DE2423897C3 - N-(p-FluorbenzoyIpropyl)-4piperidylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate - Google Patents

N-(p-FluorbenzoyIpropyl)-4piperidylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate

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DE2423897C3 DE2423897A DE2423897A DE2423897C3 DE 2423897 C3 DE2423897 C3 DE 2423897C3 DE 2423897 A DE2423897 A DE 2423897A DE 2423897 A DE2423897 A DE 2423897A DE 2423897 C3 DE2423897 C3 DE 2423897C3
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    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

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Description

R—CO-NH
V /
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem p-Fluorbutyrophenon der allgemeinen Formel 111
--CO-CH1 -CH, CM, —Y
worin Y eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Ciruppe bedeutet, alkyliert, ooer daß man
b) 4-(4'-Aminopiperidino)-p-fluor-biityrophenon der Formel IV
>--CO- CH, CH, CH, - N NH,
mit einer Carbonsäure oder einem funktioncllen Derivat der allgemeinen Formel V
R --CO X
worin R die oben angeführte Bedeutung besitzt, umsetzt, und daU man gcwiinschlcnfalls das so erhaltene findprodiikt der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilf· und/oder Trägcrstoffen.
Die Frlindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Alkylierung nach dem Verfahren a) des Anspruchs 2 erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel III in der berechneten Menge oder im Überschuß eingesetzt werden kann. Als säurebindende Mittel seien insbesondere Triäthylamin. Dicyclohcxylälhylamin, Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat. Calciumoxid oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat erwähnt.
Obwohl ein Lösungsmittel nicht zwingend erforderlich ist. hat sich der Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie eines niederen Alkohols, Chloroform. Toluol. Nitromcthan. Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dimethylformamid oder auch eines Gemisches zweier oder rnchrcr der genannten Lösungsmittel als zweckmäßig erwiesen. Die Reaktionstemperatur hängt im wesentlichen ab von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen: sie kann in weiten Grenzen variieren und liegt im allgemeinen zwischen 50 und 150 C: vorzugsweise wird bei der RüekfluH-temperalur der Rcaklionslösung gearbeitet.
I η manchen Füllen hat sich die Zugabe katalytischer bis molarer Mengen von Kaliumiodid oder Natriumiodid als günstig dir den Reaktionsvcrlauf erwiesen.
Die Umsetzung nach Verfahren b) des Anspruchs 2 wird bevorzugt in inerten Lösungsmitteln mit polaren funktionellen Gruppen durchgeführt, z. B. Benzol. Chloroform. Acetonitril, cyclischen aliphatischen Athcrn wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, lerner Dimethylsulfoxyd. Dimclhylacclamid und vorzugsweise Dimethylformamid.
Auch hier wird die Reaktion im allgemeinen durch Zusatz eines säurebindenden Mittels begünstigt. Als basische Kondensationsmittcl kommen hier in Betracht Alkali- oder Hrdalkalihydroxydc. -carbonate oder -biscarbonate, z. B. Nalriumhydroxyd. Kaliumhydroxyd. Calciumhydroxyd. Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogcncarbonat. vorzugsweise Natriumhydrogencarbonal, ein Alkaliacetat oder -alkoholat oder eine organische tertiäre Base wie ein Trialkylamin, z. B. Trimclhylamin oder Triäthylamin oder Pyridin. Verwendet man statt eines funktioncllen Derivates die freie Carbonsäure zur Acylierung, so wird im allgemeinen die Gegenwart eines wasseranziehenden Kondensationsmillcls wie Dicyclohcxylcarbodiimid benötigt.
Die Reaktionstcmperalur liegt, je nach eingesetztem Ausgangsstoff, zwischen 20 und ca. KX)C: bevorzugt wird bei Rückflul.itcmpcratur des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet.
Die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z. B. HalogenwasserslofTsäurc, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure und Bernsteinsäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il und III sind bekannt; Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind beispielsweise in der DT-OS 23 41 376, Verbindungen der allgemeinen Formel Il linden sich in der US-PS 29 85 657 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen das typische Wirkungsbild der Neuroleplika und sollen daher als ZNS-dämpfende Mittel, als Sedative und Tranquilizer eingesetzt werden.
Während man bei den bekannten Neuroleplika im Tierversuch starke antagonistische Wirkungen gegen Adrenalin, Amphetamin und Apomorphin nachweisen kann, zeigen die erfindungsgcmäßen Verbindungen im Cjcgcnsat/. dazu einen starken Adrenalin-Aniagonismus bei schwachem Amphetamin- und fehlenden Apomorphinanlagonismus. Die starke apomorphin-
antagonistische Wirkung der bekannten Neurolcptifca ist Ursache für mehr oder weniger ausgeprägte extrapyramidale Nebenwirkungen, vor allem bei längerer Medikation und höherer Dosierung. Das Fehlen der apomorphinantagonistischen und der amphetaminantugonistisehen Wirkung bei den erfindungsgemäßen Stoffen läßt daher darauf schließen, daß die genannten unerwünschten Nebenwirkungen auf das dopaminerge extrapyramidale System zumindest stark reduziert, wenn nicht gänzlich unterdrückt werden können.
Darüber hinaus besitzen die erfindungsgcmäßen Verbindungen eine wesentlich geringere Tox'zität; während die LD5,, des Halopcridols bei ca. 170 mg/kg p. o. liegt, beträgt sie bei den eriindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen zwischen 1000 und 2000 mg/kg p. o. und liegt in enigen Fällen sogar wesentlich höher.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit dem als Neuroleptikiim bekannten Haloncridol (vgl. The Merck Index. 8. Auflage, I*J6K, herausgegeben von Merck&Co., Inc. Rahway, N.J. USA, S. 515) bezüglich ihrer adrenalin- und apomorphinantagonistischen als auch kataleptischcn und toxischen Wirkung an Mäusen verglichen, wobei folgende Ergebnisse erhallen wurd.n.
Verbindung AdrctKilhi-Apornnr- I.lü.I]IlMIlIK K;lla- Ιηιμ, k
phin-.Aii ' H),. ll'pMC 1050
Allgemeine Formel 1 K I Dv. (mi; ΙμΙ H),, 1160
1111 μ k μ I > I 50 (ηιιίΛμΙ 1250
CH., 0,06 > I 50 >90 1850
C2H, 0,26 > I 50 >3() 1030
n-C.,H7 0,92 > I 50 >40 1050
J-C3H7 0,5S I Ci\
-> I J\J 		^40 1025
H-C4Hy !.H > 150 1500
(H1C)2CH CII, 0,7 >I5O > 3(K) 257
H1C (H2 (H(CH,) 3.5 > 150
l-C4H„ 5.2 5
Hiiloperidol 22 5,4
Die eriindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mil anderen eriindungsgemäßen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten. Kapseln. Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersihk' Pulver.
Die Verbindungen können bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 0.5 K). vorzugsweise I 5 mg. zur Anwendung gelangen.
Beispiel I N-[3-(p-Huorbcnzoyl)-propyl]-4-pipcridyl-acetaniid
3,57 g (20 mMol) 4-Acctamidopipcridin-hydro-
chlorid,
4,02 g (20 mMol) iri-Chlor-p-fluorbulyrophenon.
2.52 g (30 mMol) Nalriumbicarbonal und
3.32 g (20 mMol) Natriumiodid
werden in 50 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur won KX)1C 2 Stunden gerührt und die erhaltene Suspension bei 70"C weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird auf 250 ml Methylcnchlorid und 100 ml Wasser verteilt und die organische Phase an
schließend 5mal mit je 125 ml Wasser'geschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase abgesaugt und eingeengt. Es hintcrblcibt ein gelbliches öl, das in 15 ml Äthanol gelöst, mit 5 ml 4-n äthanolischer Salzsäure und anschließend mit 60 ml Äther versel/l wird. Man erhält so 3 g (43,8% d. Th.) des Hydrochlorids der Titelverbindiing vom Ep. 179 181 C.
Analog der in Beispiel I beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen erhallen:
Beispiel R h'p. C, IIC|-sal/
2 C2H5 173—175
3 n-C3H7 174—178
4 i-C3H7 220—224
5 U-C4H9 169—174 CH,
6 CH-CH,- 160—164
CH,
7 C2H5-CH- 222—226
CH,
8 t-C\Ho 241—243

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    I. N-(p-Fluorhenz.oyIpropyl(-4-piperidyI-amidc der allgemeinen Formel I
    R —CO —NH
    N-CH1-CH1-CH1-CO-
    worin R einen geradkelligen oder verzweiglen Alkylresl mit I 4 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren Säurcadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daU man in an sich bekannter Weise
    a) ein entsprechend substituiertes Amidopipcridin der allgemeinen Formel Il
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