DE1445415C3 - Substituierte Imidazolidinone, ihre therapeutisch verträglichen Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Substituierte Imidazolidinone, ihre therapeutisch verträglichen Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1445415C3
DE1445415C3 DE1445415A DE1445415A DE1445415C3 DE 1445415 C3 DE1445415 C3 DE 1445415C3 DE 1445415 A DE1445415 A DE 1445415A DE 1445415 A DE1445415 A DE 1445415A DE 1445415 C3 DE1445415 C3 DE 1445415C3
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Herbert Joseph Pearl River N.Y. Brabander
William Blythe Woodcliff Lake N.J. Wright Jun.
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Description

Die Erfindung betrifft Imidazolidinone der allgemeinen Formel
R2
(i)
worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, sowie die Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen, sowie Verfahren zur Herstellung.
Bisher sind Imidazolidinone bekannt, welche Arylgruppen an einem oder beiden Stickstoffatomen tragen, jedoch sind keine Verbindungen bekannt, welche eine Arylgruppe an einem Stickstoffatom und eine substituierte Alkylenamingruppe an dem anderen Stickstoffatom der heterocyclischen Grundstruktur enthalten.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I äußerst wirksame Tranquilizer sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen in Form der freien Basen Flüssigkeiten bei Raumtemperatur. Als solche sind sie in Wasser relativ unlöslich, sind jedoch in den meisten orga*- nischen Lösungsmitteln, beispielsweise niedrigen Alkylalkoholen, Estern, Aceton, Chloroform u. dgl.
ίο löslich oder mischbar damit. Diese Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit starken Säuren, wie
z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlor- ; säure u. dgl. Diese Salze sind im allgemeinen in Wasser, Methanol, Äthanol u. dgl. löslich, sie sind jedoch relativ unlöslich in Benzol, Äther, Petroläther u.dgl.
Bei der Untersuchung erwiesen sich die vorliegenden Verbindungen als Tranquilizer, die einen erwünschten weiteren Spielraum zwischen den Dosen, welche eine sedative Wirkung hervorrufen, und denen, die toxische Symptome, wie Paralyse oder Letalität, erzeugen, besitzen. Der bekannte Tranquilizer Meprobamat hat einen erheblich geringeren Bereich zwischen sedativen , und paralytischen Dosen und ist gegenüber den vorliegenden Verbindungen in dieser Hinsicht unter- : legen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Imidazolidinone der allgemeinen Formel I besteht darin, daß entweder
a) ein Amin der allgemeinen Formel
N-C, /
R3 		oder H2nX ö
Imidazo lidinon
mit einem der Formel
NH N^ Ri
\ /
C
Μ
Il
O
umgesetzt,
(III)
(IV)
b) ein Carbanilid der Formel
C—O—(Wasserstoff, Alkyl oder Aryl)
R,R7NC„H, „—NH-CH,- CH7-N
cyclisiert oder
c) ein Harnstoff der Formel
C—N—(Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder gemischt)2
R3R2NCnH2 „—NH-CH2-CH2-1 cyclisiert oder
(VI)
d) ein Harnstoff der Formel
CN (Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder gemischt)2 R^R7NCnH7 — N— CH7-CH7-NH^^ XN- ~Rl
cyclisiert oder
e) ein Alkylendiamin der Formel
R3R2N-CnH2n-NH-CH2-CH2-NH
(VIII)
mit einem Chlorameisensäurealkylester, einem Alkylcarbonat oder Phosgen umgesetzt oder f) ein Amin der Formel
R2R3NH
mit einem Imidazolidin der Formel
vorhanden sein, die zur Abpassung der gewünschten pharmazeutischen Präparate erforderlich sind.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Teile sind auf das Gewicht bezogen, falls nichts anderes angegeben ist.
X-CnH7n-N
umgesetzt wird, wobei R1, R2, R3 und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, und gegebenenfalls erhaltene Dosen in therapeutisch verträgliche Salze übergeführt werden.
Die verschiedenen vorstehend angeführten Cycli-■sierungsreaktionen können beispielsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer allein oder in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100 bis 2500C während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden durchgeführt werden.
Bei der angegebenen Herstellungsvariante f) wird das Alkylierungsmittel (welches die Gruppe X enthält) mit dem Amin (R2R3NH) im Überschuß oder in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Pyridin u. dgl., umgesetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Überschusses des Amins oder in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthanol, Aceton u. dgl., durchgeführt. Am besten wird die Reaktion innerhalb des Bereichs von etwa 20 bis etwa 150° C während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis zu einigen Stunden durchgeführt. Das Produkt kann nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wie die nachfolgenden Beispiele erläutern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Tranquilizer in verschiedene pharmazeutische Formen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pillen u. dgl., für unmittelbare oder verzögerte Freigabe durch Verbindung mit geeigneten Trägerstoffen einverleibt werden. Sie können in Form von Dosierungseinheiten für einzige therapeutische Dose oder in kleinen Einheiten für mehrfache Dosen oder in größeren Einheiten für die Teilung in Einzeldosen vorliegen. Selbstverständlich können neben der therapeutisch beruhigenden Verbindung Trägerstoffe, Bindemittel. Füllstoffe oder andere therapeutisch inerte Bestandteile
Beispiel 1
l-(m-Chlorphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Eine Lösung aus 3 Teilen l-(m-Chlorphenyl)-2-imidazoIidinon in 30 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther wird tropfenweise zu einer Aufschlämmung aus 0,7 Teilen 50%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 50 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und eine Lösung von 1,8 Teilen 3-Dimethylaminopropylchlorid in 20 Teilen Diglyme zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Rückfiußtemperatur erhitzt, abgekühlt, mit 0,8 Teilen Methanol behandelt und filtriert. Unter vermindertem Druck wird die Mutterlauge zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert und der Rückstand in Äther gelöst. Trockenes Chlorwasserstoffgas wird durch die Lösung geblasen und das sich bildende Salz abgetrennt und mit Äther gewaschen. Das Salz wird umkristallisiert. Das Produkt l-(m-Chlorphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyi)-2-imidazolidinon-hydrochlorid schmilzt bei 174 bis 175° C. Ausbeute: 17% der Theorie.
Beispiel2
l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon
Eine Lösung aus 3 Teilen l-Phenyl-2-imidazolidinon in 50 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther wird tropfenweise zu einer Aufschlämmung aus 0,84 Teilen 50%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 50 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und eine Lösung von 2.2 Teilen 3-Dimethylaminopropylchlorid in 20 ml Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur während 3Ί/2 Stunden erhitzt, gekühlt und filtriert. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert und der Rückstand mit Hexan verrieben. Kristalle von unverändertem Ausgangsmaterial scheiden sich ab und werden abfiltriert. Das Filtrat wird zu einem öl konzentriert. Das öl wird in Äther gelöst und
— 10 Teile lJn-Chlorwasserstoff in Äthanol zugegeben. Es scheidet sich ein öl ab, welches mit Äther zur Entfernung von Verunreinigungen gewaschen wird. Es
•5
erfolgt Kristallisation. Die hygroskopischen Kristalle werden in Wasser gelöst und mit wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert; nach Eindampfung der Ätherschicht ergibt sich analysenreines l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon. Ausbeute: 65% der Theorie.
Beispiel3
1 - Phenyl-3-(2-piperidinoäthy I)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Eine Lösung von 3 Teilen l-Phenyl-2-imidazolidinon in 50 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther wird tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 0,84 Teilen 50%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 50 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und eine Lösung von 2,7 Teilen 2-Piperidinoäthylchlorid in 50 Teilen Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung der Lösungsmittel konzentriert, der Rückstand wird mit 7 Teilen 5n-Salzsäure und 25 Teilen Wasser vermischt und das Gemisch mit Chloroform zur Entfernung unerwünschter Verunreinigungen extrahiert. Die wäßrige Schicht wird alkalisch gemacht und das l-Phenyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-imidazolidinon in Äther extrahiert. Zugabe von äthanolischem Chlorwasserstoff ergibt die Ausfällung des Hydrochloride, F. = 218 bis 219° C nach Umkristallisation. Ausbeute: 13% der Theorie.
Beispiel 4
l-(p-Äthylphenyl)-3-(2-piperidinoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung wird erhalten, wenn beim Verfahren nach Beispiel 3 l-(p-Äthylphenyl)-2-imidazolidinon an Stelle l-Phenyl-2-imidazolidinon eingesetzt wird. Ausbeute: 13% der Theorie.
Beispiel5
l-Phenyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 3 2-Pyrrolidinoäthylchlorid an Stelle 2-Piperidinoäthylchlorid eingesetzt wird. Die Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 220 bis 222°C. Ausbeute: 75% der Theorie.
" Beispiel 6
1 -(m-Chlorphenyl)-3-(2-piperidinoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 214° C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 2-Piperidinoäthylchlorid an Stelle 3-Dimethylaminopropylchlorid eingesetzt wird. Ausbeute: 21% der Theorie.
B ei s ρ i e1 7
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-dimethylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219° C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 2-Dimethylaminoäthylchlorid an Stelle 3-Dimethylaminopropylchlorid eingesetzt wird. Ausbeute: 21% der Theorie.
Beispiele
l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(p-äthoxyphenyl)-2-imidazolidinon
Eine Lösung aus 3,8 Teilen l-(p-Äthoxyphenyl)-2-imidazolidinon in 50 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther wird tropfenweise zu einer Aufschlämmung aus 0,84 Teilen 50%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 50 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und eine Lösung aus 2,5 Teilen 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 50 Teilen Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung der Lösungsmittel konzentriert. Der Rückstand wird mit 7 Teilen 5n-Salzsäure und 25 Teilen Wasser vermischt und das Gemisch mit Chloroform zur Entfernung unerwünschter Verunreinigungen extrahiert. Die wäßrige Schicht wird alkalisch gemacht. Das l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(p-äthoxyphenyl)-2-imidazolidinon wird in Äther extrahiert und durch Konzentrierung der Ätherlösung isoliert.
Beispiel 9
l-(2-Methylaminoäthyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid '
Eine Mischung aus 5,4 Teilen l-(2-Benzylmethylaminoäthyl) - 3 - (m - chlorphenyl) - 2 - imidazolidinonhydrochlorid, 100 Teilen 90%igen Äthanols und einem Teil 10%igem Palladium auf Kohlenstoffkatalysator wird in eine Parr-Hydrierapparatur unter einem Druck von etwa 3,1 kg/cm2 Wasserstoff gegeben und 3 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Mutterlauge zur Entfernung der Lösungsmittel konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und das kristalline Produkt abfiltriert. Durch Umkristallisation wird analysenreines 1 - (2 - Methylaminoäthyl) - 3 - phenyl - 2 - imidazolidinon-hydrochlorid erhalten. F. = 221 bis 223° C.
Beispiel 10
l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 193°C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 9 l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-dimethylaminoäthyl) - 2 - imidazolidinon - hydrochlorid an Stelle von l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-benzylmethylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-dihydrochlorid eingesetzt wird. Ausbeute: 52% der Theorie.
Beispiel 11
l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung von einem Schmelzpunkt von 149 bis 15O0C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 9 l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid an Stelle des l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-benzylmethylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-dihydrochlorid eingesetzt wird. Ausbeute: 74% der Theorie.
35
45
55
Beispiel 12
l-(2-Äthylmethylaminoäthyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164° C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 9 l-(m-Chlorphenyl)-3 - (2 - äthylmethylaminoäthyl) - 2 - imidazolidinonhydrochlorid an Stelle des l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-benzylmethylaminoäthyl) - 2 - imidazolidinon - dihydrochlorid eingesetzt wird. Ausbeute: 45% der Theorie.
Beispiel 13
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung von einem Schmelzpunkt von 144 bis 145° C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 2-Diäthylaminoäthylchlorid an Stelle des 3-Dimethylaminopropylchlorids eingesetzt wird. Ausbeute: 79% der Theorie.
B e i s ρ i e 1 14
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-äthylmethylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 1740C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 2-Äthylmethylaminoäthylchlorid an Stelle des 3-Dimethylaminopropylchlorids eingesetzt wird. Ausbeute: 48% der Theorie.
Beispiel 18 Beispiel 15
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
35
40
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192° C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 2-Pyrrolidinoäthylchlorid an Stelle des 3-Dimethylaminopropylchlorids eingesetzt wird. Ausbeute: 64% der Theorie.
Beispiel 16
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-
2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221°C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 2-Morpholinoäthylchlorid an Stelle des 3-Dimethylaminopropylchlorids eingesetzt wird. Ausbeute: 49% der Theorie.
Beispiel 17
l-(p-Chlorphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178° C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 l-(p-Chlorphenyl)-2-imidazolidinon an Stelle von l-(m-Chlorphenyl)-2-imidazolidinon eingesetzt wird. Ausbeute: 48% der Theorie.
1 -(m-Bromphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1690C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 l-(m-Bromphenyl)-2-imidazolidinon an Stelle des l-(m-Chlorphenyl)-2-imidazolidinons eingesetzt wird. Ausbeute: 53% der Theorie.
Beispiel 19
l-(m-Chlorphenyl)-3-(4-dimethylaminobutyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 4-Dimethylaminobutylchlorid an Stelle des 3-Dimethylaminopropylchlorids eingesetzt wird. Ausbeute: 17% der Theorie.
Beispiel 20
l-(m-Bromphenyl)-3-(2-dimethylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Eine Lösung aus 6,8 Teilen l-(m-Bromphenyl)-2-imidazolidinon in 50 ml Diglyme wird tropfenweise zu einer Aufschlämmung aus 1,6 Teilen 50%igem Natriumhydrids (in Mineralöl) in 50 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und eine Lösung aus 3,8 Teilen 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 150 Teilen Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, zur Entfernung des Äthers erhitzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Mutterlauge zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 η-Salzsäure verrieben und das Gemisch mit Äther zur Entfernung unumgesetzten Ausgangsmaterials extrahiert. Die saure Lösung wird durch Zugabe von 5 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mitÄther extrahiert. DieÄtherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Es scheidet sich das l-(m-Bromphenyl)-3-(2-dimethylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrocnlorid ab. F. '= 227 bis 229°C nach Umkristallisation. Ausbeute: 60% der Theorie.
Beispiel 21
l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(m-tolyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215° C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 20 l-(m-ToIyI)-2-imidazolidinon an Stelle des l-(m-Bromphenyl)-2-imidazolidinons eingesetzt wird. Ausbeute: 9 % der Theorie.
Beispiel 22
l-(m-Methoxyphenyl)-3-(2-dimethylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222° C wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 20 l-(m-Methoxyphenyl)-2-imidazolidinon an Stelle des l-(m-Bromphenyl)-2-imidazolidinons eingesetzt wird. Ausbeute: 32% der Theorie.
Beispiel
l-(m-Jodphenyl)-3-(2-dimethylaminoäthyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Die angegebene Verbindung wird erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 20 l-(m-Jodphenyl)-2-imidazolidinon an Stelle des l-(m-Bromphenyl)-2-imidazolidinons eingesetzt wird. ι ο
Die erfindungsgetnäß erhältlichen Verbindungen stellen äußerst wirksame Tranquilizer dar. Sie sind bereits bei ziemlich niedrigen Dosen wirksam, während ihre letale Dosis sehr hoch liegt, so daß sich ein ausgezeichneter therapeutischer Index ergibt. Einige ,5 der erfindungsgemäß erhältlichen Erfindungen wurden mit bekannten Tranquilizern bzw. Antikonvulsiva in dieser Richtung verglichen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Dazu wurden die zu untersuchenden Substanzen zur Bestimmung der Verminderung der spontanen motorischen Aktivität intraperitoneal mit steigenden Dosierungsmengen an Gruppen von jeweils 5 Mäusen verabreicht.
Zum Zeitpunkt der Spitzenwirkung wurde jede Gruppe von Mäusen in einen Bewegungsmesser gesetzt (photoelektrische Vorrichtung zum quantitativen Messen der locomotorischen Aktivität) und während eines Zeitraums von 5 Minuten registriert.
An Kontrollgruppen von 5 Mäusen wurde jeweils Stärke als Trägerstoff verabreicht und deren Aktivität ebenfalls in gleicher Weise bestimmt. Die durchschnittlichen motorischen Aktivitäten der behandelten Gruppen und der Kpntrollgruppen wurden verglichen und der Prozentsatz der .Verminderung der motorischen Aktivität daraus berechnet. Die Dosis, bei der sich eine 50%ige Verminderung der motorischen Aktivität (ED50) einstellt, läßt sich aus den Ergebnissen bei unterschiedlichen Dosierungshöhen errechnen.
Dieses Untersuchungsverfahren, welches auf einer quantitativen Bestimmung der verminderten motorischen Aktivität beruht, erfolgte nach den Literaturstellen W. D. G r a y et al, Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 125, S. 101 (1960), und W. D. Gray, A. C. Osterberg und C. E. Rauh, Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 134, S. 198 (1961).
Auch die Dosis, die eine Letalität bei einem kleinen Prozentsatz der Tiere verursacht, wurde nach bekannten Verfahren bestimmt. Aus diesen Werten wurde der therapeutische Index (Verhältnis von letaler Dosis zu wirksamer Dosis) berechnet.
Verbindung ED50
(mg/kg) i-P-		 LD
(mg/kg) i.p.		 Therapeutischer
Beispiel l-(2-Äthylmethylaminoäthyl)-3-phenyl- 2 >100 Index
LD/ED50
12 2-imidazolidinon-hydrochlorid >50
l-PhenyI-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2-imidazolidinon- 2,5 >200
5 hydrochlorid >80
l-Phenyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-imidazolidinon-
hvdrochlorid		 16 >200
3 l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-dimethylaminoäthyl)- 2,5 210 (LD50) >12
7 2-imidazolidinon-hydrochlorid 84
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-äthylmethylaminoäthyl)- 1,2 >100
14 2-imidazolidinon-hydrochlorid >83
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)- 1,4 >100
13 2-imidazolidinon-hydrochlorid >71
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-pyrrolidinoäthyl)- 1,0 150
15 2-imidazolidinon-hydrochlorid 150
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-piperidinoäthyl)- 4 >100
6 2-imidazolidinon-hydrochlorid >25
l-(m-Chlorphenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)- 24 >240
16 2-imidazolidinon-hydrochlorid >10
l-(m-Methoxyphenyl)-3-(2-dimethylaminoäthyl)- 6,5 >200
23 2-imidazolidinon-hydrochlorid >31
Hm-Bromphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)- 26 >260
18 2-imidazolidinon-hydrochlorid >10
l-m-ToIyl-3-(2-dimethylaminoäthyl)- 8
21 2-imidazolidinon-hydrochlorid
l-(m-Bromphenyl)-3-(2-dimethylaminoäthyI)- 4
20 2-imidazolidinon-hydrochlorid
l-(p-Chlorbenzhydryl)-4-[/S-(/S'-hydroxyäthoxy)- 35 350
Vl äthyl]-piperazin (Hydroxyzine) - 10
10-(3-Dimethylaminopropyl)-phenthiazin- 7 >71
V2 hydrochlorid (Promazine) >10
Fortsetzung
Beispiel Verbindung ED50'
(mg/kg) i.p.		 LD ·
(mg/kg) i.p:		 Therapeutischer
Index
LD/ED50
V3
V4
V5
V6		 2-Methyl-2-propyl-l,3-propandiondicarbamat
(Meprobamate)
5,5-Diphenylhydantoin (Phenytoin)
S-Äthyl-S-methyl-S-phenylhydantoin
(Mephenytoine)
y-Chlor^-methylamino-S-phenyl-SH-l^-benzodia-
zepin-4-oxyd		 225*)
inaktiv bei
250**)
inaktiv bei
140**)
28		 858
1000
500
280		 3,8
10
*) Geschätzte Dosis, bei der ein Verlust des Aufnchtungsreflexes bei 50% der Tiere eintrat; eine zufriedenstellende Verminderung der spontanen motorischen Aktivität wurde mit dieser Verbindung bei Dosierungen nicht erzielt, bei denen sich nicht ein gewisser Verlust des Aufrichtungsreflexes einstellte.
**) Diese Verbindungen zeigten keinen Tranquilizer-Effekt (Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bei den angegebenen Dosen).

Claims (2)

rr i Patentansprüche:
1. Imidazolidinonverbindungen der allgemeinen Formel
N—CnH, — N
N-
(I)
Il ο
worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Amin der allgemeinen Formel
^N-CnH2nX (III)
R3
mit einem Imidazolidinon der allgemeinen Formel
R1
NH N—#
■II ο
umgesetzt oder
(IV)
b) ein Carbanilid der allgemeinen Formel
C—O—(Wasserstoff, Alkyl oder Aryl) R3R2NCnH2 „—NH- CH2- CH2- Ν
(V)
cyclisiert oder
c) ein Harnstoff der allgemeinen Formel
C—N—(Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder gemischt)2
R3R2NCnH2 „—NH- CH2- CH2- N (VI)
cyclisiert oder
d) ein Harnstoff der allgemeinen Formel
CN (Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder gemischt)2 R3R2NCnH2n-N— CH2-CH2-NH^f V~Ri
(VII)
cyclisiert oder
e) ein Alkylendiamin der allgemeinen Formel
R3R2N- CnH2n- NH- CH2- CH2-
(VIII)
mit einem Chlorameisensäurealkylester, einem Alkylcarbonat oder Phosgen umgesetzt oder
f) ein Amin der allgemeinen Formel R2R3NH
mit einem Imidazolidin der allgemeinen Formel
X-CnH2n-N
umgesetzt wird, wobei R1, R2, R3 und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, und gegebenenfalls erhaltene Basen in therapeutisch verträgliche Salze übergeführt werden.
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