DD210046A5

DD210046A5 - Verfahren zur herstellung von indolizinderivaten

Info

Publication number: DD210046A5
Application number: DD83252093A
Authority: DD
Inventors: Gilbert Rosseels; Peter Polster
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1982-06-17
Filing date: 1983-06-16
Publication date: 1984-05-30
Also published as: AU553758B2; GR78285B; PT76876B; DK276183D0; FI74000C; DK158000B; IL68778A0; ATE15042T1; IE55429B1; KR840005140A; CS440183A2; KR870001065B1; DE3360609D1; NO159723B; US4499095A; YU133183A; EP0097636A1; IL68778A; DK276183A; AU1542483A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur herstellung von Indolizinderivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel,insbesondere fuer die Behandlung von Angina pectoris, Hypertension, Arrhythmien und zerebraler Kreislaufinsuffizienz. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Indolizinderivate mit Kalzium-antagonistischen Eigenschaften. Erfindungsgemaess werden neue Indolizinderivate der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze hergestellt, worin R geradkettiges oder verzweigtes Alkylmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;R1 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;X1 Wasserstoff,Chlor,Brom,Methyl oder Methoxy;A einen Rest der Formel II darstellt, worin X2 Wasserstoff,Chlor,Brom,Methyl oder Methoxy ist; und n ist 1 oder 2.

Description

Y AP C07D/252 62 565 12

Verfahren zur Herstellung von Indoiizinderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung Betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolizinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften· Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung bestimmter pathologischer Syndrome des Herzens, insbesondere für die Behandlung von Angina pectoris, Hyper- ^ ' ; tension, Arrhythmien und zerebraler Kreislauf Insuffizienz·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die gängige medizinische Auffassung geht davon aus, daß die Pathophysiolbgie der Angina pectoris ein Spektrum darstellt, das von der reinen fixierten atherosklerotischen Schädigung bis zu reinen koronaren arteriellen Spasmen reicht. Allerdings glaubt man von vielen Patienten, daß sie eine Kombination von sowohl Schädigung als auch Spasmen haben·

Angina pectoris durch reine fixierte Schädigung kann durch _; Reduzierung des Sauerstoffbedarfs verhütet werden· Angina ζ~\ pectoris durch koronare arterielle Spasmen kann behandelt werden, indem die Spasmen selbst verhütet werden, wodurch die Sauerstoffzufuhr erhöht wird·

Mit diesem neuen Verständnis der Angina pectoris sollte eine optimale antianginale Therapie mit dualistischer Wirkungsweise vorgesehen werden: steigende Sauerstoffzufuhr bei Beduzierung des Sauerstoffbedarfs·

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Ss ist "bekannt, daß Kalzium-Ionen, die den Zellspiegel beeinflussen, den Grad der Vasokonstiktion regulieren und dadurch eine kritische Rolle bei anginalem Anfall spielen. Die Kalzium-antagonistischen Verbindungen wirken an der Zellmembran um selektiv den Kalziumzugang zu dem kontraktilen Prozeß in den arteriellen Zellen zu blockieren» Infolge dieser Wirk kungsweise können derartige Verbindungen die folgenden patho-r logischen Phänomene hervorrufen:

- vasospastische Angina durch Erweiterung koronarer Arterien, um die myokardiale. Sauerstoffzufuhr zu erhöhen und koronare arterielle Spasmen zu verhindern,

- mit Leistung verbundene Angina durch Srwei^trung peripherer Arterien, um Hachbelastung (afterload) und myokardialen Sauerstoffbedarf zu reduzieren,"

- gemischte Angina, die Elemente der vasospastischen und mit Leistung verbundener Angina enthält.

Unter den Produkten, die zur langanhaltenden Verhütung von Angina pectoris- eingesetzt worden sind, sind die S-Rezeptorenblocker zu nennen.

Diese ß-Blocker verhindern Angina pectoris in erster Linie durch Verringerung des myokardialen Sauerstoffbedarfs· Xhnlich wie diese Mittel reduzieren die Kalzium-Antagonisten, wie lifedipin, den myokardialen Sauerstoffbedarf, weisen jedoch eine zusätzliche Dimension von Angina pectoris Kontolle durch steigende myokardiale Sauerstoffzufuhr auf, wo koronare arterielle^ Spasmen vorhanden sind.

Weiterhin

- können die ß-Blocker tatsächlich Spasmen hervorrufen, während die Kalzium-Antagonisten Spasmen verhindern,

- senken die ß-Blocker die myokardiale Durchschwemmung in poststenotischen Gebieten, während die Kalzium-Aniagonisten

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die myokardiale Durchschwemmung sowohl normaler als auch posfetenotischer Gebiete erhöhen,

- ist die Blockerbehandlung auf Patienten mit myokardialen Fehlfunktionen, Mibma, gebietsweisen Bündelblock3 (bundle branch blocks) und Diabetis beschränkt·

Weiterhin sind, einige Autoren der Auffassung, daß die kardiodepressive Wirkung von Kalzium-Antagonisten beim myokardialen Spiegel "in situ" bis zu einem gewissen Grade durch einen Reflesmechanismus reguliert wird· Bieser Reflezmechanismus, dessen Hauptwirkungslinie im ß-adrenergischen System liegt, bringt ein Anwachsen der Stärke und Schnelligkeit der kardialen Kontraktion mit sich· Wenn daher .ein übermäßiger Abfall im arteriellen Druck auftritt, wird eine Refleacwirkung ausgelöst, die endogene symphathetische Transmitter freisetzt· Wenn dieses System blockiert ist, wird der Zustand der Herzinsuffizienz verschlimmert. Diese Freisetzung von Katecholaminen kann die kardiodepressive Wirkung der Kalzium-Antagonisten teilweise neutralisieren· Anders als die ß-adrenergischen Inhibitoren, inhibieren die Kalzium-Antagonisten tatsächlich nicht die myokardiale Reaktion auf die ß-adrenergischen Katecholamine*·

Infolge dieses adrenergischen Kompensationsmechanismus können die Kalzium-Antagonisten, anders als die ß4ä.renergischen Blocker, bestimmte unerwünschte periphere Phänomene, wie arterieller Druckabfall, in gewissem Grade abschwächen.

Ss ist bereits ein Indolizinderivat bekannt unter der Bezeichnung Butoprozin, d.i· 2rSthyl-3-^~4-(3-di-n-butylamino-1-propyl)oxybenzoylV-indolizin, das sowohl cc- als auch ß-adrenergische Eigenschaften, beispielsweise partielle inhibierende Eigenschaften OC- und ß-adrenergischer Reaktionen (GB-PS 1 518 443), aufweist sowie Kalzium-antagonistische Eigenschaften ( Biochemical Pharmacology, Bd> 30, Hr.8, S,897 bis 901, 1981).

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Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die besser geeignet sind für die Behandlung von Angina pectoris.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit Kalzium-antagonistischen Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·

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Erfindungsgemäß werden neue Indolizinderivate der allgemei nen Formel I

CD hergestellt, -

worin H geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist; üL geradkettiges oder ver-: zweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen j 2,* Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy; A einen Best der Formel

oder

darstellt, worin X₂ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methosy ist·, und η ist 1 oder 2«

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions3alze der Yerb indungen der Formel I, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide oder Oxalate·

In der zuvor genannten Formel I kann H Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder tert«-Butyl seinj IL kann Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl,

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.18.10.83

tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl oder Neopentyl sein·

Weiterhin sind bevorzugte Verbindungen der Formel I solche, in denen E_x. ein verzweigter Alkylrest, beispielsweise tert.-Butyl oder Heopentyl bedeutet. Die erfindungsgemäßen Indolizinderivate -weisen nützliche pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere sind sie in der Lage, die KaIziumüberführung auf den Spiegel der Zellmembran - zu inhibieren* Diese Eigenschaften sind es wahrscheinlich, die die fraglichen Verbindungen von beträchtlichem Wert bei der Behandlung bestimmter pathologischer Syndrome des Herzens, und insbesondere bei der Behandlung von Angina pectoris, Hypertension, , Arrhythmien und zerebraler Kreislaufinsuffizienz erscheinen lassen. Die erfindungsgemäBen Verbindungen können auf dem Anti-Sumorgebiet zur Potenzierung der Wirksamkeit von Anti-Krebsmitteln ebenfalls nützlich sein·

Erfindungsgemäß können pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen als Wirksubstanz wenigstens ein Indolizinderivat. der Formel I oder dessen pharmazeutisch annehmbares Säure— additionssalz in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren fräger oder einem Arzneimittelträger dafür enthalten*

Abhängig vom ausgewählten Verabreichungsweg wird die tägliche Dosis für einen Menschen von ca«.60 kg bei 2 bis 500 mg Wirksubstanz liegen.

Die Verbindungen der formel I können erfindungsgemäß durch Kondensieren in einem inerten Medium, wie beispielsweise Benzol oder Eoluol, eines Bromalkosybenzoylindolizins der allgemeinen Formel II

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C-A-O-CH₂-(CH₂)_n-Br

(ID

hergestellt werden, wobei E, X₁, A und η die für Formel I genannte Bedeutung aufweisen, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III

H₂F - E₁ (III)

worin E₁ die für Formel I genannte Bedeutung hat, um zu den gewünschten Indolizinderivaten der Formel I zu gelangen. Diese wiederum können mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz herzustellen·

Die Kondensation wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwi-

0/1

sehen Zimmertemperatur und 75 C ausgeführt

Die Verbindungen der Formel II sind bekannte Produkte, die in der GB-PS 1 518 443 und. 2 064 536 beschrieben worden sind.

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In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung isurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze Kalzium-antagonistische Eigenschaften aufweisen aber,keine signifikanten antiadrenergischen Eigenschaften bei Dosen, bei denen derartige Eigenschaften am Butoprozin beobachtet worden sind·

Da die inhibierende Wirkung auf das adrenefgische System bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nur sehr gering oder überhaupt nicht vorhanden ist, liegt die begründete"Vermutung nahe, daß, in Übereinstimmung mit dem beschriebenen Mechanismus, die Verwendung dieser Verbindungen in vielen Fällen vorteilhafter sein kann als die von Butoprozin· -

Somit -»ird verdeutlicht, daß die Kalzium-Antagonisten, wie gene der vorliegenden Erfindung, ein Fortschritt für die Behandlung der Angina pectoris darstellen, insbesondere, in Fällen, wo es vorzuziehen ist,- die Reaktion auf das adrenergische System nicht zu inhibieren·

Die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche, die zur Bestimmung der kardiovaskulären Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt worden sind, werden unten aufgeführt _a

a) bei einer Dosis von 10

-6

max. kontrahier» Effekt (%)

CH₃ 6-(CH₃)

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G₂H₅ GoHc

ISO-C₃H₇ ISO-C₃H₇

Q-G₄H₉

H-C₄H₉

C₂H₅

C-CCH₃)₃ GH₂-C-CGH₃)₃

CH₂-G-CCH₃J₃

C-(CH,).

GH₃ G₂H₅

ISO-C₃H₇

Q-G₄H₉'

CH₂-C-CGH₃: CH₂-C-(CH₃;

Butoprozin

b) bei einer Dosis von 10 ' M

G₂H₅

C-(GH₃)₃ CH₂-C-C CH₃)

H	H	2	66,2
H	H	2	4,4
H	H	2	8,6
H	H	2	0
H	H	2	6,2
H	H	2	25
H	H	2	4,2
Br	H	2	28,6
H	Br	2	11,4
^H	^H	1	65,3
H	H	2	69,8
H	H	2	51,6
H	H	2	29,1
H	H	2	33
H	H	2 ·	7,6
H	H	2	16,4
Cl .	H	2	54,5
Gl	H	2	44,7
Br	H	1	61,4
Br	H	1	66,2
Br	H	2	45
Br	H	2	59,8
H	OCH,	2	3,6

H H

2 2

57,4

29,8

6,1

71 61,6

^{62 565 12}

ISO-C₃H₇

ISO-O₃H₇

ISoC₃H₇

ISO-C₃H₇

IsO-C₃H₇

₄₉ Ia-C₄H₉

₄₉ U-C₄H₉ n-C₄H

₄H₉

H-C₄H₉ H-C₄H

₄H₉

Butoprozin

C-(CH₃J₃ CH₂-C-(GH₃)₃

₄₉ C-(CH₃)₃ CH₂-C-(CH₃)₃ CH₂-C-(CH₃)₃ H-C₃H₇-1SO-C₃H₇ H-C₄H₉ G-(CH₃ )₃ CH₂-C-(CH₃)₃ C-(CH₃J₃

S-(CH₃J₃

H H H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H H H OCH

2 2 1 1 2 2 2 1 2 2 2 2

89

68.

84,5

43,3

39

87

83,4

78-

76,4 70. 71,4 85,2

80,4 70,4

ISO-C₃H₇

	niax.kontrah
JJUo J.S	Effekt (%)
10~⁶M	26,5
10"⁷M	68,7

Die in den vorstehenden Tabellen aufgeführten Ergebnisse wurden auf folgende Weise erhalten:

1. Kalzium-antagonistische Eigenschaften

Die inhibierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf die Kalziumüberführung auf das Hiveau

rf -J? -

der Zellmembran wurde durch. Messung ihrer antagonistischen Wirkung hinsichtlich kontraktiler Reaktion auf Kal^ium-induzierte Bepolarisation an der Rattenaorä>t bestimmt« Ss ist allgemein bekannt, daß die Depolarisation durch Kalium bei glatter Muskelmembran diese für extrazelluläres Kalzium durchlässig macht und Muskelkontraktion hervorruft.

Daher kann die Messung der Inhibierung kontraktiler Reaktion auf Kalium-induzierte Depolarisation oder tonischer Kontraktion auf Kalium-induzierte Depolarisation ein Maß- für die '' Stärke einer Verbindung sein,die. zelluläre Membrandurchlässigkeit für Ca⁺⁺-Ionen zu inhibieren.

Bs wurde mit folgender Technik gearbeitet:

Die Brustschlagader männlicher Wistarratten mit einer Körpermaase von etwa. 300 g wurde entfernt und spiralförmig in Streifen von etwa 40 mm Länge und 3 mm Breite geschnitten· Diese Stücke wurden in einen 25 ml Behälter gegeben, der eine modifitierte Krebs-Bikarbonatlösung enthielt ( H-_aCl 112 mMi KCl 5 mM; NgHCO₃ 25 mM; KH₂PO, 1 mM; MgSO₄ 1,2.mM; CaCl 2,5 mH; Glukose 11,5 mM; destilliertes Wasser bis 1000 ml). Während diese Lösung bei 37 ⁰C gehalten wurde, wurde sie oxidiert.

v- Diese Zubereitung wurde an einen isometrischen Kraftwandler angeschlossen und die kontraktile Reaktion nach Verstärkung auf gezeichnet. Auf das Objekt wurde ein Zug von 2 g ausgeübt, und es wurde 60 Minuten in der modifizierten Krebs-Bikarbonatlösung gehalten· Anschließend wurden Kontraktionen dadurch hervorgerufen, daß die Kreb-Bikarbonatlösung durch eine Krebs-Kaliumlösung ersetzt wurde (3J_aCl 17 mM; KCl 100 mM; HaHCO^ 25 ml; KH₂PO₄ 1 mM; HgSO₄ 1,2mM; CaCl₂ 2,5 mM; Glukose 11,5 mM; destilliertes Wasser bis 1000 ml). Wenn die kontraktile Reaktion als reproduktionsfähig angesehen wurde, wurde eine gegebene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung in das Bad eingeführt, lach 60 Minuten wurde ein neuer Sp&us durch Kaliumdepolarisation hervorgerufen· Die erhaltenen Ergebnisse jeder

ΊΖ.

untersuchten Aorta wurden dann in % des maximalen Kontraktionseffektes ausgedrückt, der vor Inkubieren mit der zu testenden Verbindung registriert worden war. Die Beispiele der auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind, wie bereits genannt, in der vorstehenden Übersicht enthalten«

2«Haemodynamische Sigenscahften

Beim Hund reduzieren die afindungsgemäßen Yerbindungen, intravenös mit einer Dosis von 5 mg bis 10 mg/kg verabreicht, die Herzfrequenz um 15 bis 40 % und rufen einen langsam steigenden Abfall im arteriellen Druck hervor.

Weiterhin wurden Veruche gemacht, ebenfalls am Hund, bei einer Dosis von 5 mg/kg intravenös verabreicht in Übereinstimmung mit der in der SB-PS 1 518 443 beschriebenen"Methode, woraus hervorging, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen insgesamt

^n ti

nur leichte alpha-aarenergische Eigenschaften aufweisen, im allgemeinen geringer als 50 % und keine oder nahezu keine S-antiadrenergischen Eigenschaften· Andererseits zeigt Butoprozin unter den geliehen Bedingungen eine alpha-antiadrenergische Wirkärig von weit mehr als 50 % und eine ß-antiadrenergische Wirkung von nahezu etwa 50 %♦ Verglichen mit Butoprazin besitzen die Verbindungen^:der vorliegenden Erfindung daher ein Bereich antiadrenergischer Aktivitäten, der wesentlich mehr eingeschränkt ist, und einige Verbindungen besitzen diese Wirksamkeiten überhaupt nicht. Gleichzeitig wurde bei den erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden, daß sie Kalzium-antagonistische Eigenschaften ähnlich denen des Butoprozins aufweisen·

Es wird davon ausgegangen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für therapeutische Zwecke normalerweise in Form von pharmazeutischen oder Veterinären Zusammenstzungen verabreicht werden, die in einer dosierten Form entsprechend der gewünschten Verabreichungsart vorliegen können.

^3

- y\ - 62 565 12

18.10*83

Die pharmazeutischen oder Veterinären Zusammensetzungen können in einer dosierten Form, die für die orale Verabreichung geeignet ist, vorliegen, beispielsweise als überzogene oder nicht-überzogene Tablette, als harte oder weiche Gelatinekapsel, als abgepacktes Pulver, als Suspension oder als Sirup» Alternativ dazu kann die Zusammensetzung in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung oder als Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegen·

- Als dosierte Form kann die Zusammensetzung beispielsweise 15 bis 50 % aktive Wirksubstanz zur oralen Verabreichung, 3 bis 15 % aktive Wirksubstanz zur rektalen Verabreichung und 3. bis 5 % aktive Wirksubstanz zur parenteralen Verabreichung enthalten·

Unabhängig von der gewählten Form wird die pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung der Erfindung normalerweise hergestellt, indem zumindest eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon mit einem entsprechenden pharmazeutischen Träger oder Arzneimittelträger dafür in Verbindung gebracht wird« Das erfolgt beispielsweise mit einer oder mehreren der folgenden Substanw zen Milch, Zucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Silicagel, destilliertes Wasser, Benzylalkohol und Aromastoffe·

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie jedoch nicht einschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Ethyl-3-/^-(3-tert.-butylaminopropyl)-oxybenzoyl/vindolizinsaure-Oxalat

Eine Lösung von 4,2 g (0,11 Mol) 2-Ethyl-3-/'5-(3-brompropyl)-oxybenzoyl7-indolizin und 2,4 g (0,033 Mol) tert·-Butylamin

jtj ⁶² 565 12

in 40 ml Toluol wurde bei 50 ⁰C 50 Stunden in einem Kolben erhitzt, lach Beendigung der Reaktion li£ß man das Gemisch abkühlen, And es wurde in 40 ml Wasser gegossen und mit einer wäßrigen- Lösung von 10%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Dann wurde die organische. Phase abgetrennt und die wäßrige Lösung mit -Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden e kombiniert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde bis zur Trockne eingeengt und der ölige Rest durch Eluierungschromatografie über Aluminiumoxid unter Verwendung von 1,2-Dichlor.» ethan "als Sluierungsmitte1 gereinigt· Das gereinigte, ölige Produkt wurde in Ethylether gelöst und eine etherische Lösung von wasserfreier Oxalsäure hinzugegeben» Das erhaltene feste Produkt wurde aus Methanol umkristalli'siert. Auf diese Weise erhielt man "%3 g 2-Ethyl-3-^~4-(3-tret.-butylaminopropyl)-oxybenzoyl_7-iadolizinsäure-Qxal§rt mit einer Ausbeute von 75% und einem Schmelzpunkt von 207 - 208 ⁰G₀

In Übereinstimmung mit der oben beschriebenen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Bthyl-3-/5-(3-ethylaminopropyl)-oxybenzoyl_7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 184 ⁰C ( Ethanol) 2-Ethyl-3-£5-(3-n-butylamlnopropyl)-oxybenzoyl7-indolizinsäure-Qxalat, Schmelzpunkt 155- ⁰G (Ethylacetat/Methanol) 2-n-Butyl^3-/""4-(3-tert.-butylaminopropyl)oxybenzoyl__i7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 110 ⁰C und 143-145 ⁰G (methanol/Ei;hylether)

2-n-Butyl-3-/~4-(3-n-butylaminopropyl)oxybenzoyl_7-indoliainsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 167-168 ⁰G (Methanol/Ethylether) 2-Sthyl-3-/~4-(3-n-butylaminopropyl)-oxybenzoyl-_7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 172-173 ⁰G (isopropanol) 2-Isopropyl-3-£"4-(3-n-butylaminopropyl)-oxybenzoyl_7-indolizinaäure-OxgLLat, Schmelzpunkt 168-170 ⁰C (Ethanol)

62 565 12

2-Is opropyl-3-/~4<-(3-tert·-butylaminopropyl)-O3cy"benzoyl_7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 195-197 ⁰C (Sthylacetat/ Methanol)

2-Isopropyl-3-/'"4-(3-tert.-bHtylaminopropyl)-oxybenzoyl_7-indolizin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 238 ⁰G(Bthylacetat/Methanol) 2-Phenyl-3-^~4-( 3-n-batylamiiiopropyl) -oi:ybenzoyl_7-i.ndolizinsäure-Qxalat, Schmelzpunkt 210-211 ⁰G (Dimethylformamid) 2-Phenyl-3-/"4-(3-t^et,-batylaminopropyl)-ozybenzoy^-indolizinsäure-Ozalat, Schmelzpunkt 205 ⁰C (Methanol/Sthylether)

—. 2-n-Butyl-3-^~-(3-methylaminopropyl)-02ybenzoyl_₍7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 132 ⁰G (MethylethyIketon/Methanol) 2-n-Butyl-3-^~4-(2-tert«-butylaminoethyl)-oxybenzoyl_7-lndolizinsäure-Oxalat,"Schmelzpunkt 205-208 ⁰G (Methanol/Ethylether) 2-Sthyl-3-^""4-(3-neopentylaminopropyl)-osybenzoyl]|7-indolii3insäure-Oxalat, Schmelzpunkt 210 ⁰G (Dimethylformamid) 2-n-Butyl-3-^~4-(3-n-propylaminopropyl)-O3ybenzoyl_7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 155-157 ⁰C (Isopropanol) 2-n-Butyl-3-^"4-(3-ethylaminopropyl)-o±ybenzoyl_7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 171-172 ⁰G (Methanol) 2-n-Butyl-3-^""4-(3-isopropylaminöpropyl)-osybenzoyl_-7-i-Q.doli~₀ iinaäure-Oxalat, Schmelzpunkt 159-160 ⁰C Isopropanol) 2-n-Butyl-3-^~4^(3-neopentylaminopropyl)-o:cybenzoyl_7-indoli-

( zinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 190-191 ⁰G (methanol) 2-n-Butyl-3-/"4-(2-neopentylaminoethyl)-oxybenzoyl^-iadolizinsäure-Qxalat, Schmelzpunkt 197-198 ⁰C (Methanol) 2-Isopropyl-3-/~4-(2-tert·-butylaminoethyl)-ozybenzoyl_7-indolizin-Hydrbromid, Schmelzpunkt 222 ⁰G (S2hanol/Bthylether 2/1) 2-l3opropyl-3~^""4-(2-neopeni;ylaminoethyl)-O3cybenzoyl_7-lQdolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 205-207 ⁰C (Methanol) 2-Isopropyl-3-^~4-( 3-neopentylaminopropyl) -os^-benzoyl^-lndolizinsäure-OsaSat, Schmelzpunkt 206-207 ⁰G (Methanol) 2-Hethyl-3-^"4-(3-tert,-butylaminopropyl)-oxybenzoyl~7-ln.dolizinsäure-Ozalat, Schmelzpunkt 215 ⁰C (Methanol) 2-n-Propyl-3-^~*4-( 3-tert· -butylaminopropyl) -oxybenzoyl^-iüolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 182-184 ⁰G (Methanol)

2-n-Propyl-3-/~4-(3-neopentylaminopropyl)-o:sybenzoyl_7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 190-192 ⁰G (Methanol) 1-Chlor-2-n*-butyl-3-£""4-(3-tert·-butylaminopropyl)-orzybenzoy indoliziasäure-Oxalat, Scbmelzpunki; 108⁰C (Ethanol) 1-Chlor-2-n-butyl-3-£"4-(3-n-butylamißopropyl)-oxybenzoyl_7-indolizinsäare-Oxalat, Schmelzpunkt 164 ⁰G (Ethanol) 1-Brom-2-n-butyl-3-£'"4-(2-neopentylaminoethyl)-indoliiinsäiire-Oxalat, Schmelzpunkt 195-197 ⁰G (Methanol) 1-Brom-2-n-butyl-3—/~4-(2-tert,-butyl.aminoethyl)osybenzoyl_7-inaolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 220-222 ⁰C (Methanol) 1-Brom-2-n-butyl-3-^~4-(3-tert·-butylaminopropyl)-ozybenzoyl_7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 168-170 ⁰G (Methanol) 1-Brom-2-n-butyl-3-/""4-(3-neopentylaminopropyl)-osybenzoyl37-indolizin-Hydrobromid, Schmelzpunkt 184-186 ⁰C (Methylethylket on/Me thanol) .... ".

1 -Brom-2-phenyl-3-£"4-( 3-n-butylaminopcopyl) -oxy-3-chlor-benzoyl^-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 176-178 ⁰G (Methanol 1~Brom-2-isopropyl-3-^""4-(3-tert,-butylaminopropyl)-oxybenzoyl7 indolizin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 207-209 ⁰G (Sthylether/ Methanol 9/1)

2-n-Butyl-3-/"4-(3-tert.-butylaminopropyl)-osy-3-methosybenzöyl_7-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 168-°C(Sthanol) 2-Iaopropyl-3-/~4-(3-tert.-butylaminopropyl)osy-3,5-dimethylbenzoyl^-indolizinsäure-Oxalat, Schmelzpunkt 244°C(Methanol) 2-Isopropyl-3-/~4-(3-tert.butylaminopropyl)-osy-3-brom-benzoyl_7-indolizin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 238 ⁰G (Methanol/ Sthylether)

Beispiel 2

In Übereinstimmung mit bekannten pharmazeutischen Verfahrensweisen wurden Hart-Gelatinekapseln mit den folgenden Bestandteilen hergestellt: ......

Bestandteil '.Verbindung d. Erfindung 100,0mg , Stärke 99,5 mg, kolloidales Silicagel 0,5 mg = Gesamt 200 mg ,

Claims

- iff - 62 565 12 <18·10«83 Erfindungsanspruoh

1· Verfahren zur Herstellung von Indolizinderivaten der
allgemeinen Formel

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin E geradkettiges oder verzweigtes AlJsyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder.Phenyl ist\ E^ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; X^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methosy, A einen .Best der Formel

^H2 ^β J^rV ^{oder H}3 ^s

darstellt, worin X₂ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy ist; und η ist 1 oder 2,

62 565 12 18.10.83

gekennzeichnet dadurch, daß in einem inerten Medium und bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 75 ⁰C ein Bromalkoxybenzoylindolizin der allgemeinen Formel

G-A-0-CH₂-(CH₂)_n-Br 0

worin E,- X^, A und η die in Punkt 1. angegebene Bedeutung haben, mit einem primären ' Ami η der allgemeinen Formel

worin E^ die in Punkt 1 genannte Bedeutung aufweist, kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat zu bilden, das gewünschtenfalls mit einer entsprechenden organi—' sehen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um zu dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen zu gelangen.

-OPf- 62 565

18.10.83

2· Verfahren zur Herstellung von Indolizinderivaten nacja Punkt 1, gekennz eic bnet dadurch, daß sie in lorm pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze als "Hydrochloride, Hydrobromide oder Säure-Osalate vorliegen·