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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 4-Triazolderiva- ten mit einer Wirksamkeit auf Histaminreceptoren, die demgemäss in der Therapie Anwendung finden.
Erfindungsgemäss wurden bestimmte neue 1, 2, 4-Triazol-Derivate gefunden, die als H2-Anta- gonisten starke Wirksamkeit aufweisen. Diese Verbindungen, die später im einzelnen beschrieben werden, zeigen beispielsweise eine Hemmung der Sekretion von Magensäure, wenn diese über Histaminreceptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit. J. Pharmcol. Chemother., 1966, 27,427).
Ihre Fähigkeit hiefür kann unter Anwendung der in der DE-US 2734070 beschriebenen Methode im durchschwemmten Rattenmagen, welche Methode jedoch durch die Verwendung von Natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als Anästhetikum an Stelle von Urethan modifiziert wurde, und unter Anwendung der von Black et al. in Nature 1972,236, 385, beschriebenen Methode bei bei Bewusstsein befindlichen Hunden, die mit Heidenhain - Beuteln versehen sind, demonstriert werden. Weiterhin wirken die Verbindungen dem Effekt von Histamin auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Herzvorhofes von Meerschweinchen entgegen, modifizierten aber nicht histamininduzierte Kontraktionen von isolierten glatten Muskeln des Gastro-Intestinaltraktes, die über -Receptoren vermittelt werden.
Bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen besitzen den Vorteil, dass sie eine lange Wirkungsdauer aufweisen.
Verbindungen mit Histamin Hs-blockierender Wirksamkeit können bei der Behandlung von Zuständen angewendet werden, wo eine Übersekretion von Magensäure vorhanden ist, insbesondere bei Magengeschwüren, weiterhin als prophylaktische Massnahme bei Operationen und bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wo Histamin ein bekannter Mediator ist. So können sie beispielsweise entweder allein oder in Kombination mit andern aktiven Bestandteilen bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut eingesetzt werden.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 4-Triazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10 -Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl, bedeuten oder R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10gliedr gen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden, der gesättigt sein oder zumindest eine Doppelbindung enthalten kann, unsubstituiert oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere C 1-3 -Alkylgruppen, wie Methyl, oder eine Hydroxygruppe substituiert und/oder ein weiteres Heteroatom,
wie Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann ; Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, ist ;
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Alkoxyalkyl oder Aryl darstellt ; und R., und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, hydroxy-oder C -allcoxysubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Pyridylalkyl, wobei der Pyridylteil durch eine oder mehrere C ,-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten
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oder R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff, oder die
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Gruppe gerade oder verzweigt ist und,
wenn nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome, insbesondere 1 bis 4 C-Atome, aufweist, z. B. Methyl oder Äthyl. Die Ausdrücke "Al- kenyl"und"Alkinyl"beziehen sich auf Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 C-Atomen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet eine Gruppe mit 3 bis 8 C-Atomen. Der Ausdruck "Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.
B. Phenyl ein-oder
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physiologisch verwendbare Salze und Hydrate hergestellt, worin R, und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Cl,-Alkyl, Cycloalkyl, C3 6-Alkenyl, Aralkyl oder Cl 6-Alkyl, substituiert durch Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino bedeuten oder Ri und R 2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden, der Sauerstoff enthalten kann ; Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen ist ;
Q einen Furan-oder Thiophenring darstellt, wobei die Einverleibung in den Rest des Moleküls über Bindungen in den Stellungen 2 und 5 erfolgt, der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R7 trägt, der der Gruppe RRN-Alk-benachbart ist, oder Q einen Benzolring bedeutet, dessen Einverleibung in den Rest des Moleküls über Bindungen in den Stellungen 1 und 3 erfolgt ; R7 gegebenenfalls durch Hydroxy oder Cl-4 -Alkoxy substituiertes Cl-4 -Alkyl darstellt ; X -CH2-, -0- oder -S- ist ; n Null, 1 oder 2 und m 2,3 oder 4 sind ;
Ra Wasserstoff, Cl 6-Alkyl, C3 6-Alkenyl, Hydroxyalkyl mit mindestens 2 C-Atomen, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt ; und R und R 5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Cl 6-Alkyl bedeuten ; mit der Massgabe, dass n nicht Null sein kann, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furanoder Thiophenringsystem und X Sauerstoff bedeuten.
Die Erfindung umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form von physiologisch verwendbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Besonders verwendbare Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate ; Acetate, Maleate, Succinate, Citrate und Fumarate. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können auch Hydrate bilden, welche Hydrate ebenfalls unter den Schutzbereich der Erfindung fallen. Die Verbindungen der Formel (1) können Tautomerismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen. Wenn optische Isomeren existieren können, soll die Formel alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise in Form von Salzen, können zur Verabreichung auf jede beliebige Weise formuliert werden. Sie werden demgemäss zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die mindestens eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als Wirkstoff zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten. Derartige Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verwendbarer Träger oder Exzipienten formuliert werden. Derartige Zusammensetzungen können auch, wenn erforderlich, andere Wirkstoffe, z. B. Hf-Antagonisten, enthalten.
Somit können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt.
Zur oralen Verabreichung können die Zusammensetzungen beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen formuliert werden, die in herkömmlicher Weise mit annehmbaren Exzipienten hergestellt wurden. Für bukkale Verabreichung kann die Zu-
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sammensetzung in Form von Tabletten oder Lutschbonbons sein, die in herkömmlicher Weise formuliert wurden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injelctionen können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit Zusatz eines Konservierungsmittels hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern vorliegen und Formulierungszusätze, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Anderseits kann der Wirkstoff zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung in Pulverform sein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zu rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie als Suppositorien oder Retentionsenema, beispielsweise mit einem Gehalt an herkömmlichen Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder einem andern Glycerid.
Für die topische Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Salben, Cremen, Gele, Lotionen, Pulver oder Sprays formuliert werden. Salben und Cremen können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Grundlage unter Zusatz von geeigneten pharmazeutischen Exzipienten formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden und umfassen die notwendigen Einstellungen zur Gewährleistung von pharmazeutisch annehmbaren Produkten. Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, die mittels eines geeigneten Mittels, wie Dichlorfluormethan oder Trichlorfluormethan, unter Druck gesetzt werden können oder mittels eines von Hand aus betriebenen Zerstäubers abgegeben werden können.
Zur internen Verabreichung besteht ein zweckmässiges tägliches Dosierungssystem der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in 1 bis 6 Dosen bis zu einer Gesamtmenge von 5 mg bis 2 g/Tag, vorzugsweise 5 bis 500 mg/Tag.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beträgt die Gesamtzahl von m + n 3 oder 4, insbesondere 3.
Wenn X Schwefel ist, ist n vorzugsweise 1 und m vorzugsweise 2. Wenn X Sauerstoff oder
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des Moleküls durch Bindungen in den Stellungen 1 und 3 oder 1 und 4 einverleibt ist.
Vorzugsweise ist Alk Methylen, Äthylen oder Propylen.
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falls eine Doppelbindung enthält und/oder durch Hydroxy oder eine oder zwei Cl-3-Alkylgruppen substituiert ist.
Vorzugsweise ist R, Wasserstoff oder Cl-4 -Alkyl oder Hydroxyalkyl.
Vorzugsweise ist R 4 Wasserstoff oder C1 s-Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Hydroxy oder C1 3-Alkoxy substituiert, und R 5 ist Wasserstoff oder Cl 3-Alkyl oder R4 und Rs bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C5-7-gesättigten heterocyclischen Ring oder die Gruppe =CHRe, worin R, Phenyl oder Pyridyl bedeutet.
Wenn Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, kann dieser Ring Pyrrolidin, Piperidin, gegebenenfalls in Stellung 4 durch Cl 3-Alkyl oder Hydroxy substituiert, Tetrahydropyridin, Morpholin, 2, 6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin sein.
Wenn Q einen Furan- oder substituierten Furanring bedeutet, ist Alk vorzugsweise Methylen,
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eine substituierte Furangruppe, worin R7 Cl 3-Alkyl, insbesondere Methyl, darstellt, das gegebenenfalls mit Cl 3-Alkoxy, insbesondere Methoxy, substituiert ist.
Wenn Q einen Benzolring darstellt, ist Alk vorzugsweise Methylen, Äthylen oder Propylen ; n ist Null ; X ist Sauerstoff oder NH ; m ist 3 oder 4 ; R1 ist Wasserstoff oder C1-4-Alkyl; R2 ist
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Cl 7-Alkylgruppe,sehen heterocyclischen Ring, der gesättigt sein kann oder zumindest eine Doppelbindung enthalten kann oder gesättigt und ein- oder mehrfach durch C,-Alkyl, z. B. Methyl, substituiert sein kann und ein weiteres Heteroatom, z. B. Sauerstoff, enthalten kann ; R3 ist Wasserstoff oder Cl 2-Alkyl
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und R2 C1-7-alkyl, z.B. Methyl, Propyl, Butyl, sek. Butyl und n-Heptyl, oder C3-5-Alkenyl, z.b. Allyl, oder - --Cycloalkyl, z.
B. Cyclohexyl, oder bilden R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt sein kann oder eine Doppelbindung enthält oder gesättigt und durch eine Cl 3-Alkyl- gruppe, z. B. Methyl, substituiert sein kann, insbesondere Pyrrolidin, Piperidin gegebenenfalls substituiert in Stellung 4 mit Methyl, oder Tetrahydropyridin oder Hexamethylenimin ; und R3 ist Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyäthyl ; R und Rs sind beide Wasserstoff oder Äthyl oder R4 und R5 bilden miteinander die Gruppe =CHR,, wobei R, Phenyl oder 4-Pyridyl ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen, worin Q Benzol ist, sind solche, in welchen dieses in den Rest des Moleküls durch Bindungen in den Stellungen 1 und 3 einverleibt ist und worin Alk Methylen, n Null, X Sauerstoff und m 3 bedeuten.
Speziell bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind jene, worin R3 Methyl und R i. und Rs jeweils Wasserstoff bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind :
1. 1-Methyl-N {3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin
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17. 1-Methyl-N {3-[3-(1-[4-methylpiperidinyl]-methyl)-phenyoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol- - 3, 5-diamin 18. 1-Methyl-N5-{3-[3-([cyclohexylamino]-methyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di- amin 19. 1-Methyl-N5-{3-[3-([2-propen-1-amino]-methyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di- amin 20. 1-Methyl-N'- {3-[3-([heptylamino]-methyl)-phenoxyl]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 21. 1-Methyl-N5-{3-[3-([2-methylpropylamino]-methyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol- -3,5-diamin
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{3- [3- ( [ 2, 2, 2-trifluoräthylamino]-methyl)-phenoxy]-propyl}-lH-l, 2, 4-triazol-- 3, 5-diamin
25.
1-(2H-Hydroxyäthyl)-N5-{3-[3-([1-piperidinylmethyl]-phenoxy)]-propyl}-1H-1,2,4-triazol- - 3, 5-diamin und deren physiologisch annehmbare Salze.
Von den oberwähnten Verbindungen werden die Verbindungen 1., 2., 3. und 4. und deren Salze besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen, worin R4 und Rs eine andere Bedeutung als =CRoR. haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Q, n, X, m und Rs die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben und worin zumindest eine der Gruppen D, D'und D''eine der folgenden reduzierbaren Gruppen ist, und die andere (n) die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat (haben) ;
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Rz NAlk,D''NR4Rs ist, wobei R., und R s die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben oder -NR.
COR 11 darstellt, worin R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat und Ru Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Aryl, Aralkyl oder Alkoxy ist, reduziert, worauf man gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen, worin R4 und Rs miteinander die Gruppe =CR. R9 bilden, eine Verbindung der Formel (I), worin R4 und R s beide Wasserstoff sind, mit dem Aldehyd
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und/oder eine erhaltene Verbindung (I) in ein Salz überführt.
So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin R4 und Rs eine andere Bedeutung als =CR R9 haben, durch Reduzieren von Verbindungen der allgemeinen Formel
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mel (I) angegebene Bedeutung haben und p Null, 1, 2,3, 4 oder 5 ist, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I), worin Alk CH2 ist, können aus der Verbindung (III), worin W-CHO ist, durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem Amin R, R2NH in einem Lösungsmittel, z. B. Tetrahydro-
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tion kann mit Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können aus einem Amin der allgemeinen Formel
W-Q- (CH2)nX(CH2)n-NH2(IV) worin W R1R2NCO(CH2)n oder eine geschützte Aldehydgruppe ist, z. B. ein Acetal oder cyclisches Ketal, auf analoge Weise, wie für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) beschrieben, hergestellt werden.
Gemäss einem andern Aspekt der Reduktion der Verbindungen der Formel (II) können Verbindungen der Formel (I), worin R4 und Rs eine andere Bedeutung als =CR, R, haben, durch Reduktion eines Amids der allgemeinen Formel
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mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (V), worin Ra Wasserstoff ist und R4 und Rs beide Wasserstoff oder Alkyl sind oder worin Ra eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R4 und Rs beide Alkyl darstellen, können aus einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
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und dem geeigneten Diaminotriazol der allgemeinen Formel
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worin Ra Wasserstoff ist und R4 und Rs. beide Wasserstoff oder Alkyl sind oder worin Ra eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R4 und R : beide Alkyl bedeuten, hergestellt werden.
Geeignete aktivierte Säurederivate sind Acylhalogenide, gemischte Säureanhydride, Ester, z. B.
Alkylestel'oder (1-Alkyl-2-pyridinyl) -ester und Produkte, die durch Umsetzen der Carbonsäure mit einem Kopplungsmittel, wie Carbonyldiimidazol oder einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, gebildet werden.
Das Diaminotriazol (VII), worin R4 und R s beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff
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haben, können durch Reaktion einer Verbindung R4RsNCO. Hal, worin Hal Halogen bedeutet, mit dem Aminoguanidin der allgemeinen Formel
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in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Acetonitril, hergestellt werden.
Gemäss einem weiteren Aspekt der Reduktion von Verbindungen der Formel (II) können Verbindungen der Formel (I), worin R 4 und R 5 eine andere Bedeutung als =CRBR9 haben, auch durch Reduzieren eines Imins der allgemeinen Formel
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worin Ri, R :, Alk, Q, n, X, m, Rg, R4 und R 5 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Alkali- oder Erdalkalimetall-
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Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das Imin (IX) kann auch mit Wasserstoff oder einem geeigneten Metallkatalysator, wie Platin, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, reduziert werden.
Das Imin (IX) kann durch Umsetzen eines Aldehyds der allgemeinen Formel
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mit dem Diaminotriazol (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthanol oder Methanol, vorzugsweise unter Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurekatalysators, z. B. Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.
Beim obigen Verfahren ist es manchmal unnötig, das Imin (IX) zu isolieren. So ergibt beispielsweise die Behandlung einer Mischung eines Aldehyds (X) und eines Triazols (VII) in einem
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zweckmässig mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie Platin oder Palladium, durchgeführt werden. Ähnlich können Verbindungen der Formel (I), worin R4 und Rs beide Alkenyl oder Alkyl, gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eine der Gruppen R4 und R 5 Wasserstoff ist, mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton und darauffolgende Reduktion nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform des oben beschriebenen Reduktionsverfahrens können Verbindungen der Formel (I), worin R 1 und/oder R 5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben,
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bzw. RasCH2 reduzierbar sind, welch letztere die Bedeutung von Ri bzw. Rs aufweisen, hergestellt werden.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
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Die Verbindungen der Formel (II), worin D und/oder D" die Bedeutungen RCONR2Alk oder - COR Sa besitzen, können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I), worin R1 und/oder
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hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R, und Rs miteinander die Gruppe =CReRR. bilden, können, wie erwähnt, aus Verbindungen der Formel (I), worin R4 und Rs beide Wasserstoff sind, durch Umsetzen mit einem Aldehyd oder Keton RRaCO in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol oder Methanol, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. am Rückfluss, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln (IV) und (VI) können gemäss den DE-OS 2734070,2821400 und 2821409 oder auf analoge Weise, wie in diesen DE-OS beschrieben, hergestellt werden. Die Aldehyde der Formel (X) können durch partielle Reduktion von Säuren der Formel (VI) erhalten werden.
Wenn das Produkt eines der obigen Verfahren eine freie Base ist und ein Salz gewünscht wird, kann das Salz auf herkömmliche Weise gebildet werden. So besteht beispielsweise ein allgemein angewendetes Verfahren zu Bildung der Salze darin, geeignete Mengen der freien Base oder der Säuren in (einem) geeigneten Lösungsmittel (n), z. B. einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie Äthylacetat, zu mischen.
Die folgenden Beispiele bzw. Herstellungen sollen das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bzw. die Herstellung von in erfindungsgemässen Verfahren einsetzbaren Ausgangsmaterialien erläutern.
Herstellung 1; N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäurementhylester
Eine Mischung von 1, 46 g Cyanocarbonimidodithiosäureester-dimethylester und 1, 34 g Benzaldehyd-N-methylhydrazon in Acetonitril wurde 50 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmi-
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Dünnschichtchromatographie (TLC), Silikagel, 0,25 mm Dicke/Äthylacetat:Petroläther (Kp.
60 bis 80 C) 1 : 4, ein Fleck Rf 0, 35.
Auf ähnliche Weise wurde aus 3 g Benzaldehyd-N-äthylhydrazon und 1, 46 g Cyanocarbonimidodithionsäure-dimethylester 2, 1 g N-Cyano-l-äthyl-2-phenylmethylen)-hydrazincarboximidothio-
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Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde nacheinander mit Natriumcarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in 1 l Tetrahydrofuran gelöst und mit 50 ml Hydrazinhydrat 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Äther verdünnt und filtriert.
Das Filtrat wurde destilliert, wobei 55, 2 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden, Kp. 134 bis 136 C (93, 1 Pa). TLC Kieselsäure ; Methanol-Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 4.
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Toluol wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat destilliert, wobei 17, 56 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden, Kp. 110 C (13, 3 Pa), TLC Kieselsäure ; Äther ; Rf 0, 7.
3- (1-Piperidinylmethyl)-benzolmethanol
Eine Mischung von 17, 56 g 3- (l-Piperidinylmethyl)-benzoesäuremethylester und 2, 68 g Lithium-
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aluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran wurde 30 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat destilliert, wobei 11, 1 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden, Kp. 135 C (13, 3 Pa). TLC Kieselsäure ; Äther ; Rf 0, 2.
2- [ { [3- (l-Piperidinylmethyl)-phenyl]-methyl}-thio]-äthanamin
Eine Mischung von 10, 8 g 3- (1-Piperidinylmethyl) -benzolmethanol und 6, 48 g Cysteaminhydrochlorid in 25 ml konz. Salzsäure wurde 3 h lang auf 100 C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde zu 500 ml Äther zugesetzt und mit einem Überschuss an Natriumcarbonat behandelt. Die organische Lösung wurde filtriert und destilliert, wobei 9, 51 g der im Titel genannten Verbindung als Öl erhalten wurden, Kp. 1750C (8 Pa). TLC Kieselsäure ; Äthylacetat-Wasser : Isopropanol : 0, 88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 7.
Herstellung 4 : 2- [3- {4- [2- (Dimethylamino)-äthyl]-phenoxy}-propyl]-lH-isoindol-l, 3- (2H)-dion
Eine Mischung von 4, 13 g 4- [2- (Dimethylamino)-äthyl]-phenol und 0, 67 g Natriumhydrid in Dimethylformamid wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 6, 7 g N- (3-Brompropyl)-phthal- imid wurden bei 0 C zugesetzt und das Rühren 24 h lang fortgesetzt. Die Lösung wurde mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurden 2, 3 g der im Titel genannten Verbindung als weisser Feststoff erhalten, der aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) umkristallisiert wurden ; Fp. 81 bis 82 C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 45.
Auf ähnliche Weise wurden aus 7, 2 g 4-[ [3- (Dimethylamino)-propyl]-phenol, 1, 06 g Natriumhydrid und 10, 7 g N-(3-Brompropyl)-phthalimid 5,2 g 2-[3-{4-[3-Dimethylamino)-propyl]-phenoxy}-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion erhalten, Fp. 67 bis 67, 5 C. TLC Kieselsäure ; Äthyl-
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882, 1 g 2-[3-{4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenoxy}-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion und 1, 2 ml Hydrazinhydrat wurden 4 h lang in Äthanol am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung als klares gelbes Öl erhalten wurde, Kp. 170 C (13, 3 Pa). TKC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/ 0, 88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2. Rf 0, 35.
Ähnlich wurden aus 4, 4 g 2-[3-{4-[3-(Dimethlamino)-propyl]-phenoxy}-propyl]-1H-iso-
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50 g 2-[ 3-(Formylphenoxy)-propyl]-1H-isoindol-1,3-dion und 20, 7 g Piperidin in 750 ml Äthylacetat wurden über 10% Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft ; dann wurden 40 ml Hydrazinhydrat zu einer äthanolischen Lösung des Rückstandes bei 25 C zugesetzt. Nach 67 h wurde die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt und filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wobei 31, 05 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden, Kp. 154 bis 1580C (19, 95 Pa). TLC Kieselsäure ; Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 2.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise aus dem geeigneten Phthalimid A und dem entsprechenden Amin hergestellt : (ii) 50 g A und 25 g Hexamethylenimin ergaben 19, 4 g 3-[ 3- (I-Hexamethyleniminylmethyl) - - phenoxyj-propanamin, Kp. 170 bis 1740C (33, 25 Pa). TLC Kieselerde; Methanol/0,88
Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 2.
(iii) 5 g A und 3, 21 g 2, 2, 2-Trifluoräthylamin ergaben 1, 5 g 3- (3-Aminopropoxy)-N- -(2,2,2-trifluoräthyl)-benzolmethanamin, Kp. 130 C/13, 3 Pa. TLC Kieselsäure ; Äthyl- acetat/Wasser/Isopropanol/0, 88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 57.
(iv) 25 g A und 20 ml N-Methylbutylamin ergaben 1, 84 g 3- (3-Aminopropoxy) -N-butyl-N- - methylbenzolmethanamin, Kp. 135 C/13, 3 Pa. TLC Kieselsäure ; Äthylacetat/Wasser/Iso- propanol/0, 88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 36.
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Herstellung 6 : 3- (1-Piperidinylmethyl) -phenol
15 g 3-Hydroxybenzaldehyd und 15 ml Piperidin in 500 ml Äthanol wurden über 10% Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wurde mit Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) zerrieben und der erhaltene Feststoff aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 8, 7 g der im Titel genannten Verbindung als brauner Feststoff erhalten wurden, Fp. 134 bis 137 C. TLC Kieselsäure ; Methanol ;. Rf 0, 56.
4- [ 3 - (l-Piperidinylmethy l) -phenoxy] -butan amin
Eine Mischung von 8, 7 g 3- (I-Piperidinylmethy1) -phenol und 1, 2 g Natriumhydrid in 60 ml Dimethylformamid wurde 3 h lang bei 25 C gerührt. 12, 8 g N- (4-Brombutyl)-phthalimid wurden zugesetzt und die Mischung 20 h bei 25 C und dann 3 h bei 65 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde konzentriert und die kristalline Verunreinigung abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst und am Rückfluss mit 2, 5 ml Hydrazinhydrat 3 h lang erhitzt.
Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat destilliert, wobei 4, 1 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden, Kp. 140 C/13, 3 Pa. TLC Kieselsäure ; Äthylacetat/Was- ser/Isopropanol/0, 88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 32.
Herstellung 7 : 5- [ (4-Aminobutoxy)-methyl] -N, N-dimethyl-2-furanmethanamin
Eine Mischung von 86 g Methansulfonsäure, 15, 5g 5- [ (Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanol und 17, 8 g 4-Aminobutanol in trockenem Tetrahydrofuran wurde 1 1/2 h auf 100 C erhitzt. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zu der gekühlten Lösung zugesetzt, die Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein rotes Öl erhalten wurde, das in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde destilliert, wobei 6, 6 g der im Titel genannten Verbindung als Öl erhalten wurden, Kp. 100 bis 110oC/10, 64 Pa. TLC Kieselsäure ; Methanol/O, 88 Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 3.
Herstellung 8 : 2-[3-(4-Formylphenoxy)-propyl]-1H-isoindol-1,3-dion
24, 4 g 4-Hydroxybenzaldehyd und 4, 8 g Natriumhydrid in 400 ml trockenem Dimethylformamid wurden 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 55, 0 g N- (3-Brompropyl)-phthalimid wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 5 h gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und der erhaltene weisse Feststoff aus einer Mischung von Dichlormethan und Cyclohexan umkristallisiert, wobei 42, 4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 120 bis 121 C. TLC Kieselsäure ; Äthylacetat ; Rf 0, 7.
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hitzt, wobei ein rotes Öl erhalten wurde, das in Aceton gelöst und mit 1, 7 g Methyljodid bei Raumtemperatur behandelt wurde.
Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei 5, 58 g der im Titel genannten Verbindung als weisser Feststoff erhalten wurden, der mit Äther gewaschen
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;thylbenzolmethaniumj odid
1, 9 g Methyljodid und 3, 9 g 1-Methyl-N5-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]- - lH-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin in Acetonitril wurden 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde 15 min auf 100 C erhitzt, wobei 4, 6 g der im Titel genannten Verbindung als gelber Feststoff erhalten wurden, der gesammelt und mit Acetonitril gewaschen wurde, Fp. 178 bis 179 C.
Herstellung 11 : Entsprechend dem Verfahren von Herstellung 5 ergaben (i) 10 g A und 6, 54 g 4-Hydroxypiperidin 3, 6 g 3-(3-[1-(4-hydroxypiperidinyl)-methyl]- - phenoxy}-propanamin, Kp. 180 C/13, 3 Pa. TLC Kieselsäure ; Äthylacetat/Wasser/Iso- propanol/0, 88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 2 :
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Eine Lösung von 3 g Aminopropanol und 9, 8 g N-Cyano-l-methyl-2- (phenylmethylen)-hydrazin- carboximidothiosäuremethylester in 50 ml Aceton wurde 6 h am Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3, 9 g der im Titel genannten Verbindung als weisser Feststoff erhalten wurden, Fp. 126 bis 127 C ; TLC Kieselsäure ; Äthylacetat ; Rf 0, 35.
1-Methyl-N- (3-hydroxypropyl)-lH-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin
Eine Lösung von 3, 9 g N'-Cyano-N-[1-(3-hydroxypropyl]-N"-[(phenylmethylen)-amino]-N"- - methylguanidin und 20 ml 2 n Salzsäure in 100 ml Aceton wurde 18 h lang bei 25 C gerührt.
Natriumcarbonat wurde zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, wobei 2, 2 g der im Titel genannten Verbindung als weisser Feststoff erhalten wurden, Fp. 139 bis 140 C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 5.
Beispiel 1 : (i) 1-Methyl-N3-phenylmethylen-N3-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-Propyl]-1H- - 1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin
Eine Mischung von 6, 08 g 1-Methyl-N3-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H- - 1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin und 2, 4 g Benzaldehyd in trockenem Benzol wurde 12 h in einer Dean- - Stark-Vorrichtung am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wobei 7, 4 g der im Titel genannten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 43.
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und 1-Methyl [3- {3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (A) hergestellt : (ii) 0, 4 g 3-Pyridincarboxaldehyd und 1, 0 g A ergaben 1, 23 g 1-Methyl-N3- (3-pyridinylme- thylen) [3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
Fp. 92 bis 93 C. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 4.
(iii) 0, 4 g 4-Pyridincarboxaldehyd und 1, 0 g A ergaben 1, 12 g 1-Methyl-N3-(4-pyridinylme- thylen) [3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,
Fp. 127 bis 128 C. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 4.
Beispiel 2 : (i) 1-Methyl-N3-phenylmethyl-N5-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy)-propyl]-1H-1,2,4- - triazol-3, 5-diamin
Eine Mischung von 2, 0 g 1-Methyl-N3-phenylmethyl-N5-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]- -phenoxy)-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und 0, 95 g Natriumborhydrid in Methanol wurde 12 h bei 25 C gerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Der organische Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen und destilliert, wobei 1, 4 g der im Titel genannten Verbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden, Kp. 180 C/5, 32 Pa. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 7.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise aus dem entsprechenden Imin und Natriumborhydrid hergestellt : (ii) 0, 56 g des 3-Pyridinylimins von Beispiel 1 (ii) und 0, 075 g Natriumborhydrid er- gaben 0, 43 g 1-Methyl-N3-(3-phenylmethyl)-N5-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phen- oxy}-propyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak (80 : 1) ;
Rf 0, 4.
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(6H), 7, 6-8, 2 m (2H).
(iii) 0, 5 g des 4-Pyridinylimins von Beispiel 1 (iii) und 0, 075 g Natriumborhydrid erga- ben 0, 4 g 1-Methyl-N3- (4-pyridinylmethyl)-NI- [3- (3- [ (dimethylamino)-methyll-phenoxyl- -propyl]-lH-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin, Fp. 110 bis 111 C. TLC Kieselsäure ; Methanol/Am- moniak 80 : 1 ; Rf 0, 4.
Beispiel 3 : l-Methyl-N'- [3- {3- [ (dimethylamino)-methyl]-phenylamino}-propyl)-lH-1, 2, 4-triazol- - 3, 5-diamin 3- [ (3-Aminopropyl)-amino]-N, N-dimethylbenzamid
Eine Mischung von 15, 4 g 3-Amino-N, N-dimethylbenzamid und 12 g N- (3-Brompropyl)-phthal- imid in trockenem Xylol wurde 12 h lang am Rückfluss erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde in Methanol gelöst und Äthylacetat wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase eingedampft, wobei 15 g eines rohen Öls erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das Öl und das Hydrazinhydrat (5, 55 g) wurden in Äthanol 2 h am Rückfluss erhitzt und dann auf 25 C abgekühlt. Der gebildete feste Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei 2, 2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Kp. 170 bis 175 C/1, 33 Pa. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 2.
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Druck von 1862 Pa während 4 h auf 100 C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in Aceton gelöst, mit 2 ml 1 n Salzsäure behandelt und 1/2 h auf 60 C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.
Bei Eindampfen der organischen Extrakte wurde ein viskoses Öl erhalten, das mit Äther zerrieben wurde ; dabei wurden 0, 49 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 63.
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Eine Mischung von 0, 47 g 3-[{3-[(Amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propyl}- - amino]-dimethylbenzamid und 0, 15 g Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran wurde 12 h lang bei 25 C gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung filtriert.
Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wobei 0, 07 g der im Titel genannten Verbindung als brauner Feststoff erhalten wurden, Fp. 101 bis 102 C. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 53.
Beispiel 4: 1-Methyl-N5-[3-{3-[1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl]-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H- - 1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin
Eine Lösung von 2, 62 g N'-Cyano-N- {3- [3- (l, 3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-l-methyl-
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behandelt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 1, 5 g Natriumborhydrid behandelt, 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt.
Bei Eindampfen der Eluate wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten, die aus einer Mischung von Benzol und
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1, 26selsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 7.
(iv) 3, 12 g A und 10 g Heptamethylenimin ergaben 0, 63 g 1-Methyl-N3-[3-{3-[(1-heptamethy- leniminyl)-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, Fp. 71 bis 73 C. TLC
Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 6.
(v) 1, 74 g A und 10 ml Allylamin ergaben 0,47 g 1-Methyl-N5-[3-{3-[(2-propen-1-amino)- -methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, Fp. 71 bis 72 C. TLC Kieselsäu- re; Methanol/Ammoniak 80:1; Rf 0, 06.
(vi) 2, 42 g A und 10 ml Benzylamin ergaben 1, 44 g l-Methyl-N"- (3- [ 3- { [ (phenylmethyl)-
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2, 4-triazol-3, 5-diamin,(vii) 3, 43 g A und 10 ml n-Propylamin ergaben 0, 2 g 1-Methyl-N5-[3-{3-[(1-propylamino)- -methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, Fp. 79 bis 81 C. TLC Kiesel-
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; Äthylaeetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0, 7.25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 3.
(xi) 1, 98 g und 15 ml Heptylamin ergaben 0, 21 g 1-Methyl-N5 [3- {3- [ (heptylamino)-methyl]- -phenoxy}-ropyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, Fp. 64 bis 65 C. TLC Kieselsäure ;
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TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 58.
(xiv) 4, 4 g A und 20 ml n-Butylamin ergaben 0, 3 g 1-Methyl-N5-[3-{3-[(butylamino)-methy]- -phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, Fp. 99, 5 bis 101OC. TLC Kieselsäure ; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0, 88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 45.
Beispiel 5 : (i)1-Methyl-N3-diäthyl-N5-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol- -3, 5-diamin
1,0 g 1-Methyl [3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3, 5-diamin und 10 ml Acetaldehyd wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Äthanol über 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat destilliert, wobei 0, 95 g Produkt als blassgelbes Öl erhalten wurden, Kp. 190 C/7, 98 Pa. TLC Kieselsäu- re ; Methanol : 0, 88 Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 58.
Ähnlich wurden aus 0, 5 g 1-Methyl-N5-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]- - lH-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin und 3 ml Propionaldehyd 0, 5 g l-Methyl-N3-dipropyl-N5- [3- (3- [ (dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin hergestellt, Kp. 200 C/7, 98 Pa.
TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 53.
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Das Pyridin wurde entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit wässerigem Natriumcarbonat gewaschen und eingedampft, wobei 1, 1. g der im Titel genannten Verbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden. TLC Kieselsäure ; Methanol/0, 88 Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 49.
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1, 42- 3, 5-diamin
Eine Mischung von 1, 1 g N- {5- ( [3- {3- [ (dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-amino)- - 1-methyl-lH-l, 2, 4-triazol-3-yl} -acetamid, 0, 15 g Lithiumaluminiumhydrid und 20 ml Tetrahydrofuran wurde 12 h unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wurde mit 5 ml Wasser abgeschreckt, filtriert und das Filtrat destilliert, wobei 0, 6 g der im Titel genannten Verbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden, Kp. 220 C/7, 98 Pa. TLC Kieseläusre; Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 54.
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: 1-Methyl-N3 -methyl-N5 - [3- {3-[ (dimethylami o) -methyl] -phenoxy} -propyl] -lH-1, 2, 4-- 3, 5-diamin
Eine Mischung von 0, 35 g 5- ( [3- {3- [ (Dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-amino)-l-me- thyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbaminsäuräthylester, 0,13 g Lithiumaluminiumhydrid und 10 ml Tetrahydrofuran wurde 48 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit 0, 5 ml Wasser abgeschreckt, filtriert und das Filtrat'eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatogrpahie auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0, 1 g der im Titel genannten Verbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 43.
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2, 78azol-3, 5-diamin in 85 ml Äthylacetat wurde zu einer Lösung von 5, 9 g Bernsteinsäure in 80 ml siedendem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde gekühlt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, wobei 33, 1 g der im Titel genannten Verbindung als weisser kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp. 118 bis 121 C. UV-Daten : EI in Wasser bei 267 nm = 46, 2.
Beispiel 9 : 1-Methyl-N3-(5-hydroxypentyl)-N5-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl- - lH-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin
1, 0 g l-Methyl-N"- [3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und 1, 9 ml 5-Hydroxypentanal wurden in 30 ml Äthanol 5 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 5 C abgekühlt und mit 0, 76 g Natriumborhydrid behandelt. Die erhaltene Suspen-
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pension wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser behandelt und im Vakuum eingeengt. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden destilliert, wobei 0, 47 g der im Titel genannten Verbindung als blassgelbes Öl erhalten wurden, Kp.
250 C/66, 5 Pa. TLC Kieselsäure ; Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/0, 88 Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0, 6.
Beispiel 10 : Gemäss dem Verfahren von Beispiel 4 wurden (i) aus 1, 92 g A und 10 ml 0, 88 Ammoniak 0, 15 g 1-Methyl-N5 - {3-[ 3- (aminomethyl) -phen-
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amin 1-Methyl-N'- (3- [3- (1, 3-dioxolan-2-yl)-phenoxyl-propyll-1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-di- amin
Eine Lösung von 2, 50 g N'-Cyano-N- {[3- (I, 3-dioxolan-2-yl) -phenoxy] -propyl} -l-methyl- - 2-phenylmethylenhydrazincarbo, imidamid in 6 ml Piperidin wurde 70 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und das erhaltene Öl auf Kieselsäure chromatographiert.
Bei Eluieren mit einer Mischung von Methanol und Äthylacetat (1 : 1) wurde ein Öl erhalten, das aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan kristallisiert wurde, wobei 0, 29 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 117 bis 118 C. TLC Kieselsäure (Methanol), Rf 0, 7.
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[3- (1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyll-1H-1, 2, 3-triazol-3, 5-diaminazol-3, 5-diamin in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0, 2 ml 2 n Salzsäure 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 0, 5 ml Piperidin behandelt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 75 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene Öl wurde aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan kristallisiert, wobei 60 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 93 bis 94 C. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 5.
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: ?- {4- [3- (l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl}-1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin11, 2 g 3- (1-Piperidinylmethyl) -phenol wurden zu einer gerührten Suspension von 1, 5 g Natriumhydrid in 60 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 9 g 4-Brombutannitril behandelt. Nach weiteren 24 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft.
Das verbleibende Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 14, 8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Kp. 200 C/7, 98 Pa. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 8.
4- [3- ( 1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanal-semicarbazon
Eine Lösung von 5, 16 g 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butannitril, 7,38 g Natriumacetat und 7, 76 g Semicarbazidhydroèhlorid in 60 ml Äthanol und 60 ml Wasser wurde über 12 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und etwa 1 bar hydriert. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert wurde ; dabei wurden 4, 4 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten.
TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 7.
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NMR (CDCIa) : 0, 28 breites s (1H), 2, 6-2, 9 m (2H), 3, 0-3, 4 m (3H), 4, 4 breites s (2H), 6, 02 t (2H), 6, 57 s (2H), 7, 4-8, 9 m (14H).
4-[ 3- (1-Piperidinylmethyl) -phenoxy ] -butanal
Eine Lösung von 4, 34 g 4-[ 3- (1-Piperidinylmethyl) -phenoxy ] -butanal-semicarbazon in 40 ml 2 n Salzsäure wurde mit 40 ml 37%iger wässeriger Formaldehydlösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und das verbleibende Öl auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 1, 93 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden. TLC Kieselsäure ; Methanol ; Rf 0, 5.
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: 0, 1amino-l, 2, 4-triazol in 20 ml abs. Äthanol wurde 2 h am Rückfluss erhitzt.
Die gekühlte Lösung wurde mit 200 g Natriumborhydrid behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 250 mg der im Titel genannten Verbindung als Öl erhalten wurden. TLC Kieselsäure ; Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0, 4.
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: 2, 8- lH-l, 2, 4-triazol-3, 5-diamin
2, 39 g 1-Methyl-N3-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und 2, 96 g Methoxyacetaldehyd wurden in 50 ml Äthanol und 10 ml 2 n Salzsäure 24 h am Rückfluss erhitzt.
Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit 7, 6 g Natriumborhydrid behandelt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser behandelt, filtriert und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wobei 0, 2 g der im Titel genannten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden, Kp. 250 C/7, 98 Pa. TLC Kieselsäure ; Äthyl- acetat/Isopropanol/Wasser/0, 88 Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2 ; Rf 0, 65.
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