DE2061489C2 - Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel - Google Patents

Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel

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Description

4> 2-(6-Chinolyl)-4(5)-trifluormethylimidazol und
2-(3,4-Dichlorphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol.
Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen anspruchsgemäßen 4(5)-Trifluormethylimidazole können hergestellt werden, indem zunächst ein 1,1-Dihalogen-3,3,3-trifluoraceton, wie l,l-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton, mit einer milden Base, wie Natriumacetat, wäßrigem Ammoniak oder Kaliumcarbonat, und dann das basische Gemisch mit dem geeigneten Carboxaldehyd und Ammoniak umgesetzt werden. Das Carboxaldehyd kann ein entsprechender Heteroarylcarboxaldehyd, wie 6-Chinolincarboxaldehyd, sein.
Das Schema der Gesamtreaktion kann wie folgt veranschaulicht werden:
F3C-C-CHBr2
(II)
milde Base
R —CHO + NH3
F3C
-N
(D
Im allgemeinen wird zunächst die Trifluoraceton-Verbindung zu einer Lösung gefügt, die einen geringen Überschuß an einer milden Base enthält; jede beliebige milde Base, wie Natriumacetat oder Kaliumcarbonat, kann verwendet werden. Hydroxyllösungsmittel, wie wäßriges Äthanol oder Wasser, sind verwendbar; jedoch wird die Umsetzung im allgemeinen in Wasser durchgeführt Die Lösung wird etwa 5 Minuten bis etwa 2 h lang auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 1500C erhitzt; der bevorzugte Temperaturbereich liegt jedoch bei etwa 80 bis 100° C. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, vorzugsweise auf Eisbadtemperaturen. Die abgekühlte Lösung wird dann zu einer Lösung des Carboxaldehyds in einem geeigneten Lösungsmittel gegeben. Mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, können verwendet werden. Dann wird Ammoniak zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und man läßt das Gemisch bei etwa Raumtemperatur etwa 1 bis 10 Stunden lang stehen. Das Ammoniak kann als Gas oder andererseits auch als wäßrige oder alkoholische Lösung zugegeben werden. Die Trifluormethylimidazol-Verbindung erhält man dann nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden. Beispielsweise liefert das Einengen des Reaktionsgemisches im allgemeinen die Trifluormethylimidazol-Verbindung als festen Rückstand. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Acetonitril oder Benzol-Hexan, gereinigt werden.
Die Verbindung, in der der Substituent R der Rest
NH-CO-CH=CH-COOh
ist, kann aus dem entsprechenden 2-Aminophenyl-4(5)-trifluormethylimidazol hergestellt werden durch Umsetzung mit Maleinsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt; jedoch sind Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 50° C anwendbar. Das Reaktionsprodukt kristallisiert im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch aus und wird nach dem bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden gesammelt und gereinigt. Das 2-Amihophenyl-4(5)-trifIuormethylimidazol kann ihrerseits erhalten werden durch Suspendieren eines Niedrigalkanoyl-aminophenyltrifluormethylimidazols, z. B. 2-(p-Acetylaminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol, in einer verdünnten Mineralsäure, z. B. 10%iger Chlorwasserstoffsäure, und Erhitzen der Säuresuspension etwa 15 Minuten bis etwa 2 h lang auf eine Temperatur von etwa 50 bis 15O0C. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt 75 bis 100° C. Das Aminophenyltrifluormethyümidazol erhält man, indem man die Säurelösung mit einem milden Alkali, wie Natriumbicarbonat, neutralisiert und den erhaltenen Niederschlag nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden sammelt. Andererseits kann das 2-Aminophenyltrifluormethylimidazol auch durch katalytische Reduktion der entsprechenden Nitro-Verbindung erhalten werden.
Die quaternären Salze, beispielsweise der Verbindungen, die in der 2-Stellung einen 6-Chinolinring aufweisen, können hergestellt werden durch Umsetzen des 2-(6-Chinolyl)-4(5)-trifluormethylimidazols mit einem Alkyljodid, z. B. Methyljodid oder Äthyljodid, in
einem geeigneten LöSLngsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt, und das quaternäre Salz fällt nach dem Entfernen des Lösungsmittels gewöhnlich als Feststoff an.
Die Metallsalze der anspruchsgemäß erhaltenen 4(5)-Trifluormethylimidazole können nach dem bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann das Natrium- oder Kaliumsalz durch Zugabe einer äquivalenten Menge von Natrium- oder Kaliumhydroxid zu einer Lösung der Trifluormethylimidazol-Verbindung hergestellt werden. Das Salz erhält man dann durch Einengen des Reaktionsgemisches.
Die Säureadditionssalze der 4(5)-Trifluormethylimidazole, die in der 2-SteJlung einen anspruchsgemäß definierten heterocyclischen Ring aufweisen, können nach irgendeiner bekannten Methode zum Herstellen von Aminsäureadditionssalzen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel inhibieren die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase und führen dadurch eine bedeutende Abnahme der Harnsäurekonzentravion im Blut und Harn herbei und sind daher in der Lage, Gichtanfälle abzuwehren.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten und z. B. in Form von Tabletten, Elixieren und Kapseln verabreicht werden. Diese Präparate können nach irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise sind sie in Tablettenform mit einem inerten pharmazeutischen Träger kompoundiert, der ein geeignetes Bindemittel, 7.. B. Gummiarten, Stärkearten und Zucker, enthalten kann. Sie können auch einer Gelatinekapsel einverleibt oder zu Elixieren angesetzt werden, die den Vorteil haben, daß sie durch Zugabe von natürlichen oder synthetischen Siandard-Geschmacksstoffen einer Beeinflussung des Geschmacks zugänglich sind. Die Mittel werden im allgemeinen so verabreicht, daß sich eine Einheitsdosierung von etwa 30 mg bis 1.5 g aktive Verbindung je Tag ergibt. Das bevorzugte Dosierungsniveau beträgt jedoch etwa 100 bis 800 mg je Tag.
Beispiel 1
Dieses Beispiel dient der Veranschaulichung von einem typischen Kapselansatz.
Einkapselungsansatz für 250-mg-Kapseln
Bestandteil
Menge in mg
2-(6-Chinolyl)-4(5)-trifluormethyl- 250
imidazol
" Lactose 93
Talkum 7
Die Lactose, das Talkum und das 2-(6-Chinolyl)-4(5)-bo trifluormethylimidazol werden in einer geeigneten Mischanlage vermischt und in Kapseln (Nr. 2) mit einem Sollgewicht von 350 mg eingekapselt.
Beispiel 2und3
Diese Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung und Charakterisierung der in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendeten anspruchsgemäßen 4(5)-Trifluormethylimidazole:
Allgemeine Arbeitsvorschrift
11,6 g (0,084 Mol) Natriumacetat-trihydrat werden in ml Wasser gelöst, und 11,6 g (0,042 Mol) 1,1-Dibrom-3,33-trifluoraceton werden der erhaltenen, wäßrigen Lösung zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten lang auf 1000C erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Die gekühlte Lösung wird zu einer Lösung von 0,044 Mol des entsprechenden Carboxaldehyds in 200 ml Methanol gefügt. 50 ml konzentriertes, wäßriges Ammoniak werden der alkoholischen Lösung zugesetzt, und das Reaktionsgemisch läßt man 5 h lang bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann bis auf etwa 75 ml eingeengt. Das Produkt scheidet sich aus der Lösung als Öl ab, das beim Stehenlassen erstarrt Es kann aus Wasser umkristallisiert werden.
Nach dieser Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Nr.
Ausgangsmaterial
(0,044 Mol)
Produkt
Schmelzpunkt
3,4-Dichlorbenzolcarboxaldehyd
6-Chinolincarboxaldchyd
2-(3,4-Dichlorphenyl)-4(5)-trifluor- 212,5-213,5°C
methylimidazol
2-(6-Chinolyl)-4(5)-trif!uormethyl- 254,5-255°C
imidazol
Beispiel 4
p-[4(5)-Trifluormethyl-2-imidazoIyl]-maleinilsäure
a) 4 g 2-(p-Acetamidophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol werden in 85 ml 10%iger Chlorwasserstoff säure suspendiert, und die Suspension wird etwa 30 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Filtrat mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das rohe Produkt setzt sich aus der neutralen Lösung ab, und nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol (Fp 214,5 bis 215° C).
b) 1,13 g (0,005 Mol) 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol werden in 150 ml Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 0,5 g (0,005 Mol) Maleinsäureanhydrid in 50 ml Äther versetzt, und die erhaltene Lösung läßt man 1 Stunde lang bei Raumtemepratur stehen. Das Produkt setzt sich aus der Lösung ab und wird durch Filtrieren gesammelt. Weitere Kristalle erhält man durch Einengen des Ätherfiltrats. Die vereinigten Feststoffe werden in 2,5°/oigem, wäßrigem, Natriumhydroxid gelöst und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure wieder ausgefällt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus 70%igem Äthanol erhält man p-[4(5)-Trifluormethyl-2-imidazolyl]-maleanilsäure (Fp. 235,5 bis 237° C).
Beispiel 5
2-Pyrazinyl-4(5)-trifluormethylimidazol
5,8 g (0,042 Mol) Natriumacetat-trihydrat werden in ml Wasser gelöst, und die erhaltene, wäßrige Lösung wird mit 5,8 g (0,021 Mol) l.i-Dibrom-S.S.S-trifluoraceton versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten lang auf 1000C erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird zu einer Lösung von 2,3 g (0,022 Mol) 2-Pyrazincarboxaldehyd in 100 ml Methanol gegeben. Die alkoholische Lösung wird mit 25 ml konzentriertem, wäßrigem Ammoniak versetzt, und das Reaktionsgemisch läßt man 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann bis auf etwa 35 ml eingeengt. Das Produkt scheidet sich aus der Lösung als ein öl ab, das beim Stehenbleiben erstarrt. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 2-Pyrazinyl-4(5)-trifluormethylimidazol (Fp 237 bis 238"C).
Vcrgleichsversuch
Für Prüfzwecke wird aus Milch erhaltene Xanthinoxidasc dazu verwendet, um die Fähigkeit der anspruchsgemäßen 4(5)Trifluormclhylimidazole zum Inhibieren des Enzyms nachzuweisen. Die allgemeine Arbeitsweise besteht darin, daß cine Suspension von 5 bis 10 F.inheitcn des Enzyms je Milliliter an 60%igem, gesättigtem Ammoniumsulfat des Enzyms verwendet wird. 1 Einheit einer solchen Suspension überführt 1 μ Mol Xanthin je Minute in Harnsäure. Im allgemeinen werden für einen 1-Tag-Versuch etwa 0,05 ml Enzym mit etwa 3 ml Puffer verdünnt. Als Puffer kann tris-Puffer (0,05 Mol); pH 7,4, verwendet werden. Der zu prüfende Inhibitor wird in dem Puffer oder einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, gelöst, dasselbe Lösungsmittel dient zum Verdünnen der Lösung. Der Puffer, Hypoxanthin und Lösungsmittel werden in eine Zelle gebracht, und die erhaltene Lösung wird geschüttelt, damit sie Luft absorbiert. Dann wird die verdünnte Enzymlösung zugefügt, und die Geschwindigkeit der Zunahme der Absorption bei 290 μηι wird mit einem aufzeichnenden Speklrophotometer vermerkt. Im allgemeinen wird genügend viel Enzym verwendet, damit sich eine Änderung von etwa 0,1 Absorptionseinheiten je Minute ergibt, und es wird genügend viel Inhibitor verwendet, damit sich eine 30 bis 70%ige Inhibierung ergibt. Die μΜ-Konzentration an Inhibitor, die für eine 50%ige Inhibierung (Vn/ Vi =2) notwendig ist, wird dadurch bestimmt, daß VV V, gegen / aufgetragen wird, wobei V0 = Geschwindigkeit ohne Inhibitor, Ki= Geschwindigkeit mit Inhibitor und /= Inhibitorkonzentration bedeuten. Die Aktivität der geprüften Verbindung wird als prozentuale Inhibierung ausgedrückt.
Als bekannte Vergleichsverbindung wird allopurinol verwendet. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt.
Verbindung % Inhibierung der Xanthinoxida.se
Molare
Konzentration der Verbindung
Allopurinol
In den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltene 4(5)-Trifluormethylimidazole: (Bedeutung von R):
3,4-Dichlorphenyl 6-Chinolyl
2-PyrazinyI
3 · 10"""
2 · 10""
2 · 10"
2 · 10"7
2 · 10"
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel eine besonders günstige Hemmwirkung gegenüber Xanthinoxidase aufweisen. Sie ergeben im Vergleich mit Allopurinol eine verbesserte Wirkung bei geringeren Effektivdosen.

Claims (1)

Patentanspruch:
1. Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 4(5)-Trifluormethylimidazol der allgemeinen Formel
und dessen nicht-toxischen Salzen, wobei R einen 2-Pyrazinyl-, 6-Chinolyl-,
NH-CO-CH=CH-COOH-
oder 3,4-Dichlorphenylrest bedeutet.
Zur Behandlung von Gicht wurden verschiedene Verbindungen verwendet. Beispielsweise wurde Azathioprin eingesetzt, um eine übermäßige Purinsynthese, durch welche leicht abnormale Harnsäuremengen gebildet werden, zu inhibieren. Andere Verbindungen, wie Acetylsalicylsäure, Thiophenylpyrazolodin und Phenylbutazon, wurden ebenfalls bei der Behandlung von Gicht verwendet. Viele der für die Gichtbehandlung bekannten Verbindungen setzen zwar Entzündungen und andere damit verknüpfte Symptome herab, wirken aber nicht auf diejenigen Zustände, welche zu gichtiger Arthritis oder Hyperurikämie führen. Es besteht daher immer noch ein Bedürfnis nach Verbindungen, die bei der prophylaktischen Gichtbehandlung wie auch für die Behandlung von anderen mit Hyperurikämie verbundenen, abnormalen Zuständen verwendet werden können.
In den letzten Jahren wurde ein wesentlicher Fortschritt bei dem Versuch gemacht, die übermäßigen Harnsäureniveaus bei Patienten, die von Gicht geplagt werden, zu kontrollieren. Die Harnsäure-Synthese wurde durch die Verwendung von Allopurinol, 4-Hydroxypyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin, einer Verbindung, die ein Strukturisomeres des Hypoxanthins ist, wirksam blokkiert (vgl. B. Helwig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1967, Seiten 76 — 77). Allopurinol wirkt als spezifischer Inhibitor für das Enzym Xanthinoxidase, das für die Umwandlung von sowohl Hypoxanthin als auch Xanthin in Harnsäure verantwortlich ist. Als unmittelbares Ergebnis der Verabreichung dieser Verbindung an von Gicht geplagte Patienten wird ein Teil der Harnsäure, die normalerweise schließlich in den Harn gelangen würde, stattdessen durch die Oxypurine, Hypoxanthin und Xanthin ersetzt, so daß dadurch der Harnsäuregehalt im Serum und Harn stark vermindert wird. Da viele Patienten Allergien gegen Allopurinol entwickeln, besteht ein Bedürfnis nach weiteren Xanthinoxidase-Hemmern, die bei möglichst geringen Dosierungen wirksam sind.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von Arzneimitteln, die bei geringen Dosierungen eine wirksame Hemmung von Xanthinoxidase ergeben und somit als Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel geeignet sind.
Diese Aufgabe wird durch das im Patentanspruch beschriebene Mittel, das den Gegenstand der Erfindung darstellt, gelöst
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämischen Mittel die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase wirksamer inhibieren als das Allopurinol und somit hervorragend dazu geeignet sind, den Harnsäuregehalt im Serum und Harn herabzusetzen. Darüber hinaus zeigen einige der Mittel diuretische und blutdrucksenkende Wirksamkeit und inhibieren die Magensekretion.
Als nicht-toxische Salze kommen pharmazeutisch-annehmbare, quaternäre Salze, Alkalimetall- und Erdalka-
J-) limetallsalze der anspruchsgemäßen 4(5)-Trif luormethylimidazole und die Säuresalze der stickstoffhaltigen heterocyclischen Substituenten in der 2-Stellung in Frage. Pharmazeutisch-annehmbare, quaternäre Salze sind z. B. die Methyljodide und Äthyljodide des Stickstoffatoms der heterocyclischen Gruppe in der 2-Stellung; Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze sind
z. B. die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze; und Mineralsäuresalze sind z. B. die Hypochloridsalze.
Es versteht sich, daß die anspruchsgemäß definierten
ji Trifluormethylimidazole Verbindungen sind, bei denen der Trifluormethyl-Substituent sich entweder in der 4- oder 5-Stellung in den Imidazolring befindet. Das Wasserstoffatom an einem Stickstoffatom in dem Imidazolring steht im tautomeren Gleichgewicht, woraus sich ergibt, daß die 4- oder 5-Stellungen äquivalent sind.
Typisch für die unter die Definition der Formel 1 fallenden Verbindungen sind:
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