HU189298B - Process for the production of new indolizin derivatives - Google Patents

Process for the production of new indolizin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189298B
HU189298B HU832147A HU214783A HU189298B HU 189298 B HU189298 B HU 189298B HU 832147 A HU832147 A HU 832147A HU 214783 A HU214783 A HU 214783A HU 189298 B HU189298 B HU 189298B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
indolizine
acid
pharmaceutically acceptable
preparation
Prior art date
Application number
HU832147A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilbert Rosseels
Peter Polster
Original Assignee
Sanofi,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi,Fr filed Critical Sanofi,Fr
Publication of HU189298B publication Critical patent/HU189298B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Telephonic Communication Services (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új indolizin-származékok előállítására.
A találmány tárgyát képező indolizin-származékokat az (I) általános képlettel jellemezhetjük.
Az (1) általános képletben
R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R, jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
X, jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom;
A jelentése R2 (vagy R3) képletű csoport, ahol az R2 képletben X2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, metil- vagy metoxicsoport;
n értéke 1 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak, így például a sósav, a brómhidrogénsavas vagy az oxálsavas sók előállítása is.
Alkilcsoportként R jelentése a fenti (I) általános képletben célszerűen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport; R, jelentése pedig metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, tercbutil-, η-pentil-, izopentil- vagy neopentilcsoport.
Különösképpen előnyösek azok az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek, amelyek képletben Rí jelentése elágazó széníáncú alkilcsoport, így például terc-butil vagy neopentilcsoport.
A találmány szerinti indolizin-származékok értékes gyógyhatásokkal rendelkeznek; képesek meggátolni a kalcium vándorlását a sejtmembrán szintjén. A szóbanforgó vegyületek eme tulajdonságai valószínűvé teszik, hogy komoly jelentőségük lesz a szív bizonyos kóros állapotainak, különösen az angina pectoris-nak, a magasvérnyomás-betegségnek, az arritmiáknak és az agyi keringési elégtelenségnek kezelésében.
A találmány tárgya továbbá olyan humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű indolizin-származékot, illetve élettanilag megfelelő savaddiciós sóját, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott hordozó- és töltőanyagok társaságában, tartalmazzák. A választott alkalmazási módtól függően, egy 60 kg testsúlyú embernél a napi dózis 2-500 mg találmány szerinti hatóanyag lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a reakció szemponjából közömbös közegben, így például benzolban vagy toluolban, valamely (II) általános képletű brómalkoxi-benzoil-indolozin-származékot, amelynek képletében R,, X, és A, valamint n jelentése, illetve értéke megegyezik az (II) általános képletbeli jelentésével, illetve értékével, egy (III) általános képletű primer aminnal kondenzálunk - a képletben R, jelentése ugyanaz, ami az (I) képletben -, s a kapott (I) képletű indolizin-származékot - kívánt esetben - egy megfelelő szerves vagy ásványi savval reagáltatjuk, valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának előállítása végett.
A kondenzációt célszerűen szobahőmérséklet és 75 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (II) képletű vegyületek ismertek; leírásuk az
518 443 és a 2 064 536 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban található meg.
t
A jelenlegi orvosi, kórélettani felfogás szerint az angina pectoris nem más, mint egy kórképskála, amely a tiszta, körülhatárolt, érelmeszesedéses szívbántalomtól a tiszta szívkoszorú-artéria görcsig terjed. Sok betegről feltehető azonban, hogy az érelmeszesedés és a koszorúérgörcs egyfajta kombinációjában szenved.
A tiszta, körülhatárolt artéria-elmeszesedés jellegű angina pectoris megelőzhető az oxigénhiány csökkentése révén.
A szívkoszorúér görcse következtében fellépő angina pectoris gyógykezelésének alapja magának a görcsnek a megelőzése, ami az oxigénellátottság fokozását igényli.
Az angina pectoris-ról kialakult ezen új orvosi felfogás szerint tehát az optimális angina-ellenes terápiának kettős feladatot kell ellátnia; egyrészt növelni az oxigénellátást, másrészt csökkenteni az oxigénigényt.
Ismert, hogy a kalciumionok sejtszinten szabályozzák az ér űrterének szűkítését és ennélfogva kritikus szerepet játszanak az anginás roham előidézésében.
A kalcium-antagonista vegyületek a sejtmembrán szintjén hatnak azáltal, hogy szelektíven gátolják a kalciumionok eljutását a verőérfalsejt kontraktus apparátusához. Eme hatásuk folytán a vegyületek az alábbi kóros jelenségek eredményes kezelésére alkalmazhatók:
- vazoszpasztikus angina; a szívkoszorú-artériák kitágítása által növelik a szívizom oxigénellátottságát és megakadályozzák a koszorúérgörcs létrejöttét,
- megerőltetéstől származó angina; a szívkoszorú-artériák kitágítása által csökkentik az utólagos megterhelést és a szívizom oxigénszükségletét,
- vegyes eredetű angina; amely a vazoszpasztikus és a megerőltetéstől származó angina pectoris elemeit egyaránt felmutatja.
Az angina pectoris megelőzésére szolgáló, tartós hatású szerek közül megemlíthetjük a béta-receptorokat blokkoló anyagokat.
Ezek a béta-blokkolók elsősorban azzal hárítják el az angina veszélyét, hogy leszállítják a szívizom oxigénszükségletét. Ezekhez a vegyületekhez hasonlóan a kalcium-antagonisták, így például a nifedipin is, csökkentik a szívizom oxigénigényét. Ugyanakkor az angina leküzdésében további előnyük az, hogy fokozzák a szívizom oxigénellátását ott, ahol koronáriás artériagörcs lép fel.
Ezen túlmenően:
- a béta-blokkolók ténylegesen görcsöt okozhatnak, míg a kalcium-antagonisták megakadályozzák azt,
- a béta-blokkolók csökkentik a szívizom perfúzióját a szűkület utáni területeken, míg a kalciumantagonisták növelik a szívizmon átáramló vér mennyiségét mind a normális, mind a szűkület utáni részeken,
- a béta-blokkolók gyógyászati felhasználása korlátozott a szívizom rendellenességében, asztmában, pitvar-kamrai blokkban és cukorbajban szenvedő betegek esetében. A kalcium-antagonisták viszont a páciensek mindeme csoportjainak is biztonságosan adhatók.
189 298
Továbbmenőleg, egyes szerzők úgy vélik, hogy a kalcium-antagonista vegyületek kardiodepresszáns hatása szívizomban, „in situ”, bizonyos fokig egy reflex-mechanizmus szabályozása alatt áll. Ez a reflex-mechanizmus, amelynek fő hatásközvetítője a béta-adrenerg-rendszer, a szívizom-összehúzódások erejének és gyorsaságának fokozódását idézi elő. így mihelyt az artériás nyomás túlságosan leesik, egy reflex-mechanizmus kapcsolódik be, amely felszabadítja az endogén szimpatikus ingerületátvivő anyagokat. Ha ez a rendszer gátlás alá kerül, a szívelégtelenség állapota súlyosbodik, A katekolaminok ezen felszabadulása részben semlegesítheti a kalcium-antagonisták kardiodepreszszáns hatását. Ellentétben a béta-adrenerg-rendszer inhibitoraival, a kalcium-antagonisták valójában nem gátolják a szívizomnak a béta-adrenerg katekolaminokra való reagálását.
Ezen adrenerg kompenzációs mechanizmus révén a kalcium-antagonisták képesek bizonyos fokig tompítani egyes nem kívánatos mellékjelenségeket, mint amilyen az artériás vérnyomásesés.
A butoprozin elnevezésű indolizin-származékról, azaz a 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilamino-l-propil)oxibenzoilj-indolizinről már ismert, hogy alfa- és bétaantiadrenerg tulajdonságokkal egyaránt rendelkezik, tehát részlegesen gátolja az alfa- valamint a béta-adrenerg reakciókat (vő. az 1 518 443 számú nagy-britanniai szabadalmi leírással), ezenkívül kalcium-antagonista tulajdonságai is vannak [I. Biochemical Pharmacology, Vol. 30, No. 8, pp. 897-901, (1981)].
Ugyanakkor azt találtuk, hogy a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóikkal együtt, kalciumantagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, míg anliadrenerg tulajdonságaik lényegében nincsenek; olyan dózisokban, amelyeknél ilyen tulajdonságok a butoprozin esetében megfigyelhetők.
Miután a találmány szerinti vegyületeknek az adrenerg rendszerre gyakorolt gátló hatása csak nagyon gyenge, vagy egyáltalán nem is létezik, nem alaptalan a feltételezés, hogy fent leírt mechanizmusra tekintettel a találmány szerinti vegyületek alkalmazása sok esetben nagyobb előnnyel jár, mint a butoproziné.
Ennélfogva úgy tűnik, hogy a kalcium-antagonisták. így a találmány szerinti vegyületek is, egy új megközelítését képviselik az angina pectoris gyógykezelésének, különösen az olyan esetekben, amikor az adrenerg-rendszer válaszreakcióját meggátolni nem célszerű.
Az alábbiakban azoknak a farmakológiai próbáknak az eredményeit mutatjuk be, amelyeknek célja a találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris tulajdonságainak meghatározása volt.
1. Kalcium-antagonista tulajdonságok
A kalcium vándorlását a sejtmembrán szintjén gátló tulajdonságok mértékét a találmány szerinti vegyületeknél úgy határoztuk meg, hogy patkányaortán a káliumionok indukálta depolarizációval kiváltott izomösszehúzódásokkal szembeni antagonista hatásukat mértük. Jól ismert, hogy a sima izom membránjának káliumionok által előidézett depolarizációja utóbbit átjárhatóvá teszi a sejtközötti térben jelenlévő kalciumionok számára, és azok beáramlása izomösszehúzódást vált ki.
Fentiek értelmében a káliumionok indukálta depolarizációval kiváltott tónusos izomösszehúzódás gátlásának mérése megfelelő eszköz annak meghatározására, hogy egy vegyület mennyire képes gátolni a sejtmembrán permeabilitásának megnövekedését a Ca:+-ionokra nézve.
A következő kísérleti technikát alkalmaztuk:
Mintegy 300 g súlyú, Wistar-törzsbeli hím patkányok mellkasi aortáját eltávolítottuk és spirálisan mintegy 40 mm hosszú, 3 mm széles csíkokra vágtuk, Az így kapott darabokat módosított nátriumhidrogén-karbonátos Krebs-oldatot (NaCl 112 mmól; KC1 5 mmól; NaHCO3 25 mmól; KH2PO4 1 mmól; MgS04 1,2 mmól; CaCl2 2,5 mmól; glükóz 11,5 mmól; desztillált viz ad 1000 ml) tartalmazó 25 ml-es edényekbe helyeztük. Az oldatot 37 °C hőmérsékleten tartva oxigenáltuk.
Az aorta-preparátumot egy izometriás erőtranszducerrel kötöttük össze, amelynek segítségével az izom kontraktilis válaszreakcióját megfelelő erősítés után regisztráltuk.
A 60 percen keresztül a módosított nátriumhidrogén-karbonátos Krebs-oldatban tartott preparátumra 2 g terhelést adtunk. Ezt kővetően izomkontrakciókat váltottunk ki a nátrium-hidrogén-karbonátos oldatnak káliumos Krebs-oldattal való helyettesítésével. Utóbbi oldat összetétele a következő volt: NaCl 17 mmól; KC1 100 mmól; NaHCO3 25 mmól; KH2PO4 1 mmól; MgSO4 1,2 mmól; CaCl2 2,5 mmól; glükóz 11,5 mmól; desztillált víz ad 1000 ml. Amint a kontraktilis válasz reprodukálhatóságát megfelelőnek találtuk, a vizsgált találmány szerinti vegyület meghatározott adagját juttattuk az indukáló fürdőbe. 60 perc elteltével káliumos depolarizációval újabb spazmust idéztünk elő. A kapott eredményeket - minden egyes vizsgált aorta-preparátum esetében - a kísérleti találmány szerinti vegyületnek az indukáló fürdőbe történt adagolása előtt mért maximális izomösszehúzódás százalékában fejeztük ki.
A különböző (Γ) általános képletű találmány szerinti vegyületekkel kapott kísérleti eredményeket az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be.
//. Heinodinámiás tulajdonságok
A találmány szerinti vegyületek kutyánál, intravénásán, 5 mg kg-10 mg kg dózisban alkalmazva,
15-40%-kal csökkentik a pulzusszámot és az artériás nyomás lassú, fokozatos csökkenését eredményezik. További, ugyancsak kutyákon végzett kisérletek, amelyekben a hatóanyagokat 5 mg/kg dózisban, az 1 518 443 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel összhangban intravénásán alkalmaztuk, azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek egészében véve csak csekély mértékű alfa-antiadrenerg tulajdonságokkal rendelkeznek - általában 50% alatt - és a bétaantiadrenerg tulajdonságok nagyrészt vagy teljesen 3
-3189 298
a) 10 6 mól dózisban
1. Táblázat
R R, Xi X2 n Elért legnagyobb izomösszehúzó hatás, (%)
— CHj -C-(CH3)3 H H 2 59
-C2Hs -c2h5 H H 2 66,2
-c2h5 -C-(CH,), H H 2 4,4
-c2h5 —CH2—c—(CH3)3 H H 2 8,6
n C3H7 -C-(CH3)3 H H 2 0
n—CjH7 —CH2—C—(CH3)j H H 2 6,2
izo—C3H7 n—C4H9 H H 2 25
izo—C3H7 -C-(CH3)3 H H 2 4,2
izo—C3H7 —C—(CH3)3 Br H 2 28,6
izo—C3H7 — C—(CH3)3 H Br 2 11,4
n—C4H9 -C-(CH3)3 H H 1 65,3
n—C4H9 —CH2—c—(CH3)j H H 1 40,9
n—C4H9 —CH, H H 2 69,8
n—C4H9 -c2h5 H H 2 51,6
n—C4H9 N—CjH, H H 2 29,1
n—C4H9 izo—C3H7 H H 2 33
n—C4H9 —C—(CH3)3 H H 2 7,6
n—C4H9 - CH2—C-(CH3)j H H 2 16,4
n—C4H9 n—C4H9 Cl H 2 54,5
n—C4H9 —C—(CH3)j Cl H 2 44,7
n—C4H9 —C—(CH3)3 Br H 1 61,4
n—C4H9 -CH2-C(CH3)3 Br H 1 66,2
n—C4H9 —C—(CH3), Br H 2 45
n—C4H9 —CH2-C—(CH3)3 Br H 2 59,8
n—C4H9 —C—(CH3)3 H OCH3 2 3,6
fenil- n—C4H9 H H 2 57,4
fenil- —C—(CH3)3 H H 2 29,8
Butoprozin 6,1
b) 10 7 mól dózisban
-c2h5 —C—(CH3)3 H H 2 71
-c2h5 •CH2—C—(CH3)3 H H 2 61,6
izo—C3H7 —C—(CH3)3 H H 1 89
izo—C3H7 — CH2oC-(CH3)3 H H 1 68
izo—C3H7 n—C4H9 H H 2 84,5
izo—C3H7 —C—(CH3)3 H H 2 43,3
izo—C3H7 — -CH2—C—(CH3)3 H H 2 39
n—C4H9 — -CH2-C-(CH3)3 H H 1 87
n—C4H9 , n-C3H7 H H 2 83,4
n—C4H9 izo—C3H7 H H 2 78
n—C4H9 n—C4H9 H H 2 76,4
n—C4H9— C—(CHj)3 H H 2 70
n—C4H9 — CH2-C-(CH3)3 H H 2 71,4
n—C4H9 —C—(CH3)3 H och3 2 85,2
fenil —C—(CH3)3 H H 2 80,4
Butoprozin 70,4
R R. X, n Dózis Elért legnagyobb izomösszehúzó hatás (%)
izo—C3H7 izo—C3H7 H 2 10'6M 26,5
10’7M 68,7
189 298 hiányoznak. A butoprozín viszo nt ugyanezen körülmények között 50%-nak jóval magasabb értékű alfa-antiadrenerg tulajdonságokat mutat és bétaantiadrenerg hatása 50% körüli. A butoprozinnal összehasonlítva a találmány szerinti vegyületek antiadrenerg hatástartománya ennélfogva jóval korlátozottabb, és egyes vegyületek egyáltalán semminemű ilyen aktivitást nem mutatnak. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek kalcium-antagonista tulajdonságai a butoprozin ezen tulajdonságaihoz hasonlónak bizonyultak.
Gyógyászati célokra a találmány szerinti vegyületeket rendszerint egy humán- vagy egy állatgyógyászati készítmény formájában juttathatjuk be a szervezetbe, az alkalmas módja által megkívánt egységdózis kiszerelésben.
A humán- vagy állatgyógyászati készítmény egységdózis kiszerelése történhet szájon át történő alkalmazás esetén például bevonatos vagy bevonat nélküli tabletta alakjában, kemény vagy lágy zselatinkapszula formájában, kimért, csomagolt por vagy szuszpenzió vagy szirup alakjában. A készítmény végbélkúp alakját is öltheti, vagy parenterális alkalmazásra szolgáló oldat, illetve szuszpenzió is lehet.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények egységdózis kiszerelési formája orális alkalmazás esetén például 15-50% hatóanyagot, rektális alkalmazásnál 3-15% hatóanyagot. parentális alkalmazásnál 3-5% hatóanyagot tartalmazhat.
Függetlenül a kiszerelési formától, a találmány szerinti humán- vagy állatgyógyászati készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy legalább egy (1) képletű vegyületet, illetve nem toxikus savaddíciós sóját megfelelő gyógyászati segéd- vagy hordozóanyaggal társítjuk. Ilyen segéd- vagy hordozóanyagként például a következők jöhetnek szóba: tej, cukor, keményitőféleségek, talkum, magnézium-sztearát, polivinil-pirrolidon, alginsav, kolloid kovasav, desztillált víz, benzilalkohol, aromaanyagok.
A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznák.
/. példa
2-clH-3-/4-f3-terc-biitH(iHiin()-propil)-().xi-benzoilj-indalizin savanyú o.xálsavas sójának előállítása
4,2 g (0,11 mól) 2-etil-3-[4-(3-bróm-propil)oxibenzoilj-indolizint és 2.4 g (0,033 mól) terc-butilamint 40 ml toluolban feloldunk és az oldatot 50 órán keresztül egy lombikban 50 °C-on melegítjük. A reakció végeztével a reakcióelegyet kihűlni hagyjuk. 40 ml vízre öntjük, majd 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisrészleteket vízzel semlegesre mossuk. A kapott oldatot szárazra pároljuk és az olajos maradékot alumínium-oxid állófázison elúciós kromatográfiával, eluensként 1,2-diklór-etánt használva, tisztítjuk.
A kromatográfiásan tisztított olajszerű terméket dietil-éterben feloldjuk, vízmentes oxálsav éteres oldatát hozzáadjuk, s a kapott szilárd terméket metanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 2-etiI-3[4-(3-terc-butilamino-propil)-oxi-benzoil]-indolizin savanyú oxálsavas sóját kapjuk meg, 3,9 g-nyi mennyiségben. Hozam: 75%. Op.: 207-208’C.
A fent leirt módszerrel az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
2-etil-3-[4-(3-etilamino-propil)-oxi-benzoiljindolizin savanyú oxálsavas só; op.: 184 ’C (etanolból);
2-etil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxi-benzoil]indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 155 °C (etilacetát-metanolból);
2-n-butil-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 110 °C és 143-145 ’C (metanol/dietil-éterből);
2-n-butil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.:
167- 168 ’C (metanol/dietil-éterből);
2-etil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxi-benzoil]indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 172-173 ’C (izopropanolból);
2-izopropil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.:
168- 170 ’C (etanolból);
2-izopropil-3-[4-(3-terc-butiIamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 195-197 ’C (etil-acetát/metanolból);
2-izopropil-3[4-(3-terc-butilamino-propiI)-oxibenzoilj-indolizin sósavas só; op.: 238 ’C (etilacetát/metanolból);
2-fenil-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 210-211 ’C (dimetilformamidból);
2-fenil-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 205’C (metanol/etil-éterből);
2-n-butil-3[4-(3-metilamino-propil)-oxi-benzoil]indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 132 ’C (metiletil-keton/metanolból);
2-n-butil-3[4-(2-terc-butilamino-etil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 205-208 ’C (metanol/etil-éterből);
2-etil-3-[4-(3-neopentilamino-propil)-oxibenzoil]-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 210’C (dimetilformamidból);
2-n-butil-3-[4-(3-n-propilamino-propil)-oxibenzoil]-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 155-157 ’C (izopropanolból);
2-n-butil-3-[4-(3-etilamino-propil)-oxi-benzoiljindolizin savanyú oxálsavas só; op.: 171-172’C (metanolból);
2-n-butil-3[4-(3-izopropilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 159-160’C (izopropanolból);
2-n-butil-3-[4-(3-neopentilamino-propil)-oxibenzoil]-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 190-191 ’C (metanolból);
2-n-butil-3[4-(2-neopentilamino-etil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 197-198 ’C (metanolból);
2-izopropil-3-[4-(2-terc-butilamino-etil)-oxi-5189 298 benzoil]-indolizin brómhidrogénsavas só: op.: 222 ’C (etanol/dietil-éterből 2/1);
2-izopropil-3-[4-(2-neopentilamino-etil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.:
205- 207’C (metanolból):
2-izopropil-3-[4-(3-neopentilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.:
206- 207 ’C (metanolból);
2-metil-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 215 °C (metanolból);
2-n-propil-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin-savanyú oxálsavas só; op.: 182-184 ’C (metanolból);
2-n-propil-3-[4-(3-neopentilamino-propil)-oxibenzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 190-192 °C (metanolból):
l-klór-2-n-butil-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)oxi-benzoil]-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 168 °C (etanolból);
l-klór-2-n-butil-3-(4-(3-n-butilamino-propil)oxi-benzoil]-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 164’C (etanolból);
l-bróm-2-n-butil-3-[4-(2-neopentilamino-etil)oxi-benzoil]-indolizirt savanyú oxálsavas só; op.: 195-197 ’C (metanolból);
l-bróm-2-n-butil-3-[4-(2-terc-butilamino-etil)oxi-benzoil]-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 220-222 ’C (metanolból);
l-bróm-2-n-butil-3-[4-(3-terc-butiIamino-propil)oxi-benzoil]-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 168-170 ’C (metanolból);
l-bróm-2-n-butil-3-[4-(3-neopentilamino-propíl)oxi-benzoil]-indolizin brómhidrogénsavas só; op.: 184-186 ’C (metil-etil-keton/metanolból);
I-bróm-2-feniI-3-[4-(3-n-butilamino-propil)-oxi3-klór-benzoil]-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 176-178 ’C (metanolból);
1- bróm-2-izopropil-3-{4-(3-terc-butilamino-propil)-oxi-benzoil]-indolizin brómhidrogénsavas só; op.: 207-209 ’C (dietil-éter/metanolból 9/1);
2- n-butiI-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)-oxi-3metoxi-benzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 168’C (etanolból);
2-izopropil-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)-oxi3,5-dimetil-benzoilj-indolizin savanyú oxálsavas só; op.: 244 ’C (metanolból);
2-izopropil-3-[4-(3-terc-butilamino-propil)-oxi3-bróm-benzoil]-indolizin sósavas só; op.: 238 ’C (metanol/dietil-éterből).
2. példa önmagában ismert gyógyszerkészítési technológiai eljárásokkal kemény zselatin kapszulát állítottunk elő a következő összetételben:
Összetevők: mg
Találmány szerinti vegyület 100,0
Keményítő 99,5
Kolloid kovasav 0,5 200,0
Szabadalmi igénypontok

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű indolizin-származékok és gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóik előállítására, ahol az (I) általános képletben
R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R, jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
X, jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom;
A jelentése R2 vagy R3 képletű csoport, ahol az R2 képletben X2 szubsztituens jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport;
n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű brómalkoxi-benzoil-indolizin-származékot, amelynek képletében R,, X, és A, valamint n jelentése megegyezik a fentivel, valamely (III) általános képletű primer aminnal, ahol a képletben R, jelentése előzők szerinti, inért közegben, szobahőmérséklet és 75 ’C közötti hőmérsékleten kondenzálunk, s a kapott indolizin-szarmazékból - kívánt esetben valamilyen alkalmas szerves vagy ásványi savval reagáltatva gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sót képezünk. (Elsőbbsége: 1983. 06. 16.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek sósavas, brómhidrogénsavas vagy savanyú oxálsavas sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet sósavval, brómhidrogénsavval vagy oxálsavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 06. 16.)
3. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű indolizin-származékot, ahol a képletben R, R,. X,, A jelentése és n értéke az 1. igénypontban megadott, vagy valamely savaddíciós sóját gyógyászatilag megfelelő hordozó- és segédanyagokkal összekeverve orális, rektális vagy parenterális készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 06. 16.)
4. Eljárás (I) általános képletű indolizin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben
R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R, jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
X, jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom,
A jelentése R, képletű csoport, ahol X2 jelentése hidrogénatom, n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű brómalkoxi-benzoil-indolizin-származékot, amelynek képletében R,, X, és A, valamint n jelentése megegyezik a fentivel, valamely (III) általános képletű primer aminnal, ahol a képletben R, jelentése előzők szerinti, inért közegben, szobahőmérséklet és 75 ’C közötti hőmérsékleten kondenzálunk, s a kapott indolizin-származékból - kívánt esetben valamilyen alkalmas szerves vagy ásványi savval reagáltatva gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sót képezünk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 17.)
5. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy ható-61
189 298 anyagként legalább egy, a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, R,, X,, A és n jelentése a 4. igénypont szerinti, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyászatilag elfogadható hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 06.
17.)
HU832147A 1982-06-17 1983-06-16 Process for the production of new indolizin derivatives HU189298B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8210598A FR2528845A1 (fr) 1982-06-17 1982-06-17 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189298B true HU189298B (en) 1986-06-30

Family

ID=9275110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832147A HU189298B (en) 1982-06-17 1983-06-16 Process for the production of new indolizin derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4499095A (hu)
EP (1) EP0097636B1 (hu)
JP (1) JPS5980682A (hu)
KR (1) KR870001065B1 (hu)
AT (1) ATE15042T1 (hu)
AU (1) AU553758B2 (hu)
BE (1) BE897059A (hu)
CA (1) CA1195979A (hu)
CS (1) CS240963B2 (hu)
DD (1) DD210046A5 (hu)
DE (1) DE3360609D1 (hu)
DK (1) DK158000C (hu)
ES (1) ES523389A0 (hu)
FI (1) FI74000C (hu)
FR (1) FR2528845A1 (hu)
GR (1) GR78285B (hu)
HU (1) HU189298B (hu)
IE (1) IE55429B1 (hu)
IL (1) IL68778A (hu)
NO (1) NO159723C (hu)
NZ (1) NZ204608A (hu)
PT (1) PT76876B (hu)
SU (1) SU1194272A3 (hu)
YU (1) YU43313B (hu)
ZA (1) ZA833875B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215988A (en) * 1986-02-14 1993-06-01 Sanofi Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
FR2642755B1 (hu) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
DK0662004T3 (da) * 1991-08-09 1998-10-19 Nycomed Innovation Ab Anvendelse af stabile frie radikaler ved magnetiskresonans-billeddannnelse
FR2838123B1 (fr) * 2002-04-04 2005-06-10 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4378362A (en) * 1979-12-06 1983-03-29 S.A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and process for preparing the same
FR2495616A1 (fr) * 1980-12-09 1982-06-11 Labaz Nv Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DK276183A (da) 1983-12-18
PT76876B (en) 1986-01-27
IE831408L (en) 1983-12-17
FI74000B (fi) 1987-08-31
EP0097636A1 (fr) 1984-01-04
CS240963B2 (en) 1986-03-13
GR78285B (hu) 1984-09-26
BE897059A (fr) 1983-12-16
US4499095A (en) 1985-02-12
DK158000B (da) 1990-03-12
JPS5980682A (ja) 1984-05-10
YU133183A (en) 1986-02-28
ZA833875B (en) 1984-02-29
AU553758B2 (en) 1986-07-24
EP0097636B1 (fr) 1985-08-21
IL68778A (en) 1986-10-31
NO832176L (no) 1983-12-19
FR2528845B1 (hu) 1984-11-23
YU43313B (en) 1989-06-30
FI832209L (fi) 1983-12-18
ATE15042T1 (de) 1985-09-15
FI74000C (fi) 1987-12-10
SU1194272A3 (ru) 1985-11-23
NO159723C (no) 1989-02-01
IL68778A0 (en) 1983-09-30
DE3360609D1 (en) 1985-09-26
KR870001065B1 (ko) 1987-05-27
KR840005140A (ko) 1984-11-03
FI832209A0 (fi) 1983-06-16
ES8403900A1 (es) 1984-04-01
JPH0372072B2 (hu) 1991-11-15
DK158000C (da) 1990-08-20
DD210046A5 (de) 1984-05-30
ES523389A0 (es) 1984-04-01
NZ204608A (en) 1985-09-13
PT76876A (en) 1983-07-01
CS440183A2 (en) 1985-06-13
NO159723B (no) 1988-10-24
CA1195979A (en) 1985-10-29
FR2528845A1 (fr) 1983-12-23
AU1542483A (en) 1984-12-20
DK276183D0 (da) 1983-06-15
IE55429B1 (en) 1990-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT95745A (pt) Processo para a preparacao de derivados imidazolicos condensados com accao antagonista da angiotensina ii e de composicoes farmaceuicas qoe os contem
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
KR20010043858A (ko) 아릴 알카노일피리다진류
US4704382A (en) Phenylpiperazine phosphonates
EP0302792B1 (en) Alkylaminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
HU189298B (en) Process for the production of new indolizin derivatives
US5665729A (en) Cerebroprojection method
JPH07215973A (ja) 置換キノリン誘導体
JPH0466232B2 (hu)
EP0154494A2 (en) Phenylimidazole inotropic agents
US4565828A (en) Benzofuran derivatives and their therapeutic use
US6849652B1 (en) 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
US7473700B2 (en) 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
US4681881A (en) 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
JPH0560462B2 (hu)
HU180492B (en) Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials
KR860000728B1 (ko) 인돌리진 유도체의 제조장법
US5475000A (en) 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
EP0174833A2 (en) Triazoloquinoline derivatives
HU211903A9 (hu) Új 3-(szubsztituált-tetrazolil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pírimidinek és sóik, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee