FI59400B - Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamider och deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamider och deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI59400B FI59400B FI751317A FI751317A FI59400B FI 59400 B FI59400 B FI 59400B FI 751317 A FI751317 A FI 751317A FI 751317 A FI751317 A FI 751317A FI 59400 B FI59400 B FI 59400B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- neuroleptic
- formula
- piperidylamider
- fluorbenzoylpropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Description
•25^71 ΓβΙ m„KUULUTUS)ULKAISU CQ>inrs jflHTV IB] (H) UTLÄGGNINOSSKRIFT 59400 C W) Patentti ayonnetty 10 OB 1001 CiQ^V PaterLt oeddelat * (S1) κ*.Η«?/ΐΒ».α.3 C 07 D 211/58 SUOMI—FINLAND (21) Pit*nttihtli«*Nis — PM«nuntttkning 751317 (22) HskmitipaMI—AnaMinlnctdig 05.05.75 ' * (23) Alkvpthrl—GMctgtottdag 05.05.75 (41) Tulkit |ulVtt*k*l — Bllvrt offanttlf ]_γ ^]_
Pttinfr och rtfiitaratyraltM AmMw utiagd och udjkrtftM paUnrid 30.0^. 8l (32)(33)(31) «μοΛομ·-*·**< prior*»·» 16.05.7l
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken tyBkland(EE) P 2U23Ö97.9 - (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein, Peter Danneberg, Ockenheim,
Franz Josef Kuhn, Bingen/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7^) Leitzinger Oy (5M Menetelmä valmistaa neuroleptisia N-(p-fluoribentsoyylipropyyli)-U-piperidyyli-amideja ja niiden happoadditiosuoloja - Förfarande för framställning av neuroleptiska N-(p-fluorbenzoylpropyl)-U-piperidy 1-amider och deras syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa neuroleptisia N-(p-fluo-ribentsoyylipropyyli)-4-piperidyyli-amideja, joiden kaava on - R - CO - NH —^ \ - CH2 - CH2 - CH2 - CO —^ F {I) jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia sekä niiden happoadditiosuoloja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että a) vastaavasti substituoitu yleiskaavan II mukainen amidopiperidiini 2 59400
R - CO - NH -O (ID
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, alkyloidaan kaavan III mukaisen p-fluoributyrofenonin kanssa F CO - ch2 - ch2 - ch2 - Y (III) jossa Y on reaktion olosuhteissa poislohkeava ryhmä, erityisesti vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tähde, kuten esimerkiksi ha-logeenivetyhapon, esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon, edelleen rikkihapon tai orgaanisen sulfonihapon, esimerkiksi bentseeni- tai tolueenisulfonihapon tai alkyylisulfoni-hapon tähde.
Alkylointi tapahtuu tavalliseen tapaan, parhaiten happoa sitovan aineen läsnäollessa, jolloin kaavan III mukaista yhdistettä käytetään laskettu määrä tai ylimäärä. Happoa sitovina aineina mainittakoon erityisesti trietyyliamiini, disykloheksyylietyyliamiini, natrium-karbonaatti, kaliumkarbonaatti, kalsiumoksidi tai parhaiten natriura-vetykarbonaatti.
Vaikkakin liuotin ei ole ehdottoman välttämätön, on osoittautunut tarkoituksenmukaiseksi lisätä inerttiä liuotinta, kuten esimerkiksi alempaa alkoholia, kloroformia, tolueenia, nitrometaania, tetrahydro-furaania tai parhaiten dimetyyliformamidia tai myös kahden tai useamman mainitun liuottimen seosta.
Reaktiolämpötila riippuu oleellisesti kulloinkin käytetyistä lähtöaineista; se voi vaihdella laajoissa rajoissa on yleensä välillä 50 ja 150°C; parhaiten toimitaan reaktioliuoksen refluksointilämpötilassa. Useissa tapauksissa on reaktion kululle osoittautunut edulliseksi lisätä katalyyttinen - yhtä suuri moolimäärä kaliumjodidia tai natrium-jodidia.
Näin saadut yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan tavalliseen tapaan muuntaa happoadditiosuoloikseen. Tässä reaktiossa tulevat kysymykseen sellaiset hapot, joista saadaan fysiologisesti vaarattomia suoloja, esimerkiksi halogeenivetyhappo, typpihappo, rikkihappo, 3 59400 o-fosforihappo, oksaalihappo, sitruunahappo, viinihappo, fumaari-happo, maleiinihappo, propionihappo, voihappo, etikkahapoo, metaani- tai tolueenisulfonihappo, sulfaniilihappo, meripihkahappo jne.
Yleiskaavojen II ja III mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja; kaavan II mukaisia yhdisteitä on kuvattu esimerkiksi saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 2 341 376, kaavan III mukaisia yhdisteitä löytyy amerikkalaisesta patenttijulkaisusta 2 985 657.
Yleiskaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on tyypillinen neurolep-tien vaikutuskuva ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää ZNS-vaimenta-vina aineina, sedatiiveina ja rauhoittavina aineina.
Päinvastoin kuin tunnetuilla neurolepteilla, joilla voidaan eläinkokeissa osoittaa voimakas antagonistinen vaikutus adrenaliinia, amfetamiinia ja apomorfiinia vastaan, on keksinnön mukaisilla yhdisteillä voimakas adrenaliinin vastainen vaikutus mutta ei amfetamiinin ja apomorfiinin vastaista vaikutusta. Tunnettujen neuro-leptien voimakas apomorfiinin vastainen vaikutus on syynä enemmän tai vähemmän selville ekstrapyramidaalisille sivuvaikutuksille, ennen kaikkea lääkinnän kestäessä pitkään ja annostuksen ollessa korkea. Siitä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole apomorfiinin ja amfetamiinin vastaista vaikutusta, voidaan päätellä, että dopaminergiseen ekstrapyramidaaliseen systeemiin kohdistuvat mainitut epäsuotuisat sivuvaikutukset ovat ainakin voimakkaasti pienenty-^ neet vaikkakaan niitä ei voitaisi täysin kokonaan vaimentaa.
Sitä paitsi on uusilla yhdisteillä oleellisesti pienempi toksisuus; kun haloperidolin LD5Q- arvo on noin 170 mg/kg p.o., niin keksinnön mukaisilla yhdisteillä tämä arvo on yleensä välillä 1000 ja 2000 mg/kg p.o. ja useissa tapauksissa jopa oleellisesti korkeampi.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ja rakenteellisesti niitä muistuttavien, tekniikan tason mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on verrattu keskenään seuraavassa esitettyjen kokeiden perusteella.
1. Adrenaliini-antagonistinen vaikutus tutkittiin menetelmällä, jonka on kuvannut P.A.J. Janssen et ai., Arzneimittelforschung 4 59400 (drug Research) 13^ 203 (1963) . ED^-arvo tarkoittaa sellaista annosta, joka 50 %:lle koe-eläimistä antaa suojan adrenaliinin kuolettavaa annosta vastaan.
2. Eksploraatiota vaimentava vaikutus tutkittiin J.R. Borssin et ai., Therapie 19, 571 (1964) kehittämällä menetelmällä. EDcn-arvo
- DU
tarkoittaa sellaista annoasta, joka aikaansaa 50-prosenttisen eksplorointivaimennuksen Planche-d-Trous-tilanteessa.
3· Liikuntavaimennus määriteltiin menetelmällä, jonka ovat kehittäneet P.A.J. Janssen et ai., Psychopharmacologia 1_, 389 (1960). EDj.Q-arvo tarkoittaa annosta, joka aikaansaa 50-prosenttisen vaimennuksen liikuntakyvyssä Open-Field-kokeessa.
4. Yhdisteiden myrkyllisyys selvitettiin 24 tuntia kestävällä tark-kailukokeella. LD^-arvo laskettiin J.T. Litchfield ja F. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 96_, 99 (1949) mukaan.
Koe-eläiminä käytettiin hiiriä.
Kokeissa saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt tulokset, joista selviää, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia mutta samalla kuitenkin myrkyttömämpiä kuin tekniikan tason mukaiset yhdisteet.
R-CO-N —\-CH2-CH2-CH2-CO-^ F
R' 5 59400 I R,=C6HS (US~3 ^61 637> 345 872)_ __.
K°e R=CH3 R^l-C^ R-C6H5 R=ch3 *cA j
Adrenaliini- j antagonismi 47 >90 >90 3,3 0,06 0,1 j 0,58 (ED5q, mg/kg) i
Sksploraatio- I
vaimennus >90 >140 >140 45 8 4,4 ; 9 (ED50, mg/kg) i _ Liikunta- } vaimennus 125 >140 »140 135 4 6 j 10 (ED50, mg/kg) |
Myrkyllisyys 350 500 780 300 1050 1160 1850 (LD50, mg/kg)
Esimerkki 1 N-/4-(p-fluoribentsoyyli)-propyyli/-4-piperidyyli-asetamidi 3,57 g (20 millimoolia) 4-asetamidopiperidiini-hydrokloridia, 4,02 g (20 millimoolia) ω-kloori-p-fluoriburyofenonia, 2,52 g (30 millimoolia) natriumbikarbonaattia ja 3,32 g (20 millimoolia) natriumjodidia sekoitetaan 2 tuntia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia lämpötilassa 100°C ja saatu suspensio haihdutetaan suurimmalta osalta 70°C:ssa. Jäännös uutetaan seoksella, jossa on 250 ml metyleenikloridia ja 100 ml vettä, ja sen jälkeen orgaaninen faasi uutetaan viisi kertaa 125 mljlla vettä. Kuivataan nat-" riumsulfaatilla, erotetaan orgaaninen faasi imulla ja haihdutetaan.
Jäljelle jää kellertävää öljyä, joka liuotetaan 15 ml:aan etanolia. Tähän lisätään 5 ml 4 n etanolipitoista suolahappoa ja sen jälkeen - 60 ml eetteriä. Saadaan 3 g (43,8 % teoreettisesta) otsikkoyhdis- teen hydrokloridia, sulamispiste 179 - 181°C.
Vastaavalla tavalla saatiin myös seuraavat yhdisteet: 59400
Esimerkki R Sp. °C, HCl-suola 2 C2H5 173 - 175 3 n-C3H7 174 - 178 4 i~C3H7 220 - 224 5 n~C4H9 169 - 174 CH3^ g ^,CH-CH2 160 - 164 ch3 7 C2H5_<TH 222 - 226 CH3 8 t_C4H9 241 “ 243
Claims (1)
- 7 59400 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa neuroleptisia N-(p-fluori-bentsoyylipropyyli)- 4-piperidyyli-amideja, joiden kaava I on R - CO - NH -c N - CH2 - CH2 - CH2 - CO -O'... " jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia sekä niiden happoaddituosuoloja, tunnettu siitä, että a) vastaavasti substituoitu yleiskaavan II mukainen amidopiperidiini R - CO - NH —^ NH (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, alkyloidaan kaavan III mukaisella p-fluoributyrofenonilla F —<^-00 - CH2 - CH2 - CH2 - Y (III) jossa Y on vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tähde, kuten halogee-" nivetyhapon, esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodi- vetyhapon tai rikkihapon tai orgaanisen sulfonihapon, esimerkiksi bentseeni- tai tolueenisulfonihapon tai alkyylisulfonihapon tähde. ., t
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2423897A DE2423897C3 (de) | 1974-05-16 | 1974-05-16 | N-(p-FluorbenzoyIpropyl)-4piperidylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate |
| DE2423897 | 1974-05-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751317A FI751317A (fi) | 1975-11-17 |
| FI59400B true FI59400B (fi) | 1981-04-30 |
| FI59400C FI59400C (fi) | 1981-08-10 |
Family
ID=5915760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751317A FI59400C (fi) | 1974-05-16 | 1975-05-05 | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamider och deras syraadditionssalter |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS50160281A (fi) |
| AT (2) | AT342591B (fi) |
| BE (1) | BE829140A (fi) |
| CH (2) | CH613445A5 (fi) |
| DE (1) | DE2423897C3 (fi) |
| DK (1) | DK213675A (fi) |
| ES (2) | ES437080A1 (fi) |
| FI (1) | FI59400C (fi) |
| FR (1) | FR2270877B1 (fi) |
| GB (1) | GB1500973A (fi) |
| NL (1) | NL7505710A (fi) |
| NO (1) | NO144671C (fi) |
| SE (1) | SE416129B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| DE19952146A1 (de) * | 1999-10-29 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1974
- 1974-05-16 DE DE2423897A patent/DE2423897C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-04-23 AT AT310275A patent/AT342591B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-28 ES ES437080A patent/ES437080A1/es not_active Expired
- 1975-05-05 FI FI751317A patent/FI59400C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-13 CH CH612075A patent/CH613445A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-15 NL NL7505710A patent/NL7505710A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-15 JP JP50057905A patent/JPS50160281A/ja active Pending
- 1975-05-15 BE BE156408A patent/BE829140A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-15 DK DK213675A patent/DK213675A/da unknown
- 1975-05-15 SE SE7505587A patent/SE416129B/xx unknown
- 1975-05-15 NO NO751724A patent/NO144671C/no unknown
- 1975-05-15 GB GB20708/75A patent/GB1500973A/en not_active Expired
- 1975-05-16 FR FR7515385A patent/FR2270877B1/fr not_active Expired
- 1975-10-30 ES ES441383A patent/ES441383A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-01-07 AT AT4077A patent/AT342594B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-04-19 CH CH369979A patent/CH614704A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK213675A (da) | 1975-11-17 |
| NO144671C (no) | 1981-10-14 |
| ES437080A1 (es) | 1977-02-01 |
| DE2423897B2 (de) | 1978-12-21 |
| FI751317A (fi) | 1975-11-17 |
| SE416129B (sv) | 1980-12-01 |
| ES441383A1 (es) | 1977-04-01 |
| NL7505710A (nl) | 1975-11-18 |
| GB1500973A (en) | 1978-02-15 |
| DE2423897C3 (de) | 1979-09-06 |
| AU8119575A (en) | 1976-11-18 |
| CH614704A5 (en) | 1979-12-14 |
| ATA310275A (de) | 1977-08-15 |
| NO144671B (no) | 1981-07-06 |
| CH613445A5 (en) | 1979-09-28 |
| NO751724L (fi) | 1975-11-18 |
| AT342591B (de) | 1978-04-10 |
| SE7505587L (sv) | 1975-11-17 |
| BE829140A (fr) | 1975-11-17 |
| JPS50160281A (fi) | 1975-12-25 |
| DE2423897A1 (de) | 1975-11-27 |
| FR2270877B1 (fi) | 1978-10-06 |
| FR2270877A1 (fi) | 1975-12-12 |
| ATA4077A (de) | 1977-08-15 |
| FI59400C (fi) | 1981-08-10 |
| AT342594B (de) | 1978-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2443216C (en) | Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] piperazine | |
| JPS6259103B2 (fi) | ||
| FI80019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider. | |
| US4207343A (en) | 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines | |
| HU211134A9 (en) | Butynylamine derivatives and their production | |
| FI62070C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och/eller blodtryckssaenkande 2-(n-propargyl-n-fenylamino)-imidazoliner-(2) | |
| FI59400B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamider och deras syraadditionssalter | |
| US4699918A (en) | 2-imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same | |
| IE41440B1 (en) | 7-methoxy-6-thiatetracyclines and their preparation | |
| FI74950B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl-aettiksyror. | |
| US4436746A (en) | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles | |
| US3686187A (en) | 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| AU592985B2 (en) | New derivatives of 4-phenylpropyl indole and their salts, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2618436A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| Sato et al. | Psychotropic agents. 3. 4-(4-Substituted piperidinyl)-1-(4-fluorophenyl)-1-butanones with potent neuroleptic activity | |
| FI78682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar. | |
| FI59407B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska 1-/n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl/-imidazolidinon(2)-derivat och deras syraadditionssalter | |
| US4431664A (en) | Compound with antiulcerogenic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom | |
| US4987137A (en) | Certain 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-α]indoles and their use for the treatment of cerebrovascular disorders | |
| US4129658A (en) | 4-Styryl-hexahydro-4-indolinols | |
| US3726868A (en) | Phenyl and substituted phenylsulfonylallyl amines and substituted amines | |
| US3375278A (en) | 1, 1-bis(biphenylyl)-2-methyl-3-tertiary aminopropanols and salts thereof | |
| US3644343A (en) | Phenyl and substituted phenylsulfonylallyl amines and substituted amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |