedeutet Plaque-formende Einheit.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 8 zusammengestellt.
Tabelle 8
8,9 X 108 PFU/ml 5,9 x 107 PFU/ml 8,0 x 108 PFU/ml 1,9 x 108 PFU/ml
Testverbindung Dosis mg Santo Stamm Miyadera Stamm MDT 1(1) Stamm MDT Komaraow Stamm MDT
per Ei log MDT log log log
mg MLD MLD 2,4 MLD >232 MLD >4,8
L-methylphosphino- 250 1,5 >30,6 0 0,5 0,5
äthylglycin mg >45,6 4,8 >27,8
L-methyl-phosphino- 500 1,0 >95,6 1,5 0 1,0
äthylglycin mg -3,1 >80,4 ■3,2
L-p-Hydroxypyridyl- 500 0,5 >12,1 0 0,5 1,0
methylglycm 14,8 >16,8 0
L-p-Hydroxypyridyl 1000 0,5 >19,2 0,5 1,0 1,0
methylglycin

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von mindestens einem substituierten Glycin aus der Gruppe Hydroxyureidomethylglycin, Phosphonoäthylglycin, Methylphosphinoäthylglycin, Hydroxypyridylmethylglycin und 3,4-Propylen-trimethylenimin-2-carbonsäure zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial in antiviriellen Mitteln.
    Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der im vorstehenden Anspruch beanspruchten Glycinderivate in antiviriellen Mitteln, weiche sich zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die von verschiedenen Virusarten hervorgerufen werden, eignen.
    Es ist allgemein bekannt, daß viele Krankheiten bei Menschen und warmblütigen Tieren sowie bei Fischen durch Viren hervorgerufen werden. Unter den Krankheiten, die durch Viren hervorgerufen werden, sind beispielsweise zu nennen:
    Newcastle-Krankheit, Hühnerpocken, infektiöse Bronchitis bei Geflügel, infektiöse Hepatitis bei Täuben, Cholera und infektiöse Gastroenteritis bei Schweinen, Pocken, Maul- und Klauen-Seuche, vesikuläre Stomatitis und Parainfluenza bei Kühen. In der Vergangenheit sind Antibiotica vom Tetracyclin-Typ sowie einige Vaccine nur gelegentlich als antivirielle Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener der vorstehend genannten Viruskrankheiten verwendet worden. Die bisher für die genannten Zwecke benutzten Antibictica haben jedoch den Nachteil, daß mit der Zeit eine Resistenz der pathogenen Bakterien gegen das Mittel auftritt, und zwar einfach infolge der Vermehrung der Zahl der antibiotica-resistenten Bakterien. Vaccine zeigen nur eine verzögerte Wirkung; sie wirken darüber hinaus nur gegen eine begrenzte Zahl von virielJen Infektionen, was mit der Natur der Vaccine zusammenhängt.
    Auch bei Fischen sind verschiedene Viruskrankheiten bekannt. Darüber hinaus haben Virusinfektionen bei Fischen in den letzten Jahren infolge der künstlichen Züchtung von Fischen auf kommerzieller Basis ständig zugenommen. Infektiöse Viruskrankheiten führen bei Fischen zu einer schnellen Abtötung großer Mengen der gezüchteten Fische, insbesondere bei den Jungfischen und bedeuten so einen erheblichen Schaden für den Fischzüchter. Repräsentative Beispiele für Viruskrankheiten bei Fischen sind die infektiöse Pankreasnekrose und die infektiöse Nekrose der blutbildenden Organe der Fische. Besonders häufig werden von den genannten Krankheiten beispielsweise Regenbogenforellen, Bachforellen (Salvelinus fontinalis), Süßwasserlachs (Oncorhynchus muso var ishikiwar), Rotlachs, Silberlachs, Sookaugenlachs und Ketalachs (Oncorhynchus keta) befvilen. Bisher sind verschiedene Methoden und Behandlungsarten für diese Viruskrankheiten der Fische entwickelt und getestet worden, wobei jedoch ein anti virielles Mittel oder Vaccin, die sich bei der Prophylaxe und der Behandlung der genannten Krankheiten wirklich bewähren, noch nicht gefunden worden sind.
    Auch bei Menschen sind verschiedene Viruskrankheiten bekannt, die man seit langem mit verschiedenen Methoden zu unterdrücken und zu bekämpfen versucht. Als Ergebnis dieser Versuche sind verschiedene Vaccine, beispielsweise das Polio-Virus-Vaccin entwickelt worden, so daß es gelungen ist, einige der Viruskrankheiten beim Menschen durch Anwendung der genannten Vaccine zu unterdrücken. Dennoch ist die Zahl der Vaccine, die sich in der klinischen Praxis wirklich einsetzen lassen, noch sehr gering. Chemotherapeutische, antivirielle Mittel wie Jodoxyuridin und I-Admantanamin (allgemein bekannt als »Amantadin«) sind im Hinblick auf die therapeutische Behandlung von durch Herpes-Viren hervorgerufene Krankheiten sowie von virieller Hepatitis, bei welchen sich der pathogene Virus gewöhnlich eine lange Zeit selbst nach der Entwicklung der viriellen Infektion multiplizieren kann, geprüft worden; auch die therapeutische Behandlung von Influenza, bei welcher die Antigenität des betroffenen Virus sich leicht ändern kann, ist mit den genannten Mitteln versucht worden. Ein anti virielles M ittel. welches in wirksamer Weise sowohl die Prophylaxe als auch die therapeutische Behandlung einer großen Zahl von. Virus-Krankheiten erlaubt, steht bisher nicht zur Verfugung. Infektionen durch gewöhnliche pathogene Bakterien sind durch die verstärkte Anwendung von Antibiotica in den letzten Jahren erheblich vermindert worden; verschiedene Virus-Krankheiten, denen bisher weniger Aufmerksamkeit geschenkt worden ist, stehen dagegen jetzt zunehmend im Mittelpunkt des öffentlichen Interesses. Beispielsweise sind Viruskrankheiten wie die progressive multifokale Leucoencephalopathie, die Inklusionscytomegalie beim Menschen und die akute hämorrhagische Konjunktivitis neue Probleme in den Krankenhäusern geworden. Darüber hinaus ist es bekannt, daß viele chronische Krankheiten deshalb nur schwierig mit bekannten Antibiotica vollständig ausgeheilt werden können, weil sie durch eine Mehrfachinfektion von Bakterien und Viren hervorgerufen werden.
    Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist jetzt der Versuch unternommen worden, neue antivirielle Mittel zu finden, die sich durch eine rasche Wirkung bei der therapeutischen Behandlung von Viruserkrankungen auszeichnen und die ein breites antivirielles Wirkungsspektrum aufweisen. Erfindungsgemäß ist jetzt festgestellt worden, daß die Verwendung bestimmter Glycinderivate der im Anspruch genannten Art eine starke Wirkung bei vielen viriellen Infektionen ergibt, wobei die gefundenen Glycinderivate praktisch keine oder nur sehr geringe Toxizität bei warmblütigen Tieren und Fischen aufweisen. Die erfindungsgemäßen Glycinverbindungen unterscheiden sich von normalen Aminosäuren, die im allgemeinen Proteine darstellen; es handelt sich vielmehr um abnormale Aminosäuren, die als strukturelle Analoga zu den normalen Aminosäuren bezeichnet
    (.5 werden können.
    Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Viruserkrankungen bei Menschen, warmblütigen Tieren und Fischen. Man verabreicht sie zu diesem Zweck in ausreichender Menge vorbeugend oder zur Behandlung einer bereits bestehenden Infektion.
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