AT381937B

AT381937B - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylfuranderivaten sowie deren tautomeren, diastereoisomeren bzw. optischen enantiomeren

Info

Publication number: AT381937B
Application number: AT0322880A
Authority: AT
Inventors: Barry John Price; John Watson Clitherow; John Bradshaw
Original assignee: Allen & Hanburys Ltd
Priority date: 1976-08-04
Filing date: 1980-06-18
Publication date: 1986-12-10
Also published as: ATA322880A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylfuranderivaten mit selektiver Wirkung auf Histaminrezeptoren.

Von Ash und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother., 1966,27, 427) und von Black et al.

(Nature 1972,236, 385) ist eine Aufteilung von Histaminrezeptoren (H-Rezeptoren) in zwei Gruppen
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te können durch herkömmliche Histaminantagonisten, wie Mepyramin, verhindert werden. Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herzgeschwindigkeit wird durch H :,-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte werden durch Mepyramin nicht modidfiziert, jedoch durch Hz-Antagonisten, wie Metiamid verhindert oder beseitigt.

Histamin stimuliert Hi-und Hs Rezeptoren.
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nisten sind, d. h., dass sie eine Inhibierung der Magensäuresekretion zeigen, wenn diese auf dem Wege über Histamin-Hz-Rezeptoren stimuliert wird (vgl. Ash und Schild loc. cit.). Ihre Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-R2-Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J.

Pharmacol. 1958,13, 54), die - wie nachstehend beschrieben-modifiziert ist, demonstriert werden. Diese Fähigkeit kann weiterhin bei sich bei Bewusstsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, und unter Anwendung der gleichen Methode, wie sie von Black et al in Nature 1972,236, 385 beschrieben wird, gezeigt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen modifizieren histamininduzierte Kontraktionen von isolierten gastrointestinalen glatten Muskeln nicht.

Verbindungen mit einer histamin-Hz-blockierenden Aktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure, beispielsweise bei gastri- schen und peptischen Geschwüren, vorliegt, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, bei denen Histamin eine bekannte Ursache ist. Die Verbindungen können auch weiterhin entweder für sich oder in Kombination mit andern Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündli- chen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Herstellung von neuen Aminoalkylfuranderivaten der allgemeinen Formel
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enthalten kann, R3 Wasserstoff, nied. Alkyl, nied. Alkenyl oder Alkoxyalkyl darstellt, Y = S, = 0, = NRs oder =CHRe, Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R s H, Nitro, Cyano, nied. Alkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet, Re Nitro, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl darstellt und m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, wobei, wenn beide Substituenten R 1 und R 2 die Bedeutung Wasserstoff haben, Y eine andere Bedeutung als =CHN02 hat, und deren physiologisch annehmbaren Salzen und Hydraten.

Die hierin im Zusammenhang mit Alkylgruppen angewendete Bezeichnung"nied."soll bedeuten, dass die Gruppe vorzugsweise 1 bis 8 C-Atome hat. Bei Anwendung auf Alkenylgruppen soll diese Bezeichnung bedeuten, dass die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome aufweist. Die Bezeich-

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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben den Vorteil, dass sie ohne weiteres aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellbar sind.

Alle Verbindungen der Formel (I) können in tautomerer Form vorliegen. Die Formel soll die Herstellung aller tautomeren Verbindungen einschliessen. Wenn Alk für eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht, dann können optische Isomeren vorliegen. Die Formel soll in diesem Falle alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.

Bei einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen :
R, und R2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder Dialkylaminoalkyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, z. B. einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N-Alkylpiperazinoring.

Alk steht für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 C-Atomen.

Y steht für = S, = 0, =CHN02 oder =NRs, worin Rs die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, nied. Alkyl, Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat. m und Ra haben die oben angegebenen Bedeutungen.

Bei einer besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen :
R und R2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Phenäthyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring.

Alk steht für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 C-Atomen.

Y steht für = S, = CHN02 oder = NRs, worin Rs die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat. Ra steht für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Propenyl oder Alkoxyalkyl mit 3 C-Atomen. m hat den Wert 2 oder 3.

Bei einer weiteren bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen :
Rt und R 2 stehen unabhängig voneinander für H, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenäthyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring.

Alk steht für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen.

Y steht für = S, = CHN02 oder NRs, worin R 5 für Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl steht.

Rs steht für Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl. m hat den Wert 2 oder 3.

Bei einer weiteren besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen :
Ri steht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. R2 steht für Methyl oder Äthyl. Alk steht für eine Methylengruppe. Y steht für = NCN, = Nô2 odeur = CHN02. Rs steht für Wasserstoff oder Methyl. m hat den Wert 2.

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind die folgenden :
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guanidin N- {{2-[[{[5-(Diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio]]-äthyl}}-N'-methyl-2-nitro- -l, l-äthylendiamin

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bare Salze. Solche Salze sind z. B. Salze mit anorganischen und organischen Säuren, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate. Besonders gut geeignete Salze von organischen Säuren werden mit aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren gebildet. Beispiele für solche Salze sind die Acetate, Maleate und Fumarate. Die Verbindungen können auch Hydrate bilden. Wie oben ausgeführt, umfassen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch N-Oxyde, wobei R 1 und R2 beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die perorale Verabreichung. Sie können in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie werden im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt, um ein Arzneimittel zu ergeben.

Die erfindungsgemäss erhaltlichen Verbindungen können in Kombination mit andern Wirkstoffen, z. B. herkömmlichen Antihistaminika, verabreicht werden, wenn es erforderlich ist. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel am zweckmässigsten in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, die auch Tabletten mit verzögerter Freisetzung sein können. Die Arzneimittel können auch in Form von Dragees oder in Sirupform vorliegen. Geeignte topische Zubereitungen sind z. B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.

Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z. B. in der Gegend von 100 mg bis 1, 2 g/Tag, u. zw. in Form von Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200 mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich.

Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.

Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Cremes oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können einen wirksamen Anteil des Wirkstoffes, z. B. in der Grössenordnung von 1 1/2- bis 2%-Masse, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht nun darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln

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geschützt sein können, mit einem Thiol der allgemeinen Formel
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worin m, Y und Rs die obige Bedeutung haben, umsetzt und erforderlichenfalls anschliessend die Schutzgruppe abspaltet und/oder die erhaltene Verbindung in ein physiologisch annehmbares Salz überführt bzw. gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in ein anderes umwandelt.

Wenn die Verbindung der Formel (II) bei der Reaktion verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 C in konzentrierter Salzsäure durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel (III) verwendet wird, dann kann die Reaktion bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Chlormethylverbindung (III) kann aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden, wobei z. B. Thionylchlorid oder konzentrierte Salzsäure verwendet wird.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) kann die Gruppe
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durch eine Mannich-Reaktion eingeführt werden.

Die Mannich-Reaktion unter Verwendung eines entsprechenden Aldehyds und Amins wird dazu angewendet, um Verbindungen herzustellen, bei denen Alk für eine Methylengruppe oder eine verzweigte Alkylengruppe steht. Wenn Alk für Methylen steht, dann wird Formaldehyd verwendet.

Die Erfindung wird in den Beispielen näher erläutert. Vor den Beispielen werden Herstellungsweisen 1 bis 4 angegeben, die die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschreiben. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben schliesslich Verbindungen der Formel (I).

Verbindungen der Formel (V), worin Y für =CHN02 steht und m den Wert 2 hat, sind neu.

Sie können aus einem Thiazolidin-Zwischenprodukt der Formel
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durch Umsetzung mit einem Amin R3 NH2 hergestellt werden.

Herstellungsweise 1 : a) 5- (Methylamino)-methyl-2-furanmethanol :
Ein Gemisch aus 49 g 2-Furanmethanol, 51, 5 g Methylaminhydrochlorid und einer 50 ml 36%igen

Formaldehydlösung wurde 3 h lang bei 0 bis 3 C gerührt und 16 h stehengelassen. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zugesetzt und die Aufschlämmung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, wodurch 36, 2 g 5- (Methylamino)- - methyl-2-furanmethanol, Kp. 111 bis 113 C (26, 6 Pa), erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurden aus 2-Furanmethanol und dem entsprechenden Aminhydrochlorid
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Rf-Wert 0, 45 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CCI4) 7, 29, breites s, (4H) ; 6, 8 s (2H) ; 6, 40 s (2H), 5, 62 s (2H) ; 4, 0 breit (2H) ; 2, 87 s (5H). c) 5-[(1-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl
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Fp. 119 bis 121 C.

Herstellungsweise 2 :
5- [2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-2-furanmethanol: 9, 8 g N, N-Dimethyl-2-furanäthanamin, 17, 5 g 30%iger wässeriger Formaldehyd und 18 ml Eisessig wurden 5 h auf 70 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch
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Werte für CsNO : C 63, 9 ; H 8, 9 ; N 8, 2%.

Herstellungsweise 3 : [[5-{4-[N,N-Dimethylamino]-butyl}-2-furanyl]]-methyl-äthanoat:
Ein Gemisch aus 4, 9 g 5-[ [4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol, 25 g Essigsäureanhydrid und 10 g geschmolzenem und gepulvertem Natriumacetat in 25 ml Benzol wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden destilliert, wodurch ein klares, farbloses Öl erhalten wurde, Kp. 100 C, 66, 5 Pa. Gefunden : C 65, 62 ; H 9, 03 ; N 5, 95 ; theoretische Werte für CHNOs : C 65, 24 ; H 8, 85 ; N 5, 85%.

Beispiel 1
N- {{2-[[{[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio]]-äthyl}}-N'-methylharnstoff:
Zu einer gerührten Lösung von 2, 0 g N- (2-Mercaptoäthyl) -N'-methylharnstoff in konzentrierter Salzsäure von 0 C wurde tropfenweise eine Lösung von 2, 0 g 5- (Methylamino)-methyl-2-furan- methanol in 3 ml Wasser gegeben. Nach 24 h wurden 100 ml Äthylacetat und überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographiert (Kieselsäure/Methanol : 0, 88 Ammoniak 79 : 1).

Das relevante Eluat wurde zur Trockne eingedampft, wodurch 0, 42 g Öl erhalten wurden.
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3, 85(8H) ; 8, 05 breites s (1H).

Beispiel 2
N-Cyano-N'- {{2-[[{[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio]]-äthyl}}-N''-methyl- guanidin :
Zu einer gerührten Lösung von 1 g N-Cyano-N'-(2-mercaptoäthyl0-N''-methylguanidin in konzentrierter Salzsäure von 0 C wurden 0, 98 g 5- (Dimethylamino)-2-furanmethanol tropfenweise im Verlauf von 10 min gegeben. Nach 3 h wurde bei Raumtemperatur die Lösung mit überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat neutralisiert und der resultierende Feststoff wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das nach der Säulenchromatographie 0, 42 g Produkt ergab, das wie folgt charakterisiert wurde :

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: T 3, 827, 30 t (5H) ; 7, 65 s (6H).

Beispiel 3
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chlorid unter Zuhilfenahme von mässigem Erhitzen aufgelöst. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wurde mit Cyclohexan : Benzol (1 : 1) wieder eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther suspendiert und die Suspension wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 10, 1 g 2-(5-Chlormethyl-2-furyanylemthyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-
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dion,- methylguanidin :
Zu einer gerührten Lösung von 1, 0 g N''-Cyano-N-(2-mercaptoäthyl)-N'-methylguanidin und 0, 152 g Natriumhydrid in 4 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur wurde langsam eine Lösung von 1, 74 g 2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 8 ml trockenem Dimethylformamid gegeben.

Nach 2 h Rühren wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand wurde in einem 25 ml Äthylacetat - 20 ml Wasser-Gemisch wieder suspendiert.

Der feste Rückstand wurde filtriert und aus Methanol kristallisiert, wodurch die oben genannte Verbindung (1, 4 g), Fp. 179 bis 182 C, erhalten wurde.

N- [[2-{[5-(Aminomethyl)-2-furanylmethyl]-thio}-äthyl]]-N''-cyano-N'-methylguanidin:
Eine Suspension von 4, 45 g N''-Cyano-N-{{2-[[{5-(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-2-fu- ranylmethyl}-thio]]-äthylH-N'-methylguanidin und 0, 6 g Hydrazinhydrat in 35 ml Methanol wurde 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 15 ml Wasser von 0 C aufgelöst und mit 5N-Salzsäure neutralisiert. Die Suspension wurde filtriert und mit überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat versetzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat vermischt und die feste Masse wurde mit Äthanol extrahiert.

Das Eindampfen des Extrakts lieferte einen Halbfeststoff, der mit wasserfreiem Natriumsulfat vermischt wurde und mit Äthylacetat extrahiert wurde, wodurch 2, 12 g Öl erhalten wurden, das säulenchromatographiert wurde (Kieselsäure/Methanol : 0, 88 Ammoniak 79 : 1).

Beim Abdampfen des relevanten Eluats wurde ein Öl erhalten, das sich langsam verfestigte und aus der oben genannten Verbindung bestand (1, 88 g), Fp. 80 bis 82 C. Analyse gefunden : C 49, 57 ;
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66 ;lendiamin : 2-Nitromethylenthiazolidin :
Ein Gemisch aus 11, 36 g Cysteaminhydrochlorid, 5, 61 g Kaliumhydroxyd und 16, 52 g 1, 1-Bis- -(methylthio)-2-nitroäthylen in 30 ml Wasser und 100 ml Äthanol wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und filtriert. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wodurch 9, 2 g 2-Nitromethylen-
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Eine Lösung von 5 g 2-Nitromethylenthiazolidin in einer Lösung von 33% Methylamin in 40 ml Äthanol wurde 65 h bei Raumtemperatur gehalten.

Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch 4, 98 g N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1'-äthy-
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:lendiamin : 354 mg N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin in 2 ml konzentrierter Salz-

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überschüssigem Kaliumcarbonat versetzt. Der Feststoff wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert.

Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung (100 mg) erhalten wurde, NMR (CDCl3) #: 3,45 s; 3,80-3,95 s; 6,25 s; 6,55 m; 6,90-7,40 m; 7,75 s.

Beispiel 5
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{ {2- [ [ { [5- (Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio]]-äthyl}}-N'-methyl-2-nitro-l. l-äthy-lendiamin :
125 mg N, N-Dimethyl-2-furanmethanamin wurden in 1 ml Eisessig aufgelöst und mit 30 mg Paraformaldehyd versetzt. Eine Lösung von 354 mg N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin in 1 ml konzentrierter Salzsäure und 1 ml Eisessig wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung (89 mg) erhalten wurde, TLC : Kieselerde ; Äthylacetat : Äthanol : 0, 88 Ammoniak (10 : 1 : 1), Rf 0, 64.

Die Verbindungen der Formel (I) haben sich als Inhibitoren für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, erwiesen. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten Methode, beschrieben von M. N. Ghosh und H. O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylfuranderivaten der allgemeinen Formel EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7 enthalten kann, Rs Wasserstoff, nied. Alkyl, nied. Alkenyl oder Alkoxyalkyl darstellt, Y = S, = 0, = NR5 oder =CHRe, Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R5 H, Nitro, Cyano, nied.

Alkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet, R 5 Nitro, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl darstellt und m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, wobei, wenn beide <Desc/Clms Page number 8> Substituenten R, und Hz die Bedeutung Wasserstoff haben, Y eine andere Bedeutung als =CHN02 hat, und deren physiologisch annehmbaren Salzen und Hydraten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln EMI8.1 EMI8.2 die Gruppen R, und R2, wenn sie die Bedeutung Wasserstoff haben, beispielsweise mit Phthalimido, geschützt sein können, mit einem Thiol der allgemeinen Formel EMI8.3 worin m, Y und Ra die obige Bedeutung haben,

umsetzt und erforderlichenfalls anschliessend die Schutzgruppe abspaltet und/oder die erhaltene Verbindung in ein physiologisch annehmbares Salz überführt bzw. gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in ein anderes umwandelt. EMI8.4 alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 C-Atomen steht, Y = S, = 0, = CHN02 oder =NRs ist, worin Rs Wasserstoff, Nitro, Cyano, nied. Alkyl, Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl ist, und m und Ra die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin die nied. Alkylgruppen l bis 8 C-Atomen aufweisen.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin die Alkenylgruppen 3 bis 6 C-Atome aufweisen.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin Aryl als Gruppe oder als Teil einer Gruppe für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin m den Wert 2 oder 3 aufweist.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin Alk Methylen ist.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R1 H oder C1 4-Alkyl und R-C,-Alkyl bedeuten.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Aus- EMI8.5 setzt werden, worin R, und R,., die gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Phenäthyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden, Alk eine Alkylenkette mit 1 bis 3 C-Atomen ist, Y = S, =CHN02 oder =NRs ist, worin Rs die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat, R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Propenyl oder Alkoxyalkyl mit 3 C-Atomen darstellt und m den Wert 2 oder 3 hat.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R, und R2, die gleich oder verschieden sind und H, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Phenäthyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden, Alk eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ist, Y = S, = CHN02 oder = NRs ist, worin Rs die <Desc/Clms Page number 9> Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat, Ra Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl bedeutet und m den Wert 2 oder 3 hat. EMI9.1 eine Methylengruppe ist, Y = NCN, = NN02 oder =CHN02 ist, Rs Wasserstoff oder Methyl darstellt, und m den Wert 2 hat.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R 1 und R2 Methyl, Alk Methylen, m = 2, Y = CHN02 und Rs Methyl bedeuten, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz, insbesondere das Hydrochlorid, übergeführt wird. EMI9.2