JPH0629188B2 - 抗癌剤および復帰突然変異細胞取得剤 - Google Patents
抗癌剤および復帰突然変異細胞取得剤Info
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- JPH0629188B2 JPH0629188B2 JP62265379A JP26537987A JPH0629188B2 JP H0629188 B2 JPH0629188 B2 JP H0629188B2 JP 62265379 A JP62265379 A JP 62265379A JP 26537987 A JP26537987 A JP 26537987A JP H0629188 B2 JPH0629188 B2 JP H0629188B2
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- Japan
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- revertant
- agent
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＬ−β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ア
ラニンを有効成分とする抗癌剤および復帰突然変異（リ
バータント）細胞取得剤に関する。
ラニンを有効成分とする抗癌剤および復帰突然変異（リ
バータント）細胞取得剤に関する。
ヒト癌患者の細胞中に見出される発癌遺伝子として現在
のところ、ras,raf,hst,myc,ret,lca等が知られてい
る。一方、動物の発癌遺伝子であり、未だヒト癌患者か
ら単離されていない発癌遺伝子srcに対する阻害物質と
しては、ハービーマイシン〔Y.Ueharaら，Jpn.J.Cancer
Res.,(Gann),７６巻，６７２頁，１９８５年〕，オキ
ザノシン〔Y.Ueharaら，Biochem.J.,２３２巻，８２５
頁，１９８５年〕等が知られている。しかし、実際にヒ
ト癌患者から単離されたras,raf等の発癌遺伝子で正常
細胞を形質転換した細胞の増殖を選択的に阻害する有効
な物質は見出されていない。
のところ、ras,raf,hst,myc,ret,lca等が知られてい
る。一方、動物の発癌遺伝子であり、未だヒト癌患者か
ら単離されていない発癌遺伝子srcに対する阻害物質と
しては、ハービーマイシン〔Y.Ueharaら，Jpn.J.Cancer
Res.,(Gann),７６巻，６７２頁，１９８５年〕，オキ
ザノシン〔Y.Ueharaら，Biochem.J.,２３２巻，８２５
頁，１９８５年〕等が知られている。しかし、実際にヒ
ト癌患者から単離されたras,raf等の発癌遺伝子で正常
細胞を形質転換した細胞の増殖を選択的に阻害する有効
な物質は見出されていない。
また、ある種の薬剤を使用して復帰突然変異細胞（リバ
ータント：形態的に正常細胞と類似した性質を示し、そ
の細胞中で発癌遺伝子産物を産生しているにもかかわら
ず、トランスフォーミング活性がない）を取得する方法
は、ウワバイン等の試薬を使用した方法が報告されてい
る〔M.Nodaら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,８０巻，５６
０２頁，１９８３年〕。しかし、単一薬剤で、しかも簡
便にリバータントを取得する方法は知られていない。
ータント：形態的に正常細胞と類似した性質を示し、そ
の細胞中で発癌遺伝子産物を産生しているにもかかわら
ず、トランスフォーミング活性がない）を取得する方法
は、ウワバイン等の試薬を使用した方法が報告されてい
る〔M.Nodaら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,８０巻，５６
０２頁，１９８３年〕。しかし、単一薬剤で、しかも簡
便にリバータントを取得する方法は知られていない。
Ｌ−β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アラニンは
本発明者らによって見出された抗生物質ＳＦ−１３４６
物質として知られているものである。この抗生物質ＳＦ
−１３４６物質は、ストレプトミセス・チバエンシスＳ
Ｆ−１３４６株（ＦＥＲＭ Ｐ−１５２３）の培養液中
から分離された新規物質であり、下記の構造を有してい
る。
本発明者らによって見出された抗生物質ＳＦ−１３４６
物質として知られているものである。この抗生物質ＳＦ
−１３４６物質は、ストレプトミセス・チバエンシスＳ
Ｆ−１３４６株（ＦＥＲＭ Ｐ−１５２３）の培養液中
から分離された新規物質であり、下記の構造を有してい
る。
この物質は、本来的には抗菌，抗カビ作用を示すもので
あり、その詳細は特公昭５４−３９４７９号公報に記載
されている。
あり、その詳細は特公昭５４−３９４７９号公報に記載
されている。
本発明者らは、該ＳＦ−１３４６物質が、以下の実施例
で示す如く、５００μｇ／ｍで活性化されたメラノー
マのＣ−Ｈ−ras〔T.Sekiyaら，Proc.Natl.Acad.Sci.US
A,８１巻，４７７１頁，１９８４年〕でトランスフォー
ム（癌化）したＮＩＨ３Ｔ３細胞の増殖のみを選択的に
阻止し、同一濃度で正常なＮＩＨ３Ｔ３細胞を阻止しな
いことを見出した。また、この際に死滅せず生き残った
細胞が復帰突然変異（リバータント）細胞であることを
見出し、ＳＦ−１３４６物質が、抗癌剤として有用であ
ると同時に、復帰突然変異細胞を選択的に取得するのに
すぐれた薬剤であることを見出した。この事実は、別の
発癌遺伝子rafを使用しても同様の結果が得られた。さ
らに、このようにして得られたリバータントは、発癌遺
伝子産物を産生しているにもかかわらず、ヌードマウス
に投与しても、ほとんど発癌性を示さず、形態的にフラ
ットな正常細胞に類似した性質を示し、継代培養が可能
である。
で示す如く、５００μｇ／ｍで活性化されたメラノー
マのＣ−Ｈ−ras〔T.Sekiyaら，Proc.Natl.Acad.Sci.US
A,８１巻，４７７１頁，１９８４年〕でトランスフォー
ム（癌化）したＮＩＨ３Ｔ３細胞の増殖のみを選択的に
阻止し、同一濃度で正常なＮＩＨ３Ｔ３細胞を阻止しな
いことを見出した。また、この際に死滅せず生き残った
細胞が復帰突然変異（リバータント）細胞であることを
見出し、ＳＦ−１３４６物質が、抗癌剤として有用であ
ると同時に、復帰突然変異細胞を選択的に取得するのに
すぐれた薬剤であることを見出した。この事実は、別の
発癌遺伝子rafを使用しても同様の結果が得られた。さ
らに、このようにして得られたリバータントは、発癌遺
伝子産物を産生しているにもかかわらず、ヌードマウス
に投与しても、ほとんど発癌性を示さず、形態的にフラ
ットな正常細胞に類似した性質を示し、継代培養が可能
である。
本発明は上記知見に基いて完成されたものであり、本発
明によりＬ−β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ア
ラニンを有効成分とする発癌遺伝子によって癌化した細
胞の抗癌剤ならびに復帰突然変異細胞取得剤が提供され
る。
明によりＬ−β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ア
ラニンを有効成分とする発癌遺伝子によって癌化した細
胞の抗癌剤ならびに復帰突然変異細胞取得剤が提供され
る。
本発明に用いる抗生物質ＳＦ−１３４６物質であるＬ−
β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アラニンは、前
述したように、特公昭５４−３９４７９号公報に記載さ
れた方法で得ることが出来る。
β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アラニンは、前
述したように、特公昭５４−３９４７９号公報に記載さ
れた方法で得ることが出来る。
本発明の化合物を抗癌剤として利用する際には、非経口
的または経口的に投与する。非経口的投与の場合、薬物
を溶液または懸濁液として投与する。ヒトを含む哺乳動
物における１日の薬用量は、体重１kg当り１０〜５００
mg、好ましくは１００〜５００mgの範囲内とすべきであ
る。経口用剤としては、たとえば製薬上許容される賦形
剤などと混合し、所望によりゼラチンカプセルに入れて
用いたり、薬物，デンプン，滑沢剤およびその他の所望
に応じた製薬上許容される賦形剤の混合物を活性成分が
１２５mg〜２５０mg含まれるように調整し錠剤に打錠し
て用いる。
的または経口的に投与する。非経口的投与の場合、薬物
を溶液または懸濁液として投与する。ヒトを含む哺乳動
物における１日の薬用量は、体重１kg当り１０〜５００
mg、好ましくは１００〜５００mgの範囲内とすべきであ
る。経口用剤としては、たとえば製薬上許容される賦形
剤などと混合し、所望によりゼラチンカプセルに入れて
用いたり、薬物，デンプン，滑沢剤およびその他の所望
に応じた製薬上許容される賦形剤の混合物を活性成分が
１２５mg〜２５０mg含まれるように調整し錠剤に打錠し
て用いる。
本発明の化合物の急性毒性を調べた。その結果、該化合
物１００mgを５週令のＩＣＲマウス５匹に１回静注した
ところ、すべて２週間以上生存していた。
物１００mgを５週令のＩＣＲマウス５匹に１回静注した
ところ、すべて２週間以上生存していた。
次に、本発明を実施例により詳しく説明する。
実施例１ ＳＦ−１３４６物質によるトランスフォームしたＮＩＨ
３Ｔ３細胞に対する特異的な増殖阻害 活性化されたメラノーマのＣ−Ｈ−ras癌遺伝子によっ
てトランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞および正常の
ＮＩＨ３Ｔ３細胞は、５％牛血清を含んだダルベッコ変
法イーグル培地中で培養した。
３Ｔ３細胞に対する特異的な増殖阻害 活性化されたメラノーマのＣ−Ｈ−ras癌遺伝子によっ
てトランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞および正常の
ＮＩＨ３Ｔ３細胞は、５％牛血清を含んだダルベッコ変
法イーグル培地中で培養した。
培養開始時の細胞数を１×１０４cells/ｍにそろえ、
同時にＳＦ−１３４６物質を各々２００μｇ／ｍ，５
００μｇ／ｍの濃度で加えて、１日目から５日目まで
と４日目から７日目までの２回にわたって経時的に細胞
数の測定を行なった。実験結果を第１図に示す。
同時にＳＦ−１３４６物質を各々２００μｇ／ｍ，５
００μｇ／ｍの濃度で加えて、１日目から５日目まで
と４日目から７日目までの２回にわたって経時的に細胞
数の測定を行なった。実験結果を第１図に示す。
第１図から明らかなように、ＳＦ−１３４６物質は５０
０μｇ／ｍの濃度でトランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ
３細胞の増殖を阻止し、同一濃度で正常なＮＩＨ３Ｔ３
細胞の増殖は阻止しない。
０μｇ／ｍの濃度でトランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ
３細胞の増殖を阻止し、同一濃度で正常なＮＩＨ３Ｔ３
細胞の増殖は阻止しない。
実施例２ ＳＦ−１３４６物質を、実施例１と同一の条件で活性化
されたraf癌遺伝子によってトランスフォームしたＮＩ
Ｈ３Ｔ３細胞に対して５００μｇ／ｍの濃度で加える
と、同時にトランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞の増
殖を阻止し、同一濃度では正常なＮＩＨ３Ｔ３細胞の増
殖は阻止しなかった。
されたraf癌遺伝子によってトランスフォームしたＮＩ
Ｈ３Ｔ３細胞に対して５００μｇ／ｍの濃度で加える
と、同時にトランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞の増
殖を阻止し、同一濃度では正常なＮＩＨ３Ｔ３細胞の増
殖は阻止しなかった。
実施例３ ＳＦ−１３４６物質によるトランスフォームしたＮＩＨ
３Ｔ３細胞からの復帰突然変異（リバータント）細胞の
取得 実施例１と同一条件下で細胞の培養を行ない、同時にＳ
Ｆ−１３４６物質を５００μｇ／ｍの濃度で加えた。
培養開始後６日目に、Ｃ−Ｈ−ras癌遺伝子によってト
ランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞と、正常なＮＩＨ
３Ｔ３細胞の観察を行なったところ、正常なＮＩＨ３Ｔ
３細胞が形態的に全く変化が認められなかったのに対
し、トランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞はほとんど
死滅し、選択的に生き残った細胞は形態が正常なＮＩＨ
３Ｔ３細胞に類似しており、偏平なフォーカスを形成す
るリバータント細胞であった。
３Ｔ３細胞からの復帰突然変異（リバータント）細胞の
取得 実施例１と同一条件下で細胞の培養を行ない、同時にＳ
Ｆ−１３４６物質を５００μｇ／ｍの濃度で加えた。
培養開始後６日目に、Ｃ−Ｈ−ras癌遺伝子によってト
ランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞と、正常なＮＩＨ
３Ｔ３細胞の観察を行なったところ、正常なＮＩＨ３Ｔ
３細胞が形態的に全く変化が認められなかったのに対
し、トランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞はほとんど
死滅し、選択的に生き残った細胞は形態が正常なＮＩＨ
３Ｔ３細胞に類似しており、偏平なフォーカスを形成す
るリバータント細胞であった。
次に、リバータント細胞を単離するために、偏平なフォ
ーカスを形成する細胞集団をペニシリンキャップを使用
して選別を行なった。同処理を数回繰り返すことによっ
て単一のリバータント細胞を取得した。
ーカスを形成する細胞集団をペニシリンキャップを使用
して選別を行なった。同処理を数回繰り返すことによっ
て単一のリバータント細胞を取得した。
一方、活性化されたraf癌遺伝子でトランスフォームし
たＮＩＨ３Ｔ３細胞でも上記と同様の実験を行ない、リ
バータント細胞を取得した。
たＮＩＨ３Ｔ３細胞でも上記と同様の実験を行ない、リ
バータント細胞を取得した。
以下にリバータント細胞の性状を示す実験例を示す。
実験例１ リバータント細胞におけるｐ２１の発現 実施例３で単離したリバータント細胞およびトランスフ
ォーケムしたＮＩＨ３Ｔ３細胞，正常なＮＩＨ３Ｔ３細
胞における癌遺伝子産物ｐ２１の発現を調べる目的で、
各々２×１０６個の細胞を採集し、１ｍの緩衝液（２
０ミリモル トリス塩酸pH7.5，５ミリモルＭｇＣ
ｌ２，１％ＮＰ−４０，0.5％デオキシコール酸ナトリ
ウム，プロテアーゼインヒビター）中に懸濁した後、ポ
ッターのホモゲシナイザーで細胞を粉砕した。３６００
回転で６０分遠心して得られた上清から各々１μｇの蛋
白質を12.5％のポリアクリルアミドゲルの電気泳動で分
画した。
ォーケムしたＮＩＨ３Ｔ３細胞，正常なＮＩＨ３Ｔ３細
胞における癌遺伝子産物ｐ２１の発現を調べる目的で、
各々２×１０６個の細胞を採集し、１ｍの緩衝液（２
０ミリモル トリス塩酸pH7.5，５ミリモルＭｇＣ
ｌ２，１％ＮＰ−４０，0.5％デオキシコール酸ナトリ
ウム，プロテアーゼインヒビター）中に懸濁した後、ポ
ッターのホモゲシナイザーで細胞を粉砕した。３６００
回転で６０分遠心して得られた上清から各々１μｇの蛋
白質を12.5％のポリアクリルアミドゲルの電気泳動で分
画した。
次に、ゲル中の蛋白質をニトロセルロースメンブレンヘ
トランスファーした後、ｐ２１の単クローン抗体である
Ｙ１３−２５９と反応させた。さらに、ラット１ｇおよ
び１２５Ｉ−プロテインＡと反応させた後に、ラジオオ
ートグラフィーを行なった。結果を第１表に示す。表か
ら明らかなように、リバータント細胞は、トランスフォ
ームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞と同様にｐ２１の発現が認め
られた。
トランスファーした後、ｐ２１の単クローン抗体である
Ｙ１３−２５９と反応させた。さらに、ラット１ｇおよ
び１２５Ｉ−プロテインＡと反応させた後に、ラジオオ
ートグラフィーを行なった。結果を第１表に示す。表か
ら明らかなように、リバータント細胞は、トランスフォ
ームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞と同様にｐ２１の発現が認め
られた。
実験例２ リバータント細胞で発現しているｐ２１のＧＴＰ結合活
性 リバータント細胞で発現しているｐ２１のＧＴＰ結合活
性は、実施例３と同様にして12.5％のポリアクリルアミ
ドゲル中からニトロセルロースフィルターにトランスフ
ァーしたｐ２１について次の様に測定した。１５０μキ
ュリーの〔α−３２Ｐ〕−ＧＴＰを含んだ緩衝液（５０
ミリモルトリス塩酸pH7.5,５ミリモルＭｇＣｌ２，0.1
％ＮＰ−４０，１mg／ｍの仔牛血清アルブミン）中に
ニトロセルロースメンブレンを浸し、３７℃で１時間反
応した後にラジオオートグラフィーを行なった。結果を
第１表に示す。表から明らかなように、リバータント細
胞は、トランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞と同様に
ＧＴＰ結合活性を示した。
性 リバータント細胞で発現しているｐ２１のＧＴＰ結合活
性は、実施例３と同様にして12.5％のポリアクリルアミ
ドゲル中からニトロセルロースフィルターにトランスフ
ァーしたｐ２１について次の様に測定した。１５０μキ
ュリーの〔α−３２Ｐ〕−ＧＴＰを含んだ緩衝液（５０
ミリモルトリス塩酸pH7.5,５ミリモルＭｇＣｌ２，0.1
％ＮＰ−４０，１mg／ｍの仔牛血清アルブミン）中に
ニトロセルロースメンブレンを浸し、３７℃で１時間反
応した後にラジオオートグラフィーを行なった。結果を
第１表に示す。表から明らかなように、リバータント細
胞は、トランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞と同様に
ＧＴＰ結合活性を示した。
実験例３ リバータント細胞によるヌードマウスの発癌能 実施例３で単離したリバータント細胞およびトリンスフ
ォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞，正常なＮＩＨ３Ｔ３細胞
について、３×１０５個の細胞を各々、６週令のＢＡＬ
Ｂ／Ｃヌードマウスの両肩に移植した。結果を第１表に
示す。表から明らかなように、トランスフォームした細
胞は３×１０５個および３×１０４個の細胞でも腫瘍を
形成するが、リバータント細胞は３×１０５個でも、ほ
とんど腫瘍形成を示さなかった。
ォームしたＮＩＨ３Ｔ３細胞，正常なＮＩＨ３Ｔ３細胞
について、３×１０５個の細胞を各々、６週令のＢＡＬ
Ｂ／Ｃヌードマウスの両肩に移植した。結果を第１表に
示す。表から明らかなように、トランスフォームした細
胞は３×１０５個および３×１０４個の細胞でも腫瘍を
形成するが、リバータント細胞は３×１０５個でも、ほ
とんど腫瘍形成を示さなかった。
〔発明の効果〕 本発明のＬ−β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）ア
ラニンは、すぐれた抗癌剤としての用途が期待されると
共に、簡便に復帰突然変異（リバータント）細胞を取得
できる有効な試薬である。
ラニンは、すぐれた抗癌剤としての用途が期待されると
共に、簡便に復帰突然変異（リバータント）細胞を取得
できる有効な試薬である。
第１図は本発明の化合物による増殖阻害を示すグラフで
あり、第１図(A)はトランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３
細胞の結果を、第１図(B)は正常なＮＩＨ３Ｔ３細胞の
結果を示している。
あり、第１図(A)はトランスフォームしたＮＩＨ３Ｔ３
細胞の結果を、第１図(B)は正常なＮＩＨ３Ｔ３細胞の
結果を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡田 信子 東京都中央区築地５―１―１ 国立ガンセ ンター宿舎Ｃ―41 (72)発明者 西村 暹 千葉県市原市瀬又870―46
Claims (2)
- 【請求項１】Ｌ−β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジ
ル）アラニンを有効成分とする抗癌剤。 - 【請求項２】Ｌ−β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジ
ル）アラニンを有効成分とする復帰突然変異細胞取得
剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62265379A JPH0629188B2 (ja) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | 抗癌剤および復帰突然変異細胞取得剤 |
| EP88117611A EP0313094B1 (en) | 1987-10-22 | 1988-10-21 | Anticancer agent and reagent for obtaining revertants |
| DE88117611T DE3883696T2 (de) | 1987-10-22 | 1988-10-21 | Anti-Krebs-Mittel und Reagenz zur Gewinnung von Revertanten. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62265379A JPH0629188B2 (ja) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | 抗癌剤および復帰突然変異細胞取得剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01110627A JPH01110627A (ja) | 1989-04-27 |
| JPH0629188B2 true JPH0629188B2 (ja) | 1994-04-20 |
Family
ID=17416364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62265379A Expired - Lifetime JPH0629188B2 (ja) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | 抗癌剤および復帰突然変異細胞取得剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0313094B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0629188B2 (ja) |
| DE (1) | DE3883696T2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60221698D1 (de) * | 2001-12-06 | 2007-09-20 | Univ Children S Hospital Of Bo | Nukleares protein "shoca" - eine komponente des wnt signaltransduktionsweges |
| JP6801894B2 (ja) * | 2016-10-31 | 2020-12-16 | 国立大学法人東北大学 | 血中尿毒症物質の低減剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS542336A (en) * | 1977-06-06 | 1979-01-09 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preventive and remedy for viral diseases |
-
1987
- 1987-10-22 JP JP62265379A patent/JPH0629188B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-10-21 EP EP88117611A patent/EP0313094B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-21 DE DE88117611T patent/DE3883696T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3883696D1 (de) | 1993-10-07 |
| EP0313094A2 (en) | 1989-04-26 |
| EP0313094B1 (en) | 1993-09-01 |
| JPH01110627A (ja) | 1989-04-27 |
| DE3883696T2 (de) | 1994-04-28 |
| EP0313094A3 (en) | 1990-08-29 |
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