DE1793483C3

DE1793483C3 - 2,6-Dichlorphenylacetyl-bzw. 2,6-Dimethylphenylacetyl guanidin, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1793483C3
Application number: DE19681793483
Authority: DE
Inventors: John Bernard Redbourn; Picard Claude Wolfgang Dr Welwyn Garden City; Hertfordshire Bream (Großbritannien)
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1967-09-26
Filing date: 1968-09-24
Publication date: 1977-07-07

Description

a) die in 2,6-Stellung entsprechend substituierte Phenylessigsäure bzw. deren reaktionsfähige funktioneile Säurederivate mit Guanidin umsetzt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel

NH

f\-CH,- CO-NH — C'

(IU)

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I

CH₂-CO-NH-C'

NH

NH,

(D

55

60

worin R₁ entweder Tür Chlor oder Tür die Methylgruppe steht, nämlich 2,6-DichlorphenylacetyI-guanidin und 2,6-Dimethylphenylacetyl-guanidin, sowie ihre Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der tautomeren Form dor allgemeinen Formel Ia

auftreten. Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I a ebenso wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I. Im folgenden werden die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Gründen der Zweckmäßigkeit als Verbindungen der allgemeinen Formel I bezeichnet.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze dadurch hergetellt, daß man in jeweils an sich bekannter Weise entweder

a) die in 2,6-Stellung entsprechend substituierte Phenylessigsäure der allg. Formel II

worin R₁ entweder für Chlor oder für die Methylgruppe steht und R₂ eine reaktive, mit einem Wasserstoffatom des Ammoniaks abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt,

und gegebenenfalls aus den erhaltenen Salzen die Acylguanide freisetzt und gegebenenfalls die freien Acylguanidine in ihre Säureadditionssalze überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Umsetzung des Methylesters, Äthylesters oder Säurechlorids der 2,6-Dichlorphenyl-essigsäure mit Guanidin das 2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin herstellt und dieses gegebenenfalls anschließend in seine Säureadditionssalze überführt.

5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2.

OH

(H)

worin R₁ obige Bedeutung besitzt, bzw. deren reaktionsfähige funktionell Säurederivate mit Guanidin umsetzt oder
b) Verbindungen der allg. Formel III

CH₂-CO-NH-C

NH

(HI)

worin R₁ obige Bedeutung besitzt und R₂ eine reaktive, mit einem Wasserstoffatom des Ammoniaks abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt

und gegebenenfalls aus den erhaltenen Salzen die Acylguanidine der allg. Formel Ϊ freisetzt und gegebenenfalls die freien Acylguanidine der allg. Formel I anschließend in ihre Säureadditionssalze überführt.

Eine vorzugsweise Ausführungsform des unter a) beschriebenen Verfahrens besteht darin, daß man Verbindungen der allg. Formel II bzw. reaktionsfähige funktionell Säurederivate von Verbindungen der allg. Formel II, wie beispielsweise die Halogenide, insbesondere die Chloride oder Bromide, oder niedere Alkylester von Verbindungen der allg. Formel II, mit Guanidin entweder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Isopropanol oder Toluol, oder auch ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20—25⁰C) und Rückflußtemperatur, vorzugsweise jedoch zwischen Raumtemperatur und 8O⁰C, so lange reagieren läßt, bis aus einem geeigneten Test, z. B. Dünnschichtchromatographie, ersehen werden kann, daß im wesentlichen alles Aus-

pngsmateria! umgesetzt ist. Falls man als reaktionsfähige funktionelle Säurederivate von Verbindungen der allg. Formel II deren Halogenide verwendet und zu den freien Basen der allg. Formel I gelangen will, so soll die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin, oder unter Verwendung eines zumindest 100%igen Überschusses von Guanidin, durchgeführt werden.

Für das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren werden erfindungsgemäß Verbindungen der allg. Formel ΙΠ verwendet, worin der Substituents für reaktive, mit einem Wasserstoff des Ammoniaks abspaltbare, Gruppen, insbesondere jedoch für niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, beispielsweise die Methoxy- oder die Methylmerciptogruppe, oder κ, für gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylmercaptogruppen, beispielsweise die p-Nitrobenzylmercaptogruppe, steht.

Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel III mit Ammoniak wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:

Man löst Verbindungen der allg. Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Isopropanol, und fügt der erhaltenen Lösung eine wäßrige konz. Ammoniaklösung zu. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird anschließend bis zur Vervollständigung der Reaktion 6—24 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 20 und 8O⁰C gerührt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I werden anschließend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung oder Salzbildung, isoliert und anschließend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation. gereinigt.

Falls nach dem Verfahren des Abschnittes a) Halogenide vun Verbindungen der allg. Formel II zur Umsetzung mit Guanidin verwendet und keine säurebindenden Mittel bzw. kein Überschuß an Guanidin zugesetzt werden, erhält man Salze von Verbindungen der allg. Formel I, aus denen die freien Basen der allg. Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit verdünnten wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösungen, freigesetzt und gegebenenfalls anschließend isoliert werden können, z. B. durch Extraktion. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können gegebenenfalls anschließend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die im Abschnitt a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II sind bekannt, die erfindungsgemäß verwendeten funktioneilen Säurederivate von Verbindungen der allg. Formel II sind entweder ebenfalls bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Die im Abschnitt b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel III, worin R₂ für eine niedere Alkylmorcaptogruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Arylkylrnercaptogruppe steht, können hergestellt werden, indem man Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, von Verbindungen der allg. Formel II und Verbindungen der allg. Formeln IV, V bzw. VI

O Alk

H₂N-C - NH

S —Aralk
H₂N-C=NH

(V)

(VI)

S —Alk

H₂N-C =

(IV)

worin jeweils Alk für eine niedere Alkylgruppe und Aralk für eine gegebenenfalls subbtituierte Aralkylgruppe, beispielsweise die p-Nitrobenzylgruppe, steht, wobei die letztgenannten Verbindungen im Überschuß zugesetzt werden, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, vorzugsweise bei Raumtemperatur miteinander reagieren läßt.

Die so hergestellten Verbindungen der allg. Formel III können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Ausfällung mit Hilfe eines Fällungsmittels, isoliert und anschließend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.

Verbindungen der allg. Formel III, worin der Substituent R₂ eine andere Bedeutung besitzt als die einer niederen Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bzw. einer gegebenenfalls substituierten Aralkylmercaptogruppe, können analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allg. Formeln IV, V und VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline, basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich beispielsweise als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure Apfelsäure, Maleinsäure oder Weinsäure und als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure als geeignet erwiesen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allg. Formel I und ihre Salze zeichnen sich durch außerordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung, aus. Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie verwendet werden.

Die antihypertensive Wirkung äußert sich pharmakologisch in einer Verminderung der Nickhautkontraktion der Katze bei prä- und postganglionäre'· Reizung des Halssympathikus der Katze. Als MaL für diese Wirkung wird diejenige Dosis an Wirksubstanz (ED₅₀) ermittelt, bei welcher eine 50%ige Reduktion der Nickhautkontraktion auftritt (Caviez e 1 R. et al., Archiv Internat, de Pharmacodynamie et de Therapie 141, 331 [1963]). In der nachfolgenden Tabelle werden die für die erfindungsgemäß hergestellten 2,6-disubstituierten Phenylacetylguanidine ermittelten Werte mit denjenigen der als bestwirksam bekannten Antihypertensivums Guanethidin verglichen, wobei die Überlegenheit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zum Ausdruck kommt.

Wirfciubstun/

Vcrniindcruiip des HaIssymputhicus-Reiz-Effektes. ED«,,

2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin

2,6-Dimethylphenyl-acetylguanidin

Guanethidin

I Katze)

0,3
1,0
2,0

15

Um einer günstigen therapeutischen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allg. Formel I in einer täglichen Menge von 1 bis 10 mg zu verabreichen. Eine günstige Einzeldosis soll I —2 mg an Verbindungen der allg. Formel I enthalten.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allg. Formel I und ihre Salze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das beanspruchte Verfahren. Die Temperaturangaben sind nicht korrigiert.

Beispiel 1

2,6-Dich!orphenylacetyl-guanidin

Eine Lösung von 3,245 g (0,055 Mol) Guanidin in Isopropanol wird zu einer Lösung von 11,7 g (0,05 Mol) 2,6-DichlorphenylessigsäureäthyIester (Sdp. 142 bis 143 C/ 12 Torr) in 20 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und hierauf eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol / Äther erhält man das 2,6-Dichlorphenylacetyl-guanidin in Form von weißen Körnern vom Smp. 225 -227°C.

Beispiel 2
2,6-Dichlorphenylacetyl-guanidin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 5,6 g (0,025 Mol) 2,6-Dichlorphenyl-essigsäurechlorid (Sdp. 137—138°C/12 Torr) in 10 ml Toluol wird tropfenweise zu einer Mischung von 4,5 g (0,076 Mol) Guanidin und 60 ml Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und schließlich abgekühlt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und zur Abtrennung von Guanidin-Hydrochlorid zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand (2,6-Dichlorphenylacetyl-guanidin) wird zur weiteren Reinigung mit Chloroform gewaschen und dann in 50 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure auf pH 6 gestellt und gekühlt. Die hierbei ausgefallenen weißen Nadeln werden nochmals mit Chloroform gewaschen. Das so erhaltene 2,6 - Dichlorphenylacetyl - guanidin - Hydrochlorid schmilzt bei 213—216"C.

temperatur zu einer gerührten Lösung von 6,5 μ (0,11 Mol) Guanidin in 100 ini Isopropanol gegeben. Hierauf wird das Reaklionsgemisch I Stunde weitcrgerührl und dann im Vakuum eingedampft. Der ur-

haltene gummiartige Rückstand, bestehend aus 2,6-Dimelhylphenylacetyi-guanidin, wird in Isopropanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure auf ca. pH 2 gestellt. Hierbei fallen weiße Nadeln an, welche abgetrennt und mit Isopropanol nachge-

waschen werden. Man erhält das 2,6-Dimethylphenylacetyl-guanidin-Hydrochlorid vom Smp. 229—231 "C (unter Zersetzung).

Beispiel 3
2,6-Dimethylphenylacetyl-guanidin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 17,8 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethylphenyl - essigsäuremethylester (Sdp. 122- 123°C/ 11 Torr) in 100 ml Isopropanol wird bei Zimmer-Beispiel 4
2,6-Dichlorphenylacetyl-guanidin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 19,5 g (0,33 Mol) Guanidin in 150 ml Isopropanoi wird mit einer Lösung von 65,7 g (0,3 Mol) 2,6 - Dichlorphenylessigsäure - methylester (Sdp. 149°C/17 Torr) in 200 ml Isopropanol versetzt.

Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der erhaltene weiße Rückstand, bestehend aus 2,6-DichlorphenylacetyI-guanidin, wird in 100 mi Isopropanol aufgeschlämmt, worauf man mit ätha-

nolischer Salzsäure ansäuert. Der erhaltene Niederschlag wird aus Isopropanol/Äthanol kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 2,6-Dichlorphenylacetyl - guanidin - Hydrochlorid in Form von weißen Nadeln vom Smp. 215—217" C.

Beispiel 5
2,6-DichlorphenylacetyI-guanidin

Eine Lösung von 1,4 g (0,005 Mol) S-Methyl-N-.15 2,6-dichlorphenylacetylisothioharnstoff in 40 ml Isopropanol wird mit 10 ml konz. wäßriger Ammoniaklösung versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man erhält das 2,6-Dichlorphenylacetyl-guanidin in Form von weißen Nadeln vom Smp. 220—226° C.

Der in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete S - Methyl - N - 2,6 - dichlorphenyl - acetylisothioharnstoff wird folgendermaßen hergestellt:

a) S-Methyl-isothioharnstoff

Zu einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in 150 ml Methanol werden 29,4 g (0,105 Mol) trockenes gepulvertes S-Methyl-isothiouroniumsulfat gegeben und die Suspension 2 Stunden gerührt. Das hierbei abgeschiedene Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt und mit Äther versetzt, wobei der S-Methyl-isothioharnstoff vom Smp. 75—78° C (unter Zersetzung) ausfällt.

b) S-Methyl-N^ö-dichlorphenyl-acetylisothioharnstoff

Eine Lösung von 5,6 g (0,025 Mol) 2,6-Dichlorphenyl-acetylchlorid (Sdp. 137—138°C/12 Torr) in 10 ml Aceton wird langsam zu einer Lösung von 4,7 g (0,052 Mol) S - Methyl - isothioharnstoff in 120 ml Aceton gegeben, wobei die Temperatur des Gemisches i.5 auf 35°C steigt. Der hierbei gebildete weiße Niederschlag (S-Methylisothioharnstoff-hydrochlorid) wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobeiderS-Methyl-N-2,6-dichlorphenyl-acetylisothio-

40

7 8

harnstoff vom Smp. 108—112° C zurückbleibt. Nach Paraffinöl 2 mg

zweimaligem Umkristallisieren aus Di-isopropyläther Gelatine 1 mg

steigt der Smp. auf 125—127°C. Maisstärke 13 mg

Talk 6 mg

Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung ^s _Das ^, _{def hergestelUen Tab},_{eUen hängt yon}

2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin- der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab. Die

Hydrochlorid 2 mg Tabletten sollen mit einer Bruchkerbe versehen sein.

Milchzucker 116 mg

Claims

Patentansprüche:

1. 2,6-Dichlorphenylacetyl-guanidin und seine Säureadditionssalze.

2. 2,6-Dimethylphenylacetyl-guanidin und seine Säureaddilionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise ent- ι ο weder