DE68904050T2

DE68904050T2 - Methode zur kontrolle von pneumocystis carinii.

Info

Publication number: DE68904050T2
Application number: DE8989202603T
Authority: DE
Inventors: Dennis M Schmatz
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1988-10-17
Filing date: 1989-10-13
Publication date: 1993-06-03
Anticipated expiration: 2009-10-14
Also published as: US5089478A; JPH02218611A; EP0369503A1; DE68904050D1; EP0369503B1

Description

Pneumocystis carnii ist ein opportunistischer Organismus, der sehr weit verbreitet ist, aber im allgemeinen ruht, bis die körperlichen Abwehrkräfte geschwächt sind, woraufhin er den Wirt angreift. Allgemein ist er in den Lungen vorhanden, so daß Pneumonie, die häufig letal ist, die Folge eines infektiösen Angriffs ist. Außerdem kann eine Übertragung von Patient zu Patient zwischen Patienten mit ähnlich geschwächtem Immunsystem eintreten. Der Verlust an Immunität ist verbunden mit Schäden der Zell-vermittelten Immunität, wie es der Fall ist bei Patienten mit hämatologischen Immunsuppressionsmängeln, Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen, Patienten unter Krebs-Chemotherapie und Patienten mit AIDS oder mit Immunsuppression bei Transplantaten. Bei etwa der Hälfte der AIDS-Patienten entwickelt sich eine P.carinii-Pneumonie und AIDS-Patienten haben den größten Anteil an den jüngsten Fällen dieser Erkrankung. Wenn sie unbehandelt bleibt, ist die Erkrankung in 100% der Fälle letal.
Die derzeitige Methode zur Behandlung von P.Carinii- Pneumonie ist (die Verabreichung von) Trimethoprim/Sulfamethoxazol oder Pentamidin. Die Behandlung mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMZ) ist verbunden mit einem hohen Maß an toxischen Nebenwirkungen, umfassend Exantheme, erhöhte Leberfunktion, Übelkeit und Erbrechen, Anämie, Creatin-Erhöhung und in extremen Fällen Stevens-Johnson-Syndrom. Die Nebenwirkungen von (TMP/SMZ) sind sehr viel deutlicher bei Patienten mit AIDS. Die Behandlung mit Pentamidin ist ebenfalls mit einem hohen Maß an Nebenwirkungen verbunden, einschließlich Nierenversagen, Hepatotoxizität, Hypoglykämie, hämatologischen Anomalien und Schmerz oder Abszessen an der Injektionsstelle. Die auf die Behandlung zurückzuführende Mortalität kann 20 bis 30% erreichen. Eine verbesserte Methode zur Behandlung von P.carinii-Pneumonie bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem ist äußerst notwendig.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung oder Verhinderung einer Pneumocystis carinii Infektion bei Säugetieren durch Verabreichung einer Papulacandin- Verbindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Papulacandin-Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur Behandlung oder Verhinderung von Pneumocystis carinii-Infektionen bei Säugetieren. Mit "Papulacandin-Verbindung" sind gemeint (1) sekundäre Metaboliten, die erhalten worden sind durch Züchtung des Mikroorganismus Papularia sphaerosperma, besonders des Stammes NRRL 8086, im Folgenden als Papulacandin-Antibiotika bezeichnet, und (2) Derivate von (1), bestehend aus
(a) Ethern von (1)
(b) Estern von (1)
(c) Hydrierungsprodukten von (1)
(d) Ethern von (2) (c)
(e) Estern von (2) (c)
(f) N-Acyl-11-amino-Derivaten von (1)
Die Papulacandin-Antibiotika und Ether und Ester davon können angegeben werden durch die folgende Formel:
in der R sein kann
wobei * der Bindungspunkt ist, G Wasserstoff oder Alkyl mit maximal 7 Kohlenstoffatomen und J Wasserstoff oder Acyl, enthaltend 1 bis 20 Kohlenstoffatome bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eines von J und G Wasserstoff ist.
Bei den oben angegebenen Formeln ist Formel (IA), wenn G und J Wasserstoff sind, die Formel für das aus der Literatur als Papulacandin A bekannte Antibiotikum, (IB) steht für Papulacandin B, (IC) für Papulacandin C und (ID) für Papulacandin D. Außerdem kommt in den natürlichen Antibiotika Papulacandin E vor, dessen Struktur nicht angegeben ist.
Die Hydrierungsprodukte der sekundären Metaboliten können angegeben werden durch die allgemeine Formel (II), in der G Wasserstoff oder Alkyl mit maximal 7 Kohlenstoffatomen und J Wasserstoff oder Alkyl mit maximal 7 Kohlenstoffatomen ist.
wobei R" sein kann
und wobei * der Bindungspunkt ist, G und J wie oben definiert sind und mindestens eines von G und J Wasserstoff sein muß.
Diese sekundären Metaboliten und deren Herstellung, Isolierung und Identifizierung sind angegeben in der US-PS 4 278 665 und in Journal of Antibiotics XXX (4), 289 (1977) und XXXIII (9), 967 (1980). Die Herstellung der Ether und Ester der Papulacandin-Antibiotika, und die Herstellung der Hydrierungsprodukte und von deren Estern und Ethern sind in der oben angegebenen US-PS 4 278 665 angegeben.
Die N-Acyl-11-amino-Derivate von Papulacandin A oder B, die ebenfalls unter die vorliegende Erfindung fallen, können angegeben werden durch die Formel (III)
in der R'" Wasserstoff oder Methyl und A Wasserstoff oder einen Acyl-Rest einer α-Aminosäure bedeuten, die natürlich als Peptid-aufbauende Einheit auftritt, oder einer Alkan-sulfonsäure mit maximal 7 Kohlenstoffatomen oder einer Alkansäure mit maximal 7 Kohlenstoffatomen oder den Acylrest der Formel
in der RN Wasserstoff, Formyl, Alkoxycarbonyl, bei dem die Alkoxygruppe maximal 7 Kohlenstoffatome enthält, Carbamoyl, Hydroxyalkyl mit maximal 7 Kohlenstoffatomen oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und "alk" einen Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die beiden Stickstoffatome durch mindestens 2 und maximal 4 Kohlenstoffatome voneinander trennt, oder ein Säreadditionssalz dieser Verbindung, wenn der Acylrest eine α-Aminosäure ist.
Die bevorzugten Verbindungen sind die Papulacandin- Antibiotika, angegeben durch die folgenden Formeln:
(A) Papulacandin A der Formel
mit dem Chemical Abstracts Namen α-D-Glucopyranose,1,16-anhydro-1-C-[2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)- phenyl]-4-O-[6-O-(1-oxo-2,4-decadienyl)-β-D-galactopyranosyl]-,3-(7-hydroxy-8,14-dimethyl-2,4,8,10-hexadecatetraenoat)
(B) Papulacandin B der Formel
mit dem Chemical Abstracts Namen α-D-Glucopyranose,1,16-anhydro-1-C-[2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)- phenyl]-4-O-[6-O-(1-oxo-2,4-decadienyl)-β-D-galactopyranosyl]-,3-(7-hydroxy-8,14-dimethyl-2,4,8,10-hexadecatetraenoat)
(C) Papulacandin C der Formel
mit dem Chemical Abstracts Namen α-D-Glucopyranose,1,16-anhydro-1-C-[2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)- phenyl]-4-O-[6-O-(1-oxo-2,4-decadienyl)-β-D-galactopyranosyl]-,3-(-hydroxy-8,14-dimethyl-2,4,8,10-hexadecatetraenoat)
(D) Papulacandin D der Formel
mit dem Chemical Abstracts Namen α-D-Glucopyranose,1,16-anhydro-1-C-[2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)- phenyl]-4-O-[6-O-(1-oxo-2,4-decadienyl)-β-D-galactopyranosyl]-,3-(7-hydroxy-8,14-dimethyl-2,4,8,10-hexadecatetraenoat)
und (E) Papulacandin E
oder Gemische davon.
Am meisten bevorzugt sind Papulacandin A und Papulacandin B.
Die Papulacandin-Verbindungen sind weiße kristalline oder pulverförmige Substanzen mit guter Löslichkeit in Alkanolen mit maximal 7 Kohlenstoffatomen und anderen polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsufoxid und Aceton, und mit geringer Löslichkeit in Wasser, Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder Benzol, und Ethern.
Einige Eigenschaften der Papulacandin-Antibiotika, wie sie in der US-PS 4 278 665 angegeben sind, sind:
Papulacandin A ist eine weiße, kristalline, schwach saure Verbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
Fp. 171 - 173ºC (Zers.)
UV-Spektrum (in Ethanol)
λ max 232 nm (Schulter)
242 nm (Emax = 425)
265 nm (Emax = 520)
optische Drehung
[α]D²&sup0; = +30º ± 1º (c = 0,419 in Methanol)
Papulacandin B ist eine weiße pulverförmige saure Verbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
Fp. 193 - 197ºC (Zers.)
UV-Spektrum (in Ethanol)
λ max 232 nm (E = 42 000)
240 nm (E = 42 400)
268 nm (E = 44 800)
300 nm (E = 31 200)
optische Drehung
[α]D²&sup0; = +50,0º ± 1º (c = 0,46 in Methanol)
Papulacandin C ist eine weiße pulverförmige schwach saure Substanz, von der gezeigt wurde, daß sie ein Stereoisomer ist, mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
Fp. 140 - 150ºC (Zers.)
UV-Spektrum (in Ethanol)
λ max 232 nm
240 nm
268 nm
297 sh
optische Drehung
[α]D²² = +33º ± 1º (in Methanol)
Papulacandin D ist eine weiße pulverförmige schwach saure Substanz mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
Fp. 127 - 130ºC
UV-Spektrum (in Ethanol)
λ max 230 nm (Emax = 340)
235 nm (Schulter)
261 nm (Emax = 320)
Papulacandin E ist eine weiße pulverförmige schwach saure Substanz mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
UV-Spektrum (in Ethanol)
λ max 230 nm (Emax = 270)
237 nm (Schulter)
267 nm (Emax = 300)
292 nm (Schulter)
Details der IR- und NMR-Spektren finden sich in der oben genannten Patentschrift.
Die Papulacandine können hergestellt werden durch Züchtung des Mikroorganismus Papularia sphaerosperma Stamm 32283, der hinterlegt worden ist bei The Northern Regional Research Lab., U.S. Department of Agriculture, Peoria, Ill., unter der Nr. NRRL 8086, wie vollständig in der US-PS 4 278 665 beschrieben.
Die Papulacandine werden gebildet, wenn die Art Papularia sphaerosperma in einer wäßrigen Nährlösung, enthaltend eine Kohlenstoff- oder Stickstoffquelle und anorganische Salze, gezüchtet wird, bis die Nährlösung antibiotische Wirkung gegenüber einem geeigneten Test- Organismus, wie Candida albicans, zeigt, woraufhin der Wirkstoff isoliert wird.
Geeignete Nährmedien sind vollständig in der oben erwähnten Patentschrift beschrieben.
Die Züchtung wird aerob durchgeführt, vorzugsweise unter Bewegen oder Rühren, mit Luft oder Sauerstoff, bei einer Temperatur zwischen etwa 18º und etwa 40ºC, während etwa zwei bis fünf Tagen. Vorzugsweise wird die Züchtung in mehreren Stufen durchgeführt, wobei zunächst ein Saatmedium hergestellt und dann das Züchtungsmedium mit dem Wachstum des Saatmediums beimpft wird. Das Saatmedium kann hergestellt werden durch Beimpfen eines flüssigen Nährmediums mit einem besporten Mycel, das erhalten worden ist durch etwa 14 Tage langes Wachstum auf einem festen Kulturmedium und Entwickelnlassen.
Nach der Züchtung kann das Antibiotikum aus der nichtfiltrierten Kulturbrühe extrahiert werden mit einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, um die antibiotische Verbindung sowohl von dem Mycel als auch von der Kulturbrühe zu gewinnen. Wahlweise kann das Mycel abfiltriert werden und das Mycel und das Kulturfiltrat können auch getrennt extrahiert werden.
Das Lösungsmittel wird dann von den Auszügen abgedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der gereinigt werden kann, indem man ihn zunächst einer Lösungsmittel-Extraktion und anschließend einer Chromatographie unterwirft. Es kann irgendeines der üblichen Adsorptionsmittel angewandt werden. Vorteilhafterweise kann Silicagel angewandt werden und die antibiotische Verbindung kann eluiert werden unter Verwendung von Chloroform/Methanol mit einer nach und nach zunehmenden Konzentration des polaren Lösungsmittels. Der größte Teil des Wirkstoffs findet sich in den Eluaten mit 5 bis 20% Methanol.
Die Papulacandine können in die einzelnen aktiven Komponenten aufgetrennt werden oder sie können als Gemisch verwendet werden. Die hauptsächliche aktive Komponente ist Papulacandin B.
Außerdem können Derivate der aktiven Verbindungen hergestellt und die Derivate verwendet werden.
Eine Gruppe von Derivaten sind die Hydrierungsprodukte. Die Hydrierungsprodukte sind hauptsächlich solche Verbindungen, die erhalten worden sind durch katalytische Hydrierung bis zur vollständigen Sättigung der Seitenkette.
Eine andere Gruppe von Derivaten sind die Ester. Die Ester sind solche Verbindungen, bei denen die Hydroxylgruppe der Alkohole verestert ist mit Carbonsäure oder Thiocarbonsäure. Die Säuren für die Veresterung umfassen Alkansäuren, aliphatische oder aromatische Säuren, wie in der oben erwähnten Patentschrift beschrieben.
Noch eine weitere Gruppe sind die Ether. Die Ether sind solche Verbindungen, bei denen eine oder beide phenolische Gruppen mit Alkanolen mit maximal 7 Kohlenstoffatomen verethert sind.
Die oben angegebenen Derivate können erhalten werden durch übliche Verfahren und/oder wie in der US- PS 4 278 665 beschrieben.
Derivate, bei denen der aromatische Kern modifiziert ist, sind die N-Acyl-Derivate von 11-Amino-papulacandinen. Die N-Acyl-Derivate können erhalten werden, indem man zunächst 11-Amino-papulacandin herstellt und anschließend acyliert, während man die in 12-Stellung vorhandene freie Hydroxylgruppe vorübergehend schützt, unter Anwendung üblicher organische Synthese-Verfahren.
Das 11-Amino-papulacandin kann hergestellt werden durch Behandlung eines Papulacandin-Derivats mit einer temporären Schutzgruppe in 12-Stellung mit einem Arylselensäure-anhydrid wie C&sub6;H&sub5;-(Se=O)-0-(Se=0)-C&sub6;H&sub5; und Hexaalkyldisiloxan, bei dem die Alkylgrupope maximal 7 Kohlenstoffatome besitzt, um ein Aryl-selen-imin zu erhalten, und anschließend dieses mit einem Reduktionsmittel, wie Schwefelwasserstoff reduziert. Die Herstellung dieser Verbindungen ist vollständig in der US-PS 4 374 129 beschrieben
Eine andere Verbindung, die zur Gruppe der Papulacandine gehört und von der angenommen wird, daß sie nützlich ist, ist Chaetiacandin, das eine offene Konfiguration an der Stelle aufweist, an der die Papulacandine in Spiroketal-Form vorliegen. Die Verbindung kann angegeben werden durch die Formel
in der
Caetiacandin kann hergestellt werden durch Züchtung von Monochaetia dimorphospora, isoliert aus Erdboden. Die Fermentation, Isolierung und physikalischen Eigenschaften sind vollständig in den Veröffentlichungen von T.Komori et.al., in J. Antibiotics, XXVIII (4), 455 (1985) und XXXVIII (4) 544 (1985) angegeben.
Einige physikalische Eigenschaften von Chaetiacandin sind wie folgt:
Summenformel: C&sub3;&sub4;H&sub6;&sub0;O&sub1;&sub6;
Fp. 128 - 132ºC (Zers.)
optische Drehung
[α]D²² = -1,5 ± 1º (C = 1, MeOH)
UV-Spektrum (in Methanol)
λ max 225 nm (&epsi;32 610)
230 sh (&epsi;32 500)
263 nm (&epsi;39 520)
Die IR, 'H NMR und ¹³CNMR-Daten finden sich im Einzelnen zusammen mit den Spektren in der oben angegebenen Literaturstelle.
Diese Verbindungen können dann für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen oder anti-infektiösen Menge einer Papulacandin-Verbindung an infizierte oder immunschwache Personen, die für eine Infektion mit Pneumocystis carinii anfällig sind.
Die Wirksamkeit von Papulacandin-Verbindungen für therapeutische und anti-infektiöse Zwecke bei immunschwachen Patienten kann bestimmt werden durch Untersuchungen an Ratten mit Immunsuppression.
Eine geeignete Studie zur Bestimmung der voraussichtlichen Wirksamkeit der Papulacandin-Verbindungen für therapeutische und anti-infektiöse Zwecke bei immunschwachen Patienten kann folgendermaßen durchgeführt werden: Bei einer geeigneten Anzahl (vorzugsweise dreißig oder ein Mehrfaches davon) von männlichen Spargue-Dawley Ratten mit einem Gewicht von je etwa 300 g wurde sechs Wochen lang die Immunabwehr durch Zusatz von Dexamethason zum Trinkwasser (2,0 mg/l) unterdrückt, um die Entwicklung von P.carinii-Infektionen zu induzieren. Um die Infektion zu verstärken wurde den Ratten auch eine proteinarme Nahrung verabreicht. Zu Beginn der siebenten Woche wurden die Ratten in drei Gruppen von je zehn Ratten aufgeteilt. Alle drei Gruppen erhielten weiterhin Dexamethason im Trinkwasser und eine proteinarme Nahrung während des Restes der Untersuchung. Die Ratten in Gruppe I wurden als nichtbehandelte infizierte Kontrolle gehalten, denjenigen der Gruppe II wurden zweimal täglich während zwei Wochen 0,5 ml steriles dH&sub2;O, enthaltend 2 mg einer ausgewählten Papulacandin-Verbindung, injiziert und diejenigen der Gruppe III wurden mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMZ) im Trinkwasser (208 mg TMP und 1,040 g SMZ/l) während zwei Wochen behandelt, eine bekannte Behandlung bei P.carinii-Infektionen.
Am Ende der zweiwöchigen Behandlungszeit (insgesamt 8 Wochen Immunsuppression) wurden die Tiere getötet und das Lungengewebe entfernt. Die Lungen von jedem Tier wurden gewogen und dann bearbeitet, um die Anzahl von Cysten und Parasiten-Ansammlungen für jedes Tier zu bestimmen.
Die mit einer Verbindung mit Wirksamkeit gegen P.carinii-Infektionen behandelten Tiere zeigen die Abwesenheit von Cysten in der Lunge und eine wesentliche Verringerung von Parasiten-Ansammlungen. Die wirksamsten Verbindungen zeigen bessere Ergebnisse als sie bei Tieren auftreten, die mit TMP/SMZ behandelt wonden sind.
Aus den Testergebnissen und aus den bekannten Dosis- Bereichen für TMP/SMZ bei Menschen kann der Dosis- Bereich für die Papulacandin-Verbindung bestimmt werden. Ein geeigneter Dosis-Bereich beträgt 1,0 bis 20,0 mg/kg Körpergewicht
Die außergewöhnlichen Eigenschaften werden besonders wirkungsvoll ausgenutzt, wenn die Verbindung nach üblichen pharmazeutischen Arbeitsweisen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zu pharmazeutischen Mitteln formuliert wird.
Die Mittel enthalten mindestens 1 Gew.-% aktive Verbindung. Zur Herstellung der Mittel wird die ausgewählte Papulacandin-Verbindung innig mit einem beliebigen üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt.
Die Mittel werden vorzugsweise als orale Dosierungsformen hergestellt. Für flüssige Zubereitungen wird das Anti-Pneumocystis-Mittel mit flüssigen Trägern, wie Wasser, Glykolen, Öl, Alkoholen und ähnlichem zubereitet und für feste Zubereitungen, wie Kapseln und Tabletten mit festen Trägern, wie Stärken, Zuckern, Kaolin, Ethylcellulose, Calcium- und Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Kaolin, Talcum und Lactose, sowie allgemein mit Gleitmittel, wie Calciumstearat, zusammen mit Bindemitteln, Zerfallmitteln und ähnlichem. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungsform dar. Es ist besonders vorteilhaft, die Mittel in Form von Dosiseinheiten zur leichten Verabreichung und gleichmäßigen Dosierung zu formulieren.
Die Anti-Pneumocystis-Papulacandin-Verbindung kann zu Mitteln zur Injektion formuliert werden und kann in einer Dosiseinheit in Ampullen oder in Mehrdosis-Behältern, so weit erforderlich mit Konservierungsmitteln, zur Verfügung gestellt werden. Die Mittel können auch solche Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, wie 0,85% Natriumchlorid oder 5% Dextrose in Wasser, und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Puffermittel sowie Additive, wie Salzlösung oder Glukose, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Wahlweise können die aktiven Bestandteile in Pulverform vorliegen und vor der Verabreichung mit einem geeigneten Träger rekonstituiert werden.
Der Ausdruck "Dosiseinheit", wie er in der Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch abgetrennte Einheiten, die jeweils eine vorbestimmte Menge aktiven Bestandteil enthalten, der so berechnet ist, daß er zusammen mit dem pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Beispiele für derartige Dosiseinheiten sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Waffeln, abgemessene Einheiten in Ampullen oder in Mehrdosis-Behältern und ähnliches. Eine Dosiseinheit nach der vorliegenden Erfindung enthält im allgemeinen 100 bis 1500 mg der Papulacandin-Verbindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die neuen Mittel, die geeignet sind zur Durchführung der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht als Beschränkung anzusehen.

BEISPIEL A

1000 gepreßte Tabletten, enthaltend jeweils 500 mg Verbindung IA, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Gramm Verbindung IA Stärke zweibasisches Calciumphosphat wasserhaltig Calciumstearat
Die fein pulverisierten Bestandteile wurden gut vermischt und mit 10% Stärkepaste granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und zu Tabletten verpreßt.

BEISPIEL B

1000 Gelatine-Hartkapseln, enthaltend jeweils 210 mg Verbindung IA, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Gramm Verbindung Verbindung IA Stärke Lactose Talcum Calciumstearat
Es wurde durch Vermischen ein gleichmäßiges Gemisch der Bestandteile hergestellt und verwendet, um zweiteilige Gelatine-Hartkapseln herzustellen.

BEISPIEL C

Es wurden 250 ml einer injizierbaren Lösung nach üblichen Verfahren hergestellt und besaßen die folgende Zusammensetzung: 12,5 g Wasser 250 ml Verbindung IB 400 mg
Die Bestandteile wurden vermischt und anschließend zur Verwendung sterilisiert.

BEISPIEL D

1000 gepreßte Tabletten, enthaltend jeweils 500 mg Verbindung IB, wurden aus den folgenden Bestandteilen wie in Beispiel A hergestellt: Gramm Verbindung IB Stärke zweibasisches Calciumphosphat wasserhaltig Calciumstearat

BEISPIEL E

1000 Gelatinekapseln, enthaltend jeweils 176 mg Verbindung IB, können hergestellt werden durch Vermischen der folgenden Bestandteile und Einfüllen der Zubereitung in Kapseln. Gramm Verbindung Verbindung IB Stärke Lactose Talcum Calciumstearat

Claims

1. Verwendung einer Papulacandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur Behandlung oder Verhütung von Pneumocystis carinii-Infektionen bei Säugetieren, wobei die Papulacandinverbindung ausgewählt ist aus (1) Papulacandinantibiotica, die erhalten worden sind durch Züchtung des Mikroorganismus Papularia sphaerosperma und (2) Derivaten davon, ausgewählt aus (a) Ethern von (1), (b) Estern von (1), (c) Hydrierungsprodukten von (1), (d) Ethern von (2) (c), (e) Estern von (2) (c) und (f) N-Acyl- 11-aminoderivaten von (1).

2. Verwendung einer Verbindung, angegeben durch die Formel:

in der R

ist, wobei

* der Bindungspunkt ist,

G Wasserstoff oder Alkyl mit maximal 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und

J Wasserstoff oder Acyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste J und G Wasserstoff ist;

zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur Behandlung oder Verhinderung von Pneumocystis carinii-Infektionen bei Säugetieren.

3. Verwendung einer Papulacandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur Behandlung oder Verhinderung von Pneumocystis carinii-Infektionen bei Säugetieren, wobei die Papulacandinverbindung ein Antibioticum ist, ausgewählt aus:

(A) Papulacandin A der Formel

(B) Papulacandin B der Formel

(C) Papulacandin C der Formel

(D) Papulacandin D der Formel

und

(E) Papulacandin E

oder Gemischen davon.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff in einer Dosis von etwa 1,0 bis 20,0 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff an einen Patienten mit einem verschlechterten Immunsystem verabreicht wird, der mit Pneumocystis carinii infiziert ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff an einen Patienten mit einem verschlechterten Immunsystem verabreicht wird, der anfällig ist für eine Infektion mit Pneumocystis carinii.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff an einen Patienten mit AIDS verabreicht wird, der mit Pneumocystis carinii infiziert ist.