FI74000C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara nya alkylaminoalkyloxi-bensoyl-indolizinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara nya alkylaminoalkyloxi-bensoyl-indolizinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74000C FI74000C FI832209A FI832209A FI74000C FI 74000 C FI74000 C FI 74000C FI 832209 A FI832209 A FI 832209A FI 832209 A FI832209 A FI 832209A FI 74000 C FI74000 C FI 74000C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- indolizine
- benzoyl
- oxy
- propyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Telephonic Communication Services (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 74000
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten uusien alkyyli-aminoalkyylioksi-bentsoyyli-indolitsi inijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara nya alkylaminoalkyloxi-bensoyl-indolizinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä heterosyklisten yhdisteiden, varsinkin uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten indolitsii-nijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetut indolitsiini-johdannaiset ovat yhdisteitä, joiden yleinen kaava on
A/\-l I
ky-4-A-0-CH2-CCH2)n-NHR, 0 jossa kaavassa R on suora- tai haaraketjuinen alkyyliradikaali, jossa on 1.. .4 hiiliatomia, tai fenyyliradikaali,
Rl on suora- tai haaraketjuinen alkyyliradikaali, jossa on 1.. .6 hiiliatomia,
Xl on vety, kloori tai bromi, A on seuraavan kaavan mukainen radikaali p R2 * >~ tal CH3 jossa kaavassa X2 on vety, kloori, bromi, metyyli tai metoksi, ja n on 1 tai 2.
Keksinnön kohteena on myös kaavan (i) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosiiolojen, esim.
hydrokloridin, hydrobromidin tai oksalaatin valmistaminen.
2 74000
Edellä mainitussa kaavassa (I) voi R olla metyyli-/ etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli- tai tert.-butyyliradikaali, voi olla metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, tert.butyyli-, n-pentyyli-, isopen-tyyli- tai neopentyyliradikaali.
Kaavan (I) mukaisia edullisina pidettyjä yhdisteitä ovat edelleen ne yhdisteet, joissa R on haaraketjuinen alkyyliradikaa-li, esim. tert.butyyli tai neopentyyli. Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettujen indolitsiinijohdannaisten on todettu omaavan hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, ja varsinkin on niiden todettu kykenevän estämään kalsiumin translokaatiota eli siirtymistä solumembraanin tasolla. Näiden ominaisuuksien ansiosta kysymykseen tulevat yhdisteet ovat todennäköisesti huomattavan arvokkaita sydämen eräiden patologisten syndromien käsittelyssä, varsinkin angina pektoriksen, verenpainetaudin, rytmihäiriöiden ja aivojen verenkiertoinsuf-fisienssin käsittelyssä. Kasvaimien vastaisen käsittelyn alalla voivat keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetut yhdisteet olla hyödyllisiä keinona tehostaa syöpää vastustavien aineiden aktiviteettia.
Keksinnön mukaan valmistetut uudet yhdisteet ovat hyödyllisiä farmaseuttisissa tai eläinlääkinnällisissä seoksissa, jotka aktiivisena komponenttina sisältävät vähintään yhtä kaavan (I) mukaista indolitsiinijohdannaista tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista happoadditiosuolaa liitettynä farmaseuttiseen kantoaineeseen tai laimennusaineeseen. Riippuen valitusta antotavasta tulee 60 kg painavan ihmisen päivittäinen annos olemaan 2...500 mg aktiivista komponenttia.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaan valmistaa kondensoimalla inertissä väliaineessa, esim. bentsee-nissä tai tolueenissa, seuraavan yleisen kaavan mukaista bro-moalkoksi-bentsoyyli-indolitsiinia 74000 3 ΧΓ frr
-l-C-A-0-CH2-<CH2)n-Br II
0 jossa kaavassa R, X^, A ja n tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), seuraavan yleisen kaavan mukaisen amiinin kanssa H2N~R]_ jossa kaavassa R]_ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) , kaavan (I) mukaisen halutun indolitsiinijohdannaisen muodostamiseksi, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tällaisen hapon farmaseuttisesti käyttökelpoisen happoadditiosuolan valmistamiseksi.
Kondensoiminen suoritetaan edullisesti huoneenlämmön ja 75 °C:n välillä olevassa lämpötilassa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tuotteita, jotka on selitetty GB-patenttijulkaisuissa 1 518 443 ja 2 064 536.
Nykyaikaisen lääkintäkäsityksen mukaan angina pektoriksen patofysiologialla on spektri, joka ulottuu puhtaasta pysyvästä arteroskleroottisesta vahingoittumisesta puhtaaseen sydänval-timon kouristukseen. Monilla potilailla luullaan kuitenkin olevan sekä vahingoittumisen että kouristuksen yhdistelmä.
Puhtaasti pysyvän vahingoittumisen aiheuttama angina voidaan välttää pienentämällä hapentarvetta. Sydänvaltimon kouristuksesta johtuvaa anginaa voidaan käsitellä estämällä itse kouristukset ja täten suurentamalla hapensyöttöä.
4 74000
Anginan tämän uuden ymmärtämisen mukaan tulisi optimaalisen anti-anginaalisen terapian aikaansaada tämä kaksoisvaikutus: suurentaa hapen syöttöä ja pienentää hapen tarvetta.
On tunnettua, että kalsiumionit, jotka toimivat solutasolla, säätävät vasokonstriktion eli verisuonien supistuksen laajuutta, joten niillä on kriittinen tehtävä anginaalisessa kohtauksessa.
Kalsiumia vastaan vaikuttavat yhdisteet toimivat solumembraa-nin luona ja estävät selektiivisesti kalsiumin pääsyn supistu-misprosessiin valtimosolussa. Tämän vaikutuksen takia tällaiset yhdisteet vaikuttavat seuraaviin patologisiin ilmiöihin: - verisuonen kouristuksen aiheuttamaan anginaan laajentamalla sydänvaltimoita sydänlihaksen hapensyötön suurentamiseksi ja sydänvaltimokouristuksen estämiseksi rasitukseen yhteydessä olevaan anginaan laajentamalla ääreisvaltimoita jälkikuormituksen ja sydänlihaksen hapentarpeen pienentämiseksi seka-anginaan, johon sisältyy verisuonen kouristuksen aiheuttaman ja rasitukseen liittyvän anginan elementtejä.
Niistä tuotteista, joita käytetään anginan pitkäaikaiseen estämiseen, voidaan mainita /3 -reseptorin salpaavat aineet. Nämä /3-salpaajat estävät anginaa ensi kädessä alentamalla sydänlihaksen hapentarvetta. Näiden aineiden kaltaisella tavalla kalsiumia vastaan vaikuttavat aineet eli antagonistit, kuten nifedipiini, vähentävät sydänlihaksen hapentarvetta, mutta antavat anginan ehkäisylle lisäulottuvuuden suurentamalla sydänlihaksen hapensyöttöä siinä tapauksessa, että esiintyy sydänvaltimokouristusta.
Lisäksi: /3-salpaajat voivat itse asiassa aiheuttaa kouristuksia, kun taas kalsiumantagonistit estävät kouristuksia β-salpaajat pienentävät sydänlihaksen perfuusiota jälki-ahtautuma-alueilla, kun taas kalsiumantagonistit suurenta- 5 74000 vat sydänlihaksen perfuusiota sekä normaaleille että jälkiahtautuma-alueille /3-salpaajien käsittelyllä on rajoituksensa potilaissa, joissa on sydänlihaksen toimintahäiriöitä, astmaa, haara-katkoshäiriöitä ja sokeritautia. Kalsiumantagonisteja voidaan turvallisesti antaa kaikille näille potilasryhmille.
Eräät kirjoittajat ovat edelleen sitä mieltä, että kalsiuman-tagonististen yhdisteiden sydäntä hidastava vaikutus sydänlihaksen tasolla "in situ" tulee jossain määrin säädetyksi ref-leksimekanismin vaikutuksesta. Tämä ref leksimekanismi , jonka päävaikutuslinja vaikuttaa ^3-adrenergisen järjestelmän kautta, aiheuttaa sydämen supistuksen voimakkuuden ja nopeuden suurenemista. Aina kun esiintyy vaitimopaineen liiallista alenemista, tulee näin ollen laukaistuksi refleksivaikutus , joka vapauttaa endogeenisia sympateettisia välittäjiä. Tämän järjestelmän salpautuessa vakavoituu sydäninsuffisienssitila. Katekoliamiinien tämä vapauttaminen voi osittain neutraloida kalsiumantagonistien sydäntä hidastavaa vaikutusta. /3-adre-nergisten salpaajien vastakohtana eivät kalsiumantagonistit itse asiassa estä sydänlihaksen herkkyyttä |ö-adrenergisiin katekoliamiineihin nähden.
Tämän adrenergisen kompensoivan mekanismin ansiosta voivat kalsiumantagonistit /3-adrenergisten salpaajien vastakohtana näin ollen jossain määrin lieventää eräitä haitallisia myö-täisilmiöitä, kuten valtimopaineen alenemista.
Tunnetaan jo eräs indolitsiinijohdannainen, nimittäin buto-protsiini eli 2-etyyli-3-(4-(3-di-n-butyyliamino-l-propyyli) -oksi-bentsoyyli)-indolitsiini, jolla on sekä Cl- että /3-anti-adrenergisiä ominaisuuksia, toisin sanoen C(- ja /3-adrenergi-siä reaktioita osittain estäviä ominaisuuksia (GB-patenttijulkaisu 1 518 443) samoin kuin kalsiumantagonistisia ominaisuuksia (Biochemical Pharmacology, Voi. 30, nro 8, siv. 897...901, 1981).
6 74000
Keksinnön mukaan on kuitenkin todettu, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, samoin kuin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloilla on kalsiumantagonistisia ominaisuuksia, jolloin niiltä samalla puuttuu merkityksellisiä antiadrenergisiä ominaisuuksia annoksina, joilla tällaisia ominaisuuksia havaitaan butoprotsiinilla.
Koska keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden estävä vaikutus adrenergiseen järjestelmään on vain hyvin heikko tai olematon, on järkevää olettaa edellä selitetyn mekanismin mukaisesti, että näiden yhdisteiden käyttö tulee monessa tapauksessa olemaan edullisempaa kuin butoprotsiinin käyttö.
Näyttää näin ollen siltä, että kalsiumantagonistit, kuten tämän keksinnön mukaiset, edustavat uutta yritystä hoitaa angina pektorista varsinkin tapauksissa, joissa edullisesti ei pidä estää vaikutusta adrenergiseen järjestelmään.
Seuraavassa luetellaan niiden farmakologisten kokeiden tulokset, jotka suoritettiin tarkoituksella määrittää keksinnön mukaisten yhdisteiden sydämen verisuonistoon liittyvät ominaisuudet .
I, Kalsiumantaqonistiset ominaisuudet
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden estävät vaikutukset kalsiumin translokaatioon solumembraanin tasolla on määritetty mittaamalla niiden antagonistinen vaikutus rotan aortassa kaliumilla aiheutetun depolaraation supistavaan vaikutukseen. Tunnetaan ennestään, että kaliumin depolaroiva vaikutus sileälihaksiseen membraaniin tekee tämän läpäiseväksi solun ulkopuoliselle kalsiumille ja aiheuttaa lihasten supistumista.
Täten voidaan mittaamalla supistavan vaikutuksen estyminen kaliumilla aiheutettuun depolaraatioon tai tooninen supistuminen kaliumilla aiheutettuun depolaraatioon saada keino määrittää yhdisteen kyky estää solumembraanin läpäisevyyttä Ca2++-ioneille.
7 74000
Sovellettiin seuraavaa tekniikkaa:
Poistettiin toraks-aorta Vistar-lajisistä koiraspuolisista rotista, joiden paino oli noin 300 g, ja tämä aorta leikattiin kierukkamaisesti noin 40 mm pitkiksi ja 3 mm leveiksi liuskoiksi. Nämä kappaleet sijoitettiin 25 ml:n säiliöön, jossa oli modifioitua Krebs-bikarbonaattiliuosta (NaCl 112 mM; KC1 5 mM; NaHC03 25 mM; KH2PO4 1 mM; MgSo4 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glukoosia 11,5 mM; tislattua vettä 1000 ml tilavuuteen) . Tämä liuos hapetettiin ja sen lämpötila pidettiin 37 °C:ssa.
Preparaatti liitettiin isometrisen voiman muuntolaitteeseen ja supistava vaikutus rekisteröitiin sen jälkeen, kun se oli vahvistettu.
Elimeen kohdistettiin 2 g jännitys, kun elin pidettiin 60 minuuttia modifioidussa Krebs-bikarbonaattiliuoksessa. Tämän jälkeen aiheutettiin supistumia korvaamalla Krebs-bikarbonaat-tiliuos Krebs-kaliumliuoksella (NaCl 17mM; KC1 100 mM; NaHCC>3 25 mM; KH2P04 1 mM; MgS04 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glukoosia 11,5 mM; tislattua vettä 1000 ml tilavuuteen). Kun supistava vaikutus todettiin toistettavaksi lisättiin kylpyyn määrätty annos keksinnön mukaan valmistettua yhdistettä. Kuusikymmentä minuuttia myöhemmin uusi kouristus aiheutettiin kaliumin depola-raatiolla. Jokaisella tutkitulla aortalla saadut tulokset lausuttiin sitten prosentteina maksimaalisesta supistavasta vaikutuksesta, joka rekisteröitiin ennen hautomista kokeiltavalla yhdisteellä.
Seuraavassa on esitetty täten saatujen tulosten esimerkkejä: 8 74000 /J\, 12 s. N-l-C-,Χ ^X-O-CH.-CCHj -N'HR, X/' - X—-x 2 2 n 1 0 . Annoksella -(, a) _______________ ! j Maksimaalinen sjupis- ! R j R1 | [ X2 | n ; tava vaikutus | i ch3 : c-(ch3)3 ; h : h : 2 ! 59 i I · Η · H · 2 66.2 · : C2H5 : C“^CH3)3 : H H 2 · A. A ! ; C2H5 : CH2-C-(CH3)3 : H : H : 2 : 8.6 : : n-c3H? : c-cch3)3 i h ! h ! 2 ! ο : ; n"C3H7 : CH2-C-(CH3)3 : H : H : 2 : 6.2 : ! iso-C3H? J n-C^Hg ! H j H ! 2 ! 25 ! ; iso-C3H? : C-(CH3>3 : H : H 2 : A.2 : i iso-C3H? ! C-(CH3)3 ! Br ! H ! 2 ! 28.6 ’.
• iso-C3H? : C-(CH3>3 : H : Br : 2 ; 11.A : : n_C4H9 j c*(ch3)3 j H I H I 1 I 65.3 ! ; n_C4H9 : CH2-C-(CH3>3 : H : H : 1 : AO.9 : : n'C4H9 i CH3 J H ’. H ! 2 69.8 ! ; n‘C4H9 ; C2H5 : h : H : 2 = 51.6 : : n_C4H9 : n"c3H7 : H : H : 2 ! 29-1 • n-C^Hg : iso-C3H? : H : H : 2 : 33 : i n'c4H9 i c-(ch3)3 ; h ; h ; 2 ; 7.6 ; : n-C^Hg : CH2-C-(CH3)3 : H : H : 2 : 16.A : : n‘C4H9 ί n~CAH9 : C1 : H : 2 : 5A.5 j • n-C^Hg : C-(CH3)3 : Cl : H = 2 = AA.7 : J n-C^Hg ! C-(CH3)3 ! Br Η ! 1 ! 61.A ! 74000 9 : n-C4H9 : Ctyc-iCH^ : Br H 1 66.2 • . ^“(CHj)^ , Br . H . 2 . 45 : n"C4H9 : CH2-C-(CH3)3 r Br : H : 2 : 59.8 i n_C4H9 I C-(CH3)3 ! H : 0CH3 \ 2 \ 3.6 ; ! <? ; n-c4H9 ; h : h ; 2 ; 57.4 ; ; ; c-(ch3)3 ; h ; h ; 2 ; 29.8 ;
Butoorotsiini g,.·)
b) _ Ann ok s_e 1 la__JO _ ^ _M
: C2H5 : C-(CH3)3 : H : H i 2 71 ! ; c2h5 ; ch2-c-(ch3)3 ; h ; h ; 2 ; 61.6 ; : iso-C3H? : C-(CH3)3 : H : H : 1 : 89 i ; iso-c3H7 ; ch2-c-(ch3>3 ; h ; h ; i ; 68 ; : iso-C3H? : n-C^ : H : H : 2 : 84.5 ; iso-c3H? ; c>(ch3)3 ; h ; h ; 2 ; 43.3 ; : iso-C3H? : CH2-C-(CH3)3 : H : H : 2 : 39 ·! ; n-c4H9 ; ch2-c-(ch3>3 ; h ; h ; 1 ; 87 : " n”^4^9 · n~C3H7 ! H : H : 2 : 83.4 : n‘C4H9 · iso_C3H7 ! H ; H ; 2 ; 78 : : n~C4H9 : n”C4H9 : H : H : 2 ' : 76.4 ί : n_C4H9 : C‘(CIV3 ί H \ H * 2 j 70 ; : n-C4Hg : CtyCXCH^ : H : H ! 2 i 71.4 : n~Ci*H9 ί C-(CH3)3 j H j 0CH3 j 2 j 85.2 ; ; c-(ch3>3 ; η ; h ; 2 ; 80.4 ;
Butoprotsiini 70.4 I’ .
74000 10 ^Υγ* ?
L N_l-C-S·^ ^V-0-CH.-(CH.) -NHR
\ ^ 2 2 n 1 0 i ch3 : : : Maksimaaliner: : R : R^ : : n : Annos : supistava vaikutus % : iso-C3H? : iso-C3H7 : H : 2 :10~6 M : 26.5 : ; ; ; ; ; 10"7 m ; 68.7 ; 11 74000 II. Hemodynaamiset ominaisuudet
Koiralle keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet, jotka annettiin laskimonsisäisesti 5 mg...10 mg/kg suuruisena annoksena pienentävät sydämen taajuutta 15 %...40 % ja aiheuttavat val-timopaineen hidasta progressiivista alenemista. Lisäksi ovat kokeet, jotka myös on suoritettu koiralle käyttämällä 5 mg/kg suuruista annosta, joka annetaan laskimonsisäisesti GB-patent-tijulkaisussa 1 518 443 selitetyn menetelmän mukaan näyttäneet, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on kokonaisuudessaan ainoastaan lieviä 0/ -antiadrenergisiä ominaisuuksia, jotka yleensä ovat pienemmät kuin 50 %, ja että /3-antiadrenergiset ominaisuudet puuttuvat kokonaan tai melkein kokonaan. Butoprotsiini aiheuttaa toisaalta samoissa olosuhteissa Q-antiadrenergisen vaikutuksen, joka on paljon suurempi kuin 50 %, ja β -antiadrenergisen vaikutuksen, joka on noin 50 %. Verrattuna butoprotsiiniin on täten keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä antiadrenergisten vaikutusten alue, joka on paljon enemmän rajoittunut, ja eräiltä yhdisteiltä tällaiset vaikutukset puuttuvat kokonaan. Samalla on uusilla yhdisteillä todettu olevan kalsium-antagonistisia vaikutuksia, jotka ovat samanlaiset kuin butoprotsiinin vaikutukset.
On huomattava, että terapeuttista käyttöä varten annetaan keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä normaalisti farmaseuttisena tai eläinlääkinnällisenä seoksena, joka voi olla yksikköannosmuodossa, joka soveltuu halutulle antotavalle.
Niinpä farmaseuttinen tai eläinlääkinnällinen seos voi olla yksikköannoksen muotoinen, joka soveltuu suun kautta annettavaksi, esim. pinnoitettu tai pinnoittamaton tabletti, kova-tai pehmeägelatiinikapseli, pakattu jauhe tai suspensio tai siirappi. Seos voi vaihtoehtoisesti olla peräpuikkona peräaukon kautta annettavaksi, tai liuoksena tai suspensiona ihonalaista antamista varten.
12 74000
Yksikköannosmuodossa seokset voivat sisältää esim. 15 %...50 paino-% aktiivista komponenttia suun kautta tapahtuvaa antamista varten, 3...15 % aktiivista komponenttia peräaukon kautta tapahtuvaa antamista varten, ja 3...5 % aktiivista komponenttia parenteraalista antamista varten.
Riippumatta farmaseuttisten tai eläinlääkinnällisten seosten muodosta valmistetaan näitä seoksia normaalisti liittämällä vähintään yksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävissä oleva happoadditiosuola sopivaan farmaseuttiseen kantoaineeseen tai laimentimeen, esim. yhteen tai useampaan seuraavista materiaaleista: maito, sokeri, tärkkelykset, talkki, magnesiumstearaatti, polyvinyylipyrrolidoni , algiinihappo, kolloidinen piidioksidi, tislattu vesi, bentsyy-lialkoholi tai makuaineet.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä:
Esimerkki 1 2-etyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin happamen oksalaatin valmistus
Liuos, jossa oli 4,2 g (0,11 moolia) 2-etyyli-3-(4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinia ja 2,4 g (0,033 moolia) tert.butyyliamiinia 40 ml:ssa tolueenia, lämmitettiin 50 °C:ssa 50 tuntia pullossa. Reaktion päätyttyä seoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen se kaadettiin 40 ml:aan vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin 10-prosenttisella vesi-liuoksella. Orgaaninen faasi erottui ja vesiliuos uutettiin tolueenilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin vedellä neutraaleiksi. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja öljymäinen jäännös puhdistettiin eluointikromatografiällä alumiinioksidin avulla käyttämällä eluenttina 1,2-dikloorietaania.
Puhdistettu öljymäinen tuote liuotettiin ja vedettömän oksaalihapon eetteriliuosta lisättiin, ja saatu kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen metanolista.
13 74000 Tällä tavoin saatiin 3,9 g 2-etyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia. Saanto: 75 %. Sp: 207...208 °C.
Edellä selitetyn menetelmän mukaisella tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 2-etyyli-3-(4-(3-etyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 184 °C (etanoli) 2-etyyli-3-(4-(3-n-butyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 155 °C (etyyliasetaatti/metanoli) 2-n-butyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 110 °C ja 143...145 °C (metanoli/etyylieetteri) 2-n-butyyli-3-(4-(3-n-butyyliamino- propyyli)-oksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 167...168 °C (metanoli/etyylieetteri) 2-etyyli-3-(4-(3-n-butyyliamino- propyyli)-oksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 172...173 °C (isopropanoli) 2-isopropyyli-3-(4-(3-n-butyyliamino- propyyli)-oksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 168...170 °C (etanoli) 2-isopropyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 195...197 °C (etyyliasetaatti/metanoli) 2-isopropyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hydrokloridia Sp: 238 °C (etyyliasetaatti/metanoli) 2-fenyyli-3-(4-(3-n-butyyliamino- propyyli)-oksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 210...211 °C (dimetyyliformamidi) 2-fenyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino- propyyli)-oksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 205 °C (metanoli/etyylieetteri) 2-n-butyyli-3-(4-(3-metyyliamino- propyyli)-oksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hapanta oksalaattia 14 74000
Sp: 132 °C (metyylietyyliketoni/metanoli) 2-n-butyyli-3-(4-(2-tert.butyyliamino-etyyli-oksi-bentso-yyli) indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 205...208 °C (metanoli/etyylieetteri) 2-etyyli-3-(4-(3-neopentyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 210 °C (dimetyyliformamidi) 2-n-butyyli-3-(4-(3-n-propyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 155...157 °C (isopropanoli) 2-n-butyyli-3-(4-(3-metyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 171...172 °C (metanoli) 2-n-butyyli-3-(4-(3-isopropyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 159...160 °C (isopropanoli) 2-n-butyyli-3-(4-(3-neopentyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 190...191 °C (metanoli) 2-n-butyyli-3-(4-(2-neopentyy1iamino-etyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 197...198 °C (metanoli) 2-isopropyyli-3-(4-(2-tert.butyyliamino-etyyli)-oksi-bentso- yyli)-indolitsiinin hydrobromidia
Sp: 222 °C (etanoli/etyylieetteri 2/1) 2-isopropyyli-3-(4-(2-neopentyyliamino- etyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 205...207 °C (metanoli) 2-isopropyyli-3-(4-(3-neopentyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 206...207 °C (metanoli) 2-metyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 215 °C (metanoli) 2-n-propyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 182...184 °C (metanoli) 15 74000 2-n-propyyli-3-(4-(3-neopentyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 190...192 °C (metanoli) 1-kloori-2-n-butyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino- propyvli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 168 OC (etanoli) l-kloori-2-n-butyyli-3-(4-(3-n-butyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 164 °C (etanoli) l-bromi-2-n-butyyli-3-(4-(2-neopentyyliamino- etyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 195...197 °C (metanoli) l-bromi-2-n-butyyli-3-(4-(2-tert.butyyliamino- etyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 220...222 °C (metanoli) l-bromi-2-n-butyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino- propyyli)-oksi-bentso-yyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 168...170 °C (metanoli) l-bromi-2-n-butyyli-3-(4-(3-neopentyyliamino-Propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinin hydrobromidia Sp: 184...186 °C (metyylietyyliketoni/metanoli) l-bromo-2-fenyyli-3-(4-(3-n-butyyliamino-propyyli)-oksi-3-kloori-bentsoyyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 176...178 °C (metanoli) 1- bromo-2-isopropyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiinin hydrokloridia
Sp: 207...209 °C (etyylieetteri/metanoli, 9/1) 2- n-butyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli-oksi-B-metoksi-bentsoyyli) -indolitsiinin hapanta oksalaattia
Sp: 168 °C (etanoli) 2-isopropyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-3,5-dimetyyli-bentsoyyli)-indolitsiinin hapanta oksalaattia Sp: 244 °C (metanoli) 2-isopropyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-3-bromi-bentsoyyli)-indolitsiinin hydrokloridia Sp: 238 °C (metanoli/etyylieetteri)
Claims (7)
1. Menetelmä seuraavan yleisen kaavan mukaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten alkyyliaminoalkyylioksi-bentsolyyli-indolitsiinijohdannaisten x, -4-A-°-CV(CH2)n-NHR, 0 ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on suora- tai haaraketjuinen alkyyliradikaali, jossa on 1.. .4 hiiliatomia, tai fenyyliradikaali, on suora- tai haaraketjuinen alkyyliradikaali, jossa on 1.. .6 hiiliatomia, Xl on vety, kloori tai bromi, A on seuraavan kaavan mukainen radikaali :‘2 “i *2 - tai Rj . CH3 jossa kaavassa X2 on vety, kloori, bromi, metyyli tai metoksi, ja n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että kondensoidaan inertissä väliaineessa ja lämpötilasa, joka on rajoissa huoneenlämpö ja 75 °C, seuraavan kaavan mukainen bromialkoksi-bentsoyyli-indolitsiini X1 ΑΛ-1 <ii> ^ N-!l-C-A-0-CH,-(CH,) -Br il 2 2 n 0 17 74000 jossa kaavassa R, X]_, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, seuraavan yleisen kaavan mukaisen primäärisen amiinin kanssa H2N-Ri (lii) jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, halutun indolitsiinijohdannaisen muodostamiseksi, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa farmaseuttisesti käyttökelpoisen happoaddi-tiosuolan muodostamiseksi siitä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-isopropyyli- 3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolit-siinin tai ja sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen happo-additiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-isopropyyli-3-(4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini saatetaan reagoimaan tert.butyyliamiinin kanssa, jonka jälkeen saatu johdannainen mahdollisesti saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-n-propyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsii-nin tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen happoadditio-suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-n-propyyli-3-(4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini saatetaan reagoimaan tert.butyyliamiinin kanssa, jonka jälkeen saatu johdannainen mahdollisesti saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-n-propyyli-3-(4-(3-neopentyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsii-nin tai ja sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen happoadditio-suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-n-pro-pyyli-3-(4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini saatetaan reagoimaan neopentyyliamiinin kanssa, jonka jälkeen saatu johdannainen mahdollisesti saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa. 74000 18
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-isopropyyli-3-(4-(3-neopentyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-isopropyyli-3-(4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini saatetaan reagoimaan neopentyyliamiinin kanssa, jonka jälkeen saatu johdannainen mahdollisesti saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-isopropyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-3-bromi-bentsoyyli)-indolitsiini tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-isopropyyli-3-(4-(3-bromi-propyyli)-oksi-3-bromi-bentsoyy-li)-indolitsiini saatetaan reagoimaan tert.butyyliamiinin kanssa, jonka jälkeen saatu johdannainen mahdollisesti saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-isopropyyli-3-(4-(3-tert.butyyliamino-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsii-nin hydrokloridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-isopropyyli-3-(4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli)-indolitsiini saatetaan reagoimaan tert.butyyliamiinin kanssa, jonka jälkeen saatu johdannainen saatetaan reagoimaan suolahapon kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210598 | 1982-06-17 | ||
| FR8210598A FR2528845A1 (fr) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832209A0 FI832209A0 (fi) | 1983-06-16 |
| FI832209L FI832209L (fi) | 1983-12-18 |
| FI74000B FI74000B (fi) | 1987-08-31 |
| FI74000C true FI74000C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=9275110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832209A FI74000C (fi) | 1982-06-17 | 1983-06-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara nya alkylaminoalkyloxi-bensoyl-indolizinderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499095A (fi) |
| EP (1) | EP0097636B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5980682A (fi) |
| KR (1) | KR870001065B1 (fi) |
| AT (1) | ATE15042T1 (fi) |
| AU (1) | AU553758B2 (fi) |
| BE (1) | BE897059A (fi) |
| CA (1) | CA1195979A (fi) |
| CS (1) | CS240963B2 (fi) |
| DD (1) | DD210046A5 (fi) |
| DE (1) | DE3360609D1 (fi) |
| DK (1) | DK158000C (fi) |
| ES (1) | ES523389A0 (fi) |
| FI (1) | FI74000C (fi) |
| FR (1) | FR2528845A1 (fi) |
| GR (1) | GR78285B (fi) |
| HU (1) | HU189298B (fi) |
| IE (1) | IE55429B1 (fi) |
| IL (1) | IL68778A (fi) |
| NO (1) | NO159723C (fi) |
| NZ (1) | NZ204608A (fi) |
| PT (1) | PT76876B (fi) |
| SU (1) | SU1194272A3 (fi) |
| YU (1) | YU43313B (fi) |
| ZA (1) | ZA833875B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5215988A (en) * | 1986-02-14 | 1993-06-01 | Sanofi | Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same |
| FR2642756B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1994-03-04 | Sanofi | Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant |
| FR2642755B1 (fi) * | 1989-02-07 | 1993-11-05 | Sanofi | |
| DK0662004T3 (da) * | 1991-08-09 | 1998-10-19 | Nycomed Innovation Ab | Anvendelse af stabile frie radikaler ved magnetiskresonans-billeddannnelse |
| FR2838123B1 (fr) * | 2002-04-04 | 2005-06-10 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf |
| FR2859997B1 (fr) * | 2003-09-18 | 2006-02-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI61030C (fi) * | 1976-02-19 | 1982-05-10 | Sanofi Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat |
| US4378362A (en) * | 1979-12-06 | 1983-03-29 | S.A. Labaz N.V. | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
| FR2495616A1 (fr) * | 1980-12-09 | 1982-06-11 | Labaz Nv | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
-
1982
- 1982-06-17 FR FR8210598A patent/FR2528845A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-05-25 IL IL68778A patent/IL68778A/xx unknown
- 1983-05-27 ZA ZA833875A patent/ZA833875B/xx unknown
- 1983-06-07 AU AU15424/83A patent/AU553758B2/en not_active Ceased
- 1983-06-07 US US06/501,856 patent/US4499095A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-13 GR GR71642A patent/GR78285B/el unknown
- 1983-06-15 DK DK276183A patent/DK158000C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 IE IE1408/83A patent/IE55429B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 YU YU1331/83A patent/YU43313B/xx unknown
- 1983-06-16 SU SU833606051A patent/SU1194272A3/ru active
- 1983-06-16 PT PT76876A patent/PT76876B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 AT AT83870061T patent/ATE15042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 DD DD83252093A patent/DD210046A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 FI FI832209A patent/FI74000C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 EP EP83870061A patent/EP0097636B1/fr not_active Expired
- 1983-06-16 CS CS834401A patent/CS240963B2/cs unknown
- 1983-06-16 HU HU832147A patent/HU189298B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 CA CA000430577A patent/CA1195979A/en not_active Expired
- 1983-06-16 DE DE8383870061T patent/DE3360609D1/de not_active Expired
- 1983-06-16 BE BE0/211009A patent/BE897059A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 NO NO832176A patent/NO159723C/no unknown
- 1983-06-16 NZ NZ204608A patent/NZ204608A/en unknown
- 1983-06-17 KR KR1019830002707A patent/KR870001065B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 ES ES523389A patent/ES523389A0/es active Granted
- 1983-06-17 JP JP58110024A patent/JPS5980682A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100969B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista pyratsolo£1,5-a|pyridii niyhdistettä | |
| WO2000010990A2 (en) | Dicationic dibenzofuran and dibenzothiophene compounds and methods of use thereof | |
| FI64157B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-aryl-2-(1-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar | |
| FI74000C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara nya alkylaminoalkyloxi-bensoyl-indolizinderivat. | |
| US4704382A (en) | Phenylpiperazine phosphonates | |
| RU2032669C1 (ru) | Способ получения аминофеноксипроизводных | |
| CS347091A3 (en) | Substituted azoles, process of their preparation and their use | |
| FI88295B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-karbonylamino-4-hydroxi-n-hexanamidderivat | |
| FI81100C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridinderivat. | |
| KR880002086B1 (ko) | 티아디아진 화합물 및 그 염의 제조방법 | |
| US4654335A (en) | Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| NZ209072A (en) | Pharmaceutical and veterinary compositions containing benzofuran derivatives | |
| SU955860A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепин-5/2н/-она или их солей | |
| JPS62265270A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| NO742478L (fi) | ||
| US4565828A (en) | Benzofuran derivatives and their therapeutic use | |
| US3917634A (en) | 1-(2,6-Dimethyl-2-octen-8-yl)-2-substituted or unsubstituted phenylimidazoles | |
| US4479948A (en) | Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments | |
| NO813107L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. | |
| ZA200509459B (en) | Captopril derivatives | |
| FI78092C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. | |
| LU86136A1 (fr) | Nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions therapeutiques a base de ceux-ci | |
| US4020083A (en) | 5-(2-Aminophenyl)-s-triazoles | |
| SU437295A1 (ru) | Способ получени производных 1-полифторалкил-1,4-бензодиазепина | |
| US4663330A (en) | Novel decahydroquinolinol derivatives, and pharmaceutical compositions and methods using them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |