DE2823346A1 - Antivirielles mittel und verfahren zur anwendung desselben bei virus-infektionen - Google Patents

Antivirielles mittel und verfahren zur anwendung desselben bei virus-infektionen

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Takashi Tsuruoka
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein antivirielles Mittel der im vorstehenden Anspruch 1 gekennzeichneten Art. Dieses antivirielle Mittel eignet sich zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die von verschiedenen Virusarten hervorgerufen werden.
Es ist allgemein bekannt, daß viele Krankheiten bei Menschen und warmblütigen Tieren sowie bei Fischen durch Viren hervorgerufen werden. Unter den Krankheiten, die durch Viren hervorgerufen werden, sind beispielsweise zu nennen:
Newcastle-Krankheit, Hühnerpocken, infektiöse Bronchitis bei Geflügel, infektiöse Hepatitis bei Tauben, Cholera und infektiöse Gastroenteritis bei Schweinen, Pocken, Maul- und Klauen-Seuche, vesikuläre Stomatitis und Parainfluenza bei Kühen. In der Vergangenheit sind Antibiotica vom Tetracyclin-Typ sowie einige Vaccine nur gelegentlich als antivirielle Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener der vorstehend genannten Viruskrankheiten verwendet worden. Die bisher für die genannten Zwecke benutzten Antibiotica haben jedoch den Nachteil, daß mit der Zeit eine Resistenz der pathogenen Bakterien gegen das Mittel auftritt, und zwar einfach infolge der Vermehrung der Zahl der antibiotica-resistenten Bakterien. Vaccine zeigen nur eine verzögerte Wirkung; sie wirken darüberhinaus nur gegen eine begrenzte Zahl von viriellen Infektionen, was mit der Natur der Vaccine zusammenhängt.
Auch bei Fischen sind verschiedene Viruskrankheiten bekannt. Darüberhinaus haben Virusinfektionen bei Fischen in den letzten Jahren infolge der künstlichen Züchtung von Fischen auf
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kommerzieller Basis ständig zugenommen. Infektiöse Viruskrankheiten führen bei Fischen zu einer schnellen Abtötung großer Mengen der gezüchteten Fische, insbesondere bei den Jungfischen und bedeuten so einen erheblichen Schaden für den Fischzüchter. Repräsentative Beispiele für Viruskrankheiten bei Fischen sind die infektiöse Pankreasnekrose und die infektiöse Nekrose der blutbildenden Organe der Fische. Besonders häufig werden von den genannten Krankheiten beispielsweise Regenbogenforellen, Bachforellen (Salvelinus fontinalis), Süßwasserlachs (Oncorhynchus muso var, ishikiwar), Rotlachs, Silberlachs, Sookaugenlachs und Ketalachs (Oncorhynchus keta) befallen. Bisher sind verschiedene Methoden und Behandlungsarten für diese Viruskrankheiten der Fische entwickelt und getestet worden, wobei jedoch ein antivirielles Mittel oder Vaccine, die sich bei der Prophylaxe und der Behandlung der genannten Krankheiten wirklich bewähren, noch nicht gefunden worden sind.
Auch beim Menschen sind verschiedene Viruskrankheiten bekannt, die man seit langem mit verschiedenen Methoden zu unterdrücken und zu bekämpfen versucht. Als Ergebnis dieser Versuche sind verschiedene Vaccine, beispielsweise das Polio-Virus-Vaccin entwickelt worden, so daß es gelungen ist, einige der Viruskrankheiten beim Menschen durch Anwendung der genannten Vaccine zu unterdrücken. Dennoch ist die Zahl der Vaccine, die sich in der klinischen Praxis wirklich einsetzen lassen, noch sehr gering. Chemotherapeutische, antivirielle Mittel wie Jodoxyuridin und 1-Admantanamin (allgemein bekannt als "Amantadin") sind im Hinblick auf die therapeutische Behandlung von durch Herpes-Viren hervorgerufene Krankheiten sowie von virieller Hepatitis, bei welchen sich der pathogene Virus gewöhnlich eine lange Zeit selbst nach der Entwicklung der viriellen Infektion multiplizieren kann, geprüft worden; auch die therapeutische Behandlung von Influenza, bei welcher die Antigenizität des betroffenen Virus sich leicht ändern kann, ist mit den genannten Mitteln versucht worden. Ein
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antivirielles Mittel, welches in wirksamer Weise sowohl die Prophylaxe als auch die therapeutische Behandlung einer großen Zahl von Virus-Krankheiten erlaubt, steht bisher nicht zur Verfügung. Infektionen durch gewöhnliche pathogene Bakterien sind durch die verstärkte Anwendung von Antibiotica in den letzten Jahren erheblich vermindert worden; verschiedene Virus-Krankheiten, denen bisher weniger Aufmerksamkeit geschenkt worden ist, stehen dagegen jetzt zunehmend im Mittelpunkt des öffentlichen Interesses. Beispielsweise sind Viruskrankheiten wie die progressive multifokale Leucoencephalopathie, die Inklusionscytomegalie beim Menschen und die akute hämorrhagische Konjunktivitis neue Probleme in den Krankenhäusern geworden. Darüberhinaus ist es bekannt, daß viele chronische Krankheiten deshalb nur schwierig mit bekannten Antibiotica vollständig ausgeheilt werden können, weil sie durch eine Mehrfachinfektion von Bakterien und Viren hervorgerufen werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist jetzt der Versuch unternommen worden, neue antivirielle Mittel zu finden, die sich durch eine rasche Wirkung bei der therapeutischen Behandlung von Viruserkrankungen auszeichnen und die ein breites antivirielles Wirkungsspektrum aufweisen. Erfindungsgemäß ist jetzt festgestellt worden, daß Glycinderivate der im Folgenden angegebenen allgemeinen Formel (i) sich durch eine starke Wirkung bei vielen viriellen Infektionen auszeichnen, wobei die gefundenen Glycinderivate praktisch keine oder eine nur sehr geringe Toxizität bei warmblütigen Tieren und Fischen aufweisen. Die Glycinverbindungen der allgemeinen Formel (i) unterscheiden sich von normalen Aminosäuren, die im allgemeinen Proteine darstellen; es handelt sich vielmehr um eine abnormale Aminosäure, die als strukturelles Analogon zu den normalen Aminosäuren bezeichnet werden kann.
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Gegenstand der Erfindung ist infolgedessen ein neues antivirielles Mittel zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von Virus-Krankheiten bei Menschen und warmblütigen Tieren sowie bei Fischen, welches als aktiven Bestandteil eine zur Bekämpfung der betreffenden Krankheit ausreichende Menge wenigstens eines Glycinderivates der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz (Carboxylat) und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureanlagerungssalz desselben in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial enthält. Die genannte allgemeine Formel (i) hat folgende Struktur:
R NH
R1 CH COOR" ,
in welcher R ein Wasserstoffatom ist, R' eine der Gruppen -CH2NH2, -CH2NHCONH2, -CH2NHCONHOh, -CH2 CH2 P0^ Clj^
oder -CH2-«(Z \\ -OH darstellt oder R und R' zusammen die Gruppe
~ bilden und R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Viruserkrankungen bei Menschen, warmblütigen Tieren und Fischen. Man verabreicht sie zu diesem Zweck in ausreichender Menge vorbeugend oder zur Behandlung einer bereits bestehenden Infektion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein optisches Aktivitätszentrum auf und können in drei Formen, nämlich den beiden optischen Antipoden (D-Form und L-Form) und dem Racemat existieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen sowohl in Form der beiden Antipoden als auch in der racemischen Form
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antivirielle Aktivität auf, so daß alle drei Formen für" die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden können. Erfindungsgemäß können also sowohl die optischen Antipoden als auch das Racemat der genannten Verbindungen als antivirielles Mittel zur Bekämpfung von Virus-Infektionen verwendet werden.
Es ist erfindungsgemäß weiterhin festgestellt worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer C1-C^- Alkylester, d.h., wenn das Symbol R" in der Formel (i) eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, ebenfalls eine antivirielle Wirkung aufweisen, die der der freien Aminosäure entspricht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Alkylester (R" = C^-C^-Alkyl) können als solche die Zellmembran des Gewebes von Tieren oder Fischen durchdringen, wenn sie diesen verabreicht werden. In der Zelle werden sie durch die Wirkung der im Zellkörper vorhandenen Esterasen zu der betreffenden freien Aminosäure hydrolysiert. Unter den Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können die Alkylester neutraler oder basischer Aminosäuren wie Ureidomethylglycin, p-Hydroxypyridylmethylglycin und Aminomethylglycin in Form von Säureanlagerungssalzen mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsteinsäure u.a., die im Handel erhältlich und leicht zu handhaben sind, vorliegen. Die Umwandlung dieser neutralen oder basischen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung in die entsprechenden Säureanlagerungssalze dient nicht nur zur Stabilisierung der Verbindungen, sondern auch zur Erhöhung ihrer Löslichkeit in Wasser und in der Körperflüssigkeit, so daß die Verabreichung der Verbindungen erleichtert und die Diffusion derselben im Tieroder Fischkörper verbessert wird. Auch die basischen Aminosäurederivate wie das Aminomethylglycin können in Form von Säureanlagerungssalzen mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren der vorstehend genannten Art vorliegen. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin die sauren
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Aminosäureverbindungen wie Phosphonoäthylglycin und Methylphosphonoäthylglycin in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen (Carboxylaten) mit pharmazeutisch akzeptablem Kation vorliegen; akzeptable Kationen sind in diesem Zusammenhang beispielsweise die Alkalimetallkationen wie Natrium- und Kaliumionen und die Erdalkalimetallkationen wie beispielsweise Calcium- und Magnesiumionen.
Beispiele für die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung in Form der freien Säure sind in der nachstehend angegebenen Tabelle 1 zusammen mit ihrer chemischen Struktur aufgeführt.
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Tabelle 1
Chemische Bezeichnung
Chemische Struktur
Aminomethyl- glycin
NH0
I 2 H2NCH2CHCOOH
NH.
Ureidomethyl- glycin
H2NOCNHCH2CHCOOh
Hydroxyureidomethyl-glycin
HQNHOCNHCH2CHCOOh
HO NH0
Pho sphonoä thy1-glyc in > OPCH2CH2CHCOOh
Methylpho sphino äthy1—glyc in H3C NH2
^>0PCH2CH2CHC00H
NH0
/r~S\ I
Hydroxypyridylmethyl—glyc in HO- (/ \ -CH2CHCOOH
\=N
3 j5-Cyclo-2-pyrrolidyl-
carbonsäure		 ^CH-NH
XCH—CH-COOH
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind alle bekannt. Viele von ihnen sind leicht erhältlich als natürlich vorkommende Produkte oder als Abbauprodukte von solchen. So ist das optisch aktive L-Hydroxyureidomethylglycin bekannt als Substanz SF-1293-B, welche durch Züchtung des Mikroorganismus Streptömyces hygroscopicus (hinterlegt unter der ATCC-Nr. 21705; vgl. Japanische Präpublikation der Patentanmeldung Nr. 13592/75) gewonnen werden kann. Das L-p-Hydroxypyridylmethylglycin ist bekannt als Substanz SF-1346, welche durch Züchtung des Mikroorganismus Streptömyces chibaensis (vgl. Präpublikation der japanischen Patentanmeldung 41595/74) gewonnen werden kann. Die L-3,5-Cyclopyrrolidyl-2-carbonsäure schließlich ist bekannt als Substanz SF-1836, welche durch Züchtung des Mikroorganismus Streptömyces zaomyceticus (vgl. Präpublikation der japanischen Patentanmeldung Nr. 6339/77) erhältlich ist. Streptömyces chibaensis und Streptömyces zaomyceticus sind in dem "Fermentation Research Institute", Chiba-city, Japan unter den Bezeichnungen FERM-P Kr. 1523 bzw. 3254 hinterlegt worden. Außerdem hat eine Hinterlegung bei der "AMERICAIi TYPE CULTURE COLLECTION", Maryland, U.S.A. unter den ATCC-Nrn. 31409 bzw. 31410 stattgefunden. L-Ureidomethylglycin und L-Amino-methylglycin erhält man durch katalytische Hydrierung oder durch Hydrolyse von L-Hydroxyureidomethylglycin (vgl. "Chemical and Pharmaceutical Bulletin" Band 23, Seite 26669). L-Methylphosphinoäthylglyein läßt sich durch Hydrolyse des Antibioticums SF-1293 gewinnen, welches seinerseits ein Produkt bei der Züchtung von Streptömyces hygroscopicus ist (vgl. Sei.Report of MEIJI SEIKA KAISHA Nr. 13, 42-48 (1973). Die racemischen Verbindungen außer den vorstehend erwähnten optisch aktiven Verbindungen können in bekannter Weise durch chemische Synthese gewonnen werden. Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, die in Form der Glycinalkylester vorliegen, können durch Veresterung der entsprechenden freien Aminosäure in bekannter Weise erhalten werden. Eine geeignete Veresterungsmethode besteht
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beispielsweise in der Umsetzung der freien Aminosäure mit einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer Mineralsäure wie Schwefelsäure.
Es ist bereits darüber berichtet worden, daß beispielsweise das p-Fluoro-phenyl-alanin, welches eines der Analoga der normalen Aminosäuren ist, eine antivirielle Wirkung aufweist. Es konnte Jetzt festgestellt werden, daß viele der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antivirielle Wirkung besitzen, die genauso hoch oder aber höher ist als die des p-Fluoro-phenyl-alanins. Verglichen mit anderen Verbindungen, die bekanntermaßen eine antivirielle Wirkung aufweisen, beispielsweise 1-Admantanamin und L-Ascorbinsäure, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine höhere antivirielle Aktivität aus. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß sie ihre antivirielle Wirkung über einen breiten Bereich und sowohl gegen RNA-Viren als auch gegen DNA-Viren ausüben. Darüberhinaus hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch gegen Influenza-Viren von der Art des Myxovirus, gegen Newcastle-Viren vom Typ des Paramyxovirus und gegen den vesikuläre Stomatitis hervorrufenden Virus vom Typ des Rhabdovirus wirksam sind; alle vorstehend genannten Viren gehören zum RNA-Typ. Außerdem wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Vaccinia-Viren vom Typ des Pockenvirus sowie gegen Herpes-Viren vom Typ des Herpes-Virus; diese letztgenannten Viren gehören zum DNA-Typ.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich weiterhin dadurch aus, daß sie sowohl für warmblütige Tiere als auch für Fische von geringer Toxizität sind. In der folgenden Tabelle 2 ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber HeLa S3 Zellen und RTG-2-Zellen im Vergleich zu den als Vergleichsverbindungen benutzten p-Fluoro-phenyl-alanin, L-Ascorbinsäure und 1-Adamantanamin zusammengestellt. Man erkennt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Toxizität aufweisen als die
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Vergleichsverbindungen. Bei vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt die akute Toxizität für Mäuse (nach intraperitonealer Injektion) bei mehr als 1 g/kgf
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Testverbindungen
gemäß vorliegender Erfindung
L-Hydroxyureidomethylglycin L-Ureidomethylglycin-Hydrochlorid DL-Ureidomethylglycin L-Aminomethylglycin-Hydrochlorid DL-Aminomethylglycin-Hydrochlorid r-Methylphosphinoäthylglycin-Natriumsalz
<8L-Phosphonoäthylglycin oo
cb-p-Hydroxypyridylmethylglycin Z^L-p-Hydroxypyridylmethylglycin
tp-Hydroxypyridylmethylglycinmethylesterdrochlorid
■E*-3,5-Cyclo-2-pyrrolidylcarbonsäure
Vergleichsverbindungen DL-p-Fluoro-phenyl-alanin 1-Adamantanamin-Hydrοchlorid L-Ascorbinsäure
Tabelle 2 RTG-2-
Zellen
Zell-ToxizitSt (mcff/ml)* 4000
HeLa S3- 4000
Zellen 2000
>1000 4000
>1000 3000
>1000 4000
> 1000 4000
>1000 500
>1000 1000
250 1500
500 1000
>1000 250
1000 31,2
>1000 2000
125
250
125
Akute Toxizität für Mäuse (nach intraperitonealer In.jektion)
LD0>3 g/kg
LD0 >1 g/kg
LD0 >1 g/kg
LD50 233 mg/kg
Bemerkungen: *Die Zelltoxizität bezeichnet die Mindestkonzentration der Verbindung zur Einleitung der Mutation von Gev/ebekulturzellen.
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Die Art der Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten und die Art der Verabreichung der Mittel richten sich danach, ob es sich bei den zu behandelnden Lebewesen um Menschen, warmblütige Tiere oder Fische handelt sowie außerdem nach dem Wachstumszustand (Alter) des Lebewesens, der Natur der zu behandelnden viriellen Infektionen und gegebenenfalls anderen Faktoren. Grundsätzlich können die erfindungsgemäßen antiviriellen Mittel in derselben Weise verarbeitet und verabreicht werden wie bekannte antivirielle Mittel. Für die therapeutische . Behandlung von viriellen Infektionen, die intern im Körper von Tieren oder Fischen auftreten, können die erfindungsgemäßen Mittel in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Körnchen, Pulvern, Suspensionen oder Lösungen in Wasser oder Öl, gegebenenfalls unter Mitverwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Trägermateriales, Verdünnungsmittels oder Streckmittels wie Stärke, Talkum, Calciumcarbonat, eingesetzt werden; gegebenenfalls können auch noch Geschmacksstoffe und andere Zusätze vorhanden sein. Wird das erfindungsgemäße antivirielle Mittel oral an warmblütige Tiere oder Fische verabreicht, so kann es mit dem Futter oder dem Wasser vermischt werden. Das antivirielle Mittel kann auch parenteral verabreicht werden und in einem solchen Fall wird es dann in· eine Lösung oder Suspension überführt, die dann intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert wird. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Suppositorien zu verarbeiten. Die Behandlung von Fischen, Fischeiern und Jungfischen mit den erfindungsgemäßen Mitteln kann in der Weise erfolgen, daß dieselben direkt in Wasser verbracht werden, welches die aktive Verbindung enthält.
Zur therapeutischen Behandlung von viriellen Infektionen, die äußerlich, z.B. an der Haut der betreffenden Lebewesen auftreten, kann das antivirielle Mittel gemäß vorliegender Erfindung in Lösungen, Suspensionen, Salben, Sprays, Aerosol- oder Augenlotionen eingearbeitet werden, wobei pharmazeutisch akzeptable Vehikel wie wasserlösliche Salbengrundlagen gegebenenfalls zusammen mit einem
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oder mehreren Verdickungsmitteln, Ausfällungen verhütenden Mitteln und geeigneten oberflächenaktiven Mitteln verwendet werden. Das so hergestellte antivirielle Mittel kann äußerlich auf die Stellen der viriellen Infektionen aufgebracht werden.
Die Kapseln, Tabletten, Pillen, Körnchen oder Puder, die die erfindungsgemäßen Mittel enthalten und zur oralen Verabreichung bestimmt sind, sollen die aktive Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gewichtsprozent enthalten.'Lösungen oder Suspensionen, die für die Injektion bestimmt sind, sollen die aktive Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 1 Gewichtsprozent enthalten. Andere Präparate für äußere Anwendungszwecke können die aktive Verbindung in einer Menge von 10 bis 50 Gewichtsprozent enthalten.
Die Dosierung des die aktiven Verbindungen enthaltenden Mittels kann variieren und richtet sich nach der Art der Verabreichung, der Natur des zu behandelnden Lebewesens,das von der viriellen Infektion befallen ist, dem Wachstumsstadium (Alter) des Lebewesens, der Natur des die Infektion hervorrufenden Virus, dem Ausmaß der Infektion, der Widerstandsfähigkeit des Lebewesens gegenüber dem Behandlungsmittel und anderen Bedingungen. Im allgemeinen kann die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung jedoch oral mehrmals täglich in einer Dosis von jeweils 50 bis 2000 mg/kg -gegebenenfalls mehr oder weniger- verabreicht werden, um so eine Prophylaxe oder eine Behandlung von Infektionen zu erreichen, die von Viren wie dem Influenza-Virus, Vaccinia-Virus, Herpes-Virus, Newcastle-Krankheit-Virus und vesikuläre Stomatitis hervorrufenden Virus ausgelöst werden. Wird die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung zu dem genannten Zweck parenteral verabreicht, so soll die Verabreichung mehrmals (ca. 2 bis 4 mal) täglich in einer Dosis von 25 bis 1000 mg/kg (gegebenenfalls mehr oder weniger) erfolgen. Für die Behandlung von viriellen Infektioner wie Newcastle-Krankheit, vesikuläre Stomatitis und infektiöse Pankreas-Nekrose (IPN) kann man die aktive Verbindung gemäß
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vorliegender Erfindung in das Putter in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 10 Gewichtsprozent oder in zur äußeren Anwendung bestimmte Präparate in einer Konzentration von 0,1 bis 10 % (Gewicht/Volumen) eingearbeitet werden. Wird die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung einem Wasserbad zugesetzt, welches zur Behandlung von Fischen, die mit IPN-Virus infiziert sind, dienen soll, so kann das Wasserbad die aktive Verbindung in einer Konzentration von etwa 10 bis 1000 ppm enthalten. Da die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung weniger toxisch, ist und einen LD,-Q-Wert aufweist, der höher ist im Vergleich zur effektiven Dosis der aktiven Verbindung, kann die tatsächlich eingesetzte Dosis innerhalb breiter Grenzen verändert werden, wenn die Umstände dies verlangen.
Alle aktiven Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können allein in ausreichender Dosis verabreicht werden, um so den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Durch Verwendung der aktiven Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung in einer Mischung von zwei oder mehr derselben oder als Mischung mit anderen antiviriellen Mitteln ist es möglich, einen Aggregationseffekt oder einen synergistisehen Effekt zu erzielen und so die Entwicklung einer Resistenz der Viren gegen das Medikament zu verzögern. Die aktive Verbindung gemäß vorliegender Erfindung kann in Mischung mit oder gleichzeitig mit einem anderen chemotherapeutischen Mittel, einem die Nahrungsaufnahme fördernden Medikament, einem Vermizid u.a. verabreicht werden. Steht für die Behandlung einer bestimmten viriellen Infektion ein wirksames Vaccin bereits zur Verfügung, so kann das antivirielle Mittel gemäß vorliegender Erfindung in Kombination mit diesem Vaccin verabreicht werden, was den Vorteil hat, daß sich der Zustand der viriellen Infektion prompt in günstiger Weise verändert, und zwar infolge der raschen Wirkung des antiviriellen Mittels gemäß vorliegender Erfindung, während ein Wiederaufflackern der viriellen Infektion für lange Zeit unterdrückt wird infolge der später einsetzenden und länger andauernden Wirkung des Vaccins.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Bestimmung der antiviriellen Aktivität durch Zellgewebe-Kulturtests
Zellmikroschichten, die auf Mikroplatten gezüchtet worden waren, wurden separat mit vier Suspensionen geimpft, von denen" jede einen Virus in vier verschiedenen Konzentrationen enthielt. Diese Suspensionen waren hergestellt worden durch serielle Verdünnung einer Yirus-Stammlösung auf das 10-fache, das 100-fache, das 1000-fache und das 10.000-fache Volumen. Gleichzeitig wurde ein flüssiges Kulturmedium, welches die Testverbindung in der Mindest-Degenerationskonzentration (MDC), einer Konzentration von 1/2 MDC oder einer Konzentration von 1/4 MDC enthielt, in jedes Loch mit einer Monoschicht gegeben. Anschließend wurde die so behandelte Monoschicht 5 bis 7 Tage bei 37°C bebrütet (ausgenommen IPN-Virus, welches bei 20°C bebrütet wurde), wobei die Monoschicht täglich unter dem Mikroskop beobachtet wurde, um die Entwicklung der zell-modifizierenden Wirkung des Virus festzustellen. Die antivirielle Wirkung der Testverbindung wird ausgedrückt als Differenz von - log TCIU^/ml, welche erhalten wird, indem man den Titer von TCIÜ^/ml (50 % Gewebekultur-Infektionsdosis/ml Virus) und davon die Menge TCIDp-0/ml abzieht, die zur Kontrolle der Monoschicht festgestellt worden ist (mit Viren geimpfte, jedoch nicht mit der Testverbindung behandelte Zellen).
Die Viren und Zellen, die bei den vorstehenden Tests bzw. Versuchen verwendet wurden, waren wie folgt paarweise verbunden:
Newcastle-Krankheit auslösender Virus (NDV)
Miyadera-Stamm: HeLa S3 Zellen
Vaccinia-Virus Lister-Stamm: HeLa S3 Zellen
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Influenza-Virus A-O/PR-8-Stamm: Vero Zellen
Vesikuläre Stomatitis hervorrufender
Virus (VSV): L-929 Zellen
Infektiöse Pankreas-Nekrose hervorrufender Virus (IPNV): RTG-2 Zellen
Herpes-Virus: Hep Nr. 2 Zellen
Die Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
809850/077A
Tabelle 3
0,50 > 4,00
Testverbindung
gemäß vorliegender Erfindung
L-Hydroxyureidomethylglycin
L-Ureidomethylglycin-Hydrochlorid
DL-üreidomethylglycin
L-Aminomethylglycin-Hydrochlorid
DL-Aminomethylglycin-Hydrochlorid
_ L-Methylpho sphinoäthylglycin-Natrium-
to salz " ' 2,00
^ DL-Phosühonoäthylglycin 1,50
ο L-p-Hydroxypyridylraethylglycin )>4,00 ο DL-p-Hydroxypyridylmethylglycin > 3,00 ^ L-p-Hydroxypyridylmethylglycin-
^k methylester-Hydrochlorid 2,00
L-3,5-Cyclo-2-pyrrolidylcarbonsäure 0,17
Vergleichsverbindungen
DL-n-Fluoronhenylalanin 1,17
1-Adamantanamin-Hydrochlorid
L-Ascorbinsäure 0,83
VSV
0,33
0,67 0,33
0,50 >2,83
Differenz von -lop; TCIB^/ml
•IPNV
4,00 3, 75 3,50
1,30 3,75 3,50
3,75 3,50
0
2 75
Influenza- Vaccinia- Herpes-Virus Virus Virus
1 ,00 1 ,00
> 7, 3*
1 ,00 1 ,00 0,50
1 ,00 2,00
>2,00 0
3,50
1,17
0,33 0,17
1,17 •1,97
1,50
>2,50 >2,50
0,50 >2,50
Bemerkungen: *Dieser Titer wurde berechnet aus dem Titer des Küken-Hämagglutinationstests, welcher seinerseits unter Vorwendung einer Chorio-allantoin-Membran von 15 Tage alten embryonierten Eiern anstelle von Geweb'ekulturzellen durchgeführt wurde.
- 21 - 26.5.1978
Beispiel 2
Versuche zur Verhütung des Auftretens einer Infektion mit Newcastle-Krankheit bei Geflügel
Es wurden Gruppen von jeweils 10 jungen weißen Leghorn-Küken (männlich, durchschnittliches Körpergewicht etwa 40 g) als Testtiere verwendet. Die Impfsuspension (0,05 ml), die den Newcastle-Krankheit-Virus, Sato-Stamm, welcher in HeLa S3-Zellen multipliziert worden war, enthielt, wurde in einer Dosis injiziert, daß die Virusmenge das 10-fache der LD,-q-Dosis betrug; die Injektion erfolgte in das Gehirn der Versuchstiere. Unmittelbar nach der Impfung mit dem Virus wurde den Küken eine 10-gewichtsprozentige wässrige Lösung oder Suspension von L-Hydroxyureidomethylglycin, L-Ureidomethylglycinader L-p-Hydroxyureidomethylglycin subkutan injiziert. Die Zahl der Küken, die innerhalb einer Zeitspanne von 8 Tagen nach Verabreichung der 'festverbindung starben, wurde festgestellt, um so die Verhütungswirkung der Testverbindungen festzustellen. Zu diesem Zweck wurde der prozentuale Anteil der Überlebenden unter den behandelten Küken nach folgender Gleichung berechnet:
Anzahl der überlebenden Küken
Überlebensrate {%) = χ
Gesamtzahl der behandelten Küken
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt .
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Tabelle 4
Testverbindung Dosis der Testver- Überlebensrate
bindung (%)
L-Hydroxyureidomethyl-
glycin 500 mg/kg χ 2-fach* 40
L-Hydroxyureidomethyl-
glycin 1000 mg/kg χ 1-fach 60
L-Ureidomethylglycin 500 mg/kg χ 2-fach* 50 L-p-Hydroxypyridyl-
methylglycin 500 mg/kp; χ ι -fach 20
Kontrolle (unbehandelt) - 0
Bemerkung: *Die Testverbindung wurde zweimal verabreicht, nämlich am ersten Tag und am dritten Tag nach der Impfung mit dem Virus.
Beispiel 3
Versuch zur Verhütung einer Infektion durch IPN-Virus bei Fischen
40 Jungfische (4 bis 6 cm Körperlänge) der Regenbogenforelle wurden sensibilisiert, indem man sie 3 Stunden unter Belüftung in 7,5 1 eines Wasserbades eintauchte, welches IPNV (Virus, der infektiöse Pankreas-Nekrose hervorruft) enthielt. Dieses Wasserbad wurde hergestellt, indem man eine Zellvorratslösung von IPNV (Virus-Titer: 1O6'301 TCID 0/ml), welche in RTG-2-Zellen gezüchtet worden v/ar, auf das 1000-fache Volumen verdünnte. Unmittelbar nach der Sensibilisierung wurden die Fische in zwei Gruppen von ,je 20 Fischen geteilt; jede Fischgruppe wurde in ein Glasgefäij mit 50 1 Wasser gebracht. Die erste Gruppe der Fische wurde anschließend behandelt, während die zweite Gruppe
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der Fische als Kontrollgruppe diente und unbehandelt
blieb.
Nachdem die erste Gruppe der Fische in das Gefäß mit Wasser verbracht worden war, wurde L-Hydroxyureidomethylglycin im Wasser des Gefäßes zu einer Konzentration von 16 ppm gelöst. Die Fische wurden 96 Stunden in diesem Wasserbad mit der
aktiven Verbindung behandelt. Anschließend wurde die aktive Lösung des Wasserbades durch frisches Wasser, welches" keine aktive Verbindung enthielt, ersetzt und die Fische wurden
täglich beobachtet, um die Anzahl der Jungfische festzustellen, die starben. Obwohl die aktive Verbindung dem Wasser in dem zweiten Gefäß mit der zweiten Gruppe der Fische (Kontrollgruppe) nicht zugesetzt worden war, wurde auch hier das Wasser erneuert. Auf diese Weise wurde die Wirkung des L-Hydroxyureidomethylglycins hinsichtlich der Verhütung einer Infektion der Fische durch IPNV festgestellt. Alle Versuche wurden in dem Wasser bei 1-8°C durchgeführt. Die erzielten Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.
Zahl der verstrichenen Tage
behandelte Gruppe
Kontrollgruppe
(unbehandelt;
Tabelle 5 Kumulative Zahl der gestorbenen Fische
28 46 55 67 Überlebensrate Tage Tage Tage Tage (%)
18
10
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Beispiel 4
Versuch zur Bestimmung der Wirkung, welche die Multiplizierung des Luni-reninfluenza-Virus bei Mäusen inhibiert
3 Wochen alte Mäuse voc\ ICR-Stamm (männlich, Gewicht 10 bis 12 g) wurden als· Wirtstiere verwendet. Influenza-Virus A0/PR-8-Stamm wurde mit Tryptosojabrühe auf 10 1-^Yq verdünnt.
Durch Inhalation wurde eine intranasale Infektion mit Lungeninfluenza-Virus durchgeführt, wobei die Impfmenge 0,05 ml pro Maus betrug.
Die Testverbindungen wurden jedem Tier intraperitoneal zweimal täglich in unterschiedlichen Dosen wie nachstehend angezeigt injiziert, und zwar ,jeweils 3 Tage lang nach der Infektion mit dem Virus. Zu Vergleichszwecken wurde Kontroll gruppen von Mäusen 1-Adaraantanamin, ein bekanntes antivirieiles Mittel, ebenfalls in unterschiedlichen Dosen in der vorstehend beschriebenen Weise verabreicht.
72 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse getötet, worauf eine Hämagglutinationstitration in bekannter V/eise unter Verwendung "von zweifach verdünnten 10xigen Mäuselungensuspensionen durchgeführt wurde. Die prozentuale Inhibierung der Virusmultiplikation wurde aus der Titration der Hämagglutinatiönseinheiten (HA) nach folgender Gleichung berechnet.
Z1- HA-Titer der Testverbindungsgruppe ) x 100 (ca) KA-Titer der Kontrollgruppe
Die erzielten V· rsuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 6 zusammengestellt.
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Testverbindung
Tabelle 6
Dosis der Testverbindung
L-Hydroxyureidomethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung) 100 rag/kg
L-p-Hydroxypyridylmethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung) 50 mg/kg
L-p-Hydroxypyridylmethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung) 100 mg/kg
L-Methylphosphinoäthylglycin (gemäß vorliegender Erfindung) 50 mg/kg
prozentuale Inhibierung (%)
52.
1-Adamantanamin-Hydrochlorid
(Vergleichssubstanz)
iOO mg/kg
Beispiel 5
Versuche zur Verhütung einer Infektion durch Vaccinia-Virus
4 Wochen alte Mäuse vom ICR-Stamm (männlich, 20 g) wurden als Versuchstiere verwendet. In den Schwanz jeder Maus wurde intravenös Vaccinia-Virus, Lister-Stamm (Virus-Titer: 10^'9^TCID /ml) bei 100 TCIDro/ml injiziert. Unmittelbar nach der Infektion mit dem Virus wurde eine wässrige Lösung oder Suspension der Testverbindung durch subkutane Injektion den infizierten Mäusen verabreicht, und zwar in der nachstehend angegebenen Menge viermal am ersten Tag nach der Infektion (dieser Tag war der gleiche, an dem die Virus-Infektion durchgeführt worden war) und zweimal täglich für eine Zeitspanne vom zweiten bis zum fünften Tag nach der Infektion. Am zehnten Tag nach der Virus-Infektion wurde der
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Schwanz der so behandelten Mäuse untersucht, um die Anzahl der Pocken festzustellen, die sich an dem Mäuseschwanz entwickelt hatten. Die Kontrolluhr· ippe der Hause wurde ebenfalls mit dem Virus infiziert, blieb ,jedoch unbehnnde.lt mit der Testverbindung. Die antivirielle Aktivität der !festverbindung wurde als prozentuale Inhioierung der Pockenentwicklung festgestellt und ausgedrückt und nach folgender Gleichung berechnet:
Prozentuale Inhibierung der Pockenentwicklung =
Anzahl der entwickelten Pocken in der behandelten Gruppe
( )
Anzahl der entwickelten Pocken in der Kontrollgruppe
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7 zusammen gestellt.
Tabelle 7
Testverbindung
L-Hydroxyureidomethyl-glycin (gemäß vorliegender Erfindung)
L-Hydroxyureidomethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung)
L-p-Hydroxypyridylmethylglycin (gemäß vorliegender Erfindung)
Dosis mg/kg pr ozentuale
Inhibierung der
Pocken
50 mg/kg 48,0 %
25 2 mg/kg 33,7 %
6, 56,9 %
Hydroxyharnstoff (Vergleichssubstanz) 50 mg/kg
42,8 %
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8AD ORIGINAL
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Beispiel 6
Versuch zur Bestimmung der antiviriellen Aktivität der Verbindungen unter Verwendung von befruchteten Kükeneiern
Eine wässrige Lösung einer Testverbindung wurde allantonisch in einer Menge von 0,1 rnl/Ei 10 Tage alten befruchteten Eiern, die in Gruppen von je 60 zusammengefaßt waren, gegeben. 30 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung wurde eine Suspension eines Newcastle-Krankheit-Virus, der unter den nachstehend aufgeführten vier Stämmen ausgewählt worden war, allantonisch in einer Menge von 0,1 rnl/Ei in die befruchteten Eier eingeimpft. Die so behandelten Eier wurden bei 37°C 104 Stunden lang bebrütet, wobei das Überleben der befruchteten Eier täglich geprüft wurde. Auf diese Weise konnte die mittlere Todeszeit (MDT) der befruchteten Eier und die minimale lethale Dosis (MLD) des Virus bestimmt werden. Die Differenz der MDT-und MLD-Werte für die Gruppe der behandelten Eier und für die Kontrollgruppe der nicht behandelten Eier wurde berechnet. Die Dosis des eingeimpften Virus war wie folgt:
Mewcastle-Krankheit-Virus Sato-Stamm '
Mewcastle-Krankheit-Virus Mi ya d e r a-Staram
Newcastle-Krankheit-Virus I(l)-Stamm
II ewcastle-Krankhe.it-Virus Komarοv-Stamm
PFU bedeutet plattenformende Einheit.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 8 ziisammengestellt.
8, q X 1 0 PFU/ml
5, 9 X 1 o7 PFU/ml
8, O X 1 os PFU/ml
1, Q X 1 O8 PFU/ml
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Tabelle 8 Sato Stamm Miyadera Stamm l(]_) Stamm Komarov Stamm
Dosis
Testverbindunfi per Ei ά log MLP MDT A log MLP MDT J log MLP MDT Δ log MLP MPT
500 mg 0 -6,4 0 3j2 0=5 > 5,2 0,5 > 13,8
2 ^^d0methyl" 1,000 mg 0,5 > 4,6 0 -6,4 -0,5 -1,6 1,0 > 29,8
tn L-methyl~
ρ phosphinoäthyl- 250 mg 1,5 > 30,6 0 2,4 0.5 > 23,2 0,5 > 4_,8 'co
S» glycin ι
£* L-methyl-
U phosphinoäthyl- 500 mg 1,0 > 95,6 1,5 > 45,6 0 4,8 1,0 > 27,8
: glycin
L-p-Hydroxy-
: pyridy!methyl- 500 mg 0,5 > 12,1 0 -3,1 Ό.5 > 80,4 I7O 3,2 glycin
; L-p-Hydroxy-
i pyridylmethyl- 1,000 mg 0,5 > 19,2 0,5 14^8 1.0 > 16,8 1,0 0 IO glycin Og,
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Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist deutlich erkennbar.
für den Anmelder:
Meissner & Bolte Patentanwälte
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Claims (6)

MEISSNER & BOLTE BREMEN Anmelder: MEIJI SEIKA KAISHA, LTD. 4-16, Kyobashi 2-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japan PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. HANS MEISSNER DIPL.-ING. ERICH BOLTE D 28OO BREMEN i, 26.MaI 1978 SlevogtstraBe 21 Bundesrepublik Deulsdiland Telefon 0421 -34 2019 Telegramme: PATMEIS BREMEN Telex: 24 6157 (meibo d) Unser Zeichen 1511 Ihr Zeichen Patentansprüche
1.) Antivirielles Mittel zur therapeutischen Prophylaxe und Behandlung von durch Viren bei Menschen und warmblütigen Tieren sowie Fischen hervorgerufenen Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß dasselbe als wirksamen Bestandteil eine zur Bekämpfung ausreichende Menge wenigstens eines Glycinderivates der Formel
R'
NH
CH — COOR"
(D,
in welcher
R ein Wasserstoffatom ist, R' eine der Gruppen
,, -CH2NHCONH2, -CHgNHCONHOH, -(
-CH,
D oder -CH
.0H OH
bilden
oder
R und R1 zusammen die Gruppe CHXT '
und CH~
R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
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Eingesandte Modelle werden nach 2 Monaten, falls nicht zurückgefordert, vernichtet. Mündliche Abreden, insbesondere durch Fernsprecher, bedürfen schriftlicher Bestätigung. — Öle in Rechnung gestellten Kosten tind mit Rechnungsdatum ohne Abzug fällig. — Bei verspäteter Zahlung werden Bankzinsen beredinet.
Gerichtsstand und ErlUllungsort Bremen Bremer Bank, Bremen, Nr. 2 310 028 ■ Die Sparkasse in Bremen, Nr 104 5855 · Postsrheckkonto Hamburg 339 52-202
ORIGHmAL INSPECTt-D
- 2 - 26.5.1978
und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes (Carboxylat) und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzes des genannten Glycinderivates in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial enthält.
2.) Antivirielles Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem wirksamen Bestandteil um Aminomethylglycin, Ureidomethylglycin, Hydroxyureidomethylglycin, Phosphonoäthylglycin, Methylphosphinoäthylglycin,. Hydroxypyridylmethylglycin, 3j5-Cyclo-2-pyrrolidylcarbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz (Carboxylat) oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen handelt.
3.) Antivirielles Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai3 das den aktiven Bestandteil bildende Glycinderivat in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent vorhanden ist.
4.) Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Virusinfektionen bei Menschen und warmblütigen Tieren sowie Fischen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine zur Bekämpfung der Viren ausreichende Menge wenigstens eines Glycinderivates der Formel
R NH
(D, R1 CH — COOR"
■ in welcher
R ein Wasserstoffatom ist,
R1 eine der Gruppen „„
-CH2NH2, -CH2-NHCONH2, -CHg-NHCONHOH, -CH2CH2PO^ ,
^CH, /Γ Λ
-CH0CH0PO^ ·> oder -CH9-/'' >-°H darstellt 2 2 X0H l xN_/
oder
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^- CH-
R und R' zusammen die Gruppe CHo f bilden
^\ CH-
und
R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes (Carboxylat) und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzes des genannten Glycinderivates. dem von einer Infektion bedrohten oder bereits infizierten Menschen oder Tier verabreicht.
5.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die zu verabreichende Dosis des Glycinderivates zwischen 50 und 2000 mg/kg liegt.
6.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den behandelbaren Krankheiten um die Newcastle-Krankheit, vesiculäre Stomatitis, infektiöse Pankreasnekrose, Grippe (Influenza), durch Vaccineviren hervorgerufene Krankheiten oder durch Herpesviren hervorgerufene Krankheiten handelt.
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