AT376214B

AT376214B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,4-triazolderivaten

Info

Publication number: AT376214B
Application number: AT0127983A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-04-26
Filing date: 1983-04-11
Publication date: 1984-10-25
Also published as: ATA127983A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 4-Triazolderi- vaten mit einer Wirksamkeit auf Histaminreceptoren, die demgemäss in der Therapie Anwendung finden.

Erfindungsgemäss wurden bestimmte neue 1, 2, 4-Triazolderivate gefunden, die als H2-Antagonisten starke Wirksamkeit aufweisen. Diese Verbindungen, die später im einzelnen beschrieben werden, zeigen beispielsweise eine Hemmung der Sekretion von Magensäure, wenn diese über Histaminreceptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother., 1966,27, 427).

Ihre Fähigkeit hiefür kann unter Anwendung der in der DE-OS 2734070 beschriebenen Methode im durchschwemmten Rattenmagen, welche Methode jedoch durch die Verwendung von Natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als Anästhetikum an Stelle von Urethan modifiziert wurde, und unter Anwendung der von Black et al. in Nature 1972,236, 385, beschriebenen Methode bei bei Bewusstsein befindlichen Hunden, die mit Heidenhain-Beuteln versehen sind, demonstriert werden. Weiterhin wirken die Verbindungen dem Effekt von Histamin auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Herzvorhofes von Meerschweinchen entgegen, modifizieren aber nicht histamininduzierte Kontraktionen von isolierten glatten Muskeln des Gastro- - Intestinaltraktes, die über Hl-Receptoren vermittelt werden.

Bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen besitzen den Vorteil, dass sie eine lange Wirkungsdauer aufweisen.

Verbindungen mit Histamin H2-blockierender Wirksamkeit können bei der Behandlung von Zuständen angewendet werden, wo eine Übersekretion von Magensäure vorhanden ist, insbesondere bei Magengeschwüren, weithin als prophylaktische Massnahme bei Operationen und bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wo Histamin ein bekannter Mediator ist. So können sie beispielsweise entweder allein oder in Kombination mit andern aktiven Bestandteilen bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut eingesetzt werden.

Die Erfindung bezieht sich somit auf eine Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 4-Triazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin RI und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C..-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl, bedeuten oder RI und R2 zusammen mit dem Stickstoff-
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imin oder Heptamethylenimin bilden, Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, ist ;

Q einen Furan- oder Thiophenring bedeutet, wobei die Bindung
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mit mindestens zwei C-Atomen, Alkoxyalkyl oder Aryl darstellt ; und R4 und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, hydroxy-oder C, ,-alkoxysubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Pyridylalkyl, wobei der Pyridylteil durch eine oder mehrere Cl 3-Alkyl-

gruppen substituiert sein kann, beudeuten oder R4 und R5 miteinander die Gruppe =CRgRg darstellen, worin Rg Aryl oder Heteroaryl und Rg Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren physiologisch verwendbaren Salzen und Hydraten.

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Gruppe gerade oder verzweigt ist und, wenn nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome, insbesondere 1 bis 4 C-Atome, aufweist, z. B. Methyl oder Äthyl. Die Ausdrücke "Alkenyl" und"Alkinyl"beziehen sich auf Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 C-Atomen. Der Ausdruck"Cyclo- alkyl" bezeichnet eine Gruppe mit 3 bis 8 C-Atomen. Der Ausdruck "Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, z. B.

Phenyl ein-oder mehr-
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dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin, gegebenenfalls in Stellung 4 durch Cl 3-Alkyl oder Hydroxy substituiert, Tetrahydropyridin, Morpholin, 2, 6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin bilden ; Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen ist ; Q einen Furan- oder Thiophenring darstellt, wobei die Bindung an den Rest des Moleküls über die Stellungen 2 und 5 erfolgt, der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R 7 trägt, der der Gruppe RI R., N-Alk- benachbart ist, oder Q einen Benzolring bedeutet, dessen Bindung an den Rest des Moleküls über die Stellungen 1 und 3 erfolgt ; R7 gegebenenfalls durch Hydroxy oder Cl 4 -Alkoxy substituiertes C 1-4 -Alkyl darstellt ;

X -CH 2-'-0- oder -S-
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alkyl mit mindestens 2 C-Atomen, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt ; und R, und R g gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Cl--Alkyl bedeuten ; mit der Massgabe, dass n nicht Null sein kann, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furan- oder Thiophenringsystem und X Sauerstoff bedeuten.

Die Erfindung umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel (l) in Form von physiologisch verwendbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Besonders verwendbare Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate ; Acetate, Maleate, Succinate, Citrate und Fumarate. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können auch Hydrate bilden, welche Hydrate ebenfalls unter den Schutzbereich der Erfindung fallen. Die Verbindungen der Formel (I) können Tautomerismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen. Wenn optische Isomeren existieren können, soll die Formel alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise in Form von Salzen, können zur Verabreichung auf jede beliebige Weise formuliert werden. Sie werden demgemäss zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die mindestens eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als Wirkstoff zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten.

Derartige Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verwendbarer Träger oder Exzipienten formuliert werden. Derartige Zusammensetzungen können auch, wenn erforderlich, andere Wirkstoffe, z. B. H.-Antagonisten, enthalten.

Somit können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt.

Zur oralen Verabreichung können Zusammensetzungen beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen formuliert werden, die in herkömmlicher Weise mit annehmbaren Exzipienten hergestellt wurden. Für bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Lutschbonbons sein, die in herkömmlicher Weise formuliert wurden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injek-

tion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit Zusatz eines Konservierungsmittels hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern vorliegen und Formulierungszusätze, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Anderseits kann der Wirkstoff zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung in Pulverform sein.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zu rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie als Suppositorien oder Retentionsenema, beispielsweise mit einem Gehalt an herkömmlichen Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder einem andern Glycerid.

Für die topische Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Salben, Cremen, Gele, Lotionen, Pulver oder Sprays formuliert werden. Salben und Cremen können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Grundlage unter Zusatz von geeigneten pharmazeutischen Exzipienten formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden und umfassen die notwendigen Einstellungen zur Gewährleistung von pharmazeutisch annehmbaren Produkten. Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, die mittels eines geeigneten Mittels, wie Dichlorfluormethan oder Trichlorfluormethan, unter Druck gesetzt werden können oder mittels eines von Hand aus betriebenen Zerstäubers abgegeben werden können.

Zur internen Verabreichung besteht ein zweckmässiges tägliches Dosierungssystem der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in 1 bis 6 Dosen bis zu einer Gesamtmenge von 5 mg bis 2 g pro Tag, vorzugsweise 5 bis 500 mg pro Tag.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beträgt die Gesamtzahl von m + n 3 oder 4, insbesondere 3.

Wenn X Schwefel ist, ist n vorzugsweise 1 und m vorzugsweise 2. Wenn X Sauerstoff oder
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Vorzugsweise ist Q ein Furanring, der gegebenenfalls durch R7 substituiert ist, wobei R7 C 1-3 -Alkyl, gegebenenfalls durch Alkoxy substituiert ist, oder ein Benzolring, der an den Rest des Moleküls über die Stellungen 1 und 3 oder 1 und 4 gebunden ist.
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oder Heptamethylenimin.

Vorzugsweise ist R 3 Wasserstoff oder C 1-4 -Alkyl oder Hydroxyalkyl.

Vorzugsweise ist R4 Wasserstoff oder Cl-5 -Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl,
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bilden die Gruppe =CHRg, worin R 8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet.

Wenn Q einen Furan- oder substituierten Furanring bedeutet, ist Alk vorzugsweise Methylen, R1 und R2 sind beide Cl 3-Alkyl und, wenn R7 vorhanden ist, ist es vorzugsweise Cl 3-Alkyl, gegebenenfalls mit C 1-3-Alkoxy substituiert, n ist 1, X ist Schwefel und m ist 2. Insbesondere
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Wenn Q einen Benzolring darstellt, ist Alk vorzugsweise Methylen, Ätyhlen oder Propylen ; n ist Null ; X ist Sauerstoff oder NH ; m ist 3 oder 4 ; R1 ist Wasserstoff oder C1-4-Alkyl; R2 ist eine geradkettige C 1-7-Alkylgruppe, die durch eine Methylgruppe verzweigt sein kann, oder eine C 1-4 -Alkylgruppe, die durch eine Di- (C1-3)-alkylamino-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-
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C5-7 -CycloalkylR, und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin, gegebenenfalls in Stellung 4 durch Cl-3 -Alkyl oder Hydroxy substituiert, Tetrahydropyridin,

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worin V NH und Y Schwefel,

Sauerstoff oder NH oder V Schwefel oder Sauerstoff und Y NH bedeuten und Rl, R , Alk, Q, n, X, m, R,, R, und R g die angegebene Bedeutung haben, mit der Ausnahme, dass R4 und Rg eine andere Bedeutung als =CRgRg besitzen, wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung (II') in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid, durchgeführt.

Eine Verbindung (II') worin V NH und Y Schwefel, Sauerstoff oder NH bedeuten, kann durch Umsetzen eines Alkylisothioharnstoffes der allgemeinen Formel
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worin R10 Cl 4-Alkyl bedeutet, mit einem Semicarbazid, Thiosemicarbazid oder Aminoguanidin der allgemeinen Formel
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worin Y Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (II'), worin V Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, Y NH ist und R4 und R 5 beide Wasserstoff oder Alkyl sind, können durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y Schwefel oder Sauerstoff bedeutet und R1, R2, Alk, Q, n, X und m die angegebene Bedeutung haben, mit einem Aminoguanidin (IV), worin Y NH ist, R3 die angegebene Bedeutung hat und R4 und R, beide Wasserstoff oder Alkyl darstellen, hergestellt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise unter Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines nied. Alkanols, z. B. Äthanol, oder Acetonitril, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (I), worin R4 und R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder =CR8R9 haben, können aus einem Aminoguanidin der allgemeinen Formel
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worin R,, R,, Alk, Q, n, X, m und Ra die angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel
R4R5NCOHal (VI) worin R4 und Rs die angegebene Bedeutung, aber eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder =CR. R, haben und Hal Halogen darstellt, wobei zunächst die Verbindung (II) entsteht, worin V NH ist und Y'die Gruppe C=YNR.

Rg darstellt, wobei Y Sauerstoff ist, welche dann cyclisiert

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mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Anwesenheit einer Säure zur Bildung des Alkylisothioharnstoffes (III) hergestellt werden. Die Umsetzung dieses Alkylisothioharnstoffes (III) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel RNHN=Z. (VIII) worin R 3 die oben angegebene Bedeutung hat und Z zwei Wasserstoffatome darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und anschliessende Entfernung der Schutzgruppe Z, wenn geeignet, ergibt das Aminoguanidin (II").

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R4 und R5 miteinander die Gruppe =CRgRg bilden, können, wie erwähnt, Verbindungen der Formel (I), worin R4 und Rs beide Wasserstoff sind, mit einem Aldehyd oder Keton RgRgCO in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol oder Methanol, umgesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. am Rückfluss, durchgeführt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin R4 und Rg beide Wasserstoff sind, können, wie erwähnt, erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin R4 und Rs beide Methyl sind, mit Ameisensäure und Formaldehyd unter Anwendung der Eschweiler-Clarke-Methode umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (V) und (VII) können gemäss den DE-OS 2734070,2821410 und 2821409 oder auf analoge Weise, wie in diesen DE-OS beschrieben, hergestellt werden.

Wenn das Produkt eines der obigen Verfahren eine freie Base ist und ein Salz gewünscht wird, kann das Salz auf herkömmliche Weise gebildet werden. So besteht beispielsweise ein allgemein angewandtes Verfahren zur Bildung der Salze darin, geeignete Mengen der freien Base und der Säure in (einem) geeigneten Lösungsmittel (n), z. B. einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie Äthylacetat, zu mischen.

Die folgenden Beispiele bzw. Herstellungen sollen das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bzw. die Herstellung von im erfindungsgemässen Verfahren einsetzbaren Ausgangsmaterialien erläutern.

Herstellung 1 : 3-[ 3- (I-PiperidinylmethYl) -phenoxy] -propanamin
50 g 2- [3- (Formylphenoxy)-propyl]-lH-isoindol-l, 3-dion und 20, 7 g Piperidin in 750 ml Äthylacetat wurden über 10% Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft ; dann wurden 40 ml Hydrazinhydrat zur einer äthanolischen Lösung des Rückstandes bei 250C zugesetzt. Nach 67 h wurde die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt und filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wobei 31, 05 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden, Kp. 154 bis 158 C (19, 95 Pa). TLC Kieselsäure ; Methanol/0, 88 Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 2.

Beispiel l* 1-Methyl-N'- (3- [3- (1-piperidinylmethyl)-phenoxyl-propyl]-lH-1, 2, 4-triazol-3, 5-di- amin, Salz mit Bernsteinsäure (2 : 1), Hydrat
Eine Lösung von 34 g 1-Methyl-N1- (3- [3- (1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyll-1H-1, 2, 4- - triazol-3, 5-diamin in 85 ml Äthylacetat wurde zu einer Lösung von 5, 9 g Bernsteinsäure in 80 ml siedendem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde gekühlt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, wobei 33, 1 g der im Titel genannten Verbindung als weisser Icristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp. 118 bis 121 C. UV-Daten : E'in Wasser bei 267 nm = 46, 2.

Beispiel 2 : NI- {3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-trizol-3,5-diamin {3- [3- (l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-isothiocyanat
Eine Lösung von 3, 3 ml Schwefelkohlenstoff in 8 ml Aceton wurde tropfenweise zu einer Lö-

sung von 12, 4 g 3-[3- (I-Piperidinylmethyl) -phenoxyl]-propanamin in 30 ml Aceton während 15 min bei einer Temperatur von -5 bis -100C zugesetzt. Die Lösung wurde auf-14 C gekühlt und 13, 6 g Quecksilber (II)-chlorid in 30 ml Aceton während 45 min zugesetzt. 16 ml Triäthylamin wurden während 15 min bei 0 C zugesetzt und die Mischung 45 min am Rückfluss erhitzt.

Die erhaltene Suspension wurde durch Filtrieren gereinigt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 6 g der im Titel genannten Verbindung als bersteinfarbenes Öl erhalten wurden. TLC Kieselsäure ; Methanol ; Rf 0, 4.

Analyse für CHN. OS :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 2% <SEP> 7, <SEP> 6% <SEP> 9, <SEP> 6% <SEP> 11, <SEP> 0% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 9% <SEP> 7, <SEP> 7% <SEP> 9, <SEP> 6% <SEP> 11, <SEP> 1% <SEP>
<tb>

N {3- [3- (Piperidinylmethyl)-phenoxy] -propyU-lH-l, 2, 4-triazol-3, 5-diamin
Eine Mischung von 0, 9 g {3-[3- (1-Piperidinylmethyl) -phenoxy] -propyD-isothiocyanat und 0, 45 gAminoguanidin wurde 3 h auf 140 bis 1600C erhitzt, wobei 2-(Aminoiminmethyl)-N-{3-[3-(1- -piperdinylmethyl)-phenoxy]-propyl)-hydrazincarbothoamid (Verbindung der Formel (II)) gebildet wurde und in situ cyclisierte.

Die dabei erhaltene Mischung wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Äthanol/0, 88 Ammoniak 100 : 10 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0, 1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde ; Fp. 100 bis 101, 5 C.
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; Äthylacetat/Äthanol/0, 88- triazol-3, 5-diamin
1, 1 g 1-Methyl-N5-[[3-{3-[(dimethylamino0-methykl]-pehnoxy}-propyl]]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin wurden portionsweise zu 0, 85 ml 98%iger Ameisensäure bei 5 C zugesetzt. Formaldehydlösung (37%) wurde dann zugesetzt und die Reaktionsmischung auf 100 C erhitzt. Nach 12 h wurde die Reaktionsmischung gekühlt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.
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niak 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0, 54.

Auf ähnliche Weise wurden aus 1, 0 g 1-Methyl-n5-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]- - propyl} -lH-l, 2, 4-triazol-3, 5-diamin 0, 99 g 1-Methyl-N3-Dimethyl-N5-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)- -phenoxy]-propyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin hergestellt, Kp. 223 C/5, 32 Pa. TLC Kieselsäure ; Methanol/0, 88 Ammoniak 80 : 1, Rf 0, 55.
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: (i)pyl]]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin
Eine Mischung von 6, 08 g 1-Methyl-N5-[{3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]]-1H- -1,2,4-triazol-3,5-diamin und 2, 4 g Benzaldehyd in trockenem Benzol wurde 12 h in einer Dean- - Stark-Vorrichtung am Rückfluss erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wobei 7, 4 g der im Titel genannten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden. TCL Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 43.
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0, 85len)-N'- [[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-1H-1,2,4-triazol-3,6-diamin, Fp. 92 bis 93 C. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 4.

(iii) 0, 4 g 4-Pyridincarboxaldehyd und 1, 0 g A ergaben 1, 12 g 1-Methyl-N'- (4-pyridinyl- methylen) -N3 -[[3- {3- [ (dimethylamino) -methyl ]-phenoxy} -propyl]]-lH-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin, Fp. 127 bis 128 C. TCL Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 4.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 4-Triazolderivaten der allgemeinen Formel EMI9.1 worin Rl und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C, ¯1,-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl, bedeuten oder Rl und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin, gegebenenfalls in Stellung 4 durch Cl ,- - Alkyl oder Hydroxy substituiert, Tetrahydropyridin, Morpholin, 2, 6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin bilden ; Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 ;1 oder 2 ist ; m 2,3 oder 4 ist ;

R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl mit mindestens zwei C-Atomen, Alkoxyalkyl oder Aryl darstellt ; und R4 und R5 gleich oder verschieden EMI9.6 substituiert sein kann, bedeuten oder R4 und R 5 miteinander die Gruppe =CRRp darstellen, worin R,, Aryl oder Heteroaryl und Rg Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren physiologisch verwendbaren Salzen und Hydraten, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen, worin R 4 und R eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRgRn haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.7 worin Rl, R,, Alk, Q, n, X, m und R, die obige Bedeutung haben,

V die Bedeutung NH und EMI9.8 EMI9.9 ander die Gruppe =CRgRg bilden, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R, und Rg beide Wasserstoff sind, mit dem Aldehyd oder Keton RgRgCO, worin Rg und Rg die obige Bedeutung haben, umsetzt ; oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R4 und Rg beide Methyl sind, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R4 und R5 beide Wasserstoff sind, mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt ; oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 stellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) einsetzt, worin die Gesamtsumme von m + n 3 oder 4 ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) einsetzt, worin die Gesamtsumme von m + n 3 ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen EMI10.2 EMI10.3 EMI10.4 ist, wobei die Bindung an den Molekülrest über die Stellungen 1 und 3 oder 1 und 4 erfolgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) einsetzt, worin Alk Methylen, Äthylen oder Propylen bedeutet. EMI10.5 Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin, gegebenenfalls in Stellung 4 durch Cl-3 -Alkyl oder Hydroxy substituiert, Tetrahydropyridin, Morpholin, 2, 6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin bilden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) einsetzt, worin R3 Wasserstoff, Cl 4-Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) einsetzt, worin R 4 Wasserstoff oder Cl .-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Pyridyl, Hydroxy oder C1-3Alkoxy, und R, Wasserstoff oder C 1-3-Alkyl bedeuten.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) einsetzt, worin R1 und R 2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin gegebenenfalls in Stellung 4 durch Cl -3 -Alkyl substituiert oder Hexamethylenimin sein können.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) einsetzt, worin Q einen Furan- oder substituierten Furanring bedeutet, Alk eine Methylengruppe darstellt, R, und R Beide C1-3-Alkygruppen darstellen und, wenn R7 eine Cl- 3 -Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine C 1-,-Alkoxygruppe, darstellt, n 1 ist, X Schwefel bedeutet und m 2 ist.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) einsetzt, worin Q einen Benzolring bedeutet, Alk eine Methylen-, Äthylenoder Propylengruppe darstellt, n Null ist, X Sauerstoff oder NH bedeutet, m 3 oder 4 ist, R 1 Wasserstoff oder C 1.-Alkyl darstellt, R 2 eine geradkettige C1-7 -Alkylgruppe ist, die durch eine Methylgruppe verzweigt sein kann, oder eine C1-4-Alkylgruppe ist, die durch eine Di(C1-3)alkylamino-, C1-3-Alkoxy-l, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann, oder R2 eine C5-7-Cycloalklygruppe oder eine C3-5 -Alkenylgruppe ist oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin,

gegebenenfalls in Stellung 4 durch C 1-3-Alkyl oder Hydroxy substituiert, Tetrahydropyridin, Morpholin, 2, 6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin bilden, R3 Wasserstoff oder Cl.. 2-Alkyl oder Hydroxyäthyl darstellt, R4 Wasserstoff oder Cl 3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Phenyl- oderPyridyl- gruppe, ist und Rg Wasserstoff oder C ,-Alkyl bedeutet. <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 imin bilden ; Alk eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylenkette mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt ;

Q ein Furan- oder Thiophenring ist, wobei die Bindung an den Molekülrest über die Stellungen EMI11.2 C-Atomen, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt ; und R4 und R, gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furan- oder Thiophenringsystem bedeutet und X Sauerstoff darstellt, n eine andere Bedeutung als Null hat.

16. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen, worin R4 und R5 miteinander die Gruppe =CHER, bedeuten, wobei R8 Pyridyl oder Phenyl darstellt, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R4 und R5 beide Wasserstoff bedeuten, mit einem Aldehyd R. CHO umsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N3-{3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]- -propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (II), worin Alk Methylen, Q 1, 3-Benzol, n Null, X Sauerstoff, m 3, R1R2N Piperidino und R, Wasserstoff bedeuten, cyclisiert und gegebenenfalls die freie Base in ein physiologisch annehmbares Salz überführt.