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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 1, 2, 4-Triazole, wobei die Triazole in der 5-Stellung mit einem Pyridylrest und in der 3-Stellung mit einem Phenyl- oder Pyridylrest
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sche Mittel brauchbar.
Gicht bzw. Gelenkrheumatismus ist ein Krankheitszustand, der Menschen und niedere Tiere, insbesondere
Vögel und Reptilien, befällt, der durch Umkehrung des Purinstoffwechsels, was zu einem Überschuss an Harn- säure im Blut führt. durch Anfälle akuter Arthritis und durch Bildung kalkartiger Ablagerungen im Knorpel der Gelenke gekennzeichnet ist. Diese Ablagerungen bestehen vorwiegend aus Uraten oder Harnsäure. Hyperurikä- mie ist ein Krankheitszustand, der durch übermässige Harnsäure im Blut gekennzeichnet ist.
Harnsäure dient keiner biochemischen Funktion im Körper und ist lediglich ein Endprodukt des Purinstoff- wechsels. Es ist auf dem Fachgebiet bekannt, dass die Purinbasen Adenin und Guanin, die Schlüsselrolle in einer grossen Vielzahl chemischer Prozesse spielen, beide Harnsäuren im Körper herbeiführen. Adenylsäure und Guanylsäurewerdendurchabbauende Stoffwechselenzyme in die freien Purinbasen überführt. Ein Teil der freien
Purinbasen wird in Purinribonucleotide überführt, und der Rest wird zu den freien Basen Xanthin und Hypoxan- thin abgebaut. Ein einzelnes Enzym, Xanthinoxidase, überführt sowohl Xanthin als auch Hypoxanthin in Harn- säure zur Ausscheidung.
Obgleich die menschliche Purinbiosynthese in der Stufe des Formylglycinimidribotids durch die Glutamin- antagonisten Azaserin und 6-Diazo-5-oxo-1-norleucin inhibiert werden kann, schliesst die grosse Häufigkeit unerwünschter Nebeneffekte ihre klinische Verwendung für diesen Zweck aus. In den letzten Jahrenwurdenwe- sentliche Fortschritte beim Versuch zur Bekämpfung übermässiger Mengen Harnsäure bei Patienten, die an Ge- lenkrheumatismus litten, durch Anwendung von Arzneimitteln gemacht. Die Harnsäuresynthese wurde in wirk- samer Weise durch die Verwendung von Allopurinol, 4-Hydroxypyrazol- [3, 4-d 1-pyrimidin, eine Verbindung, die ein Strukturisomeres des Hypoxanthins ist, blockiert.
Allopurinol wirkt als ein spezifischer Inhibitor des
Enzyms Xanthinoxidase, das für die Umwandlung sowohl von Hypoxanthin als auch Xanthin in Harnsäure ver- antwortlich ist. Als direktes Ergebnis der Verabreichung dieser Verbindung an Patienten, die an Gelenkrheu- matismus leiden, wird ein Teil der Harnsäure, die normalerweise im Urin endet, anstattdessen durch die Oxy- purine Hypoxanthin und Xanthin ersetzt, wodurch der Gehalt an Harnsäure im Serum und Urin erheblich herab- gesetzt ist. Azathioprin (freie internationale Kurzbezeichnung für 6- (1-Methyl-4-nitroimidazol- & ylthio)-pu- rin) wurde auch bei Patienten, die an Gelenkrheumatismus litten, zur Inhibierung der überm ässigenPurinsynthe- se, die zur Erzeugung abnormer Mengen Harnsäure neigt, verwendet.
Andere Verbindungen, wie beispielsweise
Acetylsalicylsäure, Thiophenylpyrazolidin und Phenylbutazon, wurden zur Behandlung von Gelenkrheumatismus verwendet. Viele der bestehenden Verbindungen, die zur Behandlung von Gelenkrheumatismus verwendet werden, lindern die Entzündungen u. a. damit verbundene Symptome, besitzen jedoch keinen Einfluss auf die Zustände, die Anlass zu gichtartiger Arthritis oder Hyperurikämie geben. Somit verbleibt ein Bedarf an Verbindungen, die sowohl zur prophylaktischen Behandlung von Gelenkrheumatismus als auch zur Behandlung anderer abnormer Zustände, die mit Hyperurikämie verbunden sind, angewendet werden können.
Gemäss der Erfindung wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formeln
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oder
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bzw
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geeignete Antigichtmittel und antihyperurikämische Mittel sind, da sie die Wirkung der Xanthinoxidase inhibieren und somit den Harnsäuregehalt des Serums und Urins herabsetzen.
In diesen Formeln bedeuten :
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RRa Phenyl, nieder-Alkylphenyl, PyridyloderMono-niederalkylpyridyl, Di-nieder-alkylpyridyl oder Tri- - nieder-alkylpyridyl und
Rs 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, nieder-Alkyl-2-pyridyl oder nieder-Alkyl-3-pyridyl.
Ferner eignen sich für den gleichen Zweck die N-Oxide und die pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze dieser Verbindungen, wobei die N-Oxyde und die Salze solche des in dem Molekül vorliegenden Pyridinringes sind. Diese Verbindungen besitzen auch geeignete blutdrucksenkende Wirksamkeit. Unter Ver-
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wendung der neuen Triazole können Arzneimittel hergestellt werden, da diese Substanzen als Antigichtmittel, antihyperurikämisch und blutdrucksenkend wirken.
Als Antigichtmittel, antihyperurikämische Mittel und blutdrucksenkende Mittel zu verwendende bevor-
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aufweisen kann, die vorzugsweise niedere Alkylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-oder Butylreste, darstellen. Er stellt auch einen Pyridyl- oder niederen Alkylpyridylrest dar, wobei letzterer 1 bis 3 niedere Alkylgruppen aufweist, die gleich oder verschieden sind und vorzugsweise Methyl-, Äthyl- oder Propylreste darstellen. Der
Pyridyl- oder Alkylpyridylsubstituent kann einer der drei möglichen Isomeren sein. Gemäss den besonders be- vorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist R ein Phenyl-oder 4-Pyridylrest.
R5 kann ein Pyridyl- oder niedererAlkylpyridylrest, wiefürdenRs-Substituentenbeschrieben, sein, je- doch kein 4Pyridylrest.
Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens können auch pharmazeutisch verträgliche Salze dieser 1, 2, 4-Triazole hergestellt werden. Zu ihnen gehören die Alkali- und Erdalkalisalze, wie beispielsweise die
Natrium-, Kalium- und Kalziumsalze. Ferner sind die Säureadditionssalze und quarternären Salze des Pyri- dylsückstoffes eingeschlossen ; Beispiele dafür sind die Methjodide, Äthjodide, Hydrochloride, Sulfate, Tar- trate, Oxalate u. dgl. Auch die N-Oxyde der Pyridylsubstituenten sind erfindungsgemäss herstellbar.
Wie vorstehend angegeben, besitzen die obigen Verbindungen die Eigenschaft. die Konzentration der Harn- säure im Blut und Urin herabzusetzen und auch den Blutdruck herabzusetzen. Diese therapeutisch wirksamen Ver- bindungen werden an Säugetiere, die eine derartige Behandlung erfordern, im Gemisch mit oder innig disper- giert in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, vorzugsweise in Form einer festen, oral verabreichbaren
Dosierungseinheitsform, wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln oder als Lösungen oder Suspensionen, z. B. vom Typ der Sirupe und Elixiere, verabreicht. Die Menge an aktivem Bestandteil in dem Arzneimittel kann innerhalb vernünftiger Grenzen in Abhängigkeit solcher Faktoren, wie beispielsweise pharmazeutische Eleganz und die bei jeder Verabreichung gewünschte Arzneimittelmenge, variiertwerden.
Es ist zweckmässig, feste Einheitsdosierungszubereitungen, die etwa 25 bis 500 mg aktiven Bestandteil enthalten, und flüssige Präparate, die etwa 4 bis 40 Gel.-% Triazol enthalten, zu verwenden.
Diese Arzneimittel können nach irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können die Triazole für Tabletten mit einem inerten pharmazeutischen Träger vermischt werden, der ein geeignetes Bindemittel, wie z. B. Gummi, Stärken und Zucker enthalten kann. Sie können auch in eine Gelatinekapsel mit oder ohne Verdünnungsmittel eingearbeitet werden oder zu Elixieren, Sirupen oder Suspensionen zubereitet werden, die den Vorteil haben, Manipulationen hinsichtlich des Geschmacks durch Zugabe natürlicher oder synthetischer Standardgeschmacksmaterialien zugänglich zu sein. Die Verbindung wird im allgemeinen in Zusammensetzungen verabreicht, die so proportioniert sind, dass sich eine Dosis von 30 mg bis 1, 5 g/Tag als wirksame Menge ergibt.
Die bevorzugte orale Dosierungshöhe liegt bei etwa 100 bis 800 mg pro Tag.
Typische Verbindungen, die gemäss der Erfindung herstellbar sind, sind :
3, 5-Di- (2-pyridyl) -1. 2. 4-triazol und l-Äthyl-3, 5-di- (2-pyridyl)-l, 2, 4-triazol.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 1, 2, 4-Triazole der allgemeinen Formel (II) oder (IIa) bzw. (IIb) und deren Salze und N-Oxyde besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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morin W nieder-Alkyl ist und R, und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und das entstehende Zwischenprodukt der Formel
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erhitzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (II) alkyliert, und/oder in ihr Salzund/oder N-Oxyd über- führt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird somit eine substituierte Hydrazinverbindung, wie beispielsweise
Nicotinoylhydrazin, mit einem Iminoester, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, umgesetzt. Es können entweder niedrigsiedende Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol oder Nitromethan, oder hochsiedende Lösungsmittel, wie beispielsweise Decalin, Xylol oder Dimethylsulfoxyd, verwendet werden. Eine Reaktionszeit von 3 bis 20 h bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels wird angewendet.
Das Zwischenprodukt Acylamidrazon ist in (II) durch Erhitzen vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 125 und 3000C während 15 min bis 1 h oder in höhersiedenden Lösungsmitteln bei oder nahe der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während 1 bis 20 hiiberführbar. Das fertig cyclisierte Produkt wird isoliert und durch bekannte Methoden gereinigt. Wenn hochsiedende Lösungsmittel verwendet werden, wird die Reaktion in einfacher Weise bei oder nahe der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 100 bis 2000C. Die Reaktionszeit hängt von dem speziellen verwendeten Temperaturbereich ab.
Die Reaktion erfolgt ohne Isolierung des Zwischenproduktes und das fertig cyclisierte Produkt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt. Das Produkt kann beispielsweise aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, kristallisiert werden.
Verbindungen der Formel (IIa) bzw. (IIb) werden durch Umsetzung eines substituierten Triazols mit einem geeigneten Alkylierungsmittel hergestellt. Wenn der Substituent in der 1-Stellung eine Alkylgruppe ist, erfolgt die Alkylierung durch Umsetzung des Natriumsalzes des Triazols mit einem Alkylierungsmittel, z. B. Dimethylsulfat. Die Alkylierung der 1, 2, 4-Triazole erfolgt im allgemeinen in der 1-Stellung. Wenn die Alkylgruppe eine Methylgruppe ist, kann die Methylierung durch Umsetzung des Triazols mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : 3- (2-Pyridyl) -5- (3-pyridyl) -1. 2. 4-triazol
0, 4 g Natrium werden zu 8, 3 g (0, 08 Mol) 2-Cyanopyridin in Methanol zugegeben und man lässt die Lösung 30 min bei Raumtemperatur stehen. Eine Suspension aus 0, 07 Mol Nicotinsäurehydrazid in 160 ml, Methanol wird zugegeben und die erhaltene Lösung wird 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlung wird das Zwischenprodukt Acylamidrazon abfiltriert. Das acyclische Zwischenprodukt wird dann während 15 min auf 260 C erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Nach Umkristallisation aus Acetonitril/Wasser wird 3- (2-Pyridyl) -5- (3-pyridyl) -1. 2. 4-triazol vom Fp. = 246, 5 bis 248 C erhalten.
Beispiel 2 : 3, 5-Di- (3-pyridyl)-1, 2, 4-triazol.
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