AT376213B

AT376213B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,4-triazolderivaten

Info

Publication number: AT376213B
Application number: AT0080583A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-04-26
Filing date: 1983-03-08
Publication date: 1984-10-25
Also published as: ATA80583A

Description


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 worin   R1   und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff,    C1-10 -Alkyl,   Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl, bedeuten oder   R1   und R2 zusammen mit dem Stickstoff- 
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Cl-C3methylenimin oder Heptamethylenimin bilden ; Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, ist ;

   Q einen Furan- oder Thiophenring bedeutet, wobei 
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   darstellen, worin R8 8 Aryl oder Heteroaryl und R Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren   physiologisch verwendbaren Salzen und Hydraten. 
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 Gruppe gerade oder verzweigt ist und, wenn nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome, insbesondere 1 bis 4 C-Atome, aufweist,   z. B.   Methyl oder Äthyl. Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich auf Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 C-Atomen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet eine Gruppe mit 3 bis 8 C-Atomen. Der Ausdruck "Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl,   z.

   B.   Phenyl ein- 
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 physiologisch verwendbaren Salze und Hydrate hergestellt, worin R1   und H,   gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cycloalkyl, C3-6-Alkenyl, Aralkyl oder    -Alkyl,   substituiert durch Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino bedeuten oder   R.   und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Heptamethylenimin oder Morpholin bilden ; Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen ist ;

   Q einen Furan- oder Thiophenring darstellt, wobei die Bindung an den Rest des Moleküls über die Stellungen 2 und 5 erfolgt, der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R7 trägt, der der Gruppe   RR N-Alk-benachbart   ist, oder Q einen Benzolring bedeutet, 
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 oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder    Cl-6 -Alkyl bedeuten ;   mit der Massgabe, dass n nicht Null sein kann, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furan- oder Thiophenringsystem und X Sauerstoff bedeuten. 



   Die Erfindung umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel   (I)   in Form von physiologisch verwendbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Besonders verwendbare Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate ; Acetate, Maleate, Succinate, Citrate und   Fumarate.   Die Verbindungen der Formel   (I)   und deren Salze können auch Hydrate bilden, welche Hydrate ebenfalls unter den Schutzbereich der Erfindung fallen. Die Verbindungen der Formel (I) können Tautomerismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen. Wenn optische Isomeren existieren können, soll die Formel alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise in Form von Salzen, können zur Verabreichung auf jede beliebige Weise formuliert werden. Sie werden demgemäss zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die mindestens eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als Wirkstoff zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten. 



  Derartige Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verwendbarer Träger oder Exzipienten formuliert werden. Derartige Zusammensetzungen können auch, wenn erforderlich, andere Wirkstoffe,    z. B. H1 -Antagonisten,   enthalten. 



   Somit können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. 



   Zur oralen Verabreichung können die Zusammensetzungen beispielsweise in Form von Tabbletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen formuliert werden, die in herkömmlicher Weise mit annehmbaren Exzipienten hergestellt wurden. Für bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Lutschbonbons sein, die in herkömmlicher Weise formuliert wurden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit Zusatz eines 

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 Konservierungsmittels hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern vorliegen und Formulierungszusätze, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Anderseits kann der Wirkstoff zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger,   z. B.   sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung in Pulverform sein. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zu rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie als Suppositorien oder Retentionsenema, beispielsweise mit einem Gehalt an herkömmlichen Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder einem andern Glycerid. 



   Für die topische Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Salben, Cremen, Gele, Lotionen, Pulver oder Sprays formuliert werden. Salben und Cremen können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Grundlage unter Zusatz von geeigneten pharmazeutischen Exzipienten formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden und umfassen die notwendigen Einstellungen zur Gewährleistung von pharmazeutisch annehmbaren Produkten. Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, die mittels eines geeigneten Mittels, wie Dichlorfluormethan oder Trichlorfluormethan, unter Druck gesetzt werden können oder mittels eines von Hand aus betriebenen Zerstäubers abgegeben werden können. 



   Zur internen Verabreichung besteht ein zweckmässiges tägliches Dosierungssystem der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in 1 bis 6 Dosen bis zu einer Gesamtmenge von 5 mg bis 2 g pro Tag, vorzugsweise 5 bis 500 mg pro Tag. 



   In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beträgt die Gesamtzahl von m + n 3 oder 4, insbesondere 3. 



   Wenn X Schwefel ist, ist n vorzugsweise 1 und m vorzugsweise 2. Wenn X Sauerstoff oder 
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 des Moleküls über die Stellungen 1 und    3'oder 1   und 4 gebunden ist. 



   Vorzugsweise ist Alk Methylen, Äthylen oder Propylen. 
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    R1 C 5 7-Cycloalkyl,   Benzyl,    .-Alkyl   oder    C1 4-Alkyl,   substituiert durch    C 1-3-Alkoxy,   Hydroxy, Di-C1-3-alkylamino oder Trifluormethyl oder bilden   R1   und   R.,   zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin, gegebenenfalls in Stellung 4 durch    C 1-3-Alkyl   oder Hydroxy substituiert, Tetrahydropyridin, Morpholin,. 2,6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin. 
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 bilden miteinander die Gruppe =CHR8, worin R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet. 



   Wenn Q einen Furan- oder substituierten Furanring bedeutet, ist Alk vorzugsweise Methylen,
R1 und R2 sind beide    C 1-3-Alkyl   und, wenn R7 vorhanden ist, ist es vorzugsweise    Cl 3-Alkyl,   gegebenenfalls mit    C 1-3-Alkoxy   substituiert, n ist 1, X ist Schwefel und m ist 2. Insbesondere ist Q eine substituierte Furangruppe, worin R7    C 1 3-Alkyl,   insbesondere Methyl, darstellt, das gegebenenfalls mit    C1- 3 -Alkoxy.   insbesondere Methoxy, substituiert ist. 



   Wenn Q einen Benzolring darstellt, ist Alk vorzugsweise Methylen, Äthylen oder Propylen ; n ist Null ; X ist Sauerstoff oder NH ; m ist 3 oder 4 ; R1 ist Wasserstoff oder C1-4-Alkyl; R2 
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C1- 7 -Alkylgruppe,stoff oder    Cl 2-Alkyl   oder Hydroxyäthyl; R4 Wasserstoff oder    Cl-3 -Alkyl,   gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder Pyridyl ; und   R,   ist Wasserstoff oder    Cl-3-Alkyl   oder   R,   und R5 bilden zusammen die Gruppe =CHR8, worin R8 Phenyl oder Pyridyl ist. 



   Bevorzugt sind, wenn Q Benzol ist, R1 und    R      .-Alkyl, z. B.   Methyl, oder R1 Wasserstoff und R2 C1-7-Alkyl, z.B. Methyl, Propyl, Butyl, sek. Butyl und n-Heptyl, oder    C 3-5 -Alkenyl,   z. B. Allyl, oder    - --Cycloalkyl, z. B.   Cyclohexyl, oder bilden R1 und    R   zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin gegebenenfalls substituiert in Stellung 4 mit Methyl, oder 
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 ;R4 und   R5 sind   beide Wasserstoff oder Äthyl oder   R4 und R 5 bilden   miteinander die Gruppe =CHR8, wobei R6 Phenyl oder 4-Pyridyl ist.

   Besonders bevorzugte Verbindungen, worin Q Benzol ist, sind solche, in welchen dieses an den Rest des Moleküls über die Stellungen 1 und 3 gebunden ist und worin Alk Methylen, n Null, X Sauerstoff und m 3 bedeuten. 
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  Besonders bevorzugte Verbindungen sind : 1) 1-Methyl-N 5- {3- [3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 2) 1-Methyl-N'-{3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-porpyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 3) 1-Methyl-N {3-[3-(1-hexamehtyleniminylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5- - diamin 4) N'- {3- [3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3, 5-diamin 
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   [3- {3- [ (dimethylamino)-methyll-phenoxyl-propylE-1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin- diamin    14) 1-Äthyl-N5- {3- [3-   (l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-lH-l,   2,4-triazol-3, 5-diamin 15) 1-Methyl-N3-diäthyl-N5-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]]-1H-1,2,4-triazol- - 3, 5-diamin 
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 {4- [ 3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy ] -butyl} -lH-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin- 3, 5-diamin 23)

   1-Methyl-N5-[[3-{3-[(butylmethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]]-1H-1,2,4-triazol-3,5- - diamin 

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 (2-Hydroxyäthyl)-NI-93-13- [ (dimethylamino)-methyl]-phenoxyl-propyl- 3, 5-diamin und deren physiologisch annehmbare Salze. 



   Von den oberwähnten Verbindungen werden die Verbindungen 1), 2), 3) und 4) und deren Salze besonders bevorzugt. 



   Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist es klar, dass es bei manchen Reaktionsschritten notwendig sein kann, verschiedene reaktive Substituenten in den Ausgangsmaterialien für eine spezielle Reaktion zu schützen und anschliessend die Schutzgruppen zu entfernen. 



  Ein derartiges Schützen bzw. Entfernen der Schutzgruppen kann besonders dann notwendig sein, 
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 zum Schützen und Entfernen der Schutzgruppen angewendet werden, beispielsweise Bildung von Phthalimid- (im Falle von primären Aminen),Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Trichloräthoxycarbonylderivaten. Die anschliessende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach üblichen Methoden. So kann eine Phthalimidgruppe durch Behandlung mit einem Hydrazin, z. B. Hydrazinhydrat, oder einem primären Amin, z. B. Methylamin, abgespalten werden ; Benzyl-oder Benzyloxycarbonylderivate können durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. Palladium, und Trichloräthoxycarbonylderivate durch Behandlung mit Zinkstaub abgespalten werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel   R NAlkQE, (II)    worin E (CH2)nX(CH2)nP oder   CH P'ist,   wobei P eine abspaltbare Gruppe, wie Mesyloxy oder 
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 schliessend die Schutzgruppen entfernt werden, oder zur Herstellung von Verbindungen, worin
R4 und    R   5 miteinander die Gruppe   =CR      ru   bilden, eine Verbindung der Formel (I), worin R4 und    R5   beide Wasserstoff sind, mit dem Aldehyd oder Keton RRRgCO, worin    R      und Rg die   in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt und/oder eine erhaltene Verbindung (I) in ein Salz überführt. 



   So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 ;, N-Alk-Q- (CH ;,) abspaltbare Gruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, ist, mit dem Diaminotriazol   (III),   worin U Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt. 

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   Verbindungen der Formel (IV), worin P Mesyloxy oder Tosyloxy ist, können aus dem entsprechenden Alkohol   (d. h.   der Verbindung der Formel (IV), worin P Hydroxy bedeutet) durch Umsetzen mit dem geeigneten Sulfonylchlorid hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IV), worin P Hydroxy ist, können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Säure der Formel 
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 oder eines Esters hievon hergestellt werden. 



   Als weiteres Beispiel dieser Umsetzung können Verbindungen der Formel (I), worin n 1 ist und X Schwefel bedeutet, durch Umsetzen eines Thiols der allgemeinen Formel 
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 worin m,   R,R   und    R5   die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   RN-Alk-Q-CHP', (VII)    worin R, R, Alk und Q die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben und   P'eine   abspaltbare 
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   Verbindungen der Formel (I), worin n 1 ist und X Sauerstoff bedeutet, können auf ähnliche Weise durch Umsetzen der Verbindung (VII), worin P'Hydroxy ist, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel 
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 hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Anwesenheit einer starken Säure, wie Methansulfonsäure oder Salzsäure, durchgeführt. Beim obigen Verfahren wird die Reaktion mit (VII), worin P'Hydroxy ist, vorzugsweise durchgeführt, wenn Q Furan oder substituiertes Furan darstellt. 



   Das Diaminotriazol   (III),   worin U Wasserstoff ist, R4 und    R5   beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, können durch Reaktion des Carbamoylhalogenids R4    NCOHal   mit dem Aminoguanidin der allgemeinen Formel 
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 in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Acetonitril, hergestellt werden. 



   Verbindungen der Formel (I), worin R4 und R5 miteinander die Gruppe   =CRR   bilden, können aus Verbindungen der Formel (I), worin R4 und R beide Wasserstoff sind, durch Umsetzen 

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   Die Verbindungen der Formeln (V) und (VII) können gemäss den DE-OS 2734070,2821410 und 2821409 oder auf analoge Weise, wie in diesen DE-OS beschrieben, hergestellt werden. 



   Wenn das Produkt eines der obigen Verfahren eine freie Base ist und ein Salz gewünscht wird, kann das Salz auf herkömmliche Weise gebildet werden. So besteht beispielsweise ein allgemein angewandtes Verfahren zur Bildung der Salze darin, geeignete Mengen der freien Base und der Säure in (einem) geeigneten Lösungsmittel (n), z. B. einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie Äthylacetat, zu mischen. 



   Die folgenden Beispiele bzw. Herstellungen sollen das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel   (I) bzw.   die Herstellung von in erfindungsgemässen Verfahren einsetzbaren Ausgangsmaterialien erläutern. 



   Herstellung   1 : N-Cyano-l-methyl-2- (phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäuremethylester  
Eine Mischung von 1, 46 g Cyanocarbonimidodithiosäureester-dimethylester und 1, 34 g Benzaldehyd-N-methylhydrazon in Acetonitril wurde 50 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf   25 C   abgekühlt, wobei 0, 73 g der im Titel genannten Verbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden, Fp. 132 bis   133 C.   



   Dünnschichtchromatographie (TLC), Silikagel, 0, 25 mm Dicke/Äthylacetat : Petroläther (Kp. 60 bis   80 C)     l ;   4, ein Fleck Rf   0, 35.   
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Eine Lösung von 3 g Aminopropanol und 9, 8 g   N-Cyano-l-methyl-2- (phenylmethylen)-hydrazin-   carboximidothiosäuremethylester in 50 ml Aceton wurde 6 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Äthylacetat um- 
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Eine Lösung von 3, 9 g   N'-Cyano-N- [1- (3-hydroxypropyl) ]-N"- [ (phenylmethylen) -amino] -N"-   - methylguanidin und 20 ml 2n Salzsäure in 100 ml Aceton wurde 18 h lang bei   25 C   gerührt. Natriumcarbonat wurde zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

   Der Rückstand wurde wurde aus Acetonitril kristallisiert, wobei 2, 2 g der im Titel genannten Verbindung als weisser Feststoff erhalten wurden, Fp. 139 bis   140 C.   TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 :   2 ;   Rf   0, 5.   



   Beispiel 1 : (i) 1-Methyl-N'-phenylmethylen-N5-[[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}- 
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    propyl]]-1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin- IH-1, 2, 4 -triazol-3, 5-diamin   und 2, 4 g Benzaldehyd in trockenem Benzol wurde 12 h in einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluss erhitzt.   Das Lösungsmittel   wurde entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wobei 7, 4 g der im Titel genannten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden.

   TLC   Kieselsäure ;   Methanol/ Ammoniak 80 : 1 ; Rf   0, 43.   
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 (A) hergestellt : (ii) 0, 4 g 3-Pyridincarboxaldehyd und 1, 0 g A ergaben 1, 23 g   1-Methyl-N'- (3-pyridinyl-   methylen)-N5- [[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]phenoxy}-propyl]]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, Fp. 92 bis   93 C.   TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf   0, 4.   



   (iii) 0, 4 g 4-Pyridincarboxaldehyd und 1, 0 g A ergaben 1, 12 g   1-Methyl-N'- (4-pyridinyl-     methylen)-N'- [ [ 3- {3- [ (dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]]-1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin,    Fp. 127 bis   128 C.   TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf   0, 4.   

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   Beispiel 2: 1-Methyl-N5-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5- - diamin, Salz mit Bernsteinsäure   (2 : 1),   Hydrat
Eine Lösung von 34 g 1-Methyl-N5-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-   - triazol-3, 5-diamin   in 85 ml Äthylacetat wurde zu einer Lösung von 5, 9 g Bernsteinsäure in 80 ml siedendem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde gekühlt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, wobei 33, 1 g der im Titel genannten Verbindung als weisser kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp. 118 bis   121 C.     UV-Daten   : E'in Wasser bei 267 nm =   46, 2.   



   Beispiel 3: 1-Methyl-N5-[[3-{[5-(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl-methoxy}-propyl]]-1H-1,2,4-   - triazol-3, 5-diamin   
Eine Mischung von 0, 31 g 5- [   (Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanol, 0, 72 gl-Methyl-N'-     - (3-hydroxypropyl) -lH-1, 2, 4-triazol, 3, 5-diamin   und 1, 2 ml Methansulfonsäure in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 3 h bei   25 C   gerührt und dann 8 h am Rückfluss gehalten. Die gekühlte Mischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und mit Äthylacetat extrahiert.

   Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie mit Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0, 1 g der im Titel genannten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurde. 
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 (2H),   6, 60   s (2H),   6, 62   q (2H),   6, 73   s (3H),   7, 76   s (6H),   8, 12   m (2H). TLC   Kieselsäure ; Methanol/   0, 88 Ammoniak 79 : 1 ; Rf   0, 5.   

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 4-Triazolderivaten der allgemeinen Formel EMI8.2 worin R1 und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl, bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff- EMI8.3 methylenimin oder Heptamethylenimin bilden ;

Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, ist ; Q einen Furan- oder Thiophenring bedeutet, EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 EMI8.8 benachbart- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten oder R4 und R5 miteinander die Gruppe =CR Rg darstellen, worin R. Aryl oder Heteroaryl und Rg Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren physiologisch verwendbaren Salzen und Hydraten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin- <Desc/Clms Page number 9> dung der allgemeinen Formel R1 R2NAlkQE, (In worin E (CH) X (CH) P oder CH ist, wobei P eine abspaltbare Gruppe, wie Mesyloxy oder 2 n 2 0 2 Tosyloxy, und P' ebenfalls eine abspaltbare Gruppe,

wie Halogen, Hydroxy oder Acyloxy, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.1 EMI9.2 und/oder R2'wenn sie Wasserstoff bedeuten, und/oder R, wenn es Alkyl mit einem Hydroxysubstituenten bedeutet, und/oder R und/oder R,, wenn sie Wasserstoff bedeuten, geschützt und anschliessend die Schutzgruppen entfernt werden, oder zur Herstellung von Verbindungen, worin R4 und R5 5 miteinander die Gruppe =CR Rg bilden, eine Verbindung der Formel (I), worin R4 und R5 beide Wasserstoff sind, mit dem Aldehyd oder Keton R R. CO, worin Ra und R9 die in Formel (I) EMI9.3 EMI9.4

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin die Gesamtsumme von m + n 3 oder 4 ist. EMI9.5 einsetzt, worin die Gesamtsumme von m + n 3 ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin X Schwefel darstellt, N 1 ist und m 2 ist. EMI9.6 EMI9.7 EMI9.8 verbindungen einsetzt, worin Q ein Furanring, der gegebenenfalls durch die Gruppe R7 substituiert ist, wobei R7 C l 3-Alkyl gegebenenfalls alkoxysubstituiert, bedeutet, oder ein Benzolring ist, wobei die Bindung an den Molekülrest über die Stellungen 1 und 3 oder 1 und 4 erfolgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin Alk Methylen, Äthylen oder Propylen bedeutet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs- EMI9.9 an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin, gegebenenfalls in Stellung 4 durch Cl -C3 -Alkyl oder Hydroxy substituiert, Tetrahydropyridin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin bilden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R 4 Wasserstoff oder C 1-5 -Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Pyridyl, Hydroxy oder Cl-3 -Alkoxy, und Rs Wasserstoff oder Cl-3 -Alkyl bedeuten. <Desc/Clms Page number 10>

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R1 und R2 2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin gegebenenfalls in Stellung 4 durch C 1-3-Alkyl substituiert, Tetrahydropyridin oder Hexamethylenimin bedeuten.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin Q einen Furan- oder substituierten Furanring bedeutet, Alk eine Methylengruppe darstellt, R1 1 und R2 beide C 1-3 -Alkylgruppen darstellen und, wenn R7 eine C1-3-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine C 1-3 -Alkoxygruppe, darstellt, n 1 ist, X Schwefel bedeutet und m 2 ist.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin Q einen Benzolring bedeutet, Alk eine Methylen-, Äthylenoder Propylengruppe darstellt, n Null ist, X Sauerstoff oder NH bedeutet, m 3 oder 4 ist, R1 Wasserstoff oder Cl 4-Alkyl darstellt, R2 eine geradkettige Cl 7-Alkylgruppe ist, die durch eine EMI10.1 C 1-4 -AlkylgruppeCeS -Alkyl substituiert, Tetrahydropyridin, Morpholin, 2, 6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin Bilden; R3 Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder Hydroxyäthyl darstellt, R4 Wasserstoff oder C 1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, ist und R 5 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeutet.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R, und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C 1- 6 -Alkyl, EMI10.2 benachbart ist, oder Q einen Benzolring bedeutet, wobei die Bindung an den Molekülrest über die Stellungen 1 und 3 erfolgt ; R7 Cl-4 -Alkyl darstellt, das durch Hydroxy oder C1-4-Alkoxy substituiert sein kann ; X-CH-, -0-oder-S-ist ; n Null, 1 oder 2 bedeutet, m 2,3 oder 4 EMI10.3 tuiertes Furan- oder Thiophenringsystem bedeutet und X Sauerstoff darstellt, n eine andere Bedeutung als Null hat.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R 4 und R5 beide Wasserstoff sind, mit einem Aldehyd der Formel R HCO umsetzt, worin R Pyridyl oder Phenyl ist.