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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten, welche Histamin H-2-Antagonisten sind und die Magensäuresekretion inhibieren.
5s wird angenommen, dass die physiologisch aktive Verbindung Histamin, die im tierischen körper vorkommt, imstande ist, sich im Verlaufe der Ausübung ihrer Aktivität mit bestimmten spezifischen Rezeptoren zu kombinieren, von denen es mindestens zwei bestimmte und gesonderte Typen gibt. Die erste Type wurde mit H-1-Rezeptor (Ash und Schild, Brit. J. Pharmac., 1966,27, 427) bezeichnet ; die Wirkung von Histamin bei diesem Rezeptor wird durch klassische"Antihistamin"-Mittel, wie z. B. Mepyramin, blockiert (antagonisiert). Die zweite Type wurde als H-2-Rezeptor (Black et al., Nature, 1972,236, 385) bezeichnet ; die Uirkung von Histamin bei diesem Rezeptor wird durch Mittel wie Cimetidin blockiert.
Es ist bekannt, dass eines der Ergebnisse der Blockade der Wirkung von Histamin am H-2-Rezeptor in der Inhibierung der Magensäuresekretion liegt, v/eshalb eine Verbindung, die dieses Vermögen besitzt, bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und andern Zuständen brauchbar ist, die durch Magenazidität verursacht oder verstärkt werden.
In den GB-PS Nr. 1, 338, 169 und Nr. l, 397,436 sind Histamin 1-2-Rezeptor-1\ntagonisten beschrieben, welche Imidazol- und Thiazolderivate sind, die in der 4-Stellung eine Seitenkette aufweisen, an deren Ende beispielsweise Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin oder N-Cyanoguanidin gebunden ist. Es wurde nunmehr festgestellt, dass, wenn ein optisch substituierter Guanidinorest in der 2-Stellung von solchen Verbindungen eingeführt wird, Verbindungen entstehen, die kräftige Histamin H-2-Rezeptor-Antagonisten sind.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher
X für Schwefel oder die NH-Gruppe steht ;
Y für Schwefel, eine direkte Bindung, eine Methylen- oder Sulfinylgruppe oder eine eis-oder trans-Vinylengruppe steht ; m für eine ganze Zahl von Null bis 4 steht und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, mit der Einschränkung, dass, wenn
Y für Schwefel oder die Sulfinylgruppe steht, m für 1 bis 4 steht, und, wenn
Y für die Sulfinylgruppe steht, n für 2 bis 4 steht ; R, für Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen steht ;
R"für Hasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl- gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe mit 7 bis 11 Koh- lenstoffatomen steht ;
A eine 3, 4-Dioxocyclobuten-l, 2-diyl-gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel C=Z, worin
Z Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und R4 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, darstellt, bedeutet ;
B eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine
Gruppe der allgemeinen Formel
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worin RI und R6, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasser- stoff, Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 3 bis
10 Kohlenstoffatomen, in welchen die Doppelbindung vom Stickstoffatom in NRR durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (Primärhydroxy)-alkylgruppen mit 2 bis 6 Koh- lenstoffatomen, in welchen das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom in NRs R6 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, Alkoxyalkylgruppen mit
3 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchen das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom in NRR* durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist,
Alkylaminoalkyl-
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oder Dialkylaminoalkylgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, in welchen das
Stickstoffatom vom Stickstoffatom in NR 5 R6 durch mindestens zwei Kohlenstoff- atome getrennt ist, stehen, bedeutet ; und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
Es wird darauf hingewiesen, dass in der allgemeinen Formel (I) und auch in den übrigen Teilen dieser Beschreibung die Doppelbindungen in beiden Seitenketten in bestimmte Stellungen eingezeichnet wurden, aber verschiedene andere tautomere Formen möglich sind. Die Erfindung umfasst daher auch die Herstellung solcher tautomerer Formen, u. zw. sowohl der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als auch der Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte.
Ein besonderer Wert für R2, wenn es für Halogen oder eine Alkylgruppe steht, ist Brom oder die Methylgruppe.
Ein besonderer Wert für R2, wenn es für eine Alkyl-, Alkanoyl- oder Aroylgruppe steht, ist eine Methyl-, n-Butyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe.
Ein besonderer Wert für R3 ist eine Methyl- oder p-Tolylgruppe.
Ein besonderer Wert für R4 ist die Methylgruppe.
Ein besonderer Wert für B, wenn es für eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe steht, ist eine Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiogruppe.
Ein besonderer Hert für R 5 oder R 6, wenn es für eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, (Primär- hydroxy)-alkyl-, Alkoxyalkyl-oder Dialkylaminoalkylgruppe steht, ist eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Hexyl-, Allyl-, Cyclohexyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxy- äthyl- oder 2-Dimethylaminoäthylgruppe.
In der Folge werden acht bevorzugte Merkmale der Guanidinderivate der allgemeinen Formel (I) beschrieben. VJenn eines oder wenn eine Kombination dieser acht Merkmale mit den andern oben angeführten allgemeinen Merkmalen der Guanidinderivate der allgemeinen Formel (I) vereinigt wird, dann werden bevorzugte Untergruppen von Verbindungen innerhalb der obigen allgemeinen Definition erhalten.
1. X = Schwefel.
2. R 1 = \'1asserstoff.
3. R2 = Wasserstoff oder eine Alkylgruppe.
4. B = eine Gruppe der allgemeinen Formel NRsR', worin R6 für Wasserstoff steht.
5. B = eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe.
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6. A = eine 3, 4-Dioxocyclobuten-l, 2-diyl-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
C=Z, worin Z für Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel NCN, NN0 oder CHNO : steht.
7. Y = Schwefel und m = 1 und n = 2 ; oder Y = eine direkte Bindung und m = 2 und n = 2.
8. B = eine Gruppe der allgemeinen Formel NRs R 6, worin RI für die Methylgruppe steht und R 6 für Wasserstoff steht.
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sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz der erfindungsgemäss erhältlichen Guanidinderivate ist beispielsweise ein Salz, das mit Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Essig-, Citronen- oder Maleinsäure gebildet ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Rl, R2, X, Y, m und n die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R'-A-B, (III) in welcher R7 für einen verdrängbaren Rest steht und
A und B die obige Bedeutung haben, umsetzt und daraufhin gewünschtenfalls zur Herstellung eines Säureadditionssalzes hievon eine in Form der freien Base erhaltene Verbindung mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, umsetzt.
Wenn das erfindungsgemässe Verfahren die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form der freien Base liefert und ein Säureadditionssalz gewünscht wird, dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der freien Basenform mit einer Säure umgesetzt, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Acetonitril, ausgeführt werden. R7 ist vorzugweise eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wie z. B. eine Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiogruppe. Die Reaktion kann durch Anwendung von
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Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.
Wenn Y Schwefel ist, kann das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, indem man ein Dichlorketon der allgemeinen Formel ClCHR1CO (CH.) mCl mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln Rl, Ruz , X und m die obige Bedeutung haben, umsetzt und daraufhin die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R1, R2, X und m die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HD- (CH2) n -NH2, worin
D für Sauerstoff oder Schwefel steht, umsetzt, beispielsweise gemäss den in den Beispielen 1 oder 2 angegebenen Vorgangsweisen.
Wenn Y eine direkte Bindung, die Methylengruppe oder eine cis- oder trans-Vinylengruppe ist, kann das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, indem man ein Bromketon der allgemeinen Formel
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in welcher R1, m und n die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt und daraufhin den Phthalimidorest hydrolysiert, beispielsweise gemäss den in den Beispielen 8,9 oder 13 angegebenen Vorgangsweisen.
Wenn Y eine cis- oder trans-Vinylengruppe ist, kann das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (VI) durch eine Wittig-Reaktion hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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BrCHRICO (CH,) mCH=P (Ph) s mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln R', m und n die obige Bedeutung haben, wie es beispielsweise in den Beispielen 18 oder 19 angegeben ist, worauf man nötigenfalls an der Doppelbindung eine Isomerisierung vornimmt.
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steht, erhalten werden.
Wie oben bereits festgestellt, sind die erfindungsgemäss hergestellten Guanidinderivate Histamin H-2-Antagonisten und inhibieren deshalb die Magensäuresekretion bei Warmblütern und können somit bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und andern Zuständen verwendet werden, die durch Magenazidität verursacht oder verstärkt werden, beispielsweise bei der Behandlung von Stressgeschwüren und Gastrointestinalbluten im Anschluss an ein Trauma.
Die Aktivität des Histamin H-2-Antagonisten kann durch Standardtests demonstriert werden, beispielsweise durch das Vermögen der Verbindung der allgemeinen Formel (I), das durch Histamin induzierte positive chronotrope Ansprechen im spontan schlagenden rechten Atrium von Meerschweinchen zu inhibieren, oder durch sein Vermögen, die durch Histamin induzierte Zunahme des Spiegels an cyclischem AMP (in Anwesenheit eines Phosphodiesteraseinhibitors) in einer freien Zellensuspension, die aus Hundemagenschleim erhalten worden ist, zu inhibieren.
Der Meerschweinchenatriumtest wird wie folgt ausgeführt :
Das rechte Atrium eines Meerschweinchens wird unter 1 g Spannung (isometrisch) in ein auf 30 C thermostatisiertes Gewebebad (25 ml) eingehängt, das oxygenierten (95% 0 : ; 5% CO :) KrebsHanseleit-Puffer (PH 7, 4) enthält. Das Gewebe wird während 1 h stabilisieren gelassen, währenddessen es 2-bis 4mal gewaschen wird. Einzelne Kontraktionen werden mit einem Kraftverdrängungs- übertrager durch einen Spannungmessungskoppler aufgezeichnet, und augenblickliche Geschwindigkeiten werden mit einem Kardiotachometer überwacht. Ein Kontrollansprechen auf 1 pM Histamin wird ermittelt, worauf das Gewebe dreimal gewaschen und wieder auf Basalgeschwindigkeit ins Gleichgewicht einstellen gelassen wird.
Nach einer 15 min dauernden Gleichgewichtseinstellung wird die
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zentsatz des Histaminkontrollansprechens ausgedrückt. Hierauf wird die scheinbare Dissoziationskon- stante des H-2-Antagonisten durch Standardverfahren bestimmt.
Alle Verbindungen, die hier beispielsweise angeführt sind, mit Ausnahme von 2-Guanidino-
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gen zeigen eine vollständige Inhibierung des Ansprechens bei dieser Konzentration.
Die Inhibierung der Magensäuresekretion kann durch Standardtests demonstriert werden, beispielsweise durch das Vermögen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei intravenöser, intragastrikaler oder oraler Verabreichung, die Sekretion von saurem Magensaft zu inhibieren, beispielsweise bei Ratten, Katzen oder Hunden, die mit Magenfisteln ausgerüstet sind und deren Magensekretion durch die Verabreichung eines Sekretagogs, wie z. B. Pentagastrin oder Histamin, stimuliert ist.
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Der Test bei Hunden wird wie folgt ausgeführt :
Ein reinrassiger weiblicher Stöber (9 bis 12 kg) mit einer chronischen Magenfistel wird über
Nacht fasten gelassen, wobei er Wasser ad lib. erhält. Während des Versuches wird der Hund leicht in einer stehenden Stellung gehalten. Wenn die Testverbindung auf intravenösem Weg studiert wird, dann wird die Fistel geöffnet, worauf nach einer Feststellung der Abwesenheit von Basalsekretion während eines Zeitraums von 30 min eine kontinuierliche intravenöse Infusion eines Sekretagogs (0, 5 pMol/kg/h Histamin oder 2 pg/kg/h Pentagastrin) in Kochsalzlösung (15 ml/h) begonnen wird.
Alle 15 min werden Magensäureproben gesammelt. Das Volumen einer jeden Probe wird gemessen, und ein 1 ml-Aliquot wird mit 0, 1N NaOH bis zur Neutralität titriert, um die Säurekonzentration zu bestimmen. Wenn ein Sekretionsplateau erreicht worden ist (1 bis 2 h), dann wird die Testverbindung intravenös in Kochsalzlösung verabreicht, worauf Magensäureproben weitere 2 bis 3 h gesammelt werden, währenddessen die Infusion des Sekretagogs ununterbrochen fortgesetzt wird.
Wenn die Testverbindung auf dem intragastrischen t'leg studiert wird, dann wird die Abwesenheit einer Basalsekretion während eines Zeitraums von 30 min sichergestellt, worauf die Testverbindung, die in 25 ml 0, 5% iger (G/V) Hydroxypropyl-methylcellulose und 0, 1 gew.-/vol.-% igem Sorbimacrogololeat in Vlasser enthalten ist, in den Magen durch einen Fisteldosierungsstopfen instilliert.
1 h später wird die Fistel wieder geöffnet, worauf unmittelbar mit einer intravenösen Infusion eines Sekretagogs, wie oben beschrieben, begonnen wird.
Magensäureproben werden wie oben beschrieben untersucht, und das Annähern der Säuresekretion an ein Plateau wird mit demjenigen eines Kontrolltiers verglichen, das nur intragastrisch mit dem Dosierungsträger dosiert wird. l'jeun die Testverbindung auf dem oralen Weg studiert wird, dann wird sie in einer Gelatinekapsel verabreicht, die mit 15 l Wasser hinuntergespült wird. 1 h später wird die Fistel geöffnet, worauf unmittelbar mit der intravenösen Infusion des Sekretagogs begonnen wird. Magensäureproben werden wie oben untersucht, und das Annähern der Säuresekretion an ein Plateau wird mit demjenigen eines undosierten Kontrolltiers verglichen.
In allen Fällen bis auf einen sind die beim Atriumtest erhaltenen Resultate für die Aktivität beim Hundetest prädiktiv. Eine Ausnahme macht 2-Guanidino-4- [2-(2-cyano-3-methylguanidino)-äthylsulfinylmethyl]-thiazol (Beispiel 24), das bei 10 uM im Atriumtest inaktiv ist, aber die Magensäuresekretion beim Hundetest inhibiert, wenn sie intragastrisch dosiert wird. Diese in vivo-Aktivität kann ihren Grund in einer metabolischen Konversion haben.
Keine offensichtlichen Gifteffekte oder Nebeneffekte wurden während der Hundetests mit irgendeiner der Verbindungen festgestellt. Die folgenden Verbindungen, die willkürlich unter den in dieser Beschreibung beispielhaft aufgeführten Verbindungen ausgewählt wurden, zeigen keinerlei offensichtliche Toxizität, wenn sie intraperitoneal an Gruppen von 4 oder 5 Mäusen in der angegebenen Dosis verabreicht werden.
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<tb>
<tb> n <SEP> Y <SEP> Z <SEP> I <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> I <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> 3 <SEP> CH, <SEP> S <SEP> H <SEP> CHa <SEP> IM <SEP>
<tb> 2 <SEP> S <SEP> S <SEP> H <SEP> CHa <SEP> 73
<tb> 2 <SEP> S <SEP> NCN <SEP> H <SEP> c-. <SEP> 100
<tb> 2 <SEP> S <SEP> NCN <SEP> H <SEP> CHaCH <SEP> :
<SEP> 100
<tb> 3 <SEP> CH2 <SEP> NCN <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 100
<tb>
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Die erfindungsgemäss hergestellten Guanidinderivate können in Form von pharmazeutischen
Mitteln, die ein Guanidinderivat zusammen mit einem nichtgiftigen pharmazeutisch zulässigen Ver- dünnungsmittel oder Trägermittel enthalten, verwendet werden.
Die pharmazeutischen Mittel können beispielsweise in einer für orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung geeigneten Form vorliegen, für welche Zwecke sie durch in der Tech- nik bekannte Massnahmen zu beispielsweise Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien, sterilen injizierbaren wässe- rigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Gelen, Cremes, Salben oder Lotionen verarbeitet werden können.
Zusätzlich zu dem Guanidinderivat der allgemeinen Formel (I) können die für orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Mittel auch ein oder mehrere bekannte
Mittel enthalten oder mit diesen verabreicht werden, die ausgewählt sind aus Antaziden, wie z. B.
Aluminiumhydroxyd/Magnesiumhydroxyd-Gemischen ; Antipepsinverbindungen, wie z. B. Pepstatin ; andern Histamin H-2-Antagonisten, wie z. B. Cimetidin ; Geschwürheilungsmitteln, wie z. B. Dihydrocanadensolid, Carbenoxolon oder Hismutsalzen ; antiinflammatorischen Mitteln, wie z. B. Ibuprofen,
Indomethazin, Naproxen oder Aspirin ; Prostaglandinen, wie z. B. 16, 16-Dimethylprostaglandin-E. ; klassischen Antihistaminen (Histamin H-1-Antagonisten), wie z. B. Mepyraminoder Diphenhydramin ; anticholinergischen Mitteln, wie z. B. Atropin oder Propanthelinbromid ; und anxiolytischen Mitteln, wie z. B. Diazepam, Chlordiazepoxyd oder Phenobarbital.
Die pharmazeutischen Mittel für topische Verabreichung können auch zusätzlich zum Guanidinderivat ein oder mehrere klassische Antihistamine (Histamin H-1-Antagonisten), wie z. B. Mepyramin oder Diphenhydramin, und/oder ein oder mehrere steroidale antiinflammatorische Mittel, wie z. B.
Fluocinolon oder Triamcinolon, enthalten.
Eine topische Formulierung kann 1 bis 10 Gew.-% von dem erfindungsgemäss hergestellten Guanidinderivat enthalten. Ein bevorzugtes pharmazeutisches Mittel ist ein solches, das sich für orale Verabreichung in Einheitsdosierungsformen eignet, wie z. B. Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 500 mg des Guanidinderivats enthalten, oder ein solches, das sich für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion eignet, wie z. B. sterile wässerige Lösungen, die zwischen 0, 1 und 10 Gew.-% des Guanidinderivats enthalten.
Die pharmazeutischen Mittel werden im allgemeinen an den Menschen zur Behandlung von peptischen Geschwüren und andern Zuständen, die durch Magenazidität verursacht oder verstärkt werden, in der gleichen Weise verabreicht, wie dies bei Cimetidin der Fall ist, wobei bei den Dosierungen die Wirksamkeit des erfindungsgemäss hergestellten Guanidinderivats gegenüber Cimetidin berücksichtigt wird. Somit wird jeder Patient eine orale Dosis zwischen 15 und 1500 mg und vorzugsweise zwischen 20 und 200 mg Guanidinderivat oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis zwischen 1, 5 und 150 mg und vorzugsweise zwischen 5 und 20 mg des Guanidinderivats erhalten, wobei das Mittel 2- bis 4mal am Tag verabreicht wird. Die rektale Dosis wird im wesentlichen die gleiche wie die orale Dosis sein.
Das Mittel kann weniger häufig verabreicht werden, wenn es eine Menge eines Guanidinderivats enthält, die ein Vielfaches der Menge ist, welche wirksam ist, wenn sie 2-bis 4mal am Tag verabreicht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert, wobei das Beispiel 13 die Herstellung von Ausgangsmaterialien beschreibt.
Beispiel 1 :
Eine Suspension von 9, 12 g 2-Guanidino-4- [ (2-aminoäthyl)-thiomethyl]-thiazol-hydrochlorid in 300 ml Methanol wird mit 6, 06 g Triäthylamin behandelt, wobei eine klare blassgelbe Lösung erhalten wird. 4, 38 g (Cyanoimido)-dithiokohlensäure-dimethylester werden zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, wobei ein gelber Gummi entsteht. Verreiben mit Aceton ergibt 7, 3 g 2-Guanidino-4- [2- (3-cyano-2-methylisothioureido)-äthylthiomethyl]-thiazol als rosafarbenen Feststoff, Fp. 146 bis 148 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Guanidino-4- [ (2-aminoäthyl)-thiomethyl]-thiazol-hydro- chlorid wird wie folgt hergestellt :
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Eine Suspension von 16, 8 g Amidinothioharnstoff in 75 ml Aceton wird mit 18 g 1, 3-Dichlor- aceton in 60 ml Aceton behandelt. Es findet eine leichte exotherme Wärmetönung statt, und die kristalline Suspension verwandelt sich allmählich in einen feinen weissen Feststoff. Nach einem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird der Feststoff abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Kristallisation aus Äthanol ergibt 2-Guanidino-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid, Fp. 191 bis 193 C.
Eine Lösung von 4, 52 g 2-Arrinoäthanäthiol-hydrochlorid in 40 ml Äthanol wird portionsweise bei 0 C zu einer Lösung von Natriumäthoxyd (hergestellt aus 2 g Natrium) in 60 ml Äthanol unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach einem 2 h dauernden Rühren bei 0 C wurde eine Lösung von 4, 54 g 2-Guanidino-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid in 35 ml Äthanol tropfenweise während 15 min zugegeben, währenddessen die Temperatur auf 0 bis 2 C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das Filtrat wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Beim Stehen schied sich 2-Guanidino-4- [ (2- - aminoäthyl)-thiomethyl]-thiazol-hydrochlorid als weisser kristalliner Feststoff (4, 56 g) aus, Fp.
268 bis 270 C (Zersetzung).
Beispiel 2 :
Eine Lösung von 1, 64 g 2-Guanidino-4- [ (3-aminopropyl)-thiomethyl]-thiazol-hydrochlorid und 1, 01 g Triäthylamin in 20 ml kaltem Methanol wurde mit 0, 73 g (Cyanoimido)-dithiokohlensäure- - diethylester behandelt, und die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. 12 ml 33%iges (G/V) äthanolisches Methylamin wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, wobei ein brauner Gummi erhalten wurde, der auf präparative Merck 60 F-254-Platten aufgebracht und mit Äthylacetat/Ammoniak (spez. Gew. 0, 880)/ Äthanol im Vol.-Verhältnis von 6 : 1 : 1 eluiert wurde. Das blassgelbe Öl wurde in das Hydrogenmaleatsalz überführt, und das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert.
Es wurde 2-Guanidino- - 4- [3- (2-cyano-3-methylguanidino)-propylthiomethyl]-thiazol-hydrogenmaleat, Fp. 175 bis 177 C, erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt : 2, 54 g 3-Aminopropanäthiol-hydrochlorid in 20 ml Äthanol wurden zu einer Lösung von Natriumäthoxyd (aus 1 g Natrium) in 25 ml Äthanol bei 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. Die Suspension wurde 2 h bei 0 C gerührt, und dann wurde eine Lösung von 2, 27 g 2-Guanidino-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid in 25 ml Äthanol zugegeben. Die Suspension wurde auf Zimmertemperatur einstellen gelassen und 16 h gerührt. Filtration der Suspension und Ansäuerung
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(3-aminopropyl) -- thiomethyl]-thiazol-hydrochlorid, Fp. > 350 C.
Beispiel 3 : 0, 608 g 2-Guanidino-4- [ (2-aminoäthyl)-thiomethyl]-thiazol-hydrochlorid in 15 ml Methanol wurden mit 0, 404 g Triäthylamin behandelt, und die Lösung wurde 15 min gerührt, worauf 0, 606 g 2-Methyl-l-nitroisothioharnstoff zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf dem Dampfbad erhitzt. Es wurde dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Äthanol aufgenommen und filtriert. Das Äthanolfiltrat wurde auf präparative Merck 60 F-254-Platten aufgebracht und mit Äthylacetat/Ammoniak (spez. Gew. 0, 880)/Äthanol im Vol. -Verhältnis 6 : 1 : 1 eluiert.
Das gewünschte Produkt, das als Schaum erhalten wurde, wurde mit einer Acetonlösung von Maleinsäure behandelt, welche eine Ausfällung eines Feststoffes verursachte, der abfiltriert und mit Aceton und Methanol gewaschen wurde, wobei 2-Guanidino-4-[ 2- (2- - nitroguanidino)-äthylthiomethyl]-thiazol-hydrogenmaleat erhalten wurde, Fp. 202 bis 206 C.
Beispiel 4 :
Ein Gemisch aus 0, 90 g (Toluol-p-sulfonylimido)-dithiokohlensäure-dimethylester, 0,69 g Tri- äthylamin, 10 ml Äthanol und 1, 0 g 2-Guanidino-4-(2-aminoäthylthiomethyl0-thiazol-dihydrochlorid wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt und dann 3 Tage stehen gelassen. 3 ml einer 33%igen (G/V) Lösung von Methylamin in Äthanol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage stehen gelassen. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in das Hydrogenmaleatsalz überführt, das aus Wasser umkristallisiert wurde, wobei 2-Guanidino-4-[ [2- (2-toluol-p-sulfonyl- - 3-methylguanidino)-äthylthiomethyl]-thiazol-hydrogenmaleat erhalten wurde, Fp. 167 bis 170 C.
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Beispiel 5 :
Zu einer gerührten Lösung von 1, 59 g (N-Cyanoimido)-kohlensäure-diäthylester in 15 ml Ätha- nol wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2, 58 g 2-Guanidino-4- [ (2-aminoäthyl)-thiome- thyl]-thiazol in 25 ml Äthanol während 15 min unter ausreichendem Kühlen zugegeben, um die
Temperatur unter 20. C zu halten. Die Lösung wurde weitere 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurden weitere 0, 318 g (N-Cyanoimido)-kohlensäure-diäthylester in 3 ml Äthanol zugege- ben. Die Lösung wurde 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei eine blassgelbe Paste entstand.
Der Rückstand wurde in 20 ml Äthyl- acetat aufgelöst, und die Lösung wurde mit 20 ml Wasser und hierauf 2mal mit 10 ml Wasser gewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2-Guani- dino-4- [2-(3-cyano-2-äthylisoureido)-äthylthiomethyl] -thiazol erhalten wurde, das eine kleine Menge Äthylacetat enthielt.
Das NMR-Spektrum in eDel a unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard hatte die folgenden Resonanzen (S) : 6, 5 (5H, sehr breit) ; 6, 4 (1H, Singlett) ;
4-4, 5 (verdeckt durch Äthylacetat) ; 3, 6 (2H, Singlett) ;
3, 4 (2H, Multiplett) ;
2, 7 (2H, Multiplett) ;
2, 0 (Äthylacetat) ; 1, 2-1, 5 (verdeckt durch Äthylacetat).
Beispiel 6 : 2, 02 g Triäthylamin wurden zu einer Suspension von 3, 04 g 2-Guanidino-4- [ (2-aminoäthyl) - - thiomethyl]-thiazol-dihydrochlorid in 30 ml Methanol, die bei Zimmertemperatur gerührt wurde, zugegeben. 1, 14 g (N-Cyanoimido)-kohlensäure-dimethylester wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 35 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Lösung mit 25 ml und dann mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Dabei wurden 2, 16 g 2-Guanidino-4- [2- (3-cyano-2-methylisoureido)-äthylthiome- thyl]-thiazol erhalten.
Das NMR-Spektrum in CDCl,/d.-Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard hatte die folgenden Resonanzen (5) : - 7, 7 (1H, sehr breit) ;
6, 7 (4H, breit) ; 6, 4 (IH, Singlett) ; 3, 8 (3B, Singlett) ; 3, 6 (2H, Singlett) ;
3, 4 (verdeckt durch H : 0) ; 2, 7 (2H, breites Triplett).
Beispiel 7 :
Eine Lösung von 3, 34 g 2-Guanidino-4- [ (2-aminoäthyl)-thiomethyl] -thiazol-hydrochlorid in 30 ml Äthanol und 2, 22 g Triäthylamin wurde mit 1, 61 g 1-methoxycarbonyl-2-methylisoharnstoff behandelt, und die resultierende Lösung wurde 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Äthanol aufgenommen und filtriert. Die Äthanollösung wurde zu einer Acetonlösung von Maleinsäure zugegeben, und die Ausfällung wurde nach einem 2stündigen Stehen-filtriert. Zwei Umkristallisationen aus Äthanol ergaben 2-Guanidino-4- [ 2-(2-methoxycarbonylguanidino)-äthylthiomethyl] -thiazol-di-(hydrogenmaleat), Fp.
173 bis 175 C.
Beispiel 8 :
Zu einem gerührten Gemisch aus 0, 4 g 2-Guanidino-4- (4-aminobutyl)-thiazol-hydrochlorid-hydro- bromid in 25 ml Äthanol wurden bei Zimmertemperatur 0, 3 ml Triäthylamin und dann 0, 18 g (Cyano- imido)-dithiokohlensäure-dimethylester zugegeben, worauf das ganze Gemisch 5 h bei Zimmertempera-
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tur gerührt wurde. 30 ml einer Lösung von 33% igem (G/V) Methylamin in Äthanol wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde 16 h stehen gelassen. Eine kleine Menge Holzkohle wurde zugegeben, das Gemisch wurde wenige Minuten gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wurde dann zur Trockne eingedampft.
Der zurückbleibende Gummi wurde durch Kolonnenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Chloroform/Methanol/Ammoniak (spez. Gew. 0, 880) im Vol.-Verhältnis 80 : 20 : 0, 5 als Eluiermittel verwendet wurde. Das gereinigte Produkt (0, 25 g) wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Dabei wurde 2-Guanidino-4- [4- (2-cyano-3-methylguanidino)-butyl-] thiazol erhalten, Fp. 165 bis 167, 5 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Guanidino-4- (4-aminobutyl)-thiazol-hydrochlorid-hydro- bromid wurde wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch aus 4,5 g N- (6-Brom-5-oxohexyl)-phthalimid und 1,65 g Amidinothioharnstoff in 300 ml Äthanol wurde 1 h auf Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, und das Produkt, 2-Guanidino-4- (4-phthalimidobutyl)-thiazol-hydrobromid (4, 3 g), wurde abfiltriert, Fp. 218 bis 221 C.
Ein Gemisch aus 3, 43 g 2-Guanidino-4- (4-phthalimidobutyl)-thiazol-hydrobromid und 1, 68 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser wurde 15 min auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2N Hel auf p,, 2 angesäuert, und das Gemisch wurde 1 h auf 100 C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde 3mal mit Äthylacetat extrahiert, die wässerige Schicht wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde zu Toluol zugegeben, welches dann bis zur Trockne abgedampft wurde. Der resultierende gummiartige Feststoff wurde in Methanol aufgelöst, das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Dabei wurde 2-Guanidino-4- (4-aminobutyl) -thiazol-hydrobromid-hydrochlorid erhalten.
Die freie Base (1, 2 g) wurde dadurch erhalten, dass das vorstehend genannte Produkt in 50% igem (V/V) Methanol/*'.'asser durch eine Iqnenaustauschkolonne [Amberlite I3A-400 (OH)] hindurohgeführt wurde.
Beispiel 9 :
Eine Lösung von 0, 65 g 2- (2-Methylguanidino)-4- (4-phthalimidobutyl)-thiazol-hydrobromid in 50 ml Äthanol/nasser im Vol, -Verhältnis 3 : 1, welches ausreichend Natriumhydroxyd enthielt, um das pu über 12 zu halten, wurde 15 min auf Rückfluss erhitzt. Das PB wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 3 eingestellt, und die Lösung wurde weitere 15 min auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann durch Zusatz von verdünntem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde 2mal mit 40 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand (0, 27 g) wurde in 10 ml Äthanol aufgelöst und mit 0, 18 g (Cyanoimido)-dithio- - kohlensäure-dimethylester behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen, wobei eine Lösung von 2- (2-Methylguanidino) -4- [ 4- (3-cyano-2-methylisothioureido) -butyl] -thiazol in Äthanol erhalten wurde.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Methylguanidino)-4- (4-phthalimidobutyl)-thiazol- - hydrobromid wurde wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 0, 4 g (N-Methylamidino)-thioharnstoff in 20 ml Äthanol wurden 1, 5 g N- (6-Brom-5-oxohexyl)-phthalimid zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril trituriert, und der resultierende Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wobei 2-(2-Methylguanidino)-4-(4-phethalimidobutyl)- - thiazol-hydrobromid erhalten wurde, Fp. 210 bis 212 C.
Beispiel 10 :
Zu einer Lösung von 0, 8 g 2-Guanidino-4- (4-aminobutyl)-thiazol in 10 ml Äthanol wurden 0, 6 g (Cyanoimido)-dithiokohlensäure-dimethylester zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die weisse Ausfällung wurde abfiltriert und-aus Acetonitril umkristallisiert. Dabei wurde 2-Guanidino-4- [4- (3-cyano-2-methylisothioureido)-bUtyl]-thiazol erhalten, Fp. 178 bis 180 C.
Beispiel 11 :
Ein Gemisch aus 0, 43 g 2-Guanidino-4- (4-aminobutyl)-thiazol und 0, 33 g l, l-Di- (methylthio)- - 2-nitroäthylen in 15 ml Acetonitril wurde 1 h auf Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, und 200 ml 33%iges (G/V) äthanolisches Methylamin wurden zugegeben.
Das Gemisch wurde 5 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert, worauf das Filtrat
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zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, Dabei wurde 1-[4- (2-Guanidinothiazol-4-yl) -butylamino] -1-methylamino-2-nitroäthylen erhalten, Fp. 225 C (Zerset- zung).
Beispiel 12 :
Ein Gemisch aus 0, 43 g 2-Guanidino-4- (4-aminobutyl)-thiazol und 0, 3 1,1-Dicyano-2-methyl- amino-2-methylthioäthylen in 10 ml Acetonitril wurde 16 h auf Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der resultierende Gummi wurde durch Chromatographie auf einer Silicakolonne gereinigt, wobei Chloroform/Methanol/Ammoniak (spez. Gew. 0, 880) im Vol.- Verhältnis von 80 : 20 : 0, 5 als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde. Dabei wurde 1-[ 4- - (2-Guanidinothiazol-4-yl)-butylamino]-1-methylamino-2,4-dicyanoäthylen erhalten.
Das NMR-Spektrum dieses Produktes in d-Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard (6=0) hatte die folgenden Resonanzen (6) : - 1, 6 (4H, breites Multiplett), 2, 5 (verdeckt durch DMSO),
2,8 (3H, Doublet),
2,2 (verdeckt durch H2O),
6, 25 (lH, Singlett), 6, 8 (4H, breites Singlett), 7, 2 (2H, breites Multiplett).
Beispiel 13 :
Eine Lösung von 1, 8 g 5-Phthalimido-pentanoylchlorid in 30 ml trockenem Toluol wurde zu einer ätherischen Lösung von Diazoäthan bei-78 C zugegeben, und das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen und 15 h stehen gelassen.
Das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft, das zurückbleibende Öl wurde in Aceton aufgelöst, und zu dieser Lösung wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis die Stickstoffentwicklung aufgehört hatte. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und mit Toluol azeotropisiert. Reinigung des rohen Materials durch Trockenkolonnenchromatographie auf Silica GF 254 unter
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(V/V) Äthylacetat/Toluol- phthalimid (0, 70 g), Fp. 61 bis 63 C.
Eine Lösung von 2 g 6-Phthalimidohexanoylchlorid in trockenem Toluol wurde zu einer ätherischen Lösung von Diazoäthan bei-78 C zugegeben, und das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen und dann 15 h stehen gelassen. Beim Stehen kristallisierte ein Feststoff aus der Lösung aus. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 1, 43 g eines gelbgrünen Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde dann in Aceton aufgelöst, und konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben, bis das Schäumen aufgehört hatte. Die resultierende gelbbraune Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft und 3mal mit Toluol azeotropisiert, wobei N- (7-Chlor-6-oxooctyl) -phthalimid (1, 4 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Die zweiten und dritten Teile von Beispiel 8 wurden dann wiederholt, wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialien an Stelle von N- (6-Brom-5-oxohexyl)-phthalimid verwendet wurden. Dabei wurden die in den folgenden Tabellen II und III enthaltenen Verbindungen erhalten :
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EMI12.2
EMI12.3
<tb>
<tb> IIm <SEP> R <SEP> X <SEP> Fp. <SEP> C <SEP>
<tb> 2 <SEP> H <SEP> Br <SEP> 285 <SEP> - <SEP> 287 <SEP>
<tb> 3 <SEP> H <SEP> Br <SEP> 206 <SEP> - <SEP> 212 <SEP>
<tb> 4 <SEP> Me <SEP> Cl <SEP> 201 <SEP> - <SEP> 203 <SEP>
<tb> 5 <SEP> H <SEP> Cl
<tb> 5 <SEP> Me <SEP> Cl <SEP> * <SEP>
<tb>
* In diesem Fall wurde das Produkt und auch das Endprodukt durch präparative Dünn- schichtchromatographie auf Merck 60 F-254-Platten unter Verwendung von Chloroform/Metha- nol/Ammoniak (spez.
Gew. 0, 880) im Vol.-Verhältnis ss : 2 : 0,3 als Entwicklungslösungsmit- tel gereinigt.
Tabelle III
EMI12.4
EMI12.5
<tb>
<tb> m <SEP> R <SEP> Bemerkungen
<tb> 2 <SEP> li <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> H <SEP> 2
<tb> 4 <SEP> Me <SEP> 3
<tb> 5 <SEP> H <SEP> 3
<tb> 5 <SEP> Me <SEP> 3
<tb>
Bemerkungen : 1. Isoliert als Hydrochlorid-hydrobromid-salz.
2. Das Produkt wurde in die freie Base überführt, die durch präparative Dünnschichtchroma- tographie auf Merck 60 F-254-Platten unter Verwendung von Chloroform/Methanol/Ammo- niak (spez. Gew. 0, 880) im Vol.-Verhältnis 8 : 2 : 0,3 als Lösungsmittel gereinigt wurde.
3. Isoliert als Dihydrochloridsalz.
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Beispiel 14 :
Zu einer Lösung von 2-Guanidino-4- [5- (3-cyano-2-methylisothioureido)-pentyl]-thiazol in Äthanol wurden 15 ml 33%iges (G/V) äthanolisches Methylamin zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Dabei wurde 2-Guanidino-4- [5- (2-cyano-2-methylguanidino)-pentyl]-thiazol erhalten, Fp. 109 bis 113. C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Lösung von 2-Guanidino-4- [5- (3-cyano-2-methylisothio - ureido)-pentyl]-thiazol wurde wie folgt hergestellt :
Zu 1, 2 g 2-Guanidino-4- (5-aminopentyl)-thiazol-hydrochlorid-hydrobromid wurden 10 ml einer verdünnten wässerigen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Das Gemisch wurde kurz gerührt, und die weisse Ausfällung (0, 588 g) wurde abfiltriert. Dieses Material wurde in 10 ml Äthanol aufgelöst, und 0, 4 g (Cyanoimido)-dithiokohlensäure-dimethylester wurden zugegeben.
Das Gemisch wurde 2, 5 h gerührt, wobei eine Lösung von 2-Guanidino-4- [5- (3-cyano-2-methyl- isothioureido)-pentyl]-thiazol erhalten wurde.
Beispiel 15 :
Zu einem gerührten Gemisch aus 0, 56 g 2-Guanidino-4- (4-aminobutyl) -5-methylthiazol-dihydro- chlorid in 15 ml Äthanol wurden bei Zimmertemperatur 0, 52 ml Triäthylamin und dann 0, 25 g (Cyanoimido)-dithiokohlensäure-dimethylester zugegeben, worauf das gesamte Gemisch 15 h bei Zimmertemperatur gerührt wurde. 20 ml einer 33%igen (G/V) Lösung von Methylamin in Äthanol wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der zurückbleibende Gummi wurde durch Kolonnenchromatographie auf Silicagel
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(spez. Gew. 0, 880)thyl]-thiazol erhalten wurde.
Das Produkt besass in d6 -Dimethylsulfoxyd das folgende NMR-Spektrum, wobei Tetramethylsilan als innerer Standard (s = 0) verwendet wurde : - 1, 5 (4H, Multiplett) ; 2, 1 (3B, Singlett) ; 2, 4 (Multiplett, verdeckt durch DMSO) ;
2, 6 (3H, Doublett) ; 3, 1 (2H, Multiplett) ; 3,3 (Singlett, H20); 6', 3 (6H, Multiplett).
Beispiel 16 :
Zu einer Lösung von 0, 426 g 2-Guanidino-4- (4-aminobutyl)-thiazol in 10 ml Äthanol wurden
EMI13.2
Beispiel 17 :
Ein Gemisch aus 0, 17 g 2-Guanidino-4- (4-aminobutyl)-thiazol und 0, 113 g 1, 2-Dimethoxycyclo- buten-3, 4-dion in 15 ml Methanol wurde 6 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt, -Guanidinothiazol-4-yl)-butylamino]-2-methoxycyclobuten-3, 4-dion (0, 05 g) wurde abfiltriert und
EMI13.3
Beispiel 18 :
Eine Lösung von 0, 066 g 2-Guanidino-4- (3-aminoprop-l-trans-enyl)-thiazol in Äthanol mit 400C wurde mit 0,038 g (Cyanoimido)-dithiokohlensäure-dimethylester behandelt, und die Lösung wurde 1 h bei Zimmertemperatur gehalten. Der blassgelbe Feststoff, der aus der Lösung auskristallisierte, wurde gesammelt, wobei 2-Guanidino-4- j[ 3-[3-cyano-2-methylisothioureido)-prop-1-trans- -enyl]-thiazol erhalten wurde, Fp. 223 bis 225 C (heftige Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Guanidino-4- (3-amino-prop-l-trans-enyl)-thiazol wurde wie folgt hergestellt :
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Eine Lösung von 3, 0 g (3-Chloracetonyliden)-triphenylphosphin und 1, 62 g 2-Phthalimidoacetaldehyd in 50 ml Chloroform wurde 48 h auf Rückflusskühlung erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert. Dabei wurde N- (5-Chlor-4-oxopent-2-trans-enyl)-phthalimid (1, 29 g) erhalten, Fp. 124 bis 126 C.
Ein Gemisch aus 1, 29 g N- (5-Chlor-4-oxopent-2-trans-enyl)-phthalimid, 0, 59 g Amidinothioharnstoff und 20 ml Äthanol wurde 1 h auf Rückflusskühlung erhitzt. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und dann filtriert, wobei 2-Guanidino-4- (3-phthalimidoprop-l-trans-enyl)-thiazol-hydro- chlorid (0, 97 g) erhalten wurde, Fp. 238 bis 240 C (Zersetzung).
Ein Gemisch aus 0, 97 g 2-Guanidino-4- (3-phthalimidoprop-l-trans-enyl)-thiazol-hydrochlorid, 0, 27 g Hydrazinhydrat und 20 ml Methanol wurde 2 h auf Rückflusskühlung erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde 5 min mit 20 ml 2N Hel gerührt und dann filtriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde mit 2N NaOH auf Pli 12 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und 5mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Dabei wurden 0, 35 g 2-Guanidino-4- (3-aminoprop-l-trans-enyl)-thiazol erhalten, das als Dihydrochlorid charakterisiert wurde, Fp. 249 bis 251 C (nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol).
Beispiel 19 :
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5 g 2-Guanidino-4- (4-phthalimidobut-l-trans-enyl)-thiazol-hydrochlorid,0, 2 g Hydrazinhydrat und 15 ml Methanol wurde 1, 5 h auf Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 0, 3 g N, N, N', N'-Tetramethylguanidin behandelt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde dann 2mal in 20 ml Toluol suspendiert und zur Trockne eingedampft.
Eine Lösung des Rückstandes in 10 ml Äthanol mit 40 C wurde mit 0, 175 g (Cyanoimido)-dithio- kohlensäure-dimethylester behandelt, und die Lösung wurde 2 h auf Zimmertemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 5 min mit 10 ml Wasser gerührt, worauf dann die wässerige Phase abdekantiert und der Rückstand mit weiteren 10 ml Wasser gewaschen wurde.
Der Rückstand wurde in 5 ml 33% igem (G/V) Methylamin in Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde 4 h bei Zimmertemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Merck 60 F-254-Platten unter Verwendung von Äthylacetat/Äthanol/Ammoniak (spez. Gew. 0, 880) im Vol.-Verhältnis von 12 : 1 : 1 als Lösungsmittel gereinigt, und das Band mit Rf 0, 3 wurde mit Methanol eluiert. Dabei wurde 2-Guanidino-4- [4- - (2-cyano-3-methylguanidino)-but-l-trans-enyl]-thiazol (0, 08 g) erhalten, das als sein Hydrogenmaleat charakterisiert wurde, Fp. 163 bis 165.
C (Zersetzung ; nach Kristallisation aus Methanol/Acetonitril).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Guanidino-4- (4-phthalimidobut-l-trans-enyl)-thiazol- - hydrochlorid wurde wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 8, 6 g (3-Chloracetonylidin)-triphenylphosphin und 5 g 3-Phthalimidopropionaldehyd in 80 ml Chloroform wurde 24 h auf Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äthanol trituriert und schliesslich filtriert, wobei N- (6-Chlor-5-oxohex-3-trans-enyl)-phthalimid (3, 4 g) erhalten wurde, Fp. 132 bis 135 C (nach Umkristallisation aus Äthanol).
Ein Gemisch aus 0, 554 g N- (6-Chlor-5-oxohex-3-trans-enyl)-phthalimid, 0, 236 g Amidinothioharnstoff und 30 ml Äthanol wurde 3, 5 h auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelas-
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erhalten wurde, Fp. 226 C (Zersetzung).
Beispiel 20 :
Eine Mischung von 1, 0 g 2-Guanidino-4- [ (2-aminoäthyl)-thiomethyl] -thiazol-dihydrochlorid, a, 67 g Dimethyl- (methylsulfonylimido)-dithiocarbonat, 0, 85 g Triäthylamin und 15 ml Äthanol wird 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. 3 ml einer 33 gew.-/vol.-% igen äthanolischen Lösung von Methylamin werden hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht gerührt. Sodann wird sie zur Trockne eingedampft, und der als Rückstand erhaltene Gummi wird in einer Mischung von 10 ml Aceton und LO ml Isopropanol gelöst.
Die Lösung wird filtriert und mit einer Lösung von 0, 90 g Maleinsäure
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EMI16.3
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EMI17.1
EMI17.2
<Desc/Clms Page number 18>
d) Das NMR-Spektrum in -Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard hat die folgenden
Werte (s) : 2, 1 (3H, Singlett); 6,8 (1H, Singlett);
2, 7 (5H, Multiplett) ; 7, 0 (2H, breites Multiplett) ;
3,3 (Multiplett, verdeckt durch Fol20) ; 9, 0 (2H, sehr breit) und
3, 7 (2H, Singlett);
10,7 (1H, breit). e) Das NMR-Spektrum in d6-Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard hat die folgenden
Werte (s) :
1, 1 (3H, Triplett) ; 3, 3 (2H, Triplett) ;
2, 4 (2H, Quartett) ; 3, 7 (2H, Singlett) ; 2, 6 (2H, Triplett) ; 6, 55 und 6, 60 (überlappende Singletts) ;
2,8 (3H, Dublett); 8,9 und 9, 5 (breit). f) Gef. C 30, 2 ; H 4,1; N 14,8;
S 17,2%.
EMI18.1
EMI18.2
EMI18.3
<tb>
<tb> 29, <SEP> 9R1 <SEP> R2 <SEP> p <SEP> X <SEP> A <SEP> B <SEP> Fp. <SEP> C <SEP> Unkristallisationslösungsmittel
<tb> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> S <SEP> N. <SEP> CN <SEP> NHCH, <SEP> 165-167, <SEP> 5 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> S <SEP> C. <SEP> S <SEP> NHCH, <SEP> 189-192 <SEP> fithanoi <SEP>
<tb> H <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> S <SEP> N=CN <SEP> NHCH, <SEP> 119 <SEP> - <SEP> 122 <SEP> Wasser <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> S <SEP> NCN <SEP> OCH, <SEP> 174 <SEP> - <SEP> 176* <SEP> Nethanol
<tb> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> S <SEP> C-CHNO2 <SEP> NHCH, <SEP> 225 <SEP> Äthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> NH <SEP> C=S <SEP> NHCH, <SEP> 179 <SEP> - <SEP> 184 <SEP> Petroläther
<tb> (Kp.
<SEP> 40 <SEP> - <SEP> 60 c)
<tb> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> S <SEP> C=S <SEP> NHCH, <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 164 <SEP> Äthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> S <SEP> C=S <SEP> NHCH, <SEP> 184 <SEP> - <SEP> 186 <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> S <SEP> C=S <SEP> NHCH, <SEP> g)
<tb> CH, <SEP> H <SEP> 4 <SEP> S <SEP> C=S <SEP> NHCH, <SEP> h)
<tb> H <SEP> H <SEP> 5 <SEP> S <SEP> C=S <SEP> NHCH, <SEP> i)
<tb> CH, <SEP> H <SEP> 5 <SEP> S <SEP> C=S <SEP> NHCH, <SEP> j)
<tb> H <SEP> H <SEP> 5 <SEP> S <SEP> N-CN <SEP> NHCH, <SEP> 109-113 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb>
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EMI19.1
* H-Maleat-salz + Produkt hat trans-CH=CH-CH2-NH-A-B-Seitenkette ++ Produkt hat trans-CH=CH-CH2CH2-NH-A-B-Seitenkette und ist ein H-Maleat-salz # Produkt hat cis-CH=CH-CH2-NH-A-B-Seitenkette g) Das NMR-Spektrum in d.
-Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard hat die folgenden Werte (#): l, B (2H, breites Triplett) ; 6, 3 (lH, Singlett) ;
2, 5 (Triplett, verdeckt durch DMSO); 6,9 (4H, breites Singlett) ;
2, 8 (3H, Dublett) ; 7, 4 (2H, Multiplett).
3,3 (Multiplett, verdeckt durch H, 0) ; h) Das NMR-Spektrum in d6-Dinethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard hat die folgenden Werte (o) :
1,65 (4H, Multiplett); 3,5 (Nultiplett, verdeckt durch H, 0) ;
2, 3 (3H, Singlett) ; 6, 9 (4H, breites Singlett) ; 2, 6 (Multiplett, verdeckt durch DMSO); 7,5 (2H, Multiplett).
3, 0 (3H, Dublett) ; i) Das NMR-Spektrum in d 6-Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard hat die folgenden Werte (6) :
1, 5 (6H, breites Multiplett); 6,25 (1H, Singlett); 2, 5 (2H, verdeckt durch DNSO); 5,8 (4H, breites Singlett);
2, 8 (3H, Dublett) ; 7, 35 (2H, breites Multiplett).
3, 3 (Triplett, verdeckt durch H2O);
<Desc/Clms Page number 20>
j) Das NMR-Spektrum in dj-Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard hat die folgenden Werte (S) : (Die Probe enthält 0, 8 Mol Äthanol) :
1, 1 (Triplett, Äthanol); 2,8 (3H, Dublett);
1,5 (6H, Multiplett); 3,5 (Multiplett, verdeckt durch H2O);
2, 1 (3H, Singlett) ; 6, 7 (4H, breites Singlett) ; 2, 4 (Multiplett, verdeckt durch OMS0 und Äthanol) ; 7, 3 (2H, Multiplett). k) Das NNR-Spektrum in d5-Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard (ö = 0) hat die folgenden Werte (6) :
EMI20.1
2,6 (3H, Dublett) ; 1) Das NNR-Spektrum in d6-Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard hat die folgenden Werte (6) : 1, 5 (4H, Nultiplett); 5,4 (1H, Singlett); 2, 5 (Multiplett, verdeckt durch DHSO) ; 6, 6 (2H, breites Singlett) ;
EMI20.2
1 (2H, Hultiplett) ; 7, 03, 8 (breites Singlett, H, 00) ; m) Das NMR-Spektrum des Hydrogenmaleats in d5-Dimethylsulfoxyd unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard (6 = 0) hat die folgenden Werte (6) : 2, 4 (2H, Hultiplett) ; 6, 4 (2H, breites Multiplets) ; 2, 83 (3H, Dublett) ; 7,02 (1H, Singlett); 3, 5 (2H, HultiplettJ ; 7, 4 (2H, breites Hultiplett) ;
6, 1 (2H, Singlett) ; 8, 1 (4H, breites Singlett).
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