DE2065966B2 - N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents

N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel

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DE2065966B2
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Description

CH(CH3), —CH-COOH
oder
IO
15
20
—CH-COOH
bedeuten, ihre optisch aktiven Formen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Pharmazeutische Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
25
30
Es wurde gefunden, daß N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren der Formel
SO3-NH-R
R -CH2-CH2-COOH CH(CH3),
—CH-COOH
NO,
35
40
45
50
—CH-COOH
bedeuten, sehr wertvolle Mittel gegenüber dem Influenzavirus darstellen, wobei sie eine geringere Toxizität und eine höhere Wirksamkeit aufweisen, als die bekannten Antivirus-Mittel Amantadine und Rimantadine.
Die Verbindungen der Erfindung können als freie Säure oder in Form ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze, insbesondere als Salze mit Alkalien, Erdalkalien, organischen Aminen und dergleichen, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Ammonium-, Monoäthanolamin- sowie Diäthanolaminsalze, angewendet werden, die gewöhnlich wasserlöslicher als die freien Säuren und in äquimolaren Mengen nicht toxischer als die freien Säuren sind.
60
65 Die Verbindungen der Erfindung werden oral oder parenteral in therapeutischen Kompositionen appliziert, die eine der Verbindungen als Wirkstoff in Kombination mit einem üblichen pharmazeutischen Träger enthalten, der je nach der beabsichtigten Anwendungsart fest oder flüssig sein kann. In konventioneller Weise können flüssige Kompositionen für orale Applikation oder für Injektionen in Dosierungseinheitsformen formuliert werden.
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich untereinander in ihrer therapeutischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität. Die gewünschten therapeutischen Effekte können bei einigen mit einer Dosierung von 400 mg/Tag bei oraler Applikation oder von 200 mg/Tag bei parenteraler Applikation erreicht werden, während von anderen oral eine Menge von 2000 mg/Tag oder parenteral von 1000 mg/Tag verabreicht werden muß. Der Verabreichung in einer einzigen Tagesdosis wird der Vorzug gegeben.
Die gemäß Erfindung verwendeten Verbindungen, die sowohl in optisch aktiven (D oder L)-Formen oder in der optisch inaktiven racemischen Form auftreten, sind in allen Formen gleich wirksam.
Die neuen N-Sulfonyl-aminocarbonsäuren lassen sich nach an sich bekannten Methoden leicht herstellen. So kann z. B. die Schotten-Baumann-Reaktion zur Herstellung des N-2-Fluorensulfonylderivats von j3-Alanin, Valin und 4-Nitrophenylalanin benutzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der N-substituierten Aminosäuren der Erfindung, ihrer Salze und der Kompositionen, die sie als aktive Komponenten enthalten.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5,3 g 2-Fluorerisulfonylchlorid in 150 ecm Aceton tropfte man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 1,8 g 0-Alanin in einer Mischung aus 10 ecm 10%iger Natronlauge und einer Lösung von 53 g Natriumcarbonat in 50 ecm Wasser bei Raumtemperatur, setzte das Rühren 30 Minuten auf einem Wasserbad bei 500C und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur fort. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure und Abdestillieren des Acetons im Vakuum kristallisierte N-2-Fluorensulfonyl-j3-alanin aus, das man abfiltrierte, mit Wasser wusch und aus Dioxan umkristallisierte. Man erhielt 5,5 g(87% Ausbeute) reine plättchenförmige Kristalle. Smp. 1870C.
Elementaranalyse fürCi6HisO4NS:
Berechnet: C 60,55, H 4,76, N 4,41%;
gefunden: C 60,54, H 4,58, N 4,30%.
Beispiel 2
Eine Lösung von 8 g 2-Fluorensulfonylchlorid in 240 ecm Aceton tropfte man unter Rühren bei Raumtemperatur einer Lösung von 3,5 g L-Valin in einer Mischung aus 20 ecm 10%iger Natronlauge und 5,3 g Natriumcarbonat in 50 ecm Wasser zu, rührte die erhaltene Reaktionsmischung bei 500C 30 Minuten auf einem Wasserbad und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, säuerte danach an und dampfte teilweise i. V. ein, um das Aceton zu entfernen und die Kristallisation von N-2-Fluorensulfonyl-L-valin herbeizuführen. Die Kristalle filtrierte man ab, wusch sie mit Wasser und kristallisierte sie aus verdünntem Aceton um. Man erhielt 7,0 g (70% Ausbeute) reine säulenförmi-
ge Kristalle. Smp. 2200C. [λ]?= +22,33° (c= 2,060, Aceton).
Elementaranalyse für C18H19O4NS:
Berechnet: C 62,58. H 5,54, N 4.05%;
gefunden: C 62,43, H 5,57, N 3,77%.
B e i s ρ i e I 3
) Eine Lösung von 53 g 2-Fluorsulfonylchlcrid in
j 150 ecm Aceton tropfte man unter Rühren innerhalb
von 30 Minuten einer Lösung von 4,2 g DL-4-Nitrophenylalanin in einer Mischung aus 20 ecm IO%iger ; Natronlauge und 5,3 g Natriumcarbonat in 50 ecm
: Wasser bei Raumtemperatur zu, rührte die erhaltene
j Reaktionsmischung dann 30 Minuten bei 500C auf
j einem Wasserbad und danach 3 Stunden bei Raumtem-
peratur. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure
j und Abdampfen des Acetons fiel kristallines N-2-FIuo-
] rensulfonyl-DL-4-nitrophenylalanin aus, das man abfiltrierte, mit Wasser wusch und in Dioxan umkristallisierte. Man erhielt 5 g (57% Ausbeute) reine, sehr kleine Kristalle. Smp. 26 Γ C.
Elementaranalyse für 022Hi8O6N2S:
Berechnet: C 60,21, H 4,13, N 638%;
gefunden: C 60,06, H 4,31, N 6,12%.
Beispiel 4
3,17 g (0,01 Mol) N-2-Fluorensulfonyl-/?-alanin wurden zu einer 5%igen wäßrigen Lösung, die 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat enthielt, gegeben, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Natriumsalz des N-2-Fluorensulfonyl-ß-alanins zur Kristallisation zu bringen.
Die Natriumsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminosäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
Beispiel 5
3,17 g (0,01 Mol) N-2-Fluorensulfonyl-ß-alanin gab man zu einer 10%igen wäßrigen Lösung, die 0,56 g Kaliumhydroxyd enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Kaliumsalz des N-2-FIuorensulfonyl-ß-alanins zur Kristallisation zu bringen.
Die Kaliumsalze der anderen beiden N-substituierten Aminosäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
Beispiel 6
3,17 g (0,01 MoIj N-2-Fluorensulfonyl-j3-alanin gab man zu einem Überschuß an 28%iger wäßriger Ammoniaklösung, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Ammoniumsalz des N-2-Fluorensulfonyl-L-alanins zur Kristallisation zu bringen.
Die Ammoniumsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminosäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
B e i s ρ i e 1 7
3,17 g (0,01 Mol) N-2-Fluorensulfonyl-j3-alanin gab man zu einer wäßrigen Lösung, die 0,61 g (0,01 Mol) Monoäthanolamin enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, aus der man durch Einengen der Lösung das Monoäthanolaminsalz herstellte. In analoger Weise stellte man unter Verwendung der äquivalenten Menge Diäthanolamin anstelle des Monoäthanolamins das Diäthanolaminsalz her.
Die Mono- oder Diäthanolaminsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminosäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren der Formel:
worin
SO1NK-R
R-CH2-CH2-COOH
DE2065966A 1969-09-06 1970-09-04 N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel Expired DE2065966C3 (de)

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