DE2065966A1 - N-sulfonyl-aminocarbonsaeuren, sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
N-sulfonyl-aminocarbonsaeuren, sowie diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
20G59G6
Ajinomoto Co., Inc., Tokyo, Japan
Ausscheidung aus P 20 43 935.2-42
Ausscheidung aus P 20 43 935.2-42
N-SuIfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Arzneimittel
Es wurde gefunden, daß
N-SuIfonyl-aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel
-SO2-NH-CH-GOOH , ■
'CH2
R Methyl, Isopropyl oder p-Nitrobenzyl bedeutet,
in Mengen, in denen ihre Toxizität gering ist, wirksame Mittel gegenüber dem Influenzavirus darstellen, wobei sie,wie weiter
unten gezeigt ist, bezüglich ihrer therapeutischen Indexwerte den bekannten Antivirus-Mitteln Amantadine und Bimantadine
überlegen sind.
Die Verbindungen der Erfindung können als freie Säure oder in Form ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze, insbesondere als
Salze mit Alkalien, Erdalkalien, organischen Aminen und dergleichen, wie Natrium-, Kalium«-, Magnesium-, Calcium—, Ammonium-, Monoäthanolamin- sowie Diäthanolaminsalze, angewendet
werden, die gewöhnlich wasserlöslicher als die freien Säuren in äquimolaren Mengen nicht toxischer als die freien Säuren
Die Verbindungen der Erfindung werden oral oder parenteral in therapeutischen Kompositionen appliziert, die eine
der Verbindungen als Wirkstoff .. in Kombination mit einem
pharmazeutischen Träger enthalten, der Je nach der beabsichtigten Anwendungsart fest oder flüssig sein kann. In konventioneller
Weise können flüssige Kompositionen für orale Applikation oder für Injektionen in Dosierungseinheitsformen formuliert werden.
709828/0989
OfHGiNAL INSPECTED
206b96ü
Zur Hei'stellung von festen Kompositionen, wie Tabletten, Pillen,
Pulvern oder Granulat, werden die Wirkstoffe der Erfindung mit
festen pharmazeutischen Trägern konventioneller Art,wie Calcium—
carbonat, Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Methylcellulose oder Gelatine, vereinigt. Das Verpressen der
f einteiligen Ingredienzien kann durch Magnesiums tear at, Calcium»- ■
stearat oder Polyäthylenglycol erleichtert werden.
i i
Die oral applizierbaren flüssigen Kompositionen können Emulsionen,,
Lösungen oder Suspensionen der aktiven Komponenten in Wasser, flüssigem Iö?affin und ähnlichen pharmazeutisch verträglichen inerten
Flüssigkeiten darstellen, die zusätzlich oberflächenaktive Mittel enthalten können, um die antiviralen Agentien sowie die
anderen Ingredienzien in dem flüssigen Träger in Dispersion zu jhalten, sowie Adjuvantien zur Verbesserung des Geschmacks oder
ides Geruchs der Komposition, nes bekannt ist.
Zur Herstellung der Kompositionen der Erfindung für die parenterat-Ie
Applikation ist es zweckmäßig, die M—substituierten Aminosäuren
der ^rfu^une in sterilisiertem Wasser, das genügend alkalische
s^äteTial,"fenthäXt, um die Wirkstoffe zu lösen, zu dispergieren
und Dosierungseinheiten der Lösung in Ampullen ein- : !zubringen, die danach fest verschlossen werden. i
ι i
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich untereinander i£
! I
!ihrer therapeutischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität. Die ge— \
wünschteniherapeutischen Effekte können bei einigen mit einer j
Dosierung von 400 mg/Tag bei oraler Applikation oder von 200 mg/
Tag bei parenteraler Applikation erreicht werden, während von anderen oral eine Menge von 2000 mg/Tag oder parenteral von
1000 mg/Tag verabreicht werden muß. Der Verabreichung in. einer I
einzigen Tagesdosis wird der Vorzug gegeben.
Die gemäß Erfindung verwendeten Verbindungen, die sowohl in op«
tisch aktiven (D oder L) Formen oder in der optisch inaktiven racemischen Form auftreten, sind in allen Formen gleich wirksam.
Die neuen N-SuIfonyl-aminocarbonsäuren lassen sich aber nach an
sich bekannten Methoden leicht herstellen. So kann z.B. die
709828/0989
OFHGJNAL INSPECTED
Schotten-Baumann-Reaktion zur Herstellung des ÜL.2~:Fluorensulfo- j
nylderivats von a~Alanin, Valin und 4—Nitrophenylalanin benutzt!
werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der N-substiturierten
Aminosäuren der Erfindung, ihrer Salze und der Komposi- I ι tionen, die sie als aktive Komponenten enthalten.
I ί
I i
! Γ
' Beispiel 1 ί
Eine Lösung von 5»3 g 2-I?luorensulfonylchlorid in 150 ecm Aceton;
tropfte man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung
von 1,8 g ß—Alanin in einer Mischung aus 10 ecm 10%iger '
fc Natronlauge und einer Lösung von 5*3 g Natriumcarbonat in 50 ecm.
Wasser bei Raumtemperatur, setzte das Rühren 30 Minuten auf
einem Wasserbad bei 500C und dann weitere 3 Stunden bei Raumtem—
i peratur fort. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung mit verdünnter; ' Salzsäure und Abdestillieren des Acetone im Vakuum kristallisierH
; te N-2-Sluorensulfonyl-β-alanin aus, das man abfiltrierte, mit
i Wasser wusch und aus Dioxan umkristallisierte. Man erhielt 5»5 S1
! (87 % Ausbeute) reine plättchenförmige Kristalle. Smp.187°0 ;
I Elementaranalyse: CHN ,
ί berechnet für C16H15O4NS (%): 60,55 4,76 4,41 '
gefunden (%): 60,54 4,58 4,30
j Beispiel 2
w Eine Lösung von 8 g 2-FIuOrensulfonylchlorid in 240 ecm Aceton
! tropfte man unter Rühren bei Raumtemperatur einer Lösung von , 3»5 g L-Valin in einer Mischung aus 20 ecm 10%iger Natronlauge
j und 5»3 g Natriumcarbonat in 50 ecm Wasser jgu, rührte die erhal-i
= tene Reaktionsmischung bei 50*0 30 Minuten auf einem Wasserbad
und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, säuerte danach
'-_ an und dampfte teilweise i.V. ein, um das Aceton zu entfernen
und die Kristallisation von N-2-I'luorensulfonyl-L-valin herbeii
zuführen. Die Kristalle filtrierte man ab, wusch sie mit Wasser
und kristallisierte sie aus verdünntem Aceton um. Man erhielt ί 7»0 g (70 % Ausbeute) reine säulenförmige Kristalle. Smp.220°C.
7 + 22,33° (c - 2,060, Aceton)
ORiGJNAL-INSPECTED
709828/0989
| 58 | 5 | H | N | 20 | 6 | b96 | 6 | |
| C | 43 | VJl | ,54 | 4 | ||||
| 62, | ^l | 3 | ,05 | |||||
| 62, | ,77 | |||||||
Elementaranalyse:
berechnet für C18H10O4NS (%):
gefunden (%): '
Eine Lösung von 5,3 g 2-ITaorsulfonylchlorid in I50 ecm Aceton
tropfte man unter Rühren innerhalb von 30 Minuten einer Lösung" von 4,2 g DL—4-Nitrophenylalanin in einer Mischung aus 20 ecm
10%iger Natronlauge und 5,3 g Natriumcarbonat in 50 ecm Wasser
bei Raumtemperatur zu, rührte die erhaltene Reaktionsmischung
dann 30 Minuten bei 50·C auf einem Wasserbad und danach 3 Stunden
bei Raumtemperatur. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und Abdampfen des Acetons fiel kristallines N^-iluorensulfonyl-DL-4-nitrophenylalanin
aus, das man abfiltrierte, mit Wasser wusch und in Dioxan umkristallisierte. Man erhielt 5 g
(57 % Ausbeute) reine, sehr kleine Kristalle. Smp. 2610C.
Elementaranalyse: C HN
berechnet für C22H18O6N2S (%): 60,21 4,13 6,38
gefunden (%): 60,06 4,31 6,12
3,17 S (0,01 Mol) N-2—Fluorensulfonyl—L—alanin wurde zu einer
5%igen wäßrigen Lösung, die 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat enthielt, gegeben, wobei sich eine klare Lösung bildete, die
man unter vermindertem Druck einengte, um das Natriumsalz des N-2-3i'luorensulfonyl-L~alaniiis zur Kristallisation zu bringen.
Die Natriumsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminosäuren
wurden in gleicher Weise hergestellt.
3,17 6 (0,01 Mol) N^-Fluorensulfonyl-L-alanin gab man zu einer
10%igen v&ßrigen Lösung, die 0,56 g Kaliumhydroxyd enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem
N—
Druck einengte, um das Kaliumsalz des 2-i'luorensulfonyl-L~alanins zur Kristallisation zu bringen.
Druck einengte, um das Kaliumsalz des 2-i'luorensulfonyl-L~alanins zur Kristallisation zu bringen.
Die Kaliumsalze der anderen beiden N-substituierten Aminosäuren
wurden in gleicher Weise hergestellt.
709828/0989 «^,nau inspected
3,17 S (0,01 Mol) N-2-I1luorensulfonyl-L-.alanin gab man zu einem
ITberschuß an 28%iger wäßriger Ammoniaklösung, wobei sich eine
klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Ammoniumsalz des N-2-Fluorensulfonyl-L-alanins zur Kristallisation
zu bringen.
Die Ammoniumsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminosäuren wurdenjin gleicher Weise hergestellt.
3,17 g (0,01 Mol) N-2-Fluorensulfonyl-L-alanin gab man zu einer
wäßrigen Lösung, die 0,61 g (0,01 Mol) Monoäthanolamin enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, aus der man durch Einengen,
der Lösung das Monoäthanolaminsalz herstellte. In analoger Weise stellte man unter Verwendung der äquivalenten Menge Diäthanoi··
amin anstelle des Monoäthanolamins das Diäthanoiaminsalζ her.
Die Mono- oder Diäthanoiaminsalze der übrigen beiden N-substituiert
en Aminosäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
pharma-
Die mit den Verbindungen der Erfindung erhaltenen Zoologische!
Wirkungen werden durch folgende Beispiele veranschaulicht;
Die einzelnen N-substituierten Aminosäuren der Erfindung - hergestellt
nach den Verfahren der Beispiele 1-3 — löste man in verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat auf, sterilisierte die Lösungen,
indem man sie durch ein mikroporöses Filter führte und injizierte
einzelne Dosen verschiedener Stärke intraperitoneal Mäusen in einem Standardtoxizxtätstest. In allen weiter unten
beschriebenen Testen wurden männliche Mäuse von 10 bis 12 g benutzt.
Die mittlere letale Dosis (LD,-n) wurde 1 Woche nach der
Injektion bestimmt. Die erhaltenen Resultate zeigt Tabelle I, in der die einzelnen N-substituiert en Aminosäuren der Erfindung
durch die Nummern der Herstellungsbeißpxele 1-3 gekennzeichnet sind. Zum Vergleich wurde das bekannte antivirale Agens Amantadin
(1~Adamantanamin) auch untersucht.
709828/0989 ORtGiNAt inspected
| f Tabelle |
I | 2 | 3 | 206b£ | |
| Verbindung | 1 | 375 | >1500 | Amantadin | |
| LD50 (mg/kg) | 375 | 233 | |||
| Beispiel 9 | |||||
Mäuse, die zu Gruppen von je 10 Tieren zusammengestellt waren,
wurden intraperitoneal mit Einzeldosen von Lösungen der drei Verbindungen der Erfindung und von Amantadin (Herstellung der
Lösungen wie in Beispiel 6 angegeben) und - zur Kontrolle - mit
physiologischer Kochsalzlösung injiziert, und zwar 4β Stunden
nachdem sie intranasal mit Influenzavirus A-2/Adachi/Tokyo 57 infiziert worden waren. Die Mäuse, die noch 14 Tage nach der
Infektion lebten, wurden getötet, und die Lungen von allen untersuchten Mäusen wurden auf Verdichtungen
prüft. Die gemachten Beobachtungen wurden nach Ledinko's Krite—.
rien bewertet,wobei die Punktverteilung in folgender Weise er- ■
folgte: !
5 Maus starb innerhalb von 5 Tagen nach der Infektion, \
und die ganze Lunge war verdichtet; '.
4 Maus überlebte mindestens 5 Tage, aber die ganze Lunge
war verdichtet; ,
3 75 % der Lunge verdichtet; ;
2 50 % der Lunge verdichtet;
1 25 % der Lunge verdichtet;
0,5 5 bis 15% der Lunge verdichtet. i
0,5 5 bis 15% der Lunge verdichtet. i
In Tabelle II sind die Durchschnittswerte, der mittlere Fehler der Punktzahl für jede Gruppe der 10 Mäuse und die angewandte
Dosierung angegeben, die etwa 1/5 der LD1-Q betrug.
| Dosierung | Tabelle II | mittlerer | |
| Ver | mg/kg | mittlere | Fehler |
| bindung | 80 | Punktzahl | 1,2 |
| 1 | 80 | 2,8 | 1,0 |
| 2 | 3OO | 2,6 | 1,3 |
| 3 | 60 | 2,0 | 2,0 |
| Amantadin | 2,6 | 1,9 | |
| Kontrolle | 4,6 | ||
709828/0989
In einer weiteren Testserie wurden Mäuse in Gruppen zu 10 Tieren,
die wie in Beispiel 9 infiziert waren, 72 Stunden nach der Infektion durch, intraperitoneale Injektion mit den Verbindungen
der Erfindung und Amantadin behandelt, die in den in Tabelle II angegebenen Dosierungen angewandt wurden. 10 Stunden
später wurden die Injektionen wiederholt, wobei eine Kontrollgruppe von Mäusen physiologische Kochsalzlösung allein und eine
weitere Gruppe zu Vergleichszwecken 60 mg/kg Rimantadin - ein
weiteres bekanntes antivirales Mittel — erhielt.
Die Mäuse wurden 96 Stunden nach der letzten Injektion getötet,
die Lungen entfernt und ihr Virusgehalt nach der Standardbestimmung der mittleren "Egg Infective Dosis" (EIDt--.) be-
1 5^ rechnet. Die Werte von EID,-« betrugen weniger als 10 '^ bei
yj ■
τ. c.
allen untersuchten Verbindungen der Erfindung, 10-" ^ bei Riman-
4 5
tadin und 10 '^ bei Amantadin sowie bei der unbehandelten Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse der Beispiele 9 und 10 zeigen, daß die antiviralen
Wirkungen der Verbindungen d_.er Erfindung in Dosen von nahe-r
zu gleicher Toxizität günstig sind verglichen mit den Wirkungen bekannter antiviraler Mittel bei der Applikation an Standardlaboratoriumsmäusen,
wenn die Behandlung 48 Stunden nach der Infektion durchgeführt wird, daß jedoch die Verbindungen der Erfindung auch dann noch wirksam sind, wenn sie 72 Stunden nach
der Infektion appliziert werden, während die bekannten Mittel unter solchen Bedingungen nur minimale oder unmeßbare Effekte
zeigen.
Die antiviralen Wirkungen der drei Verbindungen der Erfindung
gegenüber Influenza B-Typ Lee—Stamm—Virus wurden unter analogen
Bedingungen, wie es in Beispiel 9 angegebaa ist,auch getestet.
Mäuse, die in Gruppen zu 10 Tieren zusammengefaßt waren,wurden
intraperitoneal injiziert mit Einzeldosen der drei Verbindungen der Erfindung 48 Stunden, nachdem sie intranasal mit dem Influenza
B-Typ Lee-ßtamm-Virus infiziert worden waren. Die Mäuse,
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206b966
die noch 14 Tage nach der Infektion lebten, wurden getötet und die Lungen von allen untersuchten Mäusen auf Verdichtungen geprüft. Die gemachten Beobachtungen wurden nach den Ledinko's
Kriterien - wie sie weiter oben beschrieben sind - bewertet.
Die benutzte Dosierung betrug nahezu 1/5 der nisse sind in Tabelle III gezeigt.
™.
Die Ergeb
Verbindung
Dosierung mg/kg
mittlere Punktzahl
mittlerer Fehler
1 80
2 80
3 300
Amantadin 60
Kontrolle -
Amantadin 60
Kontrolle -
2,1
2,0
1,9 4,1 4,2
1,0 1,3 1,2 1,8
1,8
Die Ergebnisse zeigen, daß die bekannten antiviralen Agentien
dem Influenzavirus des B-Typs gegenüber keine Wirkung zeigen, während die Verbindungen der Erfindung antivirale Wirkung haben,
die denen gegenüber dem Influenzavirus des A-2-Typs nahezu gleich sind.
Alle drei Verbindungen der Erfindung wurden in Carboxymethylcellulose
suspendiert und die Suspension Mäusen — die in der in Beispiel 9 angegebenen Weise infiziert worden waren - mittels
eines Metallrohrs 48 Stunden nach der Infektion appliziert. Die Mäuse, die noch 14 Tage nach der Infektion lebten, wurden getötet
und die Lungen von allen Mäusen auf Verdichtung geprüft. Die Ergebnisse zeigt Tabelle IV.Die benutzte Dosis betrug 300
mg/kg für Verbindungen,deren LD1-Q-Werte mehr als 1500 mg/kg betrugen.
Für die anderen Verbindungen betrug sie nahezu 1/5 des
| LD50. Ver bindung |
Dosierung mg/kg |
Tabelle IV | mittlerer Fehler |
| 1 2 3 Amantadin Kontrolle |
250 250 300 150 |
mittlere Punktzahl |
1,4 1,3 1,2 1,3 1,3 |
| 3,0 3,1 2,9 3,4 4,8 |
|||
709828/0989
ORK31NAL INSPECTED
Claims (2)
- Patentansprüche■Λ» IT—Sulfonyl—aminocarbonsäuren der allp:emeinen Formel: \_7 \_/~ SO0-Wi-GII-COOIiH Kethyl, Isopropyl oder ρ—liitroberisyl bedeutet, in der optisch aktiven oder der optisch inaktiven -u'or;::, sov;ie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
- 2. Arzneimittel, bestehend aus einer der IT-Sulfonylaminocarbon- i säuren -rremäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Kilfs- und/ oder Träi-erstoffen«,709828/0989BAD ORIGINAL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2065966A DE2065966C3 (de) | 1969-09-06 | 1970-09-04 | N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7071669 | 1969-09-06 | ||
| DE2065966A DE2065966C3 (de) | 1969-09-06 | 1970-09-04 | N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2065966A1 true DE2065966A1 (de) | 1977-07-14 |
| DE2065966B2 DE2065966B2 (de) | 1978-03-02 |
| DE2065966C3 DE2065966C3 (de) | 1978-11-16 |
Family
ID=25760308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2065966A Expired DE2065966C3 (de) | 1969-09-06 | 1970-09-04 | N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2065966C3 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998009957A1 (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Warner-Lambert Company | Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases |
| WO1998009934A1 (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Warner-Lambert Company | Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses |
| US6620835B2 (en) | 1996-09-04 | 2003-09-16 | Warner-Lambert Company | Method of inhibiting matrix metalloproteinases |
-
1970
- 1970-09-04 DE DE2065966A patent/DE2065966C3/de not_active Expired
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998009957A1 (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Warner-Lambert Company | Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases |
| WO1998009934A1 (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Warner-Lambert Company | Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses |
| US6294674B1 (en) | 1996-09-04 | 2001-09-25 | Warner-Lambert Company | Dibenzofuran sulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6620835B2 (en) | 1996-09-04 | 2003-09-16 | Warner-Lambert Company | Method of inhibiting matrix metalloproteinases |
| US6624177B1 (en) | 1996-09-04 | 2003-09-23 | Warner-Lambert Company | Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses |
| US6906092B2 (en) | 1996-09-04 | 2005-06-14 | Warner-Lambert Company | Method of inhibiting matrix metalloproteinases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2065966B2 (de) | 1978-03-02 |
| DE2065966C3 (de) | 1978-11-16 |
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