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worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-10 -Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl, bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff-
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Cl-C3methylenimin oder Heptamethylenimin bilden ; Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, ist ;
Q einen Furan- oder Thiophenring bedeutet, wobei
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darstellen, worin R8 8 Aryl oder Heteroaryl und R Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren physiologisch verwendbaren Salzen und Hydraten.
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Gruppe gerade oder verzweigt ist und, wenn nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome, insbesondere 1 bis 4 C-Atome, aufweist, z. B. Methyl oder Äthyl. Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich auf Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 C-Atomen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet eine Gruppe mit 3 bis 8 C-Atomen. Der Ausdruck "Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.
B. Phenyl ein-
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physiologisch verwendbaren Salze und Hydrate hergestellt, worin R1 und H, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cycloalkyl, C3-6-Alkenyl, Aralkyl oder -Alkyl, substituiert durch Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino bedeuten oder R. und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Heptamethylenimin oder Morpholin bilden ; Alk gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen ist ;
Q einen Furan- oder Thiophenring darstellt, wobei die Bindung an den Rest des Moleküls über die Stellungen 2 und 5 erfolgt, der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R7 trägt, der der Gruppe RR N-Alk-benachbart ist, oder Q einen Benzolring bedeutet,
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oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Cl-6 -Alkyl bedeuten ; mit der Massgabe, dass n nicht Null sein kann, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furan- oder Thiophenringsystem und X Sauerstoff bedeuten.
Die Erfindung umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form von physiologisch verwendbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Besonders verwendbare Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate ; Acetate, Maleate, Succinate, Citrate und Fumarate. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können auch Hydrate bilden, welche Hydrate ebenfalls unter den Schutzbereich der Erfindung fallen. Die Verbindungen der Formel (I) können Tautomerismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen. Wenn optische Isomeren existieren können, soll die Formel alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise in Form von Salzen, können zur Verabreichung auf jede beliebige Weise formuliert werden. Sie werden demgemäss zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die mindestens eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als Wirkstoff zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten.
Derartige Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verwendbarer Träger oder Exzipienten formuliert werden. Derartige Zusammensetzungen können auch, wenn erforderlich, andere Wirkstoffe, z. B. H1 -Antagonisten, enthalten.
Somit können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt.
Zur oralen Verabreichung können die Zusammensetzungen beispielsweise in Form von Tabbletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen formuliert werden, die in herkömmlicher Weise mit annehmbaren Exzipienten hergestellt wurden. Für bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Lutschbonbons sein, die in herkömmlicher Weise formuliert wurden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit Zusatz eines
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Konservierungsmittels hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern vorliegen und Formulierungszusätze, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Anderseits kann der Wirkstoff zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung in Pulverform sein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zu rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie als Suppositorien oder Retentionsenema, beispielsweise mit einem Gehalt an herkömmlichen Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder einem andern Glycerid.
Für die topische Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Salben, Cremen, Gele, Lotionen, Pulver oder Sprays formuliert werden. Salben und Cremen können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Grundlage unter Zusatz von geeigneten pharmazeutischen Exzipienten formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden und umfassen die notwendigen Einstellungen zur Gewährleistung von pharmazeutisch annehmbaren Produkten. Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, die mittels eines geeigneten Mittels, wie Dichlorfluormethan oder Trichlorfluormethan, unter Druck gesetzt werden können oder mittels eines von Hand aus betriebenen Zerstäubers abgegeben werden können.
Zur internen Verabreichung besteht ein zweckmässiges tägliches Dosierungssystem der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in 1 bis 6 Dosen bis zu einer Gesamtmenge von 5 mg bis 2 g pro Tag, vorzugsweise 5 bis 500 mg pro Tag.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beträgt die Gesamtzahl von m + n 3 oder 4, insbesondere 3.
Wenn X Schwefel ist, ist n vorzugsweise 1 und m vorzugsweise 2. Wenn X Sauerstoff oder
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des Moleküls über die Stellungen 1 und 3'oder 1 und 4 gebunden ist.
Vorzugsweise ist Alk Methylen, Äthylen oder Propylen.
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R1 C 5 7-Cycloalkyl, Benzyl, .-Alkyl oder C1 4-Alkyl, substituiert durch C 1-3-Alkoxy, Hydroxy, Di-C1-3-alkylamino oder Trifluormethyl oder bilden R1 und R., zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin, Piperidin, gegebenenfalls in Stellung 4 durch C 1-3-Alkyl oder Hydroxy substituiert, Tetrahydropyridin, Morpholin,. 2,6-Dialkylmorpholin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin.
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bilden miteinander die Gruppe =CHR8, worin R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet.
Wenn Q einen Furan- oder substituierten Furanring bedeutet, ist Alk vorzugsweise Methylen,
R1 und R2 sind beide C 1-3-Alkyl und, wenn R7 vorhanden ist, ist es vorzugsweise Cl 3-Alkyl, gegebenenfalls mit C 1-3-Alkoxy substituiert, n ist 1, X ist Schwefel und m ist 2. Insbesondere ist Q eine substituierte Furangruppe, worin R7 C 1 3-Alkyl, insbesondere Methyl, darstellt, das gegebenenfalls mit C1- 3 -Alkoxy. insbesondere Methoxy, substituiert ist.
Wenn Q einen Benzolring darstellt, ist Alk vorzugsweise Methylen, Äthylen oder Propylen ; n ist Null ; X ist Sauerstoff oder NH ; m ist 3 oder 4 ; R1 ist Wasserstoff oder C1-4-Alkyl; R2
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C1- 7 -Alkylgruppe,stoff oder Cl 2-Alkyl oder Hydroxyäthyl; R4 Wasserstoff oder Cl-3 -Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder Pyridyl ; und R, ist Wasserstoff oder Cl-3-Alkyl oder R, und R5 bilden zusammen die Gruppe =CHR8, worin R8 Phenyl oder Pyridyl ist.
Bevorzugt sind, wenn Q Benzol ist, R1 und R .-Alkyl, z. B. Methyl, oder R1 Wasserstoff und R2 C1-7-Alkyl, z.B. Methyl, Propyl, Butyl, sek. Butyl und n-Heptyl, oder C 3-5 -Alkenyl, z. B. Allyl, oder - --Cycloalkyl, z. B. Cyclohexyl, oder bilden R1 und R zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin gegebenenfalls substituiert in Stellung 4 mit Methyl, oder
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;R4 und R5 sind beide Wasserstoff oder Äthyl oder R4 und R 5 bilden miteinander die Gruppe =CHR8, wobei R6 Phenyl oder 4-Pyridyl ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen, worin Q Benzol ist, sind solche, in welchen dieses an den Rest des Moleküls über die Stellungen 1 und 3 gebunden ist und worin Alk Methylen, n Null, X Sauerstoff und m 3 bedeuten.
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Besonders bevorzugte Verbindungen sind : 1) 1-Methyl-N 5- {3- [3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 2) 1-Methyl-N'-{3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-porpyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 3) 1-Methyl-N {3-[3-(1-hexamehtyleniminylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5- - diamin 4) N'- {3- [3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3, 5-diamin
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[3- {3- [ (dimethylamino)-methyll-phenoxyl-propylE-1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin- diamin 14) 1-Äthyl-N5- {3- [3- (l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-lH-l, 2,4-triazol-3, 5-diamin 15) 1-Methyl-N3-diäthyl-N5-[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]]-1H-1,2,4-triazol- - 3, 5-diamin
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{4- [ 3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy ] -butyl} -lH-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin- 3, 5-diamin 23)
1-Methyl-N5-[[3-{3-[(butylmethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]]-1H-1,2,4-triazol-3,5- - diamin
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(2-Hydroxyäthyl)-NI-93-13- [ (dimethylamino)-methyl]-phenoxyl-propyl- 3, 5-diamin und deren physiologisch annehmbare Salze.
Von den oberwähnten Verbindungen werden die Verbindungen 1), 2), 3) und 4) und deren Salze besonders bevorzugt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist es klar, dass es bei manchen Reaktionsschritten notwendig sein kann, verschiedene reaktive Substituenten in den Ausgangsmaterialien für eine spezielle Reaktion zu schützen und anschliessend die Schutzgruppen zu entfernen.
Ein derartiges Schützen bzw. Entfernen der Schutzgruppen kann besonders dann notwendig sein,
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zum Schützen und Entfernen der Schutzgruppen angewendet werden, beispielsweise Bildung von Phthalimid- (im Falle von primären Aminen),Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Trichloräthoxycarbonylderivaten. Die anschliessende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach üblichen Methoden. So kann eine Phthalimidgruppe durch Behandlung mit einem Hydrazin, z. B. Hydrazinhydrat, oder einem primären Amin, z. B. Methylamin, abgespalten werden ; Benzyl-oder Benzyloxycarbonylderivate können durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. Palladium, und Trichloräthoxycarbonylderivate durch Behandlung mit Zinkstaub abgespalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R NAlkQE, (II) worin E (CH2)nX(CH2)nP oder CH P'ist, wobei P eine abspaltbare Gruppe, wie Mesyloxy oder
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schliessend die Schutzgruppen entfernt werden, oder zur Herstellung von Verbindungen, worin
R4 und R 5 miteinander die Gruppe =CR ru bilden, eine Verbindung der Formel (I), worin R4 und R5 beide Wasserstoff sind, mit dem Aldehyd oder Keton RRRgCO, worin R und Rg die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt und/oder eine erhaltene Verbindung (I) in ein Salz überführt.
So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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;, N-Alk-Q- (CH ;,) abspaltbare Gruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, ist, mit dem Diaminotriazol (III), worin U Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
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Verbindungen der Formel (IV), worin P Mesyloxy oder Tosyloxy ist, können aus dem entsprechenden Alkohol (d. h. der Verbindung der Formel (IV), worin P Hydroxy bedeutet) durch Umsetzen mit dem geeigneten Sulfonylchlorid hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IV), worin P Hydroxy ist, können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Säure der Formel
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oder eines Esters hievon hergestellt werden.
Als weiteres Beispiel dieser Umsetzung können Verbindungen der Formel (I), worin n 1 ist und X Schwefel bedeutet, durch Umsetzen eines Thiols der allgemeinen Formel
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worin m, R,R und R5 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RN-Alk-Q-CHP', (VII) worin R, R, Alk und Q die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben und P'eine abspaltbare
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Verbindungen der Formel (I), worin n 1 ist und X Sauerstoff bedeutet, können auf ähnliche Weise durch Umsetzen der Verbindung (VII), worin P'Hydroxy ist, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
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hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Anwesenheit einer starken Säure, wie Methansulfonsäure oder Salzsäure, durchgeführt. Beim obigen Verfahren wird die Reaktion mit (VII), worin P'Hydroxy ist, vorzugsweise durchgeführt, wenn Q Furan oder substituiertes Furan darstellt.
Das Diaminotriazol (III), worin U Wasserstoff ist, R4 und R5 beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, können durch Reaktion des Carbamoylhalogenids R4 NCOHal mit dem Aminoguanidin der allgemeinen Formel
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in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Acetonitril, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R4 und R5 miteinander die Gruppe =CRR bilden, können aus Verbindungen der Formel (I), worin R4 und R beide Wasserstoff sind, durch Umsetzen
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Die Verbindungen der Formeln (V) und (VII) können gemäss den DE-OS 2734070,2821410 und 2821409 oder auf analoge Weise, wie in diesen DE-OS beschrieben, hergestellt werden.
Wenn das Produkt eines der obigen Verfahren eine freie Base ist und ein Salz gewünscht wird, kann das Salz auf herkömmliche Weise gebildet werden. So besteht beispielsweise ein allgemein angewandtes Verfahren zur Bildung der Salze darin, geeignete Mengen der freien Base und der Säure in (einem) geeigneten Lösungsmittel (n), z. B. einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie Äthylacetat, zu mischen.
Die folgenden Beispiele bzw. Herstellungen sollen das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bzw. die Herstellung von in erfindungsgemässen Verfahren einsetzbaren Ausgangsmaterialien erläutern.
Herstellung 1 : N-Cyano-l-methyl-2- (phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäuremethylester
Eine Mischung von 1, 46 g Cyanocarbonimidodithiosäureester-dimethylester und 1, 34 g Benzaldehyd-N-methylhydrazon in Acetonitril wurde 50 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25 C abgekühlt, wobei 0, 73 g der im Titel genannten Verbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden, Fp. 132 bis 133 C.
Dünnschichtchromatographie (TLC), Silikagel, 0, 25 mm Dicke/Äthylacetat : Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) l ; 4, ein Fleck Rf 0, 35.
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Eine Lösung von 3 g Aminopropanol und 9, 8 g N-Cyano-l-methyl-2- (phenylmethylen)-hydrazin- carboximidothiosäuremethylester in 50 ml Aceton wurde 6 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Äthylacetat um-
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Eine Lösung von 3, 9 g N'-Cyano-N- [1- (3-hydroxypropyl) ]-N"- [ (phenylmethylen) -amino] -N"- - methylguanidin und 20 ml 2n Salzsäure in 100 ml Aceton wurde 18 h lang bei 25 C gerührt. Natriumcarbonat wurde zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde wurde aus Acetonitril kristallisiert, wobei 2, 2 g der im Titel genannten Verbindung als weisser Feststoff erhalten wurden, Fp. 139 bis 140 C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2 ; Rf 0, 5.
Beispiel 1 : (i) 1-Methyl-N'-phenylmethylen-N5-[[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-
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propyl]]-1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin- IH-1, 2, 4 -triazol-3, 5-diamin und 2, 4 g Benzaldehyd in trockenem Benzol wurde 12 h in einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wobei 7, 4 g der im Titel genannten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
TLC Kieselsäure ; Methanol/ Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 43.
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(A) hergestellt : (ii) 0, 4 g 3-Pyridincarboxaldehyd und 1, 0 g A ergaben 1, 23 g 1-Methyl-N'- (3-pyridinyl- methylen)-N5- [[3-{3-[(dimethylamino)-methyl]phenoxy}-propyl]]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, Fp. 92 bis 93 C. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 4.
(iii) 0, 4 g 4-Pyridincarboxaldehyd und 1, 0 g A ergaben 1, 12 g 1-Methyl-N'- (4-pyridinyl- methylen)-N'- [ [ 3- {3- [ (dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl]]-1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamin, Fp. 127 bis 128 C. TLC Kieselsäure ; Methanol/Ammoniak 80 : 1 ; Rf 0, 4.
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Beispiel 2: 1-Methyl-N5-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxyl]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5- - diamin, Salz mit Bernsteinsäure (2 : 1), Hydrat
Eine Lösung von 34 g 1-Methyl-N5-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4- - triazol-3, 5-diamin in 85 ml Äthylacetat wurde zu einer Lösung von 5, 9 g Bernsteinsäure in 80 ml siedendem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde gekühlt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, wobei 33, 1 g der im Titel genannten Verbindung als weisser kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp. 118 bis 121 C. UV-Daten : E'in Wasser bei 267 nm = 46, 2.
Beispiel 3: 1-Methyl-N5-[[3-{[5-(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl-methoxy}-propyl]]-1H-1,2,4- - triazol-3, 5-diamin
Eine Mischung von 0, 31 g 5- [ (Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanol, 0, 72 gl-Methyl-N'- - (3-hydroxypropyl) -lH-1, 2, 4-triazol, 3, 5-diamin und 1, 2 ml Methansulfonsäure in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 3 h bei 25 C gerührt und dann 8 h am Rückfluss gehalten. Die gekühlte Mischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie mit Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0, 1 g der im Titel genannten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
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(2H), 6, 60 s (2H), 6, 62 q (2H), 6, 73 s (3H), 7, 76 s (6H), 8, 12 m (2H). TLC Kieselsäure ; Methanol/ 0, 88 Ammoniak 79 : 1 ; Rf 0, 5.
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